• + 
• -Injektionslösung zu 10 mg/5 ml: Natriumchlorid (entsprechend 17.7 mg Natrium), Salzsäure (E507) (pH Einstellung), Wasser für Injektionszwecke.
• -Injektionslösung zu 20 mg/10 ml: Natriumchlorid (entsprechend 35.4 mg Natrium), Salzsäure (E507) (pH Einstellung), Wasser für Injektionszwecke.
• -Injektionslösung zu 50 mg/25 ml: Natriumchlorid (entsprechend 88.5 mg Natrium), Salzsäure (E507) (pH Einstellung), Wasser für Injektionszwecke.
• -Injektionslösung zu 100 mg/50 ml: Natriumchlorid (entsprechend 177.0 mg Natrium), Salzsäure (E507) (pH Einstellung), Wasser für Injektionszwecke.
• -Injektionslösung zu 200 mg/100 ml: Natriumchlorid (entsprechend. 354.0 mg), Salzsäure (E507) (pH Einstellung), Wasser für Injektionszwecke.
• +Injektionslösung zu 10 mg/5 ml: Natriumchlorid (entsprechend 17.7 mg Natrium), Salzsäure (E507) (pH Einstellung), Wasser für Injektionszwecke.
• +Injektionslösung zu 20 mg/10 ml: Natriumchlorid (entsprechend 35.4 mg Natrium), Salzsäure (E507) (pH Einstellung), Wasser für Injektionszwecke.
• +Injektionslösung zu 50 mg/25 ml: Natriumchlorid (entsprechend 88.5 mg Natrium), Salzsäure (E507) (pH Einstellung), Wasser für Injektionszwecke.
• +Injektionslösung zu 100 mg/50 ml: Natriumchlorid (entsprechend177.0 mg Natrium), Salzsäure (E507) (pH Einstellung), Wasser für Injektionszwecke.
• +Injektionslösung zu 200 mg/100 ml: Natriumchlorid (entsprechend. 354.0 mg), Salzsäure (E507) (pH Einstellung), Wasser für Injektionszwecke.
• + 
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Zur intravenösen Anwendung.
• +Injektionslösung zu 10 mg: 1 Durchstechflasche zu 5 ml enthält 10 mg Doxorubicinhydrochlorid, entsprechend 2 mg/ml. Klare, rote Lösung.
• +Injektionslösung zu 20 mg: 1 Durchstechflasche zu 10 ml enthält 20 mg Doxorubicinhydrochlorid, entsprechend 2 mg/ml. Klare, rote Lösung.
• +Injektionslösung zu 50 mg: 1 Durchstechflasche zu 25 ml enthält 50 mg Doxorubicinhydrochlorid, entsprechend 2 mg/ml. Klare, rote Lösung.
• +Injektionslösung zu 100 mg: 1 Durchstechflasche zu 50 ml enthält 100 mg Doxorubicinhydrochlorid, entsprechend 2 mg/ml. Klare, rote Lösung.
• +Injektionslösung zu 200 mg: 1 Durchstechflasche zu 100 ml enthält 200 mg Doxorubicinhydrochlorid, entsprechend 2 mg/ml. Klare, rote Lösung.
• + 
• + 
• -Die Verabreichung erfolgt üblicherweise als langsame intravenöse Injektion über 3-10 min, ausnahmsweise als intravenöse Langzeitinfusion über 48-96 Std. Zubereitung der Lösungen/Handhabung siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».
• -
• +Die Verabreichung erfolgt üblicherweise als langsame intravenöse Injektion über 3-10 min, ausnahmsweise als intravenöse Langzeitinfusion über 48-96 Std. Zubereitung der Lösungen/Handhabung siehe "Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung" .
• + 
• + 
• +
• -Intervalltherapie mit 75 mg/m2 Körperoberfläche als Einzeldosis jede dritte Woche.
• +Intervalltherapie mit 75 mg/m2Körperoberfläche als Einzeldosis jede dritte Woche.
• + 
• +
• -Intervalltherapie mit 30-60 mg/m2 Körperoberfläche als Einzeldosis jede dritte Woche.
• +Intervalltherapie mit 30-60 mg/m2 Körperoberfläche als Einzeldosis jede dritte Woche.
• + 
• +
• -Intervalltherapie mit täglich 0.6 mg/kg für die Dauer von 3 Tagen oder täglich 0.8 mg/kg für die Dauer von 2 Tagen, wobei ein injektionsfreies Intervall von 10 Tagen nicht unterschritten werden darf.
