• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Steriles Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
• +Das Konzentrat ist eine klare, hellgelbe, ölige Lösung.
• +Jede Durchstechflasche Cabazitaxel-Teva Konzentrat enthält Cabazitaxel in Form eines 2-Propanol-Solvats entsprechend 60 mg Cabazitaxel (lösungsmittel- und wasserfrei).
• +1 ml Konzentrat enthält 10 mg Cabazitaxel. 1 Durchstechflasche enthält 60 mg/6 ml Konzentrat.
• -Aufgrund der Gefahr von Überempfindlichkeitsreaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») müssen Patienten vor allem während der ersten und zweiten Infusion mit Cabazitaxel-Teva besonders aufmerksam überwacht werden.
• +Aufgrund der Gefahr von Überempfindlichkeitsreaktionen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ) müssen Patienten vor allem während der ersten und zweiten Infusion mit Cabazitaxel-Teva besonders aufmerksam überwacht werden.
• -·Antihistaminikum (5 mg Dexchlorpheniramin oder 25 mg Diphenhydramin oder äquivalenter Wirkstoff),
• -·Corticosteroid (8 mg Dexamethason oder äquivalenter Wirkstoff) sowie
• -·H2-Rezeptor-Antagonist (Ranitidin oder äquivalenter Wirkstoff) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +-Antihistaminikum (5 mg Dexchlorpheniramin oder 25 mg Diphenhydramin oder äquivalenter Wirkstoff),
• +-Corticosteroid (8 mg Dexamethason oder äquivalenter Wirkstoff) sowie
• +-H2-Rezeptor-Antagonist (Ranitidin oder äquivalenter Wirkstoff) (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bei Patienten mit erhöhtem klinischem Neutropenierisiko ist eine Primärprophylaxe mit G-CSF in Erwägung zu ziehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten mit erhöhtem klinischem Neutropenierisiko ist eine Primärprophylaxe mit G-CSF in Erwägung zu ziehen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Unerwünschte Wirkung Dosisanpassung
• -Anhaltende (länger als 1 Woche) Neutropenie ≥3. Grades trotz angemessener Medikation einschliesslich G-CSF Behandlung bis zur Erholung der Neutrophilenzahl auf > 1500 Zellen/mm3 unterbrechen und dann die Cabazitaxel-Teva-Dosis von 25 mg/m2 auf 20 mg/m2 reduzieren.
• -Febrile Neutropenie oder neutropenische Infektion Behandlung bis zum Eintritt einer Besserung bzw. Symptomfreiheit sowie bis zur Erholung der Neutrophilenzahl auf > 1500 Zellen/mm3 unterbrechen und dann die Cabazitaxel-Teva-Dosis von 25 mg/m2 auf 20 mg/m2 reduzieren.
• -Diarrhoe ≥3. Grades oder anhaltende Diarrhoe trotz angemessener Medikation sowie Flüssigkeits- und Elektrolytersatz Behandlung bis zum Eintritt einer Besserung bzw. Symptomfreiheit unterbrechen und dann die Cabazitaxel-Teva-Dosis von 25 mg/m2 auf 20 mg/m2 reduzieren.
• -Periphere Neuropathie ≥2. Grades Behandlung bis zum Eintritt einer Besserung unterbrechen und dann die Cabazitaxel-Teva-Dosis von 25 mg/m2 auf 20 mg/m2 reduzieren.
• +Unerwünschte Wirkung Dosisanpassung
• +Anhaltende (länger als 1 Woche) Behandlung bis zur Erholung der Neutrophilenzahl auf > 1500
• +Neutropenie ≥3. Grades trotz Zellen/mm3 unterbrechen und dann die Cabazitaxel-Teva-Dosis von
• +angemessener Medikation 25 mg/m2 auf 20 mg/m2 reduzieren.
• +einschliesslich G-CSF
• +Febrile Neutropenie oder Behandlung bis zum Eintritt einer Besserung bzw.
• +neutropenische Infektion Symptomfreiheit sowie bis zur Erholung der Neutrophilenzahl auf
• + > 1500 Zellen/mm3 unterbrechen und dann die
• + Cabazitaxel-Teva-Dosis von 25 mg/m2 auf 20 mg/m2 reduzieren.
• +Diarrhoe ≥3. Grades oder Behandlung bis zum Eintritt einer Besserung bzw.
• +anhaltende Diarrhoe trotz Symptomfreiheit unterbrechen und dann die
• +angemessener Medikation sowie Cabazitaxel-Teva-Dosis von 25 mg/m2 auf 20 mg/m2 reduzieren.
• +Flüssigkeits- und Elektrolytersat
• +z
• +Periphere Neuropathie ≥2. Grades Behandlung bis zum Eintritt einer Besserung unterbrechen und
• + dann die Cabazitaxel-Teva-Dosis von 25 mg/m2 auf 20 mg/m2
• + reduzieren.
• + 
• +
• -Die gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln, die CYP3A induzieren oder hemmen, sollte vermieden werden (siehe «Interaktionen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln, die CYP3A induzieren oder hemmen, sollte vermieden werden (siehe "Interaktionen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Gesamt-Bilirubin >1- bis ≤1,5-Faches des oberen Normalwertes [Upper Limit of Normal, ULN] oder ASAT > 1,5-facher ULN) ist die Cabazitaxel-Dosis auf 20 mg/m2 zu reduzieren. Die Behandlung von Patienten mit leichter Leberinsuffizienz mit Cabazitaxel hat mit Vorsicht zu erfolgen und die Patienten sind dabei aufmerksam zu überwachen.
• -Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Gesamt-Bilirubin >1,5 bis ≤3,0-facher ULN) sind begrenzte Daten zur Wirksamkeit einer Cabazitaxel-Dosis von 15 mg/m2 verfügbar, der maximal verträglichen Dosis für diese Population, so dass diese Dosis für diese Patientengruppe empfohlen werden kann.
• -Cabazitaxel darf nicht an Patienten mit stark beeinträchtigter Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin >3-facher ULN) verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Gesamt-Bilirubin >1- bis ≤1,5-Faches des oberen Normalwertes [Upper Limit of Normal, ULN] oder ASAT > 1,5-facher ULN) ist die Cabazitaxel-Dosis auf 20 mg/m2 zu reduzieren. Die Behandlung von Patienten mit leichter Leberinsuffizienz mit Cabazitaxel hat mit Vorsicht zu erfolgen und die Patienten sind dabei aufmerksam zu überwachen.
• +Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Gesamt-Bilirubin >1,5 bis ≤3,0-facher ULN) sind begrenzte Daten zur Wirksamkeit einer Cabazitaxel-Dosis von 15 mg/m2 verfügbar, der maximal verträglichen Dosis für diese Population, so dass diese Dosis für diese Patientengruppe empfohlen werden kann.
• +Cabazitaxel darf nicht an Patienten mit stark beeinträchtigter Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin >3-facher ULN) verabreicht werden (siehe "Kontraindikationen" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" sowie "Pharmakokinetik" ).
• -Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium (Kreatinin-Clearance [CLKR] < 15 ml/min/1,73m2) sind aufgrund ihres Zustands und der begrenzten verfügbaren Daten mit besonderer Vorsicht zu behandeln und während der Behandlung aufmerksam zu überwachen.
• +Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium (Kreatinin-Clearance [CLKR] < 15 ml/min/1,73m2) sind aufgrund ihres Zustands und der begrenzten verfügbaren Daten mit besonderer Vorsicht zu behandeln und während der Behandlung aufmerksam zu überwachen.
