• -Jaypirca 50 mg Filmtabletten
• -Jede Filmtablette enthält 38.3 mg Lactose (als Monohydrat).
• -Jede Filmtablette enthält 0.7 mg Natrium (als Croscarmellose-Natrium).
• -Jaypirca 100 mg Filmtabletten
• -Jede Filmtablette enthält 76.5 mg Lactose (als Monohydrat).
• -Jede Filmtablette enthält 1.4 mg Natrium (als Croscarmellose-Natrium).
• +Jaypirca 50 mg Filmtabletten
• +Jede Filmtablette enthält 38.3 mg Lactose (als Monohydrat).
• +Jede Filmtablette enthält 0.7 mg Natrium (als Croscarmellose-Natrium).
• +Jaypirca 100 mg Filmtabletten
• +Jede Filmtablette enthält 76.5 mg Lactose (als Monohydrat).
• +Jede Filmtablette enthält 1.4 mg Natrium (als Croscarmellose-Natrium).
• -Filmtabletten zu 50 mg bzw. 100 mg Pirtobrutinib.
• -Jaypirca 50 mg Filmtabletten
• -Blaue, 9 x 9 x 4 mm, gewölbte, dreieckige Tablette mit der Prägung "Lilly 50" auf einer Seite und "6902" auf der anderen Seite.
• -Jaypirca 100 mg Filmtabletten
• -Blaue, 10 x 6 mm, runde Tablette mit der Prägung "Lilly 100" auf einer Seite und "7026" auf der anderen Seite.
• +Filmtabletten zu 50 mg bzw. 100 mg Pirtobrutinib.
• +Jaypirca 50 mg Filmtabletten
• +Blaue, 9 x 9 x 4 mm, gewölbte, dreieckige Tablette mit der Prägung "Lilly 50" auf einer Seite und "6902" auf der anderen Seite.
• +Jaypirca 100 mg Filmtabletten
• +Blaue, 10 x 6 mm, runde Tablette mit der Prägung "Lilly 100" auf einer Seite und "7026" auf der anderen Seite.
• -Die empfohlene Dosis beträgt 200 mg Pirtobrutinib einmal täglich.
• +Die empfohlene Dosis beträgt 200 mg Pirtobrutinib einmal täglich.
• -Empfohlene Dosisanpassungen für Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 sind in der folgenden Tabelle beschrieben.
• +Empfohlene Dosisanpassungen für Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 sind in der folgenden Tabelle beschrieben.
• -Art der Nebenwirkunga Auftreten derselben Anpassung
• + Art der Nebenwirkunga Auftreten derselben Anpassung
• - 
• -b Nach einer nicht-hämatologischen Toxizität Grad 4 sind Nutzen und Risiken zu beurteilen, bevor die Behandlung mit derselben Dosis fortgesetzt wird.
• +b Nach einer nicht-hämatologischen Toxizität Grad 4 sind Nutzen und Risiken zu beurteilen, bevor die Behandlung mit derselben Dosis fortgesetzt wird.
• -Die Anwendung von Jaypirca in Kombination mit starken oder moderaten CYP3A-Induktoren ist zu vermeiden. Lässt sich die Kombination mit moderaten CYP3A-Induktoren nicht vermeiden und die derzeitige Dosis Jaypirca beträgt 200 mg einmal täglich, ist die Dosis auf 300 mg zu erhöhen. Beträgt die derzeitige Dosis 50 mg oder 100 mg einmal täglich, ist die Dosis um 50 mg zu erhöhen.
• +Die Anwendung von Jaypirca in Kombination mit starken oder moderaten CYP3A-Induktoren ist zu vermeiden. Lässt sich die Kombination mit moderaten CYP3A-Induktoren nicht vermeiden und die derzeitige Dosis Jaypirca beträgt 200 mg einmal täglich, ist die Dosis auf 300 mg zu erhöhen. Beträgt die derzeitige Dosis 50 mg oder 100 mg einmal täglich, ist die Dosis um 50 mg zu erhöhen.
• -Wenn seit Vergessen der Einnahme mehr als 12 Stunden vergangen sind, weisen Sie den Patienten an, die nächste Dosis zum vorgesehenen Zeitpunkt einzunehmen; eine zusätzliche Dosis sollte nicht eingenommen werden. Bei Erbrechen wird keine zusätzliche Dosis eingenommen, sondern die Behandlung mit der nächsten planmässigen Dosis fortgesetzt.
• +Wenn seit Vergessen der Einnahme mehr als 12 Stunden vergangen sind, weisen Sie den Patienten an, die nächste Dosis zum vorgesehenen Zeitpunkt einzunehmen; eine zusätzliche Dosis sollte nicht eingenommen werden. Bei Erbrechen wird keine zusätzliche Dosis eingenommen, sondern die Behandlung mit der nächsten planmässigen Dosis fortgesetzt.
• -Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 15-29 ml/min) und einer derzeitigen Dosis von 200 mg einmal täglich, ist die Dosis von Jaypirca auf 100 mg einmal täglich zu reduzieren, sonst wird die Dosis um 50 mg reduziert. Wenn die derzeitige Dosis 50 mg beträgt, ist Jaypirca abzusetzen (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ).
• -Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 30-89 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 15-29 ml/min) und einer derzeitigen Dosis von 200 mg einmal täglich, ist die Dosis von Jaypirca auf 100 mg einmal täglich zu reduzieren, sonst wird die Dosis um 50 mg reduziert. Wenn die derzeitige Dosis 50 mg beträgt, ist Jaypirca abzusetzen (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ).