• -Als maximale kumulative Dosis sollten 550 mg/m2 Körperoberfläche nicht überschritten werden. Diese Dosierungsbegrenzung sollte auf 400 mg/m2 reduziert werden, falls der Behandlung mit Doxorubicin Accord eine Bestrahlung im Mediastinalbereich voranging.
• +Intervalltherapie mit täglich 0.6 mg/kg für die Dauer von 3 Tagen oder täglich 0.8 mg/kg für die Dauer von 2 Tagen, wobei ein injektionsfreies Intervall von 10 Tagen nicht unterschritten werden darf.
• +Als maximale kumulative Dosis sollten 550 mg/m2Körperoberfläche nicht überschritten werden. Diese Dosierungsbegrenzung sollte auf 400 mg/m2reduziert werden, falls der Behandlung mit Doxorubicin Accord eine Bestrahlung im Mediastinalbereich voranging.
• + 
• +
• -Leukozyten/µl Thrombozyten/µl Doxorubicin Accord-Dosis
• -Über 5000 Über 150'000 100%
• -4000-5000 100'000-150'000 75%
• -3000-4000 75'000-100'000 50%
• -2000-3000 50'000-75'000 25%
• -unter 2000 Unter 50'000 0%
• -
• +Leukozyten/µl Thrombozyten/µl Doxorubicin Accord-Dosis
• +Über 5000 Über 150'000 100%
• +4000-5000 100'000-150'000 75%
• +3000-4000 75'000-100'000 50%
• +2000-3000 50'000-75'000 25%
• +unter 2000 Unter 50'000 0%
• + 
• + 
• +
• -·Langzeitinfusion über 48-96 Std. von 60 mg/m2 Körperoberfläche.
• -·Wöchentliche niedrigdosierte Verabreichung von 5-15 mg/m2; die Gesamtdosis pro Einzelbehandlung sollte 20 mg nicht überschreiten.
• -·Wöchentliche niedrigdosierte Verabreichung von 20 mg/m2 Körperoberfläche.
• +-Langzeitinfusion über 48-96 Std. von 60 mg/m2 Körperoberfläche.
• +-Wöchentliche niedrigdosierte Verabreichung von 5-15 mg/m2; die Gesamtdosis pro Einzelbehandlung sollte 20 mg nicht überschreiten.
• +-Wöchentliche niedrigdosierte Verabreichung von 20 mg/m2 Körperoberfläche.
• + 
• +
• -Bei Patienten mit einer Hyperbilirubinämie bis 51 µmol/l muss die Dosis um 50% reduziert werden und bei einem Bilirubin von 51-81 µmol/l um 75%. Bei schwerer Leberfunktionsstörung ist Doxorubicin kontraindiziert.
• +Bei Patienten mit einer Hyperbilirubinämie bis 51 µmol/l muss die Dosis um 50% reduziert werden und bei einem Bilirubin von 51-81 µmol/l um 75%. Bei schwerer Leberfunktionsstörung ist Doxorubicin kontraindiziert.
• + 
• +
• -Bei Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Cl Kr <10 ml/min) sollten jedoch nur 75% der Maximaldosis erhalten.
• +Bei Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Cl Kr <10 ml/min) sollten jedoch nur 75% der Maximaldosis erhalten.
• + 
• + 
• +
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Doxorubicin, anderen Anthracyclinen, Anthracendionen oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).
• +Überempfindlichkeit gegenüber dem Doxorubicin, anderen Anthracyclinen, Anthracendionen oder einem der Hilfsstoffe (siehe "Zusammensetzung" ).
• -Kürzlich erfolgter Herzinfarkt.
• +Kürzlich erfolgterHerzinfarkt.
• + 
• + 
• +
• -Eine Leukopenie ist gewöhnlich vorübergehend. Die tiefsten Leukozytenwerte werden 10-14 Tage nach Behandlung gefunden. Nach etwa 21 Tagen liegen diese wieder im Normbereich.
• -Eine Sekundärleukämie wurde mit einer Latenzzeit von 1-3 Jahren nach Behandlung mit Anthracyclinen (inklusive Doxorubicin) beobachtet, insbesondere wenn gleichzeitig DNA-schädigende Zytostatika verabreicht wurden. Dieses Risiko kann bei gleichzeitiger Behandlung mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren oder Radiotherapie erhöht sein.
• +Eine Leukopenie ist gewöhnlich vorübergehend. Die tiefsten Leukozytenwerte werden 10-14 Tage nach Behandlung gefunden. Nach etwa 21 Tagen liegen diese wieder im Normbereich.
