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• -Ammonio methacrylatis copolymerum B, calcii hydrogenphosphas dihydricus, lactosum monohydricum 80 mg, silica colloidalis anhydrica, talcum, magnesii stearas
• +Ammoniomethacrylatiscopolymerum B, calciihydrogenphosphasdihydricus, lactosummonohydricum 80 mg, silicacolloidalisanhydrica, talcum, magnesiistearas
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• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Jede Retardtablette enthält 2 mg Melatonin
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• -Die empfohlene Dosis beträgt 1 Tablette à 2 mg einmal täglich, 1–2 Stunden vor dem Zubettgehen und nach der letzten Mahlzeit. Diese Dosierung kann bis zu 3 Wochen beibehalten werden. In medizinisch begründeten Einzelfällen kann eine Verlängerung der Behandlung bis zu 13 Wochen (3 Monate) erfolgen. Dies sollte jedoch nicht ohne neuerliche Abschätzung durch den Arzt durchgeführt werden.
• +Die empfohlene Dosis beträgt 1 Tablette à 2 mg einmal täglich, 1–2 Stunden vor dem Zubettgehen und nach der letzten Mahlzeit. Diese Dosierung kann bis zu 3 Wochen beibehalten werden. In medizinisch begründeten Einzelfällen kann eine Verlängerung der Behandlung bis zu 13 Wochen (3 Monate) erfolgen. Dies sollte jedoch nicht ohne neuerliche Abschätzung durch den Arzt durchgeführt werden.
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• -·Es wurde beobachtet, dass Melatonin in vitro CYP3A in supra-therapeutischen Konzentrationen induziert. Die klinische Relevanz dieser Erkenntnis ist unklar. Das Auftreten dieser Induktion kann zu einer Reduktion der Plasmakonzentrationen von begleitend verabreichten Arzneimitteln führen.
• -·Melatonin induziert in vitro keinerlei CYP1A Enzyme in supra-therapeutischen Konzentrationen. Daher sind Wechselwirkungen zwischen Melatonin und anderen Wirkstoffen infolge der Wirkung von Melatonin auf die CYP1A-Enzyme wahrscheinlich nicht signifikant.
• -·Die Metabolisierung von Melatonin wird vorwiegend durch CYP1A-Enzyme vermittelt. Daher sind Wechselwirkungen zwischen Melatonin und anderen Wirksubstanzen infolge ihrer Wirkung auf die CYP1A-Enzyme möglich.
• -·Vorsicht ist geboten bei Patienten, die mit Fluvoxamin behandelt werden, das die Melatoninspiegel erhöht (um das 17fach höhere Fläche unter der Kurve (AUC) und eine um das 12fach höhere Cmax im Serum), indem es dessen Metabolisierung durch die Cytochrom P450 (CYP) Isoenzyme CYP1A2 und CYP2C19 in der Leber hemmt. Die Kombination muss daher vermieden werden.
• -·Vorsicht ist geboten bei Patienten, die 5- oder 8-Methoxypsoralen (5 und 8-MOP) erhalten, welche die Melatoninspiegel durch Hemmung der Metabolisierung erhöhen.
• -·Vorsicht ist geboten bei Patienten, die Cimetidin, einen CYP2D-Hemmer, erhalten, das die Plasmakonzentrationen von Melatonin erhöht, da es dessen Metabolisierung hemmt.
• -·Zigarettenrauchen kann die Melatoninspiegel aufgrund der Induktion von CYP1A2 senken.
• -·Vorsicht ist geboten bei Patientinnen, die Östrogene erhalten (z. B. in Kontrazeptiva oder einer Hormonersatztherapie), da diese die Melatoninspiegel durch Hemmung der Metabolisierung von CYP1A1 und CYP1A2 erhöhen.
• -·CYP1A2-Inhibitoren wie Chinolone können eine erhöhte Melatoninexposition verursachen.
• -·CYP1A2-Induktoren wie Carbamazepin und Rifampicin können eine Reduktion der Plasmakonzentrationen von Melatonin hervorrufen.