• +Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 30-89 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Bei Patienten, die mit Jaypirca behandelt wurden, sind schwerwiegende und tödlich verlaufende Infektionen (einschliesslich Infektionen durch Bakterien, Viren oder Pilze), sowie opportunistische Infektionen berichtet worden. In den klinischen Studien wurden Infektionen Grad 3 oder höher von 25.4% der 704 Patienten berichtet, am häufigsten Pneumonie (8.9%), mit fatalen Infektionen bei 5.0% der Patienten. Sepsis wurde bei 5.8% der Patienten berichtet, febrile Neutropenie bei 3.8%. Zu den opportunistischen Infektionen nach Behandlung mit Jaypirca gehörten (jedoch nicht nur) Pneumocystis jirovecii Pneumonie und Pilzinfektion.
• +Bei Patienten, die mit Jaypirca behandelt wurden, sind schwerwiegende und tödlich verlaufende Infektionen (einschliesslich Infektionen durch Bakterien, Viren oder Pilze), sowie opportunistische Infektionen berichtet worden. In den klinischen Studien wurden Infektionen Grad 3 oder höher von 25.4% der 704 Patienten berichtet, am häufigsten Pneumonie (8.9%), mit fatalen Infektionen bei 5.0% der Patienten. Sepsis wurde bei 5.8% der Patienten berichtet, febrile Neutropenie bei 3.8%. Zu den opportunistischen Infektionen nach Behandlung mit Jaypirca gehörten (jedoch nicht nur) Pneumocystis jirovecii Pneumonie und Pilzinfektion.
• -Mit Jaypirca sind schwerwiegende und tödlich verlaufende Blutungen aufgetreten. Schwere Blutungsereignisse (definiert als Grad 3 oder höher oder jegliche zentralnervöse Blutung) wurden bei 3.1% der 704 Patienten unter Jaypirca berichtet, einschliesslich gastrointestinaler Blutungen; fatale Blutungen wurden bei 0.3% der Patienten berichtet. Blutungsereignisse jeglicher Schweregrade, ausgenommen Blutergüsse und Petechien, wurden bei 19.2% der Patienten berichtet.
• +Mit Jaypirca sind schwerwiegende und tödlich verlaufende Blutungen aufgetreten. Schwere Blutungsereignisse (definiert als Grad 3 oder höher oder jegliche zentralnervöse Blutung) wurden bei 3.1% der 704 Patienten unter Jaypirca berichtet, einschliesslich gastrointestinaler Blutungen; fatale Blutungen wurden bei 0.3% der Patienten berichtet. Blutungsereignisse jeglicher Schweregrade, ausgenommen Blutergüsse und Petechien, wurden bei 19.2% der Patienten berichtet.
• -Berücksichtigen Sie Nutzen und Risiko einer Unterbrechung von Jaypirca für 3 bis 7 Tage vor und nach Operationen, abhängig von der Art der Operation und dem Blutungsrisiko.
• +Berücksichtigen Sie Nutzen und Risiko einer Unterbrechung von Jaypirca für 3 bis 7 Tage vor und nach Operationen, abhängig von der Art der Operation und dem Blutungsrisiko.
• -Zytopenien Grad 3 und 4, einschliesslich Neutropenie (23.2%), Anämie (10.4%) und Thrombozytopenie (8.9%) traten bei Patienten unter Jaypirca auf.
• +Zytopenien Grad 3 und 4, einschliesslich Neutropenie (23.2%), Anämie (10.4%) und Thrombozytopenie (8.9%) traten bei Patienten unter Jaypirca auf.
• -Bei mit Jaypirca behandelten Patienten wurden Vorhofflimmern und Vorhofflattern beobachtet. Vorhofflimmern und -flattern wurde bei 3.4% der Patienten berichtet, Vorhofflimmern und -flattern Grad 3 oder 4 bei 1.6% von 704 Patienten in den klinischen Studien. Patienten mit kardialen Risikofaktoren wie Hypertonie oder vorbestehende Arrhythmien können ein erhöhtes Risiko aufweisen.
• +Bei mit Jaypirca behandelten Patienten wurden Vorhofflimmern und Vorhofflattern beobachtet. Vorhofflimmern und -flattern wurde bei 3.4% der Patienten berichtet, Vorhofflimmern und -flattern Grad 3 oder 4 bei 1.6% von 704 Patienten in den klinischen Studien. Patienten mit kardialen Risikofaktoren wie Hypertonie oder vorbestehende Arrhythmien können ein erhöhtes Risiko aufweisen.
• -Sekundäre Primärmalignome, einschliesslich nicht-Haut-Karzinome, entwickelten sich bei 8.7% der 704 Patienten unter Jaypirca Monotherapie. Die häufigste maligne Erkrankung war nichtmelanozytärer Hautkrebs, dieser wurde bei 4.4% der 704 Patienten berichtet. Andere sekundäre Primärmalignome umfassten solide Tumore (einschliesslich Urogenital- und Brustkrebs) und Melanome. Empfehlen Sie den Patienten die Verwendung von Sonnenschutz, und überwachen Sie die Patienten auf die Entwicklung sekundärer Primärmalignome.
• -Hepatotoxizität einschliesslich arzneimittelinduzierte Leberschädigung (drug-induced liver injury, DILI)
• +Sekundäre Primärmalignome, einschliesslich nicht-Haut-Karzinome, entwickelten sich bei 8.7% der 704 Patienten unter Jaypirca Monotherapie. Die häufigste maligne Erkrankung war nichtmelanozytärer Hautkrebs, dieser wurde bei 4.4% der 704 Patienten berichtet. Andere sekundäre Primärmalignome umfassten solide Tumore (einschliesslich Urogenital- und Brustkrebs) und Melanome. Empfehlen Sie den Patienten die Verwendung von Sonnenschutz, und überwachen Sie die Patienten auf die Entwicklung sekundärer Primärmalignome.