• +Eine Sekundärleukämie wurde mit einer Latenzzeit von 1-3 Jahren nach Behandlung mit Anthracyclinen (inklusive Doxorubicin) beobachtet, insbesondere wenn gleichzeitig DNA-schädigende Zytostatika verabreicht wurden. Dieses Risiko kann bei gleichzeitiger Behandlung mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren oder Radiotherapie erhöht sein.
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• +
• -Vor und während der Behandlung ist eine Kontrolle der Leberfunktion empfehlenswert (SGOT, SGPT, alkalische Phosphatase, Bilirubin); siehe auch «Dosierung/Anwendung».
• -
• +Vor und während der Behandlung ist eine Kontrolle der Leberfunktion empfehlenswert (SGOT, SGPT, alkalische Phosphatase, Bilirubin); siehe auch "Dosierung/Anwendung" .
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• -Die frühe Form der Kardiotoxizität tritt akut während der Behandlung auf (meist 24-48 Std. nach Einleitung der Therapie) und manifestiert sich hauptsächlich als Sinustachykardien und/oder EKG-Abweichungen wie unspezifische Änderungen der ST-Strecke. Es wurde über Tachyarrhythmien einschliesslich vorzeitiger ventrikulärer Kontraktionen, Kammertachykardie und Bradykardie wie über AV- und Linksschenkelblock berichtet. Diese sind selten von klinischer Bedeutung und führen nicht generell zum Abbruch der Doxorubicinbehandlung.
• +Die frühe Form der Kardiotoxizität tritt akut während der Behandlung auf (meist 24-48 Std.nach Einleitung der Therapie) und manifestiert sich hauptsächlich als Sinustachykardien und/oder EKG-Abweichungen wie unspezifische Änderungen der ST-Strecke. Es wurde über Tachyarrhythmien einschliesslich vorzeitiger ventrikulärer Kontraktionen, Kammertachykardie und Bradykardie wie über AV- und Linksschenkelblock berichtet.Diese sind selten von klinischer Bedeutung und führen nicht generell zum Abbruch der Doxorubicinbehandlung.
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• -Die verzögerte Form der Kardiotoxizität kann im späteren Verlauf einer Therapie oder 2-3 Monate beziehungsweise sogar erst mehrere Monate oder Jahre nach Abschluss der Therapie in Form einer Kardiomyopathie auftreten. Diese manifestiert sich durch eine Reduktion der LVEF (left ventricular ejection fraction), Niedervoltage und QT-Verlängerung, und/oder als dekompensierte Herzinsuffizienz mit Symptomen wie Dyspnoe, Lungenödem, Stauungsödeme, Kardiomegalie und Hepatomegalie, Oligurie, Ascites, Pleuraerguss und Galopprhythmus. Subakute Effekte wie Perikarditis/Myokarditis wurden ebenfalls beobachtet. Eine lebensbedrohliche Herzinsuffizienz ist die schwerste Form der anthrazyklininduzierten Kardiomyopathie und stellt die kumulative dosislimitierende Toxizität der Substanz dar.
• +Die verzögerte Form der Kardiotoxizität kann im späteren Verlauf einer Therapie oder 2-3 Monate beziehungsweise sogar erst mehrere Monateoder Jahre nach Abschluss der Therapie in Form einer Kardiomyopathie auftreten. Diese manifestiert sich durch eine Reduktion der LVEF (leftventricularejectionfraction), Niedervoltage und QT-Verlängerung, und/oder als dekompensierte Herzinsuffizienz mit Symptomen wie Dyspnoe, Lungenödem, Stauungsödeme, Kardiomegalie und Hepatomegalie, Oligurie, Ascites, Pleuraerguss und Galopprhythmus. Subakute Effekte wie Perikarditis/Myokarditis wurden ebenfalls beobachtet. Eine lebensbedrohliche Herzinsuffizienz ist die schwerste Form der anthrazyklininduzierten Kardiomyopathie und stellt die kumulative dosislimitierende Toxizität der Substanz dar.
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• -Kinder und Jugendliche sind besonders gefährdet, eine spätauftretende Kardiotoxizität zu entwickeln. Mädchen scheinen dabei gegenüber Jungen mit einem höheren Risiko behaftet zu sein. In einem Langzeit-Followup über 10 Jahre wurde eine kongestive Herzinsuffizienz bei 5-10% beobachtet. Deshalb müssen pädiatrische Patienten nach Doxorubicinbehandlung periodisch in einem Langzeit-Followup überwacht werden.