• -·Es gibt umfangreiche Literaturdaten zum Effekt von adrenergen Agonisten/Antagonisten, Opiatagonisten/ Antagonisten, antidepressiv wirksamen Substanzen, Prostaglandinhemmern, Benzodiazepinen, Tryptophan und Alkohol auf die endogene Melatoninsekretion. Ob diese Wirkstoffe Einfluss auf die dynamischen oder kinetischen Wirkungen von Melatonin Neurim oder umgekehrt haben wurde nicht untersucht.
• +-Es wurde beobachtet, dass Melatonin in vitro CYP3A in supra-therapeutischen Konzentrationen induziert. Die klinische Relevanz dieser Erkenntnis ist unklar. Das Auftreten dieser Induktion kann zu einer Reduktion der Plasmakonzentrationen von begleitend verabreichten Arzneimitteln führen.
• +-Melatonin induziert in vitro keinerlei CYP1A Enzyme in supra-therapeutischen Konzentrationen. Daher sind Wechselwirkungen zwischen Melatonin und anderen Wirkstoffen infolge der Wirkung von Melatonin auf die CYP1A-Enzyme wahrscheinlich nicht signifikant.
• +-Die Metabolisierung von Melatonin wird vorwiegend durch CYP1A-Enzyme vermittelt. Daher sind Wechselwirkungen zwischen Melatonin und anderen Wirksubstanzen infolge ihrer Wirkung auf die CYP1A-Enzyme möglich.
• +-Vorsicht ist geboten bei Patienten, die mit Fluvoxamin behandelt werden, das die Melatoninspiegel erhöht (um das 17fach höhere Fläche unter der Kurve (AUC) und eine um das 12fach höhere Cmax im Serum), indem es dessen Metabolisierung durch die Cytochrom P450 (CYP) Isoenzyme CYP1A2 und CYP2C19 in der Leber hemmt. Die Kombination muss daher vermieden werden.
• +-Vorsicht ist geboten bei Patienten, die 5- oder 8-Methoxypsoralen (5 und 8-MOP) erhalten, welche die Melatoninspiegel durch Hemmung der Metabolisierung erhöhen.
• +-Vorsicht ist geboten bei Patienten, die Cimetidin, einen CYP2D-Hemmer, erhalten, das die Plasmakonzentrationen von Melatonin erhöht, da es dessen Metabolisierung hemmt.
• +-Zigarettenrauchen kann die Melatoninspiegel aufgrund der Induktion von CYP1A2 senken.
• +-Vorsicht ist geboten bei Patientinnen, die Östrogene erhalten (z. B. in Kontrazeptiva oder einer Hormonersatztherapie), da diese die Melatoninspiegel durch Hemmung der Metabolisierung von CYP1A1 und CYP1A2 erhöhen.
• +-CYP1A2-Inhibitoren wie Chinolone können eine erhöhte Melatoninexposition verursachen.
• +-CYP1A2-Induktoren wie Carbamazepin und Rifampicin können eine Reduktion der Plasmakonzentrationen von Melatonin hervorrufen.
• +-Es gibt umfangreiche Literaturdaten zum Effekt von adrenergen Agonisten/Antagonisten, Opiatagonisten/ Antagonisten, antidepressiv wirksamen Substanzen, Prostaglandinhemmern, Benzodiazepinen, Tryptophan und Alkohol auf die endogene Melatoninsekretion. Ob diese Wirkstoffe Einfluss auf die dynamischen oder kinetischen Wirkungen von Melatonin Neurim oder umgekehrt haben wurde nicht untersucht.
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• -·Melatonin Neurim darf nicht zusammen mit Alkohol eingenommen werden, da dieser die Wirkung von Melatonin Neurim auf den Schlaf herabsetzt.