• +Hepatotoxizität einschliesslich arzneimittelinduzierte Leberschädigung (drug-induced liver injury, DILI)
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d.h. es ist nahezu ‚natriumfrei'.
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d.h. es ist nahezu ‚natriumfrei'.
• -Begleitmedikation Dosierung der Dosierung von GMRa (90% KIb) Dosierungsempfehlung
• + Begleitmedikation Dosierung der Dosierung von GMRa (90% KIb) Dosierungsempfehlung
• - 
• -d BID (zweimal täglich) an Tag 1, anschliessend QD (einmal täglich).
• +d BID (zweimal täglich) an Tag 1, anschliessend QD (einmal täglich).
• -Tabelle 3 Klinische Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Pirtobrutinib
• -Begleitmedikation Dosierung der Dosierung von GMRa (90% KIb) Dosierungsempfehlung
• +Tabelle 3 Klinische Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Pirtobrutinib
• + Begleitmedikation Dosierung der Dosierung von GMRa (90% KIb) Dosierungsempfehlung
• - 
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für mindestens 1 Woche nach der letzten Anwendung von Pirtobrutinib eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
• +Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für mindestens 1 Woche nach der letzten Anwendung von Pirtobrutinib eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
• -Die Zusammenfassung des Sicherheitsprofils und Tabelle 4 listen die während der Behandlung aufgetretenen Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Jaypirca als Monotherapie aus klinischen Studiendaten. Die unerwünschten Wirkungen basieren auf gepoolten Daten von 704 Patienten, die in klinischen Studien mit Jaypirca Monotherapie 200 mg QD behandelt wurden.
• +Die Zusammenfassung des Sicherheitsprofils und Tabelle 4 listen die während der Behandlung aufgetretenen Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Jaypirca als Monotherapie aus klinischen Studiendaten. Die unerwünschten Wirkungen basieren auf gepoolten Daten von 704 Patienten, die in klinischen Studien mit Jaypirca Monotherapie 200 mg QD behandelt wurden.
• -Tabelle 4: Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die mit 200 mg Jaypirca QD als Monotherapiea behandelt wurden
• -Systemorganklasse (MedDRA) Unerwünschte Wirkung Häufigkeitskategorie Grad ≥3a (%)
• +Tabelle 4: Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die mit 200 mg Jaypirca QD als Monotherapiea behandelt wurden
• + Systemorganklasse (MedDRA) Unerwünschte Wirkung Häufigkeitskategorie Grad ≥3a (%)
• - 
• -In der allgemeinen Sicherheitspopulation von Patienten der BRUIN-Studie, die eine tägliche Dosis von 200 mg erhalten haben, wurde bei 45% der gepoolten Sicherheitspopulation, nach Beginn mit Jaypirca ein vorübergehender Anstieg der Lymphozytenzahl beobachtet (definiert als ein Anstieg der absoluten Lymphozytenzahl ≥50% gegenüber dem Ausgangswert und ein Wert ≥5'000/μl nach Studienbeginn). Die mediane Zeit bis zum Beginn der Lymphozytose betrug 1.1 Wochen, wobei 75% der Fälle innerhalb von 1.3 Wochen aufgetreten waren, und die mediane Dauer betrug 15.0 Wochen.
• +In der allgemeinen Sicherheitspopulation von Patienten der BRUIN-Studie, die eine tägliche Dosis von 200 mg erhalten haben, wurde bei 45% der gepoolten Sicherheitspopulation, nach Beginn mit Jaypirca ein vorübergehender Anstieg der Lymphozytenzahl beobachtet (definiert als ein Anstieg der absoluten Lymphozytenzahl ≥50% gegenüber dem Ausgangswert und ein Wert ≥5'000/μl nach Studienbeginn). Die mediane Zeit bis zum Beginn der Lymphozytose betrug 1.1 Wochen, wobei 75% der Fälle innerhalb von 1.3 Wochen aufgetreten waren, und die mediane Dauer betrug 15.0 Wochen.
• -In der kombiniert ausgewerteten Sicherheitspopulation der Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen waren 467 (66.3%) Patienten 65 Jahre oder älter, und 181 (25.7%) waren 75 Jahre oder älter. Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter berichteten höhere Raten von Nebenwirkungen Grad 3 oder höher, und höhere Raten von schwerwiegenden Nebenwirkungen im Vergleich zu Patienten unter 65 Jahre.
• +In der kombiniert ausgewerteten Sicherheitspopulation der Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen waren 467 (66.3%) Patienten 65 Jahre oder älter, und 181 (25.7%) waren 75 Jahre oder älter. Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter berichteten höhere Raten von Nebenwirkungen Grad 3 oder höher, und höhere Raten von schwerwiegenden Nebenwirkungen im Vergleich zu Patienten unter 65 Jahre.
• -Bei empfohlener Dosierung von 200 mg einmal täglich waren die Talwerte der Pirtobrutinib-Konzentration höher als die BTK-IC96. Die BTK-Belegung blieb während des Dosierungsintervalls erhalten, unabhängig von der intrinsischen Rate des BTK-Umsatzes.
• +Bei empfohlener Dosierung von 200 mg einmal täglich waren die Talwerte der Pirtobrutinib-Konzentration höher als die BTK-IC96. Die BTK-Belegung blieb während des Dosierungsintervalls erhalten, unabhängig von der intrinsischen Rate des BTK-Umsatzes.