• +Kinder und Jugendliche sind besonders gefährdet, eine spätauftretende Kardiotoxizität zu entwickeln. Mädchen scheinen dabei gegenüber Jungen mit einem höheren Risiko behaftet zu sein. In einem Langzeit-Followup über 10 Jahre wurde eine kongestive Herzinsuffizienz bei 5-10% beobachtet. Deshalbmüssen pädiatrische Patienten nach Doxorubicinbehandlung periodisch in einem Langzeit-Followup überwacht werden.
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• -Das Risiko für eine dekompensierte Herzinsuffizienz erhöht sich schnell mit steigender kumulativer Gesamtdosis von Doxorubicin. Bei einer kumulativen Dosis von 300 mg/m2 beträgt die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer schweren Herzinsuffizienz ca. 1-2% und steigt langsam an bis zu einer kumulativen Dosis von 450-550 mg/m2. Danach steigt das Risiko steil an. Es wird deshalb empfohlen, eine kumulative Dosis von 550 mg/m2 nicht zu überschreiten. Bei der Doxorubicin-Dosis sollte eine frühere oder gleichzeitige Therapie mit anderen Anthrazyklinen wie Epirubicin, Idarubicin, Daunorubicin oder Anthracen Derivaten berücksichtigt werden. Es ist anzunehmen, dass sich die Toxizität von Doxorubicin und anderen Anthrazyklinen addiert.
• +Das Risiko für eine dekompensierte Herzinsuffizienz erhöht sich schnell mit steigender kumulativer Gesamtdosis von Doxorubicin. Bei einer kumulativen Dosis von 300 mg/m2beträgt die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer schweren Herzinsuffizienz ca. 1-2% und steigt langsam an bis zu einer kumulativen Dosis von 450-550 mg/m2. Danach steigt das Risiko steil an. Es wirddeshalb empfohlen, eine kumulative Dosis von 550 mg/m2nicht zu überschreiten. Bei der Doxorubicin-Dosis sollte eine frühere oder gleichzeitige Therapie mit anderen Anthrazyklinen wie Epirubicin, Idarubicin, Daunorubicin oder Anthracen Derivaten berücksichtigt werden. Es ist anzunehmen, dass sich die Toxizität von Doxorubicin und anderen Anthrazyklinen addiert.
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• -Risikofaktoren für eine Kardiotoxizität sind manifeste oder latente kardiovaskuläre Erkrankungen, früher oder gleichzeitig erfolgte Bestrahlung der mediastinalen/pericardialen Region, vorausgegangene Therapie mit anderen Anthrazyklinen oder Anthracendionen sowie gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, die die Herzkontraktion herabsetzen können oder deren Anwendung mit einer Kardiotoxizität assoziiert wird (z.B. Trastuzumab).
• -Anthrazykline, einschliesslich Doxorubicin, sollten nur bei gleichzeitiger engmaschiger Überwachung der Herzfunktion des Patienten mit anderen kardiotoxischen Substanzen verabreicht werden. Das Risiko für eine kardiotoxische Wirkung von Anthrazyklinen könnte auch nach dem Absetzen anderer kardiotoxischer Arzneimittel erhöht sein, insbesondere wenn diese eine lange Halbwertszeit aufweisen. Die Halbwertszeit von Trastuzumab variiert; die Substanz kann bis zu 7 Monate im Blut vorhanden sein. Wenn möglich, sollte daher nach Absetzen von Trastuzumab eine Therapie mit Anthrazyklinen bis zu 7 Monaten vermieden werden. Werden Anthrazykline bereits vor diesem Zeitpunkt eingesetzt, ist die Herzfunktion sorgfältig zu überwachen.
• +Risikofaktoren für eine Kardiotoxizität sind manifeste oder latente kardiovaskuläre Erkrankungen, früher oder gleichzeitig erfolgte Bestrahlung der mediastinalen/pericardialen Region, vorausgegangene Therapie mit anderen Anthrazyklinen oder Anthracendionen sowie gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, die die Herzkontraktion herabsetzen können oder deren Anwendung mit einer Kardiotoxizität assoziiert wird (z.B. Trastuzumab).
• +Anthrazykline, einschliesslich Doxorubicin, sollten nur bei gleichzeitiger engmaschiger Überwachung der Herzfunktion des Patienten mit anderen kardiotoxischen Substanzen verabreicht werden. Das Risiko für eine kardiotoxische Wirkung von Anthrazyklinen könnte auch nach dem Absetzen anderer kardiotoxischer Arzneimittel erhöht sein, insbesondere wenn diese eine lange Halbwertszeit aufweisen. Die Halbwertszeit von Trastuzumab variiert; die Substanz kann bis zu 7 Monate im Blut vorhanden sein. Wenn möglich, sollte daher nach Absetzen von Trastuzumab eine Therapie mit Anthrazyklinen bis zu 7 Monaten vermieden werden. Werden Anthrazykline bereits vor diesem Zeitpunkt eingesetzt, ist die Herzfunktion sorgfältig zu überwachen.