• -·Melatonin Neurim kann die sedierenden Eigenschaften von Benzodiazepinen und von Nicht-Benzodiazepin Hypnotika wie Zaleplon, Zolpidem und Zopiclon verstärken. In einer klinischen Prüfung gab es klare Hinweise für eine vorübergehende pharmakodynamische Wechselwirkung zwischen Melatonin Neurim und Zolpidem eine Stunde nach der gleichzeitigen Einnahme. Die gleichzeitige Anwendung hatte eine im Vergleich zu Zolpidem alleine vermehrte Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit, Gedächtnisleistsung und Koordination zur Folge.
• -·Melatonin Neurim wurde in Studien gleichzeitig angewendet mit Thioridazin und Imipramin, Wirkstoffen, die das zentrale Nervensystem beeinflussen. In keinem Fall wurden klinisch signifikante pharmakokinetische Wechselwirkungen festgestellt. Die gleichzeitige Anwendung von Melatonin Neurim führte jedoch im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Imipramin zu einer übermässigen Ruhigstellung und Schwierigkeiten in der Bewältigung von Aufgaben sowie im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Thioridazin zu einer vermehrten Benommenheit.
• +-Melatonin Neurim darf nicht zusammen mit Alkohol eingenommen werden, da dieser die Wirkung von Melatonin Neurim auf den Schlaf herabsetzt.
• +-Melatonin Neurim kann die sedierenden Eigenschaften von Benzodiazepinen und von Nicht-Benzodiazepin Hypnotika wie Zaleplon, Zolpidem und Zopiclon verstärken. In einer klinischen Prüfung gab es klare Hinweise für eine vorübergehende pharmakodynamische Wechselwirkung zwischenMelatonin Neurim und Zolpidem eine Stunde nach der gleichzeitigen Einnahme. Die gleichzeitige Anwendung hatte eine im Vergleich zu Zolpidem alleine vermehrte Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit, Gedächtnisleistsung und Koordination zur Folge.
• +-Melatonin Neurim wurde in Studien gleichzeitig angewendet mit Thioridazin und Imipramin, Wirkstoffen, die das zentrale Nervensystem beeinflussen. In keinem Fall wurden klinisch signifikante pharmakokinetische Wechselwirkungen festgestellt. Die gleichzeitige Anwendung von Melatonin Neurim führte jedoch im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Imipramin zu einer übermässigen Ruhigstellung und Schwierigkeiten in der Bewältigung von Aufgaben sowie im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Thioridazin zu einer vermehrten Benommenheit.
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• -In klinischen Prüfungen (in denen insgesamt 1931 Patienten Melatonin Neurim einnahmen und 1642 Patienten ein Placebo) berichteten 48.8 % der mit Melatonin Neurim behandelten Patienten über eine Nebenwirkung im Vergleich zu 37.8 %, die ein Placebo erhielten. Der Vergleich der Rate der Patienten mit Nebenwirkungen pro 100 Patientenwochen fiel für die mit Placebo behandelten Patienten höher aus als für die mit Melatonin Neurim behandelten Patienten (5.74 - Placebo versus 3.01 - Melatonin Neurim). Die Nebenwirkungen Kopfschmerzen, Nasopharyngitis, Rückenschmerzen und Arthralgie, die nach MedDRA-Konvention klassifiziert wurden, fielen sowohl in der Melatonin Neurim- als auch in der Placebo-Gruppe unter die Kategorie «häufig».
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• +In klinischen Prüfungen (in denen insgesamt 1931 Patienten Melatonin Neurim einnahmen und 1642 Patienten ein Placebo) berichteten 48.8 % der mit Melatonin Neurim behandelten Patienten über eine Nebenwirkung im Vergleich zu 37.8 %, die ein Placebo erhielten. Der Vergleich der Rate der Patienten mit Nebenwirkungen pro 100 Patientenwochen fiel für die mit Placebo behandelten Patienten höher aus als für die mit Melatonin Neurim behandelten Patienten (5.74 - Placebo versus 3.01 -Melatonin Neurim). Die Nebenwirkungen Kopfschmerzen, Nasopharyngitis, Rückenschmerzen und Arthralgie, die nach MedDRA-Konvention klassifiziert wurden, fielen sowohl in der Melatonin Neurim- als auch in der Placebo-Gruppe unter die Kategorie "häufig" .