• -Die Wirkung einer Einzeldosis von 900 mg Pirtobrutinib auf das QTc-Intervall wurde in einer Studie mit Placebo und Positivkontrollen bei 30 gesunden Probanden untersucht. Die gewählte Dosis entspricht etwa dem 2-Fachen der Konzentrationen, die im Steady-State bei der empfohlenen Dosierung von 200 mg einmal täglich erreicht werden. Pirtobrutinib hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Veränderung des QTcF-Intervalls (d.h. >10 ms). Es gab keinen Zusammenhang zwischen der Pirtobrutinib-Exposition und der Veränderung des QTc-Intervalls.
• +Die Wirkung einer Einzeldosis von 900 mg Pirtobrutinib auf das QTc-Intervall wurde in einer Studie mit Placebo und Positivkontrollen bei 30 gesunden Probanden untersucht. Die gewählte Dosis entspricht etwa dem 2-Fachen der Konzentrationen, die im Steady-State bei der empfohlenen Dosierung von 200 mg einmal täglich erreicht werden. Pirtobrutinib hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Veränderung des QTcF-Intervalls (d.h. >10 ms). Es gab keinen Zusammenhang zwischen der Pirtobrutinib-Exposition und der Veränderung des QTc-Intervalls.
• -Die Wirksamkeit von Jaypirca bei Patienten mit MCL wurde in der BRUIN-Studie [NCT03740529] untersucht, einer offenen, internationalen, einarmigen Studie mit Jaypirca in Monotherapie. Die Wirksamkeit basierte auf 120 Patienten mit MCL, die zuvor einen BTK-Inhibitor erhalten hatten, und mit Jaypirca behandelt wurden. Jaypirca wurde oral in einer Dosierung von 200 mg einmal täglich gegeben, und fortgesetzt bis zum Progress oder nicht-akzeptablen Toxizität. Patienten mit Lymphom mit aktiver Beteiligung des zentralen Nervensystems oder allogenetischer hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSCT) oder CAR-T-Zelltherapie innerhalb von 60 Tagen wurden ausgeschlossen.
• -Das mediane Alter betrug 71 Jahre (Bereich: 46 bis 88 Jahre); 79% waren Männer; 78% waren weisser, 14% asiatischer, 1.7% schwarzer oder afroamerikanischer Herkunft. 78% hatten die klassische/leukämische Variante des MCL, 12% ein pleomorphes MCL und 11% ein blastoides MCL. Der vereinfachte MCL International Prognostic Index (sMIPI)-Score war bei 15% niedrig, bei 59% im mittleren Bereich und bei 26% der Patienten hoch. Die Patienten hatten zuvor median 3 Therapielinien erhalten (Bereich: 1 bis 9), 93% hatten zuvor 2 oder mehr Linien erhalten. Alle hatten zuvor 1 oder mehrere Linien mit einem BTK-Inhibitor erhalten; zu den anderen vorausgegangenen Therapien gehörten eine Chemoimmunotherapie bei 88%, HSCT bei 20%, Lenalidomid bei 18% und CAR-T-Therapie bei 9%. Die häufigsten zuvor erhaltenen BTK-Inhibitoren waren Ibrutinib (67%), Acalabrutinib (30%) und Zanubrutinib (8%); 83% der Patienten hatten den letzten BTK-Inhibitor aufgrund refraktärer Erkrankung oder Progress abgebrochen, 10% aufgrund von Toxizität und 5% aus anderen Gründen.
• +Die Wirksamkeit von Jaypirca bei Patienten mit MCL wurde in der BRUIN-Studie [NCT03740529] untersucht, einer offenen, internationalen, einarmigen Studie mit Jaypirca in Monotherapie. Die Wirksamkeit basierte auf 120 Patienten mit MCL, die zuvor einen BTK-Inhibitor erhalten hatten, und mit Jaypirca behandelt wurden. Jaypirca wurde oral in einer Dosierung von 200 mg einmal täglich gegeben, und fortgesetzt bis zum Progress oder nicht-akzeptablen Toxizität. Patienten mit Lymphom mit aktiver Beteiligung des zentralen Nervensystems oder allogenetischer hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSCT) oder CAR-T-Zelltherapie innerhalb von 60 Tagen wurden ausgeschlossen.
• +Das mediane Alter betrug 71 Jahre (Bereich: 46 bis 88 Jahre); 79% waren Männer; 78% waren weisser, 14% asiatischer, 1.7% schwarzer oder afroamerikanischer Herkunft. 78% hatten die klassische/leukämische Variante des MCL, 12% ein pleomorphes MCL und 11% ein blastoides MCL. Der vereinfachte MCL International Prognostic Index (sMIPI)-Score war bei 15% niedrig, bei 59% im mittleren Bereich und bei 26% der Patienten hoch. Die Patienten hatten zuvor median 3 Therapielinien erhalten (Bereich: 1 bis 9), 93% hatten zuvor 2 oder mehr Linien erhalten. Alle hatten zuvor 1 oder mehrere Linien mit einem BTK-Inhibitor erhalten; zu den anderen vorausgegangenen Therapien gehörten eine Chemoimmunotherapie bei 88%, HSCT bei 20%, Lenalidomid bei 18% und CAR-T-Therapie bei 9%. Die häufigsten zuvor erhaltenen BTK-Inhibitoren waren Ibrutinib (67%), Acalabrutinib (30%) und Zanubrutinib (8%); 83% der Patienten hatten den letzten BTK-Inhibitor aufgrund refraktärer Erkrankung oder Progress abgebrochen, 10% aufgrund von Toxizität und 5% aus anderen Gründen.