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• -Bei gleichzeitiger Gabe von Ciclosporin und Doxorubicin wurden Koma und Krampfanfälle beschrieben (siehe «Interaktionen»).
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• +Bei gleichzeitiger Gabe von Ciclosporin und Doxorubicin wurden Koma und Krampfanfälle beschrieben (siehe "Interaktionen" ).
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• -Doxorubicin kann eine genotoxische Wirkung haben. Männliche wie auch weibliche Patienten sollten während und für eine Zeit nach der Behandlung mit Doxorubicin eine wirkungsvolle Methode zur Empfängnisverhütung anwenden. Sofern zutreffend und verfügbar, ist Patientinnen und Patienten mit Kinderwunsch nach Abschluss der Therapie anzuraten, eine genetische Beratung in Anspruch zu nehmen (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Präklinische Daten»).
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• +Doxorubicin kann eine genotoxische Wirkung haben. Männliche wie auch weibliche Patienten sollten während und für eine Zeit nach der Behandlung mit Doxorubicin eine wirkungsvolle Methode zur Empfängnisverhütung anwenden. Sofern zutreffend und verfügbar, ist Patientinnen und Patienten mit Kinderwunsch nach Abschluss der Therapie anzuraten, eine genetische Beratung in Anspruch zu nehmen (siehe "Schwangerschaft, Stillzeit" und "Präklinische Daten" ).
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• -Dieses Arzneimittel enthält 3.54 mg Natrium pro ml. Der Natriumgehalt in 1 ml des Arzneimittels entspricht 0.18% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Wenn der Patient eine kochsalzarme Diät einhalten muss, sollte dies entsprechend berücksichtigt werden.
• +DiesesArzneimittel enthält 3.54 mg Natrium pro ml. DerNatriumgehalt in 1 ml des Arzneimittels entspricht 0.18% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Wenn der Patient eine kochsalzarme Diät einhalten muss, sollte dies entsprechend berücksichtigt werden.
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• -Doxorubicin ist ein Substrat von Cytochrom P450 CYP3A4 und CYP2D6 sowie von P-Glycoprotein (Pgp). Es wurden klinisch relevante Interaktionen mit Inhibitoren von CYP3A4, CYP2D6 und/oder Pgp (z.B. Verapamil) beschrieben, welche zu Erhöhung der Konzentration und der klinischen Wirkung von Doxorubicin führen. Induktoren von CYP3A4 (z.B. Phenobarbital, Phenytoin, Johanniskraut) und Pgp können die Konzentration von Doxorubicin senken.
• -Die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Doxorubicin kann zu einer Erhöhung der AUC von Doxorubicin wie auch von Doxorubicinol führen. Literaturberichte weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Doxorubicin zu erhöhter und verlängerter Hämotoxizität führen kann als mit Doxorubicin allein. Ebenfalls wurden bei gleichzeitiger Gabe von Ciclosporin und Doxorubicin Koma und Krampfanfälle beschrieben.
• +Doxorubicin ist ein Substrat von Cytochrom P450 CYP3A4 und CYP2D6 sowie von P-Glycoprotein (Pgp). Es wurden klinisch relevante Interaktionen mit Inhibitoren von CYP3A4, CYP2D6 und/oder Pgp (z.B. Verapamil)beschrieben, welche zu Erhöhung der Konzentration und der klinischen Wirkung von Doxorubicin führen. Induktoren von CYP3A4 (z.B. Phenobarbital, Phenytoin, Johanniskraut) und Pgp können die Konzentration von Doxorubicin senken.
• +Die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Doxorubicin kann zu einer Erhöhung der AUC von Doxorubicin wie auch von Doxorubicinol führen. Literaturberichte weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Doxorubicin zu erhöhter und verlängerter Hämotoxizität führen kann als mit Doxorubicin allein. Ebenfalls wurden bei gleichzeitiger Gabe von Ciclosporin und Doxorubicin Koma und Krampfanfälle beschrieben.
• -Doxorubicin hat gemäss Studienberichten eine Cyclophosphamid-induzierte hämorrhagische Zystitis verschlimmert und eine Mercaptopurin-induzierte Hepatotoxizität verstärkt.