• -Bei älteren Menschen werden für Cabazitaxel zwar keine besonderen Dosisanpassungen empfohlen, aber bei Personen mit erhöhtem klinischen Risiko, darunter über 65-Jährige (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), ist eine Primärprophylaxe mit G-CSF in Erwägung zu ziehen. Zusätzlich zu Neutropenie und Infektionen gilt es der Gefahr der Dehydratation besondere Beachtung zu schenken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» sowie «Pharmakokinetik»).
• +Bei älteren Menschen werden für Cabazitaxel zwar keine besonderen Dosisanpassungen empfohlen, aber bei Personen mit erhöhtem klinischen Risiko, darunter über 65-Jährige (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ), ist eine Primärprophylaxe mit G-CSF in Erwägung zu ziehen. Zusätzlich zu Neutropenie und Infektionen gilt es der Gefahr der Dehydratation besondere Beachtung zu schenken (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , "Unerwünschte Wirkungen" sowie "Pharmakokinetik" ).
• -Sicherheit und Wirksamkeit von Cabazitaxel-Teva bei Kindern sind nicht geprüft worden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Sicherheit und Wirksamkeit von Cabazitaxel-Teva bei Kindern sind nicht geprüft worden (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -·Bekannte schwere Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, einem der Hilfsstoffe oder anderen mit Polysorbat 80 formulierten Arzneimitteln wie z.B. Docetaxel.
• -·Neutrophilenzahl unter 1500 Zellen/mm3.
• -·Schwere Leberinsuffizienz (Gesamt-Bilirubin >3-facher oberer Normwert [ULN]).
• +-Bekannte schwere Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, einem der Hilfsstoffe oder anderen mit Polysorbat 80 formulierten Arzneimitteln wie z.B. Docetaxel.
• +-Neutrophilenzahl unter 1500 Zellen/mm3.
• +-Schwere Leberinsuffizienz (Gesamt-Bilirubin >3-facher oberer Normwert [ULN]).
• -Es wurde über neutropenische Komplikationen mit Todesfolge berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Es wurde über neutropenische Komplikationen mit Todesfolge berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Bei febriler Neutropenie oder trotz angemessener Behandlung länger als eine Woche anhaltender Neutropenie ist die Dosis zu reduzieren (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Behandlung darf erst fortgesetzt werden, wenn die Zahl der Neutrophilen auf einen Wert von ≥1500 Zellen/mm3 angestiegen ist (siehe «Kontraindikationen»).
• +Bei febriler Neutropenie oder trotz angemessener Behandlung länger als eine Woche anhaltender Neutropenie ist die Dosis zu reduzieren (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Die Behandlung darf erst fortgesetzt werden, wenn die Zahl der Neutrophilen auf einen Wert von ≥1500 Zellen/mm3 angestiegen ist (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Bei Patienten, die Cabazitaxel erhalten, wurde eine Anämie beobachtet. Der Hämoglobinwert und der Hämatokrit sind vor der Behandlung mit Cabazitaxel sowie wenn Patienten Anzeichen oder Symptome von Anämie oder Blutverlust zeigen zu überprüfen. Bei Patienten mit einem Hämoglobinwert <10 g/dl ist besondere Vorsicht geboten, und es sind je nach klinischen Symptomen geeignete Massnahmen zu ergreifen.
• +Bei Patienten, die Cabazitaxel erhalten, wurde eine Anämie beobachtet. Der Hämoglobinwert und der Hämatokrit sind vor der Behandlung mit Cabazitaxel sowie wenn Patienten Anzeichen oder Symptome von Anämie oder Blutverlust zeigen zu überprüfen. Bei Patienten mit einem Hämoglobinwert <10 g/dl ist besondere Vorsicht geboten, und es sind je nach klinischen Symptomen geeignete Massnahmen zu ergreifen.
• -Vor Einleitung einer Infusion mit Cabazitaxel muss jeder Patient prämediziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Vor allem während des ersten und zweiten Infusionszyklus müssen Patienten engmaschig auf Überempfindlichkeitsreaktionen hin überwacht werden. Diese können innerhalb von wenigen Minuten nach Einleitung der Cabazitaxel-Infusion eintreten, weshalb vor Beginn der Infusion alles zur Behandlung von Hypotonie und Bronchospasmus bereitstehen muss. Es können schwere Überempfindlichkeitsreaktionen vorkommen, darunter ein generalisiertes Exanthem bzw. Erythem, Hypotonie und Bronchospasmus. Beim Eintreten schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen muss die Gabe von Cabazitaxel sofort abgebrochen sowie angemessene therapeutische Gegenmassnahmen eingeleitet werden. Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen in der Anamnese dürfen nicht erneut einer Behandlung mit Cabazitaxel unterzogen werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Vor Einleitung einer Infusion mit Cabazitaxel muss jeder Patient prämediziert werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Vor allem während des ersten und zweiten Infusionszyklus müssen Patienten engmaschig auf Überempfindlichkeitsreaktionen hin überwacht werden. Diese können innerhalb von wenigen Minuten nach Einleitung der Cabazitaxel-Infusion eintreten, weshalb vor Beginn der Infusion alles zur Behandlung von Hypotonie und Bronchospasmus bereitstehen muss. Es können schwere Überempfindlichkeitsreaktionen vorkommen, darunter ein generalisiertes Exanthem bzw. Erythem, Hypotonie und Bronchospasmus. Beim Eintreten schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen muss die Gabe von Cabazitaxel sofort abgebrochen sowie angemessene therapeutische Gegenmassnahmen eingeleitet werden. Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen in der Anamnese dürfen nicht erneut einer Behandlung mit Cabazitaxel unterzogen werden (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Fälle von strahleninduzierter Zystitis (sog. Radiation-Recall-Phänomen) wurden unter Behandlung mit Cabazitaxel bei Patienten berichtet, die zuvor eine Radiotherapie im Beckenbereich und eine docetaxelhaltige Therapie erhalten hatten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Geeignete Massnahmen sollten ergriffen werden. Ein Unterbruch oder die Beendigung der Behandlung mit Cabazitaxel kann notwendig sein.
• +Fälle von strahleninduzierter Zystitis (sog. Radiation-Recall-Phänomen) wurden unter Behandlung mit Cabazitaxel bei Patienten berichtet, die zuvor eine Radiotherapie im Beckenbereich und eine docetaxelhaltige Therapie erhalten hatten (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Geeignete Massnahmen sollten ergriffen werden. Ein Unterbruch oder die Beendigung der Behandlung mit Cabazitaxel kann notwendig sein.
• -Während der Behandlung mit Cabazitaxel ist auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu achten, insbesondere bei Bildgebung mit Kontrastmittel. Nephrotoxische Arzneimittel sind nach Möglichkeit zu vermeiden. Der Patient ist anzuweisen, jegliche Veränderung seines täglichen Urinvolumens unverzüglich zu melden. Der Serumkreatininspiegel ist vor Behandlungsbeginn und bei jeder Blutuntersuchung zu messen, ebenso jedes Mal, wenn der Patient von einer Veränderung seines Urinvolumens berichtet. Bei Auftreten einer Niereninsuffizienz vom Schweregrad 3 oder höher laut CTCAE 4.0 ist die Behandlung mit Cabazitaxel abzusetzen.