• -Bei 120 für die Wirksamkeit geeigneten Patienten betrug die ORR 50%, (95% CI: 41, 59), einschliesslich 13% mit vollständigem Ansprechen (complete response, CR).
• -Die Zeit bis zum Ansprechen betrug 1.8 Monate (95% CI: 0.8, 4.2) und die Ansprechdauer 8.3 Monate (95% CI: 5.7, NE).
• -Zudem betrug die Kaplan-Meier Schätzung für die DOR-Rate nach 6 Monaten 65.3% (95% CI: 49.8, 77.1).
• +Bei 120 für die Wirksamkeit geeigneten Patienten betrug die ORR 50%, (95% CI: 41, 59), einschliesslich 13% mit vollständigem Ansprechen (complete response, CR).
• +Die Zeit bis zum Ansprechen betrug 1.8 Monate (95% CI: 0.8, 4.2) und die Ansprechdauer 8.3 Monate (95% CI: 5.7, NE).
• +Zudem betrug die Kaplan-Meier Schätzung für die DOR-Rate nach 6 Monaten 65.3% (95% CI: 49.8, 77.1).
• -Die Wirksamkeit von Jaypirca bei 189 Patienten, die zuvor mindestens zwei Behandlungslinien einschliesslich einem BTK-Inhibitor erhalten hatten, wurde in einer randomisierten, multizentrischen, internationalen, offenen, aktiv kontrollierten Studie (BRUIN CLL-321, Studie 20020) untersucht. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert auf Jaypirca einmal täglich oral in einer Dosis von 200 mg bis zum Progress oder nicht-akzeptablen Toxizität, oder in den Kontrollarm mit einer der folgenden 2 Behandlungsoptionen nach Wahl des Studienarztes:
• --Idelalisib plus Rituximab-Produkt (IR): Idelalisib 150 mg zweimal täglich oral bis zum Progress oder nicht-akzeptablen Toxizität, in Kombination mit 8 Infusionen eines Rituximab-Produkts (375 mg/m2 intravenös an Tag 1 von Zyklus 1, gefolgt von 500 mg/m2 alle 2 Wochen für 4 Anwendungen und dann alle 4 Wochen für 3 Anwendungen), bei einem 28-Tage-Zyklus.
• --Bendamustin plus Rituximab-Produkt (BR): Bendamustin 70 mg/m2 intravenös (Tag 1 und 2 eines 28-Tage-Zyklus), in Kombination mit einem Rituximab-Produkt (375 mg/m2 intravenös an Tag 1 von Zyklus 1, gefolgt von 500 mg/m2 an Tag 1 der folgenden Zyklen), für bis zu 6 Zyklen.
• -Die Studie schloss Patienten aus bei bekannter oder vermuteter Richter-Transformation, aktiver Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) durch Lymphome, signifikanter Herz-Kreislauf-Erkrankung einschliesslich unkontrollierter oder symptomatischer Arrhythmien, schwerer Blutung bei vorheriger Behandlung mit einem kovalenten BTK-Inhibitor, arzneimittelinduzierter Pneumonitis, arzneimittelinduzierter Leberschädigung, Leberzirrhose und/oder extrahepatischen Obstruktionen, aktiven Infektionen (Hepatitis B oder C, CMV, HIV oder anderen klinisch relevanten Infektionen), vorausgegangener allogener oder autologer Stammzelltransplantation oder CAR-T-Therapie in den letzten 60 Tagen, oder Impfung mit einem Lebendimpfstoff in den letzten 28 Tagen.
• +Die Wirksamkeit von Jaypirca bei 189 Patienten, die zuvor mindestens zwei Behandlungslinien einschliesslich einem BTK-Inhibitor erhalten hatten, wurde in einer randomisierten, multizentrischen, internationalen, offenen, aktiv kontrollierten Studie (BRUIN CLL-321, Studie 20020) untersucht. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert auf Jaypirca einmal täglich oral in einer Dosis von 200 mg bis zum Progress oder nicht-akzeptablen Toxizität, oder in den Kontrollarm mit einer der folgenden 2 Behandlungsoptionen nach Wahl des Studienarztes:
• +-Idelalisib plus Rituximab-Produkt (IR): Idelalisib 150 mg zweimal täglich oral bis zum Progress oder nicht-akzeptablen Toxizität, in Kombination mit 8 Infusionen eines Rituximab-Produkts (375 mg/m2 intravenös an Tag 1 von Zyklus 1, gefolgt von 500 mg/m2 alle 2 Wochen für 4 Anwendungen und dann alle 4 Wochen für 3 Anwendungen), bei einem 28-Tage-Zyklus.
• +-Bendamustin plus Rituximab-Produkt (BR): Bendamustin 70 mg/m2 intravenös (Tag 1 und 2 eines 28-Tage-Zyklus), in Kombination mit einem Rituximab-Produkt (375 mg/m2 intravenös an Tag 1 von Zyklus 1, gefolgt von 500 mg/m2 an Tag 1 der folgenden Zyklen), für bis zu 6 Zyklen.
• +Die Studie schloss Patienten aus bei bekannter oder vermuteter Richter-Transformation, aktiver Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) durch Lymphome, signifikanter Herz-Kreislauf-Erkrankung einschliesslich unkontrollierter oder symptomatischer Arrhythmien, schwerer Blutung bei vorheriger Behandlung mit einem kovalenten BTK-Inhibitor, arzneimittelinduzierter Pneumonitis, arzneimittelinduzierter Leberschädigung, Leberzirrhose und/oder extrahepatischen Obstruktionen, aktiven Infektionen (Hepatitis B oder C, CMV, HIV oder anderen klinisch relevanten Infektionen), vorausgegangener allogener oder autologer Stammzelltransplantation oder CAR-T-Therapie in den letzten 60 Tagen, oder Impfung mit einem Lebendimpfstoff in den letzten 28 Tagen.