• -Gleichzeitige oder frühere Verabreichung von anderen Anthracyclinen, Anthracendionen oder Cyclophosphamid sowie Bestrahlung der Herzregion kann die kardiotoxische Wirkung von Doxorubicin verstärken. Die maximale kumulative Dosis von Doxorubicin sollte in diesen Fällen reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
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• +Doxorubicin hat gemäss Studienberichten eine Cyclophosphamid-induzierte hämorrhagische Zystitis verschlimmert und eine Mercaptopurin-induzierte Hepatotoxizität verstärkt.
• +Gleichzeitige oder frühere Verabreichung von anderen Anthracyclinen, Anthracendionen oder Cyclophosphamid sowie Bestrahlung der Herzregion kann die kardiotoxische Wirkung von Doxorubicin verstärken. Die maximale kumulative Dosis von Doxorubicin sollte in diesen Fällen reduziert werden (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
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• -Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Zusätzlich kann Doxorubicin eine genotoxische Wirkung haben (siehe «Präklinische Daten»). Das Arzneimittel ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
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• +Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe "Präklinische Daten" ). Zusätzlich kann Doxorubicin eine genotoxische Wirkung haben (siehe "Präklinische Daten" ). Das Arzneimittel ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ).
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• -Frauen im gebärfähigen Alter sollten, falls eine Behandlung notwendig ist, während der Behandlung und bis mindestens 6.5 Monaten nach letzter Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
• -Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollen während der Behandlung mit Doxorubicin und für mindestens 3.5 Monate nach der letzten Dosis eine zuverlässige Empfängnisverhütung anwenden
• +Frauen im gebärfähigen Alter sollten, falls eine Behandlung notwendig ist, während der Behandlung und bis mindestens6.5 Monaten nach letzter Dosiseine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
• +Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollen während der Behandlung mit Doxorubicin und für mindestens 3.5 Monate nach der letzten Dosis eine zuverlässige Empfängnisverhütung anwenden
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• -Doxorubicin geht in die Muttermilch über. Wegen möglicher schwerwiegender unerwünschter Wirkungen von Doxorubicin auf das gestillte Kind dürfen Frauen während der Behandlung mit Doxorubicin und bis mindestens 10 Tage nach der letzten Dosis nicht stillen.
• +Doxorubicin geht in die Muttermilch über.Wegen möglicher schwerwiegender unerwünschter Wirkungen von Doxorubicin auf das gestillte Kind dürfen Frauen während der Behandlung mit Doxorubicin und bis mindestens 10 Tage nach der letzten Dosis nicht stillen.
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• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklasse aufgeführt und nach Häufigkeitsgrad gewichtet, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000), Häufigkeit unbekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklasse aufgeführt und nach Häufigkeitsgrad gewichtet, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000), Häufigkeit unbekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
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• -Sehr häufig: Infektionen (23.9%).
• -Häufig: Sepsis/Septikämie.
• -Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Gelegentlich: Sekundärleukämie (ALL, AML).
• +Sehr häufig: Infektionen (23.9%).
• +Häufig: Sepsis/Septikämie.
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• +Gutartige, bösartige und nicht spezifizierteNeubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• +Gelegentlich: Sekundärleukämie (ALL, AML).
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• -Sehr häufig: Leukopenie (bei Monotherapie mit 60 mg/m²: 80%, Grad 4: 15%), Neutropenie, Anämie (78%), Thrombozytopenie (73%).
• +Sehr häufig: Leukopenie (bei Monotherapie mit 60 mg/m²: 80%, Grad 4: 15%), Neutropenie, Anämie (78%), Thrombozytopenie (73%).
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• -Sehr selten: Anaphylaxie.
• +Sehr selten: Anaphylaxie.
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• +
• -Sehr häufig: verminderter Appetit (29%), Gewichtszunahme (14.4%; bei Patientinnen mit frühem Brustkrebs bei adjuvanter Behandlung mit Einschluss von Doxorubicin).
• -Gelegentlich: Anorexie.
• -Sehr selten: Hyperurikämie.
• -Häufigkeit unbekannt: Dehydrierung, Hyperurikämie.
• +Sehr häufig: verminderter Appetit (29%), Gewichtszunahme (14.4%; bei Patientinnen mit frühem Brustkrebs bei adjuvanter Behandlung mit Einschluss von Doxorubicin).
• +Gelegentlich: Anorexie.
• +Sehr selten: Hyperurikämie.
• +Häufigkeit unbekannt: Dehydrierung, Hyperurikämie.
• + 
• +
• -Häufig: Konjunktivitis.
• -Selten: Keratitis, erhöhte Tränensekretion.
• +Häufig: Konjunktivitis.