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• -Selten: Hypertriglyzeridämie, Hypokalzämie, Hyponatriämie
• +Selten:Hypertriglyzeridämie, Hypokalzämie, Hyponatriämie
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• -Selten: Gastroösophagaler Reflux, Magendarmstörung, orale Aphtenbildung, Zungengeschwür, Verdauungsstörung, Erbrechen, auffällige Darmgeräusche, Flatulenz, Hypersalivation, Halitosis, Magen- und Bauchbeschwerden, Gastritis
• +Selten:Gastroösophagaler Reflux, Magendarmstörung, orale Aphtenbildung, Zungengeschwür, Verdauungsstörung, Erbrechen, auffällige Darmgeräusche, Flatulenz, Hypersalivation, Halitosis, Magen- und Bauchbeschwerden, Gastritis
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• -Gelegentlich: Hyperbilirubinämie
• +Gelegentlich:Hyperbilirubinämie
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• -Siehe «Wirkungsmechanismus»
• +Siehe "Wirkungsmechanismus"
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• -In klinischen Studien, in denen Patienten, die an primärer Insomnie litten, jeden Abend Melatonin Neurim 2 mg zur Einnahme über 3 Wochen erhielten, konnten Vorteile für die Verum-behandelten Patienten gegenüber den Placebo-behandelten Patienten im Hinblick auf die Zeit bis zum Einschlafen (gemessen nach objektiven und subjektiven Kriterien) sowie im Hinblick auf die subjektive Schlafqualität und Leistungsfähigkeit am Tag (erholsamer Schlaf) ohne Beeinträchtigung der Vigilanz während des Tages gezeigt werden.
• +In klinischen Studien, in denen Patienten, die an primärer Insomnie litten, jeden Abend Melatonin Neurim 2 mg zur Einnahme über 3 Wochen erhielten, konnten Vorteile für die Verum-behandelten Patienten gegenüber den Placebo-behandelten Patienten im Hinblick auf die Zeit bis zum Einschlafen (gemessen nach objektiven und subjektiven Kriterien) sowie im Hinblick auf die subjektive Schlafqualität und Leistungsfähigkeit am Tag (erholsamer Schlaf) ohne Beeinträchtigung der Vigilanz während des Tages gezeigt werden.
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• -In einer ambulant durchgeführten Studie mit zweiwöchiger Vorlaufphase mit Placebo vor Studienbeginn, einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, 3-wöchigen Behandlungsphase mit parallel geführten Gruppen und einer zweiwöchigen Entzugsphase mit Placebo, betrug die Rate der Patienten, die eine klinisch signifikante Besserung sowohl bei der Schlafqualität als auch der Ausgeschlafenheit am Morgen zeigten, 47 % in der Melatonin Neurim-Gruppe im Vergleich zu 27 % in der Placebo-Gruppe. Ausserdem verbesserten sich die Schlafqualität und der morgendliche Wachheitsgrad signifikant unter Melatonin Neurim im Vergleich zu Placebo. Die Schlafvariablen gingen allmählich wieder auf die Aufgangswerte zurück, ohne dass es zu einem Rebound-Phänomen, einer Zunahme von Nebenwirkungen oder Zunahme der Entzugssymptome kam.
• -In einer zweiten ambulant und nach ähnlichem Plan durchgeführten Studie betrug die Rate der Patienten, die eine klinisch signifikante Besserung sowohl der Schlafqualität als auch des Wachheitsgrades am Morgen zeigten, 26 % in der Melatonin Neurim-Gruppe im Vergleich zu 15 % in der Placebo-Gruppe. Melatonin Neurim verkürzte die von den Patienten berichtete Zeit bis zum Einschlafen um 24.3 Minuten versus 12.9 Minuten mit Placebo. Zudem verbesserte sich die von den Patienten selbst berichtete Schlafqualität, Zahl der Schlafunterbrechungen und der morgendliche Wachheitsgrad unter Melatonin Neurim gegenüber Placebo signifikant.