• -Von den 189 Patienten wurden 98 einer Jaypirca Monotherapie zugeordnet, 64 erhielten IR und 27 erhielten BR. Nach Bestätigung des Progresses hatten auf IR oder BR randomisierte Patienten die Möglichkeit, in die Jaypirca Monotherapie zu wechseln (Cross-over). Das mediane Alter betrug 67 Jahre (Bereich: 42 bis 90 Jahre), 69% waren Männer und 83% waren weiss. Der ECOG-Performance-Status zu Beginn betrug 0 oder 1 bei 95% der Patienten, 50% der Patienten hatten ein RAI-Stadium III oder IV. 46% (87 von 189 Patienten) hatten eine 17p-Deletion und/oder TP53-Mutation, 72% (137 von 189 Patienten) hatten ein unmutiertes IGHV und 45% (85 von 189) hatten einen komplexen Karyotyp.
• -Die Patienten hatten zuvor median 3 Behandlungslinien erhalten (Bereich: 2 bis 13), wobei 71% zuvor mindestens 3 Behandlungslinien erhalten hatten und 63% zuvor einen BCL2-Inhibitor. Die am häufigsten zuvor verwendeten BTK-Inhibitoren war Ibrutinib (89%), Acalabrutinib (16%) und Zanubrutinib (7%). 74% der Patienten hatten den letzten BTK-Inhibitor aufgrund refraktärer Erkrankung oder Progress abgebrochen, 16% aufgrund von Toxizität und 10% aus anderen/fehlenden Gründen.
• -Die Wirksamkeit basierte auf dem PFS, beurteilt durch ein unabhängiges Komitee (IRC). Tabelle 5 zeigt die Wirksamkeitsergebnisse für die 189 Patienten die zuvor mindestens zwei Behandlungslinien einschliesslich einem BTK-Inhibitor erhalten hatten, nach einer medianen Beobachtungszeit von 19.4 Monaten (Bereich 0.03 bis 33.3 Monate) für Pirtobrutinib und 17.7 Monate (Bereich 0.03 bis 25.0 Monate) im Kontrollarm.
• -Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse gemäss IRC für Patienten mit CLL und vorheriger Behandlung mit mindestens zwei Behandlungslinien einschliesslich einem BTK-Inhibitor (Studie 20020), Cut-off: August 2024
• - Pirtobrutinib 200 mg Idelalisib plus Rituximab oder Bendamustin plus
• +Von den 189 Patienten wurden 98 einer Jaypirca Monotherapie zugeordnet, 64 erhielten IR und 27 erhielten BR. Nach Bestätigung des Progresses hatten auf IR oder BR randomisierte Patienten die Möglichkeit, in die Jaypirca Monotherapie zu wechseln (Cross-over). Das mediane Alter betrug 67 Jahre (Bereich: 42 bis 90 Jahre), 69% waren Männer und 83% waren weiss. Der ECOG-Performance-Status zu Beginn betrug 0 oder 1 bei 95% der Patienten, 50% der Patienten hatten ein RAI-Stadium III oder IV. 46% (87 von 189 Patienten) hatten eine 17p-Deletion und/oder TP53-Mutation, 72% (137 von 189 Patienten) hatten ein unmutiertes IGHV und 45% (85 von 189) hatten einen komplexen Karyotyp.
• +Die Patienten hatten zuvor median 3 Behandlungslinien erhalten (Bereich: 2 bis 13), wobei 71% zuvor mindestens 3 Behandlungslinien erhalten hatten und 63% zuvor einen BCL2-Inhibitor. Die am häufigsten zuvor verwendeten BTK-Inhibitoren war Ibrutinib (89%), Acalabrutinib (16%) und Zanubrutinib (7%). 74% der Patienten hatten den letzten BTK-Inhibitor aufgrund refraktärer Erkrankung oder Progress abgebrochen, 16% aufgrund von Toxizität und 10% aus anderen/fehlenden Gründen.
• +Die Wirksamkeit basierte auf dem PFS, beurteilt durch ein unabhängiges Komitee (IRC). Tabelle 5 zeigt die Wirksamkeitsergebnisse für die 189 Patienten die zuvor mindestens zwei Behandlungslinien einschliesslich einem BTK-Inhibitor erhalten hatten, nach einer medianen Beobachtungszeit von 19.4 Monaten (Bereich 0.03 bis 33.3 Monate) für Pirtobrutinib und 17.7 Monate (Bereich 0.03 bis 25.0 Monate) im Kontrollarm.
• +Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse gemäss IRC für Patienten mit CLL und vorheriger Behandlung mit mindestens zwei Behandlungslinien einschliesslich einem BTK-Inhibitor (Studie 20020), Cut-off: August 2024
• + Pirtobrutinib 200 mg Idelalisib plus Rituximab oder Bendamustin plus
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• -Von den 189 Patienten und bei einer medianen Beobachtungszeit für das Gesamtüberleben (overall survival, OS) von 20.5 Monaten für Pirtobrutinib und 19.2 Monaten im Kontrollarm starben 33 Patienten (33.7%) mit Pirtobrutinib und 29 Patienten (31.9%) im Kontrollarm. Das mediane OS betrug 29.7 Monate (95% CI: 26.3, NE) für Pirtobrutinib und war nicht erreicht im Kontrollarm. Die HR betrug 1.021 (95% CI: 0.618, 1.688). Die OS-Auswertung kann durch 41 von 91 Patienten verzerrt worden sein, die aus dem Kontrollarm zu Pirtobrutinib gewechselt sind (Cross-over). Zusatzlich zeigt die Abbildung 1 das OS beider Therapieoptionen im Kontrollarm (IR und BR) separat.