• +Selten: Keratitis, erhöhte Tränensekretion.
• + 
• +
• -Sehr häufig: Reduktion der linksventrikulären Ejektionsfraktion (350-450 mg/m²: 38%; >450 mg/m²: 70%), abnormales EKG (15%).
• -Häufig: kongestive Herzinsuffizienz, Sinustachykardie.
• -Gelegentlich: Kardiomyopathie (atrioventrikulärer Block, Tachyarrhythmien, Schenkel-Block, Bradykardie, Perikarditis, Myokarditis).
• +Sehr häufig: Reduktion der linksventrikulären Ejektionsfraktion (350-450 mg/m²: 38%; >450 mg/m²: 70%), abnormales EKG (15%).
• +Häufig: kongestive Herzinsuffizienz, Sinustachykardie.
• +Gelegentlich: Kardiomyopathie (atrioventrikulärer Block, Tachyarrhythmien, Schenkel-Block, Bradykardie, Perikarditis, Myokarditis).
• + 
• +
• -Gelegentlich: Embolien (Thromboembolie, Lungenembolie).
• -Sehr selten: Hämorrhagie, Thrombophlebitis.
• -Häufigkeit unbekannt: Schock, Phlebitis, Hitzewallungen.
• +Gelegentlich: Embolien (Thromboembolie, Lungenembolie).
• +Sehr selten: Hämorrhagie, Thrombophlebitis.
• +Häufigkeit unbekannt: Schock, Phlebitis, Hitzewallungen.
• + 
• +
• -Sehr häufig: Schleimhautentzündungen/Stomatitis (70%), Erbrechen (45%), Übelkeit (12-21%), Diarrhoe (14%).
• -Häufig: Oesophagitis, abdominale Schmerzen.
• -Gelegentlich: Kolitis.
• -Sehr selten: Ulzerationen und Nekrosen des Dickdarms, erosive Gastritis, Hyperpigmentation/Verfärbung der Mundschleimhaut.
• -Häufigkeit unbekannt: Gastrointestinale Blutungen.
• +Sehr häufig: Schleimhautentzündungen/Stomatitis (70%), Erbrechen (45%), Übelkeit (12-21%), Diarrhoe (14%).
• +Häufig: Oesophagitis, abdominale Schmerzen.
• +Gelegentlich: Kolitis.
• +Sehr selten: Ulzerationen und Nekrosen des Dickdarms, erosive Gastritis, Hyperpigmentation/Verfärbung der Mundschleimhaut.
• +Häufigkeit unbekannt: Gastrointestinale Blutungen.
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• -Sehr häufig: erhöhte Transaminasen (39-71%).
• +Sehr häufig: erhöhte Transaminasen (39-71%).
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• -Sehr häufig: Alopezie (90-100%), palmar-plantare Erythrodysästhesie (22-29%).
• -Häufig: Urtikaria, Exanthem, Hyperpigmentation der Haut und Nägel.
• -Selten: Photosensitivität, Überempfindlichkeit von vorbestrahlten Hautbezirken («Recall-Phänomen»).
• -Sehr selten: Juckreiz, Hautveränderungen, akrale Erytheme.
• +Sehr häufig: Alopezie (90-100%), palmar-plantare Erythrodysästhesie (22-29%).
• +Häufig: Urtikaria, Exanthem, Hyperpigmentation der Haut und Nägel.
• +Selten: Photosensitivität, Überempfindlichkeit von vorbestrahlten Hautbezirken ( "Recall-Phänomen" ).
• +Sehr selten: Juckreiz, Hautveränderungen, akrale Erytheme.
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• -Häufig: Arzneimittelbedingte Rotfärbung des Urins in den ersten 1-2 Behandlungstagen.
• +Häufig: Arzneimittelbedingte Rotfärbung des Urins in den ersten 1-2 Behandlungstagen.
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• -Sehr selten: Amenorrhö, Azoospermie, Oligospermie.
• +Sehr selten: Amenorrhö, Azoospermie, Oligospermie.
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• -Sehr häufig: Asthenie (57%), Schüttelfrost (15%), Fieber (13%).
• -Häufig: Reaktionen an Infusionsstelle (Phlebosklerose, Extravasation mit Gewebsnekrose.
• -Sehr selten: Unwohlsein.
• +Sehr häufig: Asthenie (57%), Schüttelfrost (15%), Fieber (13%).
• +Häufig: Reaktionen an Infusionsstelle (Phlebosklerose, Extravasation mit Gewebsnekrose.
• +Sehr selten: Unwohlsein.