• +Während der Behandlung mit Cabazitaxel ist auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu achten, insbesondere bei Bildgebung mit Kontrastmittel. Nephrotoxische Arzneimittel sind nach Möglichkeit zu vermeiden. Der Patient ist anzuweisen, jegliche Veränderung seines täglichen Urinvolumens unverzüglich zu melden. Der Serumkreatininspiegel ist vor Behandlungsbeginn und bei jeder Blutuntersuchung zu messen, ebenso jedes Mal, wenn der Patient von einer Veränderung seines Urinvolumens berichtet. Bei Auftreten einer Niereninsuffizienz vom Schweregrad 3 oder höher laut CTCAE 4.0 ist die Behandlung mit Cabazitaxel abzusetzen.
• -Die Häufigkeit von Herzinsuffizienz mit Herzversagen war unter Cabazitaxel erhöht (2 Patienten). Es wurden ein Fall von Kammerflimmern mit tödlichem Ausgang und zwei Fälle von Herzstillstand gemeldet. In keinem der Fälle sahen die Prüfärzte einen Zusammenhang mit der Behandlung mit Cabazitaxel (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Die Häufigkeit von Herzinsuffizienz mit Herzversagen war unter Cabazitaxel erhöht (2 Patienten). Es wurden ein Fall von Kammerflimmern mit tödlichem Ausgang und zwei Fälle von Herzstillstand gemeldet. In keinem der Fälle sahen die Prüfärzte einen Zusammenhang mit der Behandlung mit Cabazitaxel (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Es wurden Fälle von interstitieller Pneumonie/Pneumonitis, interstitieller Lungenerkrankung und akutem Atemnotsyndrom gemeldet, die tödlich verlaufen können (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Es wurden Fälle von interstitieller Pneumonie/Pneumonitis, interstitieller Lungenerkrankung und akutem Atemnotsyndrom gemeldet, die tödlich verlaufen können (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Bei ≥65-jährigen Patienten besteht eine höhere Wahrscheinlichkeit für das Auftreten bestimmter unerwünschter Wirkungen wie Neutropenie und febrile Neutropenie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei ≥65-jährigen Patienten besteht eine höhere Wahrscheinlichkeit für das Auftreten bestimmter unerwünschter Wirkungen wie Neutropenie und febrile Neutropenie (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Gesamt-Bilirubin >3-facher ULN) ist die Behandlung mit Cabazitaxel kontraindiziert (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»). Bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Gesamt-Bilirubin >1 bis ≤1,5-facher ULN oder ASAT >1,5-facher ULN) ist die Dosis zu reduzieren, ebenso bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz.
• +Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Gesamt-Bilirubin >3-facher ULN) ist die Behandlung mit Cabazitaxel kontraindiziert (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Kontraindikationen" ). Bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Gesamt-Bilirubin >1 bis ≤1,5-facher ULN oder ASAT >1,5-facher ULN) ist die Dosis zu reduzieren, ebenso bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz.
• -Besondere Vorsichtsmassnahmen empfehlen sich bei gleichzeitiger Verabreichung mit potenziellen CYP3A-Hemmern bzw. CYP3A-Induktoren, da diese den Plasmaspiegel von Cabazitaxel erhöhen bzw. vermindern könnten (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
• +Besondere Vorsichtsmassnahmen empfehlen sich bei gleichzeitiger Verabreichung mit potenziellen CYP3A-Hemmern bzw. CYP3A-Induktoren, da diese den Plasmaspiegel von Cabazitaxel erhöhen bzw. vermindern könnten (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Interaktionen" ).
• -Männer sollten während der Behandlung und für 4 Monate nach Beendigung der Behandlung mit Cabazitaxel eine wirksame Verhütungsmethode anwenden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• +Männer sollten während der Behandlung und für 4 Monate nach Beendigung der Behandlung mit Cabazitaxel eine wirksame Verhütungsmethode anwenden (siehe "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
• -Prednison bzw. Prednisolon in einer Dosis von 5 mg p.o. zweimal täglich wirkte sich nicht auf die Pharmakokinetik von Cabazitaxel aus.
• +Prednison bzw. Prednisolon in einer Dosis von 5 mg p.o. zweimal täglich wirkte sich nicht auf die Pharmakokinetik von Cabazitaxel aus.
• -Obwohl keine Interaktionsstudien mit Cabazitaxel durchgeführt wurden, wird davon ausgegangen, dass es bei einer begleitenden Verabreichung starker CYP3A-Induktoren (wie Phenytoin, Carbamazepin, Rifampin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital) zu einer Verringerung der Cabazitaxel-Plasmakonzentration kommt. Daher muss die gleichzeitige Verabreichung mit starken CYP3A-Induktoren vermieden werden (siehe «Pharmakokinetik»). Darüber hinaus müssen Patienten auf Johanniskraut-Präparate verzichten.
• +Obwohl keine Interaktionsstudien mit Cabazitaxel durchgeführt wurden, wird davon ausgegangen, dass es bei einer begleitenden Verabreichung starker CYP3A-Induktoren (wie Phenytoin, Carbamazepin, Rifampin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital) zu einer Verringerung der Cabazitaxel-Plasmakonzentration kommt. Daher muss die gleichzeitige Verabreichung mit starken CYP3A-Induktoren vermieden werden (siehe "Pharmakokinetik" ). Darüber hinaus müssen Patienten auf Johanniskraut-Präparate verzichten.
• -Cabazitaxel-Teva ist nicht zur Behandlung von Frauen vorgesehen. Aufgrund des genotoxischen Risikos von Cabazitaxel (siehe «Präklinische Daten») sollten Männer während der Behandlung mit Cabazitaxel-Teva und für 4 Monate nach der letzten Dosis Cabazitaxel-Teva eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
• +Cabazitaxel-Teva ist nicht zur Behandlung von Frauen vorgesehen. Aufgrund des genotoxischen Risikos von Cabazitaxel (siehe "Präklinische Daten" ) sollten Männer während der Behandlung mit Cabazitaxel-Teva und für 4 Monate nach der letzten Dosis Cabazitaxel-Teva eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
• -Daten über die Anwendung von Cabazitaxel bei Schwangeren liegen nicht vor. Wie im Tierversuch zudem nachgewiesen wurde, wirkt Cabazitaxel reproduktionstoxisch und passiert die Plazentaschranke (siehe «Präklinische Daten»). Im Rahmen nichtklinischer Studien an Ratten und Kaninchen erwies sich Cabazitaxel bei signifikant geringerer Exposition, als sie im Falle der beim Menschen eingesetzten Dosierung zu erwarten wäre, als embryotoxisch, fetotoxisch und abortauslösend.
• +Daten über die Anwendung von Cabazitaxel bei Schwangeren liegen nicht vor. Wie im Tierversuch zudem nachgewiesen wurde, wirkt Cabazitaxel reproduktionstoxisch und passiert die Plazentaschranke (siehe "Präklinische Daten" ). Im Rahmen nichtklinischer Studien an Ratten und Kaninchen erwies sich Cabazitaxel bei signifikant geringerer Exposition, als sie im Falle der beim Menschen eingesetzten Dosierung zu erwarten wäre, als embryotoxisch, fetotoxisch und abortauslösend.
• -Anhand der vorliegenden pharmakokinetischen Daten aus Tierversuchen ist ersichtlich, dass Cabazitaxel und seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen (siehe «Präklinische Daten»). Ein Risiko für den gestillten Säugling lässt sich nicht ausschliessen. Cabazitaxel-Teva ist nicht zur Behandlung von Frauen vorgesehen.
• +Anhand der vorliegenden pharmakokinetischen Daten aus Tierversuchen ist ersichtlich, dass Cabazitaxel und seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen (siehe "Präklinische Daten" ). Ein Risiko für den gestillten Säugling lässt sich nicht ausschliessen. Cabazitaxel-Teva ist nicht zur Behandlung von Frauen vorgesehen.
• -Die Wirkung von Cabazitaxel auf die Fertilität beim Menschen ist unbekannt. Im Tierversuch zeigte sich, dass Cabazitaxel das Fortpflanzungssystem männlicher Ratten beeinträchtigt (siehe «Präklinische Daten»).
• +Die Wirkung von Cabazitaxel auf die Fertilität beim Menschen ist unbekannt. Im Tierversuch zeigte sich, dass Cabazitaxel das Fortpflanzungssystem männlicher Ratten beeinträchtigt (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Die Sicherheit von Cabazitaxel 25 mg/m2 einmal alle 3 Wochen in Kombination mit Prednison oder Prednisolon wurde in 3 randomisierten, offenen, kontrollierten Studien (TROPIC, PROSELICA und CARD) bei insgesamt 1092 Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom beurteilt, die bereits Docetaxel erhalten hatten und mit Capazitaxel behandelt wurden. Die Patienten erhielten im Median 6 bis 7 Zyklen Cabazitaxel.
• +Die Sicherheit von Cabazitaxel 25 mg/m2 einmal alle 3 Wochen in Kombination mit Prednison oder Prednisolon wurde in 3 randomisierten, offenen, kontrollierten Studien (TROPIC, PROSELICA und CARD) bei insgesamt 1092 Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom beurteilt, die bereits Docetaxel erhalten hatten und mit Capazitaxel behandelt wurden. Die Patienten erhielten im Median 6 bis 7 Zyklen Cabazitaxel.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 bis <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000 bis <1/100), «selten» (≥1/10'000 bis <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Die Intensität der unerwünschten Wirkungen ist gemäss den allgemeinen NCI-Toxizitätskriterien angegeben (≥3. Grades = G≥3).
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: "sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (≥1/100 bis <1/10), "gelegentlich" (≥1/1000 bis <1/100), "selten" (≥1/10'000 bis <1/1000), "sehr selten" (<1/10'000), "nicht bekannt" (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Die Intensität der unerwünschten Wirkungen ist gemäss den allgemeinen NCI-Toxizitätskriterien angegeben (≥3. Grades = G≥3).
• -Nicht bekannt: interstitielle Lungenerkrankung, interstitielle Pneumonie / Pneumonitis, akutes Atemnotsyndrom.
• +Nicht bekannt: interstitielle Lungenerkrankung, interstitielle Pneumonie / Pneumonitis, akutes Atemnotsyndrom.
• -Kolitis einschliesslich Enterokolitis, neutropene Enterokolitis (0,9%; G≥3: 0,5%), Gastritis (0,9%), gastrointestinale Blutungen (0,2%; G≥3: <0,1%), gastrointestinale Perforationen (0,3%; G≥3: <0,1%), Ileus / Verstopfung des Darms (0,6%; G≥3: 0,5%).
• +Kolitis einschliesslich Enterokolitis, neutropene Enterokolitis (0,9%; G≥3: 0,5%), Gastritis (0,9%), gastrointestinale Blutungen (0,2%; G≥3: <0,1%), gastrointestinale Perforationen (0,3%; G≥3: <0,1%), Ileus / Verstopfung des Darms (0,6%; G≥3: 0,5%).
• -Die Häufigkeit des Auftretens von Neutropenien ≥3.Grades, basierend auf Laborwerten, variierte je nach Einsatz von G-CSF zwischen 44,7% und 76,7%, wobei die niedrigste Häufigkeit bei prophylaktischer Anwendung von G-CSF berichtet wurde. In ähnlicher Weise lag die Häufigkeit des Auftretens von febriler Neutropenie ≥3.Grades zwischen 3,2% und 8,6%.
• -Neutropenische Komplikationen (einschliesslich febriler Neutropenie, neutropenischer Infektion / Septikämie und neutropener Kolitis), die in manchen Fällen einen tödlichen Verlauf nahmen, wurden bei Einsatz einer primären Prophylaxe mit G-CSF bei 4,0% der Patienten berichtet und ansonsten bei 12,8% der Patienten.
• -Basierend auf Laborwerten wurden bei Patienten, die 20 mg/m2 erhielten, weniger hämatologische Auffälligkeiten beobachtet als bei Patienten mit 25 mg/m2 (PROSELICA-Studie): Neutropenie ≥3. Grades bei 73,3% unter 25 mg/m2 gegenüber 41,8% unter 20 mg/m2.
• -Herzerkrankungen und Herzrhythmusstörungen
• -In der gepoolten Analyse traten kardiale Ereignisse bei 5,5% der Patienten auf, von denen 1,1% Herzrhythmusstörungen ≥3. Grades aufwiesen. Die Inzidenz von Tachykardien betrug unter Cabazitaxel 1,0%, davon erreichten weniger als 0,1% ≥3. Grades. Die Inzidenz von Vorhofflimmern betrug 1,3%. Fälle von Herzinsuffizienz wurden bei 2 Patienten berichtet (0,2%), davon einer mit tödlichem Verlauf. Kammerflimmern mit Todesfolge wurde bei einem Patienten (0,3%) und Herzstillstand bei 3 Patienten (0,5%) berichtet. Keiner der Fälle wurde durch die Prüfärzte auf die Cabazitaxel-Gabe zurückgeführt.
• -Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Kolitis, Enterokolitis, Gastritis sowie neutropene Enterokolitis wurden beobachtet. Ebenfalls wurden gastrointestinale Blutungen und Perforationen, Ileus sowie Verstopfungen des Darms berichtet.
• -Erkrankungen der Atemwege
• -Fälle von interstitieller Pneumonie / Pneumonitis, interstitieller Lungenerkrankung und akutem Atemnotsyndrom, manchmal tödlich verlaufend, wurden beobachtet.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Zystitis, bedingt durch strahleninduzierte Reaktionen (sog. Radiation-Recall-Phänomen), einschliesslich hämorrhagischer Zystitis, wurde selten beobachtet.
• -Spezialpopulationen
• -Von den 1092 Patienten, die in den Prostatakarzinom-Studien mit 25 mg/m2 Cabazitaxel behandelt wurden, waren 755 Patienten 65 Jahre alt oder älter, 238 Patienten davon waren älter als 75 Jahre. Die folgenden nichthämatologischen unerwünschten Wirkungen wurden mit einer um ≥5% höheren Häufigkeit bei Patienten ab dem Alter von 65 Jahren im Vergleich zu jüngeren Patienten berichtet: Müdigkeit (33,5% gegenüber 23,7%), Asthenie (23,7% gegenüber 14,2%), Verstopfung (20,4% gegenüber 14,2%) und Atemnot (10,3% gegenüber 5,6%). Neutropenie (90,9% gegenüber 81,2%) und Thrombopenie (48,8% gegenüber 36,1%) waren bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter ebenfalls 5% häufiger als bei jüngeren Patienten. Für Neutropenie ≥3. Grades sowie febrile Neutropenie wurde der grösste Unterschied in der Häufigkeit zwischen beiden Altersgruppen berichtet (14% bzw. 4% mehr bei Patienten ≥65 Jahren im Vergleich zu Patienten < 65 Jahren) (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Es ist kein Antidot gegen Cabazitaxel-Teva bekannt.
• -Anzeichen und Symptome
• -Die zu erwartenden Komplikationen einer Überdosierung bestehen in der Verschlimmerung von unerwünschten Wirkungen wie Markdepression und gastrointestinalen Störungen.
• -Behandlung
• -Im Falle einer Überdosierung muss der Patient in einer spezialisierten Abteilung verbleiben und engmaschig überwacht werden. Betroffene müssen so bald wie möglich nach Feststellung der Überdosierung G-CSF in therapeutischer Dosis erhalten. Ausserdem sind weitere angemessene symptomatische Gegenmassnahmen zu ergreifen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• -L01CD04
• -Wirkungsmechanismus
• -Cabazitaxel ist ein antineoplastischer Wirkstoff, der in das mikrotubuläre System der Zelle eingreift.
• -Cabazitaxel bindet sich an Tubulin und fördert das Aneinanderlagern von Tubulinmolekülen zu Mikrotubuli, während es gleichzeitig deren Abbau blockiert. Auf diese Weise stabilisiert Cabazitaxel die Mikrotubuli, wodurch die Zellfunktionen der Mitose und der Interphase gehemmt werden.
• -Pharmakodynamik
• -Cabazitaxel zeigt eine tumorhemmende Wirkung gegen fortgeschrittene, in Mäuse xenotransplantierte menschliche Tumoren. Cabazitaxel wirkt nicht nur gegen Docetaxel-empfindliche Tumoren, sondern darüber hinaus auch bei Tumormodellen, die nicht auf eine Chemotherapie (einschliesslich Docetaxel) ansprechen. Daten betreffend Docetaxel-resistentes Prostatakrebsgewebe stehen nicht zur Verfügung.
• -Klinische Wirksamkeit
• -TROPIC-Studie (Cabazitaxel 25 mg/m2 + Prednison im Vergleich zu Mitoxantron)
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cabazitaxel in Kombination mit Prednison bzw. Prednisolon wurden im Rahmen einer randomisierten, unverblindeten und kontrollierten internationalen Phase-III-Multicenter-Studie an zuvor unter anderem mit Docetaxel behandelten Patienten mit metastasiertem hormonrefraktärem Prostatakarzinom untersucht (TROPIC-Studie).
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war das Gesamtüberleben (OS).
• -Insgesamt 755 Patienten wurden randomisiert und erhielten während jeweils maximal 10 Zyklen in Kombination mit täglich 10 mg oralem Prednison bzw. Prednisolon alle 3 Wochen entweder 25 mg/m2 Cabazitaxel i.v. (n=378) oder 12 mg/m2 Mitoxantron i.v. (n=377).
• -In diese Studie aufgenommen wurden über 18-jährige Patienten mit metastasiertem hormonrefraktärem Prostatakarzinom, deren Tumorerkrankung nach RECIST-Kriterien messbar war oder die, bei Nichtmessbarkeit, steigende PSA-Spiegel oder neue Läsionen aufwiesen. Zudem mussten die Patienten einen ECOG-Leistungsstatus von 0-2 zeigen. Einschlusskriterien waren folgende Blutwerte: Neutrophile >1500 Zellen/mm3, Thrombozyten >100'000 Zellen/mm3, Hämoglobin >10 g/dl, Kreatinin <1,5-facher ULN, Gesamtbilirubin <1-facher ULN, ASAT und ALAT <1,5-facher ULN. Nicht in die Studie aufgenommen wurden Patienten, die innerhalb der letzten 6 Monate an Stauungsinsuffizienz gelitten bzw. einen Myokardinfarkt erlitten hatten oder unter unkontrollierten Herzrhythmusstörungen, Angina pectoris und/oder Hypertonie litten.
• -Demographische Merkmale einschliesslich Alter, Rasse und ECOG-Leistungsstatus (0-2) waren gleichmässig auf die beiden Studienarme verteilt. In der Cabazitaxel-Gruppe betrug das Durchschnittsalter 68 Jahre, das Altersspektrum 46–92 Jahre und die Aufteilung nach ethnischer Herkunft 83,9% Weisse, 6,9% Asiaten/Orientale, 5,3% Schwarze und 4% Übrige.
• -Mit 15,1 gegenüber 12,7 Monaten war das Gesamtüberleben bei Cabazitaxel-behandelten Patienten signifikant länger als bei Mitoxantron-behandelten Patienten. Ausserdem reduzierte sich das Sterberisiko unter Cabazitaxel im Vergleich zu Mitoxantron um 30%.
• -Tabelle 2: Wirksamkeit von Cabazitaxel bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem hormonrefraktärem Prostatakarzinom (TROPIC)
• - Cabazitaxel + Prednison n=378 Mitoxantron + Prednison n=377
• -Gesamtüberleben
• -Anzahl verstorbene Patienten (%) 234 (61,9%) 279 (74%)
• -Medianes Überleben (in Monaten) (95% KI) 15,1 (14,1–16,3) 12,7 (11,6–13,7)
• -Risikoverhältnis (HR)1 (95% KI) 0,70 (0,59–0,83)
• -p-Wert <0,0001
• -
• -1 HR geschätzt mittels Cox-Modell; ein HR von weniger als 1 spricht für Cabazitaxel.
• -Mit 2,8 (2,4–3,0) gegenüber 1,4 (1,4–1,7) Monaten verbesserte sich das progressionsfreie Überleben (PFS, definiert als Zeitraum ab Randomisierung bis zum Eintritt eines der folgenden Ereignisse: Tumorprogression, Progression des prostataspezifischen Antigenwerts (PSA), Schmerzprogression oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem was zuerst eintritt) im Cabazitaxel-Arm gegenüber dem Mitoxantron-Arm bei einen HR (95% KI) von 0,74 (0,64–0,86), p < 0,0001.
• -Die Tumoransprechrate ohne vollständige Remission lag mit 14,4% (95% KI: 9,9–19,3) bei den Patienten im Cabazitaxel-Arm signifikant höher als bei den Patienten im Mitoxantron-Arm mit 4,4% (95% KI: 1,6–7,2), p=0,0005.
• -Die anderen sekundären PSA-Endpunkte fielen wie folgt aus: Die mediane PSA-Progression (definiert als ≥25%iger Anstieg bei PSA-Nonrespondern bzw. ≥50%iger Anstieg bei PSA-Respondern) betrug bei den Patienten im Cabazitaxel-Arm 6,4 Monate (95% KI: 5,1–7,3) im Vergleich zu 3,1 Monaten (95% KI: 2,2–4,4) bei den Patienten im Mitoxantron-Arm, HR 0,75 (95% KI: 0,63–0,90), p=0,0010. Die PSA-Ansprechrate belief sich auf 39,2% bei Patienten unter Cabazitaxel (95% KI: 33,9–44,5) verglichen mit 17,8% bei Patienten unter Mitoxantron (95% KI: 13,7–22,0), p=0,0002.
• -PROSELICA-Studie (Cabazitaxel 25 mg/m2 im Vergleich zu Cabazitaxel 20 mg/m2)
• -In einer multizentrischen, internationalen, randomisierten, offenen Phase-III-Studie zur Nichtunterlegenheit (PROSELICA-Studie) erhielten 1200 Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom, die mit einem Docetaxel-basierten Therapieschema vorbehandelt worden waren, randomisiert Cabazitaxel in einer Dosis von 25 mg/m2 (n=602) oder 20 mg/m2 (n=598). Das Gesamtüberleben (OS) war der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie.
• -Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt, den Nachweis der Nichtunterlegenheit von Cabazitaxel 20 mg/m2 im Vergleich zu 25 mg/m2 (siehe Tabelle unten). Ein statistisch signifikant höherer Anteil (p < 0,001) der Patienten in der Gruppe mit 25 mg/m2 (42,9%) als in der Gruppe mit 20 mg/m2 (29,5%) zeigte ein Ansprechen des PSA. Bei Patienten mit 20 mg/m2 wurde im Vergleich zu Patienten mit 25 mg/m2 ein statistisch signifikant höheres Risiko für eine PSA-Progression beobachtet (HR 1,195; 95% KI: 1,025–1,393). Obwohl die Ergebnisse zahlenmässig für die Dosis von 25 mg/m2 gegenüber 20 mg/m2 sprachen, zeigte sich im Hinblick auf die anderen sekundären Endpunkte (PFS, Tumor- und Schmerzansprechen, Tumor- und Schmerzprogression sowie vier Subkategorien von FACT-P) kein statistisch signifikanter Unterschied.
• -Tabelle 3: Gesamtüberleben in der PROSELICA-Studie im Behandlungsarm Cabazitaxel 25 mg/m2 im Vergleich zum Behandlungsarm Cabazitaxel 20 mg/m2 (Intent-to-treat-Analyse) – Primärer Wirksamkeitsendpunkt
• - CBZ20+PRED n=598 CBZ25+PRED n=602
• -Gesamtüberlebena
• -Anzahl der Todesfälle, n (%) 497 (83,1%) 501 (83,2%)
• -Mediane Überlebenszeit (95% KI) (Monate) 13,4 (12,19–14,88) 14,5 (13,47–15,28)
• -Hazard Ratiob
• -versus CBZ25+PRED 1,024 -
• -UCI einseitig 98,89% 1,184 -
• -LCI einseitig 95% 0,922 -
• -
• -CBZ20 = Cabazitaxel 20 mg/m2 CBZ25 = Cabazitaxel 25 mg/m2 PRED = Prednison/Prednisolon
• -KI: Konfidenzintervall. LCI = Untere Grenze des Konfidenzintervalls. UCI = obere Grenze des Konfidenzintervalls.
• -a. Verweis auf Kaplan-Meier-Kurve.
• -b. Hazard Ratio, geschätzt nach einem Cox-Regressionsmodell mit proportionalen Hazards. Eine Hazard Ratio <1 gibt ein niedrigeres Risiko für Cabazitaxel 20 mg/m2 im Vergleich zu Cabazitaxel 25 mg/m2 an.
• -CARD-Studie (Cabazitaxel 25 mg/m2 + Prednison + G-CSF im Vergleich zu Abirateron + Prednison oder Enzalutamid)
• -In einer prospektiven, multinationalen, randomisierten, kontrollierten und offenen Phase-IV-Studie (CARD) wurden 255 Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC), die zuvor ein Docetaxel-basiertes Therapieschema und einen Androgenrezeptor-(AR)-gerichteten Wirkstoff (Abirateron oder Enzalutamid) erhalten hatten, zu einer Behandlung mit 25 mg/m2 Cabazitaxel alle 3 Wochen in Kombination mit täglich 10 mg Prednison/Prednisolon (n=129) oder einer Behandlung mit einem AR-gerichteten Wirkstoff (1000 mg Abirateron einmal täglich in Kombination mit zweimal täglich 5 mg Prednison/Prednisolon oder einmal täglich 160 mg Enzalutamid) (n=126) randomisiert.
• -Das von der Prostate Cancer Working Group 2 (PCWG2) definierte, radiographisch ermittelte progressionsfreie Überleben (rPFS) war der primäre Endpunkt. Zu den sekundären Endpunkten gehörte das Gesamtüberleben.
• -Demographie und Krankheitsmerkmale waren zwischen den Behandlungsarmen ausgewogen. Vor Behandlungsbeginn betrug das Alter im Median 70 Jahre, 95% der Patienten hatten einen ECOG-PS von 0–1 und der mediane Gleason-Score betrug 8. Bei 61% der Patienten handelte es sich bei der Vorbehandlung um einen AR-gerichteten Wirkstoff nach einer Docetaxel-basierten Behandlung.
• -Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt: siehe Tabelle 4.
• -Tabelle 4: Wirksamkeit von Cabazitaxel in der CARD-Studie bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (Intent-to-treat-Analyse) – radiographisch progressionsfreies Überleben (rPFS)
• - Cabazitaxel + Prednison/Prednisolon + G-CSF n=129 AR-gerichtete Wirkstoffe: Abirateron + Prednison/Prednisolon oder Enzalutamid n=126
• -Anzahl der Ereignisse (%) 95 (73,6 %) 101 (80,2 %)
• -Medianes rPFS (Monate) (95% KI) 8,0 (5,7–9,2) 3,7 (2,8–5,1)
• -Hazard Ratio (HR) (95% KI) 0,54 (0,40–0,73)
• -p-Wert1 < 0,0001
• -
• -1 Stratifizierter Log-Rank-Test, Signifikanzniveau = 0,05
• -Geplante Subgruppenanalysen für rPFS, basierend auf Stratifizierungsfaktoren bei der Randomisierung, ergaben eine Hazard Ratio von 0,61 (95% KI: 0,39–0,96) bei Patienten, die zuvor einen AR-gerichteten Wirkstoff gefolgt von Docetaxel erhalten hatten, und eine Hazard Ratio von 0,48 (95% KI: 0,32–0,70) bei Patienten, die zuvor Docetaxel gefolgt von einem AR-gerichteten Wirkstoff erhalten hatten.
• -Cabazitaxel zeigte statistische Überlegenheit gegenüber den AR-gerichteten Wirkstoffen hinsichtlich des Gesamtüberlebens (13,6 Monate im Cabazitaxel Arm vs. 11,0 Monate im AR-gerichteten Wirkstoffarm; Hazard Ratio 0,64; 95% KI: 0,46–0,89; p=0,008).
• -Sicherheit und Wirksamkeit in der Pädiatrie
• -Cabazitaxel wurde in einer offenen, multizentrischen Phase-I/II-Studie mit insgesamt 39 Kindern und Jugendlichen (im Alter zwischen 4 und 18 Jahren im Phase-I-Teil der Studie und zwischen 3 und 16 Jahren im Phase-II-Teil der Studie) untersucht.
• -Im Phase-II-Teil konnte bei Kindern und Jugendlichen mit rezidivierendem oder refraktärem hochgradigen Gliom (HGG) oder diffusem intrinsischen Ponsgliom (DIPG), die mit 30 mg/m2 Cabazitaxel als Monotherapie behandelt wurden, keine Wirksamkeit nachgewiesen werden.
• -Pharmakokinetik
• -Absorption
• -Basierend auf der Pharmakokinetik der Population betrug die Maximalkonzentration (Cmax) nach einer 1-stündigen i.v. Infusion bei Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom 226 ng/ml (Variationskoeffizient CV: 107%) und wurde am Ende der 1-stündigen Infusion (Tmax) erreicht. Die mittlere AUC belief sich auf 991 ng.h/ml (CV: 34%).
• -Bei Patienten mit einem fortgeschrittenen soliden Tumor wurde von 10 bis 30 mg/m2 keine grössere Abweichung von der Dosisproportionalität beobachtet.
• -Distribution
• -Das Steady-state-Verteilungsvolumen (Vss) betrug 4870 l (2640 l/m² bei Patienten mit einer medianen Körperoberfläche von 1,84 m²).
• -In vitro band sich Cabazitaxel zu 89–92% an menschliche Serumproteine und war bis zu 50'000 ng/ml nicht sättigbar, was die bei klinischen Studien beobachtete Höchstkonzentration abdeckt. Cabazitaxel bindet sich hauptsächlich an menschliches Serumalbumin (82%) und Lipoproteine (88% HDL, 70% LDL und 56% VLDL). Das Konzentrationsverhältnis zwischen Blut und Plasma schwankte in vitro beim Menschen zwischen 0,90 und 0,99, so dass davon auszugehen ist, dass sich Cabazitaxel gleichmässig in Blut und Plasma verteilt.
• -Metabolismus
• -Cabazitaxel wird weitgehend in der Leber verstoffwechselt (>95%), und zwar hauptsächlich durch das Isoenzym CYP3A4 (80–90%), in geringerem Umfang jedoch auch durch das Isoenzym CYP2C8. Cabazitaxel stellt die zirkulierende Hauptsubstanz im menschlichen Plasma dar.
• -Im Plasma wurden sieben Metaboliten nachgewiesen (darunter 3 aktive, aus O-Demethylierung hervorgegangene Metaboliten), wovon der wichtigste 5% der Muttersubstanz-Exposition ausmacht. Beim Menschen werden rund 20 Cabazitaxel-Metaboliten in Urin und Fäzes ausgeschieden.
• -Elimination
• -Nach einer 1-stündigen i.v. Infusion mit [14C]-Cabazitaxel in einer Dosis von 25 mg/m2 wurden ca. 80% der verabreichten Menge innerhalb von 2 Wochen eliminiert. Cabazitaxel wird in Form zahlreicher Metaboliten (76% der Dosis) hauptsächlich über die Fäzes ausgeschieden, während die Ausscheidung von Cabazitaxel und seinen Metaboliten über die Nieren weniger als 3,7% der Dosis ausmacht (2,3% als unveränderte Substanz im Urin).
• -Basierend auf der Pharmakokinetik der Population verfügt Cabazitaxel bei Patienten mit einem Prostatakarzinom über eine Plasma-Clearance von 48,5 l/h (26,4 l/h/m² bei Patienten mit einer mittleren Körperoberfläche von 1,84 m²). Die Halbwertszeiten belaufen sich auf t½ α= 4 min., t½ β= 2 Stunden und t½ γ= 95 Stunden.
• -Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm
• -In einer unverblindeten, einarmigen multizentrischen Studie (TES10884) erhielten 94 Patienten mit soliden Tumoren alle drei Wochen 25 mg/m2 Cabazitaxel. Die 24-Stunden-Auswertung von Tag 1 des ersten Zyklus zeigte keine Änderung > 10 ms des mittleren basalen QTc-Intervalls. Minimale Verlängerungen des QTc-Intervalls (< 10 ms) durch Cabazitaxel lassen sich jedoch aufgrund der Beschränkungen durch das Studiendesign nicht ausschliessen.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Eine mit 43 Krebspatienten mit Leberinsuffizienz durchgeführte Studie zeigte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Cabazitaxel durch eine leichte (Gesamt-Bilirubin >1- bis ≤1,5- facher ULN) oder mässige (Gesamt-Bilirubin >1,5- bis ≤3,0-facher ULN) Leberinsuffizienz. Die maximal tolerierte Cabazitaxel-Dosis betrug jeweils 20 beziehungsweise 15 mg/m2.
• -Bei 3 Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Gesamt-Bilirubin >3-facher ULN) wurde eine Abnahme der Clearance um 39% im Vergleich zu Patienten mit leichter Leberinsuffizienz beobachtet, was auf eine Beeinflussung der Pharmakokinetik von Cabazitaxel durch eine schwere Leberinsuffizienz hindeutet. Die maximal tolerierte Cabazitaxel-Dosis bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wurde nicht nachgewiesen.
• -Auf der Grundlage von Sicherheits- und Verträglichkeitsdaten ist die Dosis von Cabazitaxel bei Patienten mit leichter und mässiger Leberinsuffizienz zu reduzieren. Cabazitaxel ist bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert (siehe «Dosierung/Art und Dauer der Anwendung» und «Kontraindikationen»).
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Cabazitaxel wird nur in ganz geringem Mass über die Nieren ausgeschieden. Eine pharmakokinetische Populationsanalyse an 170 Patienten, die 14 Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30 bis 50 ml/min) und 59 Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 50 bis 80 ml/min) einschloss, zeigte jedoch, dass eine leichte bis mässige Niereninsuffizienz keine bedeutende Wirkung auf die Pharmakokinetik von Cabazitaxel hatte. Dies wurde durch eine vergleichende pharmakokinetische Studie bei Patienten mit soliden Tumoren mit normaler Nierenfunktion (8 Patienten), mässiger (8 Patienten) und schwerer (9 Patienten) Niereninsuffizienz, die mehrere Zyklen bis zu 25 mg/m2 Cabazitaxel als einzelne intravenöse Infusion erhielten, bestätigt.
• -Ältere Patienten
• -Bei einer pharmakokinetischen Populationsanalyse an Patienten ab 65 Jahren (57 davon 65- bis 75-jährig, 13 davon über 75-jährig) wurde kein Alterseffekt auf die Pharmakokinetik von Cabazitaxel beobachtet.
• -Präklinische Daten
• -Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Gabe)
• -Im Tierversuch an Hunden traten nach Verabreichung einer Einzeldosis, nach 5-tägiger und wöchentlicher Verabreichung bei niedrigeren als den klinischen Expositionsspiegeln eine arterioläre bzw. periarterioläre Nekrose in der Leber, eine Hyperplasie der Gallenkanälchen und/oder eine hepatozelluläre Nekrose auf (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe an Ratten wurden im Laufe mehrerer Verabreichungszyklen bei höheren als den klinischen Expositionsspiegeln Augenerkrankungen beobachtet, die sich durch eine subkapsuläre Linsenfaserschwellung bzw. -degeneration auszeichneten. Diese Störungen waren nach 8 Wochen nicht reversibel.
• -In nicht-klinischen Studien, insbesondere an Mäusen, wurde eine zentrale Neurotoxizität beobachtet, die histopathologisch durch Neuronennekrose und/oder Vakuolenbildung im Gehirn, Axonschwellung und Degenerationserscheinungen im zervikalen Rückenmark gekennzeichnet war, und zwar bei Expositionswerten, die als Maximalexposition beim Menschen gelten, was auf geringe Relevanz für die klinische Anwendung hinweist.
• -Es wurden keine Toxizitätsstudien mit gleichzeitiger Verabreichung von Cabazitaxel und anderen Wirkstoffen durchgeführt.
• -Mutagenität/Genotoxizität
• -Beim Test nach Ames induzierte Cabazitaxel keine Mutationen. Beim Mikrokerntest erwies sich Cabazitaxel in vivo bei der Ratte als klastogen, wobei es in Dosen von ≥0,5 mg/kg eine Vermehrung der Mikrokerne induzierte. Cabazitaxel zeigte in vitro an menschlichen Lymphozyten keine klastogene Wirkung, erhöhte aber die Anzahl der polyploiden Zellen. Diese Befunde zur Genotoxizität (über einen aneugenen Mechanismus) decken sich mit der pharmakologischen Wirkung der Substanz (Hemmung der Tubulindepolymerisierung).
• -Karzinogenität
• -Es wurden keine Langzeitstudien zur Beurteilung der potenziellen Karzinogenität von Cabazitaxel durchgeführt.
• -Reproduktionstoxizität
• -Teratogenität
• -Cabazitaxel induzierte bei weiblichen Ratten, die ab dem 6. bis zum 17. Trächtigkeitstag einmal täglich i.v. behandelt wurden, embryofetale Toxizität. Diese Toxizität trat in Verbindung mit mütterlicher Toxizität auf und äusserte sich im Tod von Feten und, bedingt durch verzögerte Skelettverknöcherung, verringertem mittleren Fetusgewicht. Die Expositionsspiegel im Tierversuch waren niedriger als bei menschlichen Patienten, die klinisch relevante Cabazitaxel-Dosen erhielten. Bei der Ratte passiert Cabazitaxel die Plazentaschranke.
• -Bei der Ratte werden Cabazitaxel und seine Metaboliten in einer Menge von maximal 1,5% der innerhalb von 24 Stunden verabreichten Dosis in die Muttermilch ausgeschieden.
• -Auswirkung auf die Fertilität
• -In einer Fruchtbarkeitsstudie an weiblichen Ratten zeigte Cabazitaxel in Dosen von 0,05, 0,1 oder 0,2 mg/kg täglich keine Wirkung auf Paarung oder Fruchtbarkeit. Bei einer Dosis von 0,2 mg/kg täglich erhöhte sich die Fetalsterblichkeit in der Präimplantationsphase und bei einer Dosis von ≥0,1 mg/kg täglich die frühzeitige Resorption (ungefähr das 0,02–0,06-Fache der klinischen Exposition beim Menschen basierend auf Cmax).
• -In multizyklischen, gemäss dem empfohlenen klinischen Dosierschema an der Ratte durchgeführten Studien wurde bei einer Dosis von 5 mg/kg (ca. einmal die AUC von Patienten bei der für Menschen klinisch empfohlenen Dosierung) eine glanduläre Uterusatrophie beobachtet, ebenso wie bei einer Dosis von ≥1 mg/kg täglich (ca. die 0,2-fache AUC von in der klinischen Praxis üblichen Cabazitaxel-Dosen) eine Gelbkörpernekrose.
• -In Dosen von 0,05, 0,1 oder 0,2 mg/kg täglich hat Cabazitaxel Paarung oder Fruchtbarkeit bei der männlichen Ratte nicht beeinträchtigt. Indessen wurde in multizyklischen Studien gemäss dem empfohlenen klinischen Dosierschema bei Ratten, die i.v. eine Dosis von 1 mg/kg täglich Cabazitaxel (ungefähr die 0,2–0,35-fache AUC von Patienten bei der für den Menschen klinisch empfohlenen Dosierung) erhielten, eine Degeneration der Samenbläschen und eine Atrophie der Samenkanälchen in den Hoden beobachtet, ebenso wie es bei Hunden, die mit einer Dosis von 0,5 mg/kg (ca. ein Zehntel der AUC von Patienten bei einer in der klinischen Praxis üblichen Cabazitaxel-Dosis) behandelt wurden, zu einer minimalen Hodendegeneration (minimale epitheliale Einzelzellnekrose in den Nebenhoden) kam.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Das Arzneimittel darf nur mit den unter Hinweise für die Handhabung aufgeführten Substanzen gemischt werden.
• -Zur Zubereitung und Verabreichung der Infusionslösung keine PVC-Infusionsbeutel und keine Polyurethan-Infusionssets verwenden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behältnis mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -In der Originalverpackung und nicht über 30°C lagern. Nicht im Kühlschrank lagern, nicht einfrieren. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -Nach dem Öffnen
• -Das Fläschchen mit Infusionskonzentrat ist zum einmaligen Gebrauch bestimmt und muss sofort nach dem Öffnen verwendet werden.
• -Nach endgültiger Verdünnung im Infusionsbeutel / in der Infusionsflasche
• -Nach der Verdünnung im Infusionsbeutel bzw. in der Infusionsflasche ist die so zubereitete Infusionslösung bei Raumtemperatur (20-25°C) bis zu 48 Stunden und bei Lagerung im Kühlschrank (2-8°C) bis zu 72 Stunden (einschliesslich der 1-stündigen Infusion) lang chemisch und physikalisch stabil.
• -Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung / Rekonstitution verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Std. bei 2-8°C betragen, ausser wenn die Verdünnung/Rekonstitution unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.
• -Da die Infusionslösung übersättigt ist, kann sie mit der Zeit auskristallisieren. In diesem Fall darf die Infusionslösung nicht verwendet, sondern muss verworfen werden.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Wie jeder andere antineoplastische Wirkstoff ist auch Cabazitaxel-Teva mit Vorsicht zu handhaben und zuzubereiten, wobei Sicherheitsbehälter und eine persönliche Schutzausrüstung (Handschuhe usw.) verwendet und die Zubereitungsanleitung beachtet werden müssen. Sollte Cabazitaxel-Teva bei der Handhabung zu irgendeinem Zeitpunkt mit der Haut in Kontakt geraten, die betroffene Stelle sofort gründlich mit Wasser und Seife abwaschen. Bei Schleimhautkontakt sofort gründlich mit Wasser spülen. Es gelten die Empfehlungen für den Umgang mit Zytostatika.
• -Die Handhabung des Wirkstoffs darf nicht durch Schwangere erfolgen.
• -Produktreste bzw. -abfälle sind gemäss den geltenden örtlichen Vorschriften zu entsorgen.
• -Zur Zubereitung und Verabreichung der Infusionslösung keine Infusionsbehälter aus PVC und Infusionssets aus Polyurethan verwenden.
• -Der Verdünnungsprozess zur Zubereitung der Infusionslösung muss aseptisch ablaufen.
• -Zubereitung der Infusionslösung
• -·Basierend auf der für den Patienten benötigten Dosis mit einer graduierten Spritze das entsprechende Volumen an Konzentrat mit 10 mg/ml Cabazitaxel-Teva entnehmen. Eine Dosis von 45 mg Cabazitaxel-Teva würde zum Beispiel 4,5 ml Konzentrat erfordern. Es kann mehr als ein Fläschchen Konzentrat erforderlich sein, um die benötigte Dosis zuzubereiten.
• -·Einen PVC-freien Infusionsbehälter verwenden und das entnommene Volumen zur Infusion entweder in 5 %ige Glukoselösung oder 0,9 %ige Kochsalzlösung injizieren. Die Konzentration der Infusionslösung sollte zwischen 0,10 mg/ml und 0,26 mg/ml liegen.
• -·Die Spritze entfernen und den Inhalt des Infusionsbeutels bzw. der Infusionsflasche mit einer wiegenden Bewegung von Hand mischen.
• -Die Cabazitaxel-Teva-Infusionslösung sollte sofort verwendet werden.
• -Allerdings kann sie unter ganz spezifischen Bedingungen (siehe «Besondere Lagerungshinweise») auch vorübergehend aufbewahrt werden.
• -Wie alle parenteralen Präparate muss die Infusionslösung vor Verabreichung einer Sichtprüfung unterzogen werden. Da die Infusionslösung übersättigt ist, kann eine Kristallisierung eintreten. Enthält sie Kristalle oder Schwebeteilchen, ist die Lösung zu verwerfen. Für die Infusion empfiehlt sich ein In-line-Filter mit einer nominellen Porengrösse von 0,2 µm.
• -Cabazitaxel-Teva Infusionslösung kann bei Raumtemperatur und normaler Beleuchtung während einer Stunde infundiert werden.
• -Zulassungsnummer
• -68597 (Swissmedic).
• -Packungen
• -Cabazitaxel-Teva: Durchstechflasche zu 60mg/6ml: OP 1 (A)
• -Zulassungsinhaberin
• -Teva Pharma AG, Basel.
• -Stand der Information
• -Januar 2025.
• -Interne Versionsnummer: 4.1
• +Die Häufigkeit des Auftretens von Neutropenien ≥3.Grades, basierend auf Laborwerten, variierte je nach Einsatz von G-CSF zwischen 44,7% und 76,7%, wobei die niedrigste Häufigkeit bei prophylaktischer Anwendung von G-CSF berichtet wurde. In ähnlicher Weise lag die Ha