• -Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve für das OS bei Patienten mit CLL und vorausgegangener Behandlung mit mindestens zwei Therapielinien, einschliesslich einem BTK-Inhibitor – Studie 20020, Cut-off August 2024
• +Von den 189 Patienten und bei einer medianen Beobachtungszeit für das Gesamtüberleben (overall survival, OS) von 20.5 Monaten für Pirtobrutinib und 19.2 Monaten im Kontrollarm starben 33 Patienten (33.7%) mit Pirtobrutinib und 29 Patienten (31.9%) im Kontrollarm. Das mediane OS betrug 29.7 Monate (95% CI: 26.3, NE) für Pirtobrutinib und war nicht erreicht im Kontrollarm. Die HR betrug 1.021 (95% CI: 0.618, 1.688). Die OS-Auswertung kann durch 41 von 91 Patienten verzerrt worden sein, die aus dem Kontrollarm zu Pirtobrutinib gewechselt sind (Cross-over). Zusatzlich zeigt die Abbildung 1 das OS beider Therapieoptionen im Kontrollarm (IR und BR) separat.
• +Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve für das OS bei Patienten mit CLL und vorausgegangener Behandlung mit mindestens zwei Therapielinien, einschliesslich einem BTK-Inhibitor – Studie 20020, Cut-off August 2024
• -Die Pharmakokinetik von Pirtobrutinib wurde bei gesunden Probanden und bei Patienten mit maligner Erkrankung beschrieben. Nach Einmalgabe von 300 mg bis 800 mg oral (das 1.5- bis 4-Fache der zugelassenen empfohlenen Dosierung) und nach einmal täglichen Anwendungen von Dosierungen im Bereich von 25 – 300 mg (das 0.125- bis 1.5-Fache der empfohlenen Dosierung) stiegen Exposition (AUC) und Cmax von Pirtobrutinib proportional. Das Steady state wurde innerhalb von 5 Tagen mit einmal täglicher Anwendung erreicht, die mittlere (CV%) Akkumulationsrate betrug 1.63 (26.7%) auf Basis der AUC nach Gabe einer Dosis von 200 mg. Nach Anwendung der empfohlenen Dosis betrugen die geometrischen Mittelwerte (CV%) der AUC und Cmax von Pirtobrutinib im Steady state 92'600 h*ng/ml (39%) und 6'500 ng/ml (25%). Die geometrischen Mittelwerte (CV%) der AUC0-24 und Cmax von Pirtobrutinib im Zyklus 1 Tag 8 betrugen 81'800 h*ng/ml (66.6%) und 3'670 ng/ml (89.5%).
• +Die Pharmakokinetik von Pirtobrutinib wurde bei gesunden Probanden und bei Patienten mit maligner Erkrankung beschrieben. Nach Einmalgabe von 300 mg bis 800 mg oral (das 1.5- bis 4-Fache der zugelassenen empfohlenen Dosierung) und nach einmal täglichen Anwendungen von Dosierungen im Bereich von 25 – 300 mg (das 0.125- bis 1.5-Fache der empfohlenen Dosierung) stiegen Exposition (AUC) und Cmax von Pirtobrutinib proportional. Das Steady state wurde innerhalb von 5 Tagen mit einmal täglicher Anwendung erreicht, die mittlere (CV%) Akkumulationsrate betrug 1.63 (26.7%) auf Basis der AUC nach Gabe einer Dosis von 200 mg. Nach Anwendung der empfohlenen Dosis betrugen die geometrischen Mittelwerte (CV%) der AUC und Cmax von Pirtobrutinib im Steady state 92'600 h*ng/ml (39%) und 6'500 ng/ml (25%). Die geometrischen Mittelwerte (CV%) der AUC0-24 und Cmax von Pirtobrutinib im Zyklus 1 Tag 8 betrugen 81'800 h*ng/ml (66.6%) und 3'670 ng/ml (89.5%).
• -Die absolute Bioverfügbarkeit von Pirtobrutinib nach einer oralen Einzeldosis von 200 mg betrug bei gesunden Probanden 85.5%. Die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (tmax) betrug bei Patienten mit Krebserkrankung und auch bei gesunden Probanden etwa 2 Stunden.
• +Die absolute Bioverfügbarkeit von Pirtobrutinib nach einer oralen Einzeldosis von 200 mg betrug bei gesunden Probanden 85.5%. Die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (tmax) betrug bei Patienten mit Krebserkrankung und auch bei gesunden Probanden etwa 2 Stunden.
• -Bei gesunden Probanden verringerte eine fettreiche, kalorienreiche Mahlzeit die Cmax von Pirtobrutinib um 23% und verzögerte die tmax um 1 Stunde. Es gab keine Auswirkung auf die AUC von Pirtobrutinib.
• +Bei gesunden Probanden verringerte eine fettreiche, kalorienreiche Mahlzeit die Cmax von Pirtobrutinib um 23% und verzögerte die tmax um 1 Stunde. Es gab keine Auswirkung auf die AUC von Pirtobrutinib.