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• -Sehr hohe Einzeldosen von Doxorubicin Accord können innerhalb von 24 Std. zur Degeneration des Myocards führen und innert 10-14 Tagen zu schwerer Knochenmarksdepression.
• +Sehr hohe Einzeldosen von Doxorubicin Accord können innerhalb von 24 Std.zur Degeneration des Myocards führen und innert 10-14 Tagen zu schwerer Knochenmarksdepression.
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• -Die Behandlung sollte unterstützende Massnahmen umfassen und schliesst gegebenenfalls Bluttransfusionen und Isolation ein. Herzinsuffizienz ist bis zu 6 Monate nach Überdosierung mit Anthracyclinderivaten festgestellt worden. Die Patienten müssen daher sorgfältig überwacht werden. Bei Auftreten einer Herzinsuffizienz sollte diese konventionell behandelt werden.
• +Die Behandlung sollte unterstützende Massnahmen umfassen und schliesst gegebenenfalls Bluttransfusionen und Isolation ein. Herzinsuffizienz ist bis zu 6 Monate nach Überdosierung mit Anthracyclinderivaten festgestellt worden. Die Patienten müssen daher sorgfältig überwacht werden. Bei Auftreten einer Herzinsuffizienz sollte diese konventionell behandelt werden.
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• -Doxorubicin ist ein Anthracyclin-Antibiotikum mit antineoplastischer Wirkung, das aus Kulturen von Streptomyces peucetius var. caesius isoliert wird.
• +Doxorubicin ist ein Anthracyclin-Antibiotikum mit antineoplastischer Wirkung, das aus Kulturen von Streptomyces peucetiusvar. caesius isoliert wird.
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• -Siehe «Wirkungsmechanismus».
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• +Siehe "Wirkungsmechanismus" .
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• -Doxorubicin zeigt eine ausgeprägte Gewebeverteilung mit einem Verteilungsvolumen von 700-1100 l/m2. Die Liquorgängigkeit ist gering. Doxorubicin verteilt sich rasch in Ascites und erreicht dort Konzentrationen über den Plasmaspiegeln. Die Plasmaproteinbindung beträgt 50-85%.
• +Doxorubicin zeigt eine ausgeprägte Gewebeverteilung mit einem Verteilungsvolumen von 700-1100 l/m2. Die Liquorgängigkeit ist gering. Doxorubicin verteilt sich rasch in Ascites und erreicht dort Konzentrationen über den Plasmaspiegeln. Die Plasmaproteinbindung beträgt 50-85%.
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• -Die Elimination erfolgt hauptsächliche über die Galle und Faeces, zu 40-50% unverändert und zu 23% als Doxorubicinol. Die renale Elimination ist gering (5-15% der Dosis) und in unveränderter Form. Die Clearance von Doxorubicin beträgt 400-583 ml/min/m2, die terminale Halbwertszeit 17 Std. (Metaboliten 30-50 Std.).
• +Die Elimination erfolgt hauptsächliche über die Galle und Faeces, zu 40-50% unverändert und zu 23% als Doxorubicinol. Die renale Elimination ist gering (5-15% der Dosis) und in unveränderter Form. Die Clearance von Doxorubicin beträgt 400-583 ml/min/m2, die terminale Halbwertszeit 17 Std.(Metaboliten 30-50 Std.).
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• -Die Clearance war bei 52 Kindern im Alter von über 2 Jahren im Vergleich zu Erwachsenen erhöht (1540 ml/min/m2). Die Clearance bei 8 Kindern von 2 Monaten bis 2 Jahren (813 ml/min/m2) war im Vergleich zu älteren Kindern verringert und näherte sich der Clearance der Erwachsenen.
• +Die Clearance war bei 52 Kindern im Alter von über 2 Jahren im Vergleich zu Erwachsenen erhöht (1540 ml/min/m2). Die Clearance bei 8 Kindern von 2 Monaten bis 2 Jahren (813 ml/min/m2) war im Vergleich zu älteren Kindern verringert und näherte sich der Clearance der Erwachsenen.
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• -Doxorubicin ist in vitro und in vivo genotoxisch.
• +Doxorubicin ist in vitro und in vivogenotoxisch.
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• -Die Auswirkungen auf reproduktionstoxikologische Parameter wurden an Ratten und Kaninchen untersucht. An weiblichen Ratten wurde Doxorubicin in Dosierungen von 0.025, 0.050 und 0.2 mg/kg i.v. täglich vom 14. Tag vor der Verpaarung bis zur Laktationsperiode verabreicht. Es wurden keine maternaltoxischen Effekte beobachtet. Der