• -In einer weiteren randomisierten klinischen Studie (n = 600) wurde die Wirkung von Melatonin Neurim und Placebo über bis zu 6 Monate verglichen. Nach 3 Wochen wurden die Patienten erneut randomisiert. Die Studie zeigte Verbesserungen der Zeit bis zum Einschlafen, der Schlafqualität und des Wachheitsgrads am Morgen. Die Studie zeigte, dass der nach 3 Wochen beobachtete Nutzen bei einigen Patienten bis zu 3 Monate erhalten bleibt, sich nach 6 Monaten im primären Auswertungskollektiv jedoch nicht mehr zeigte.
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• +In einer ambulant durchgeführten Studie mit zweiwöchiger Vorlaufphase mit Placebo vor Studienbeginn, einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, 3-wöchigen Behandlungsphase mit parallel geführten Gruppen und einer zweiwöchigen Entzugsphase mit Placebo, betrug die Rate der Patienten, die eine klinisch signifikante Besserung sowohl bei der Schlafqualität als auch der Ausgeschlafenheit am Morgen zeigten, 47% in der Melatonin Neurim-Gruppe im Vergleich zu 27 % in der Placebo-Gruppe. Ausserdem verbesserten sich die Schlafqualität und der morgendliche Wachheitsgrad signifikant unter Melatonin Neurim im Vergleich zu Placebo. Die Schlafvariablen gingen allmählich wieder auf die Aufgangswerte zurück, ohne dass es zu einem Rebound-Phänomen, einer Zunahme von Nebenwirkungen oder Zunahme der Entzugssymptome kam.
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• +In einer zweiten ambulant und nach ähnlichem Plan durchgeführten Studie betrug die Rate der Patienten, die eine klinisch signifikante Besserung sowohl der Schlafqualität als auch des Wachheitsgrades am Morgen zeigten, 26% in der Melatonin Neurim-Gruppe im Vergleich zu 15% in der Placebo-Gruppe. Melatonin Neurim verkürzte die von den Patienten berichtete Zeit bis zum Einschlafen um 24.3 Minuten versus 12.9 Minuten mit Placebo. Zudem verbesserte sich die von den Patienten selbst berichtete Schlafqualität, Zahl der Schlafunterbrechungen und der morgendliche Wachheitsgrad unter Melatonin Neurim gegenüber Placebo signifikant.
• +In einer weiteren randomisierten klinischen Studie (n=600) wurde die Wirkung von Melatonin Neurim und Placebo über bis zu 6 Monate verglichen. Nach 3 Wochen wurden die Patienten erneut randomisiert. Die Studie zeigte Verbesserungen der Zeit bis zum Einschlafen, der Schlafqualität und des Wachheitsgrads am Morgen. Die Studie zeigte, dass der nach 3 Wochen beobachtete Nutzen bei einigen Patienten bis zu 3 Monate erhalten bleibt, sich nach 6 Monaten im primären Auswertungskollektiv jedoch nicht mehr zeigte.
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• -Die Absorption von oral angewendetem Melatonin erfolgt bei Erwachsenen vollständig und kann bei älteren Menschen um bis zu 50 % herabgesetzt sein. Die Kinetik von Melatonin verläuft im Dosisbereich von 2–8 mg linear.
• -Die Bioverfügbarkeit liegt in der Grössenordnung von 15 %. Es liegt ein signifikanter First-Pass-Effekt mit einem geschätzten First-Pass-Metabolismus von 85 % vor. Die Tmax wird in nicht nüchternem Zustand nach 3 Stunden erreicht. Die Absorptionsrate und Cmax für Melatonin nach oraler Anwendung von Melatonin Neurim 2 mg wird durch die Aufnahme von Nahrung beeinflusst. Durch eine Mahlzeit wurde die Absorption von Melatonin verzögert, was zeitlich spätere (Tmax = 3.0 h versus Tmax = 0.75 h) und niedrigere Spitzenkonzentrationen im Plasma (Cmax = 1020 versus Cmax = 1176 pg/ml) im nicht nüchternen Zustand zur Folge hatte.