• -Das mittlere scheinbare zentrale Verteilungsvolumen von Pirtobrutinib beträgt bei Patienten mit Krebserkrankung 34.2 l. Die Plasmaproteinbindung beträgt 96% und war zwischen 0.5 und 50 µM konzentrationsunabhängig. Das mittlere Blut-zu-Plasma Verhältnis beträgt 0.79.
• +Das mittlere scheinbare zentrale Verteilungsvolumen von Pirtobrutinib beträgt bei Patienten mit Krebserkrankung 34.2 l. Die Plasmaproteinbindung beträgt 96% und war zwischen 0.5 und 50 µM konzentrationsunabhängig. Das mittlere Blut-zu-Plasma Verhältnis beträgt 0.79.
• -Die mittlere scheinbare Clearance von Pirtobrutinib beträgt 2.05 l/h bei einer effektiven Halbwertszeit von etwa 19 Stunden. Bei gesunden Probanden wurden nach einer radioaktiv markierten Einzeldosis von 200 mg Pirtobrutinib 37% der Dosis im Stuhl (18% unverändert) und 57% im Urin (10% unverändert) wiedergefunden.
• +Die mittlere scheinbare Clearance von Pirtobrutinib beträgt 2.05 l/h bei einer effektiven Halbwertszeit von etwa 19 Stunden. Bei gesunden Probanden wurden nach einer radioaktiv markierten Einzeldosis von 200 mg Pirtobrutinib 37% der Dosis im Stuhl (18% unverändert) und 57% im Urin (10% unverändert) wiedergefunden.
• -Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit Krebserkrankung hatten Alter (Bereich 22–95 Jahre), Geschlecht (523 Männer und 257 Frauen), Körpergewicht (Bereich 35.7–152 kg) und Herkunft (weiss 84%, asiatisch 8%) keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pirtobrutinib-Exposition.
• +Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit Krebserkrankung hatten Alter (Bereich 22–95 Jahre), Geschlecht (523 Männer und 257 Frauen), Körpergewicht (Bereich 35.7–152 kg) und Herkunft (weiss 84%, asiatisch 8%) keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pirtobrutinib-Exposition.
• -In einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit Krebs gab es keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Pirtobrutinib bei Patienten mit leichter (Gesamtbilirubin = obere Grenze des Normalbereichs (ULN) und Aspartataminotransferase (AST)>ULN oder Gesamtbilirubin >1 bis 1,5×ULN und jeder AST), mässiger (Gesamtbilirubin >1.5 bis 3×ULN und jeder AST), oder schwerer (Gesamtbilirubin >3×ULN und jeder AST) Leberfunktionsstörung.
• +In einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit Krebs gab es keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Pirtobrutinib bei Patienten mit leichter (Gesamtbilirubin = obere Grenze des Normalbereichs (ULN) und Aspartataminotransferase (AST)>ULN oder Gesamtbilirubin >1 bis 1,5×ULN und jeder AST), mässiger (Gesamtbilirubin >1.5 bis 3×ULN und jeder AST), oder schwerer (Gesamtbilirubin >3×ULN und jeder AST) Leberfunktionsstörung.
• -Nach Einmalgabe von 200 mg oral bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 15-29 ml/min) stieg die AUC von Pirtobrutinib um 62% und die mittlere ungebundene AUC um 68% im Vergleich zu gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion. Bei Teilnehmern mit leichter (eGFR 60-89 ml/min) oder mittelschwerer (eGFR 30-59 ml/min) Nierenfunktionsstörung zeigten sich keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Pirtobrutinib. Die Auswirkungen einer dialysepflichtigen Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Pirtobrutinib sind nicht bekannt.
• +Nach Einmalgabe von 200 mg oral bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 15-29 ml/min) stieg die AUC von Pirtobrutinib um 62% und die mittlere ungebundene AUC um 68% im Vergleich zu gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion. Bei Teilnehmern mit leichter (eGFR 60-89 ml/min) oder mittelschwerer (eGFR 30-59 ml/min) Nierenfunktionsstörung zeigten sich keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Pirtobrutinib. Die Auswirkungen einer dialysepflichtigen Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Pirtobrutinib sind nicht bekannt.
• -In einer tierexperimentellen Reproduktionsstudie führte die Gabe von Pirtobrutinib an trächtige Ratten während der Organogenese zu nachteiligen Entwicklungsergebnissen, einschliesslich struktureller Anomalien, verändertem fötalem Wachstum und embryofetaler Mortalität bei maternalen Expositionen, die etwa 3-mal höher waren im Vergleich zu Patientinnen bei der empfohlenen Tagesdosis von 200 mg.
• +In einer tierexperimentellen Reproduktionsstudie führte die Gabe von Pirtobrutinib an trächtige Ratten während der Organogenese zu nachteiligen Entwicklungsergebnissen, einschliesslich struktureller Anomalien, verändertem fötalem Wachstum und embryofetaler Mortalität bei maternalen Expositionen, die etwa 3-mal höher waren im Vergleich zu Patientinnen bei der empfohlenen Tagesdosis von 200 mg.
• -Jaypirca 50 mg Filmtabletten, Blister: 28 (A)
• -Jaypirca 50 mg Filmtabletten, Flasche: 30 (A)
• -Jaypirca 100 mg FilmTabletten, Blister: 28, 56 (A)
• -Jaypirca 100 mg FilmTabletten, Flasche: 30, 60 (A)
• +Jaypirca 50 mg Filmtabletten, Blister: 28 (A)
• +Jaypirca 50 mg Filmtabletten, Flasche: 30 (A)
• +Jaypirca 100 mg FilmTabletten, Blister: 28, 56 (A)
• +Jaypirca 100 mg FilmTabletten, Flasche: 30, 60 (A)