• +Die Absorptionvon oral angewendetem Melatonin erfolgt bei Erwachsenen vollständig und kann bei älteren Menschen um bis zu 50% herabgesetzt sein. Die Kinetik von Melatonin verläuft im Dosisbereich von 2–8 mg linear.
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• +Die Bioverfügbarkeit liegt in der Grössenordnung von 15%. Es liegt ein signifikanter First-Pass-Effekt mit einem geschätzten First-Pass-Metabolismus von 85% vor. Die Tmax wird in nicht nüchternem Zustand nach 3 Stunden erreicht. Die Absorptionsrate und Cmax für Melatonin nach oraler Anwendung von Melatonin Neurim 2 mg wird durch die Aufnahme von Nahrung beeinflusst. Durch eine Mahlzeit wurde die Absorption von Melatonin verzögert, was zeitlich spätere (Tmax =3.0 h versus Tmax =0.75 h) und niedrigere Spitzenkonzentrationen im Plasma (Cmax =1020 versus Cmax =1176 pg/ml) im nicht nüchternen Zustand zur Folge hatte.
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• -Die Plasmaproteinbindung von Melatonin in vitro beträgt circa 60 %. Melatonin Neurim wird vorwiegend an Albumin, Alpha-1-saures Glycoprotein und High-Density-Lipoprotein gebunden.
• +Die Plasmaproteinbindung von Melatonin in vitro beträgt circa 60%. Melatonin Neurim wird vorwiegend an Albumin, Alpha-1-saures Glycoprotein und High-Density-Lipoprotein gebunden.
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• -Experimentelle Daten lassen vermuten, dass die Isoenzyme CYP1A1, CYP1A2 und möglicherweise CYP2C19 des Cytochrom P450-Systems am Melatoninmetabolismus beteiligt sind. Der Hauptmetabolit, 6-Sulphatoxy-Melatonin (6-S-MT), ist nicht wirkaktiv. Der Ort der Biotransformation ist die Leber. Die Exkretion des Metaboliten ist innerhalb von 12 Stunden nach der oralen Einnahme abgeschlossen.
• +Experimentelle Daten lassen vermuten, dass die Isoenzyme CYP1A1, CYP1A2 und möglicherweise CYP2C19 des Cytochrom P450-Systems am Melatoninmetabolismus beteiligt sind. Der Hauptmetabolit, 6-Sulphatoxy-Melatonin (6-S-MT), ist nicht wirkaktiv. Der Ort der Biotransformation ist die Leber. Die Exkretion des Metaboliten ist innerhalb von 12 Stunden nach der oralen Einnahme abgeschlossen.
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• -Die terminale Halbwertszeit (t½) beträgt 3.5–4 Stunden. Die Elimination erfolgt durch die Ausscheidung der Metaboliten über die Nieren, wobei 89 % als Sulphat- und Glucuronidkonjugate von 6-Hydroxymelatonin und 2 % als Melatonin (unveränderte Substanz) ausgeschieden werden.
• +Die terminale Halbwertszeit (t½) beträgt 3.5–4 Stunden. Die Elimination erfolgt durch die Ausscheidung der Metaboliten über die Nieren, wobei 89% als Sulphat- und Glucuronidkonjugate von 6-Hydroxymelatonin und 2% als Melatonin (unveränderte Substanz) ausgeschieden werden.
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• -Die um 23 Uhr (2 Stunden nach der Einnahme) gemessenen Werte im Blut der Patienten betrugen 411,4 ± 56,5 nach täglicher Gabe über 1 Woche und 432.00 ± 83.2 pg/ml nach täglicher Gabe über 3 Wochen und sind damit ähnlich wie die von gesunden Probanden nach einer Einmaldosis von Melatonin Neurim 2 mg.
• +Die um 23 Uhr (2 Stunden nach der Einnahme) gemessenen Werte im Blut der Patienten betrugen 411,4 ± 56,5 nach täglicher Gabe über 1 Woche und 432.00 ± 83.2 pg/ml nach täglicher Gabe über 3 Wochen und sind damit ähnlich wie die von gesunden Probanden nach einer Einmaldosis von Melatonin Neurim 2 mg.
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• -Es ist bekannt, dass der Melatoninmetabolismus mit zunehmendem Alter nachlässt. Für ältere Probanden wurde im Vergleich zu jüngeren Probanden über eine bestimmte Dosisbreite eine höhere Fläche unter der Kurve (AUC) und höhere Cmax-Spiegel berichtet, was die geringere Metabolisierung von Melatonin bei den Älteren wiederspiegelt: Cmax-Spiegel um etwa 500 pg/ml bei Erwachsenen (18-45 Jahre) versus 1200 pg/ml bei älteren Menschen (55-69 Jahre); Fläche unter der Kurve (AUC) von etwa 3.000 pg*h/ml bei Erwachsenen versus 5.000 pg*h/ml bei älteren Menschen.
• +Es ist bekannt, dass der Melatoninmetabolismus mit zunehmendem Alter nachlässt. Für ältere Probanden wurde im Vergleich zu jüngeren Probanden über eine bestimmte Dosisbreite eine höhere Fläche unter der Kurve (AUC) und höhere Cmax-Spiegel berichtet, was die geringere Metabolisierung von Melatonin bei den Älteren wiederspiegelt: Cmax-Spiegel um etwa 500 pg/ml bei Erwachsenen (18-45 Jahre) versus 1200 pg/ml bei älteren Menschen (55-69 Jahre); Fläche unter der Kurve (AUC) von etwa 3.000 pg*h/ml bei Erwachsenen versus 5.000 pg*h/ml bei älteren Menschen.
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• -Die höchste Dosis, bei der keine schädlichen Befunde beobachtet werden (NOAEL) von 15 mg/kg/Tag bei Ratten entspricht einer AUC, die beträchtlich höher ist (x 15.000) als die Exposition beim Menschen nach Aufnahme von Melatonin Neurim 2 mg.
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• +Die höchste Dosis, bei der keine schädlichen Befunde beobachtet werden (NOAEL) von 15 mg/kg/Tag bei Ratten entspricht einer AUC, die beträchtlich höher ist (x 15.000) als die Exposition beim Menschen nach Aufnahme von Melatonin Neurim 2 mg.
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• -In der Karzinogenitätsstudie wurde bei männlichen Ratten eine erhöhte Inzidenz von benignen Tumoren der Schilddrüse bei der hohen Dosisstufe (150 mg/kg; entsprechend einer AUC, die 1.500.000 mal höher ist als die Exposition beim Menschen nach Aufnahme von Melatonin Neurim 2 mg) beobachtet. Der wahrscheinliche Mechanismus einer hepatischen Induktion des Schilddrüsenhormon-Metabolismus, wie sie für andere Xenobiotika hinreichend bekannt ist, insbesondere bei Nagetieren, ist derzeit Gegenstand von Untersuchungen.
• +In der Karzinogenitätsstudie wurde bei männlichen Ratten eine erhöhte Inzidenz von benignen Tumoren der Schilddrüse bei der hohen Dosisstufe (150 mg/kg; entsprechend einer AUC, die 1.500.000 mal höher ist als die Exposition beim Menschen nach Aufnahme von Melatonin Neurim 2 mg) beobachtet. Der wahrscheinliche Mechanismus einer hepatischen Induktion des Schilddrüsenhormon-Metabolismus, wie sie für andere Xenobiotika hinreichend bekannt ist, insbesondere bei Nagetieren, ist derzeit Gegenstand von Untersuchungen.
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• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
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• -Nicht über 25° C lagern.
• -In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• +Nicht über 25°C lagern.
• +In der Originalverpackungaufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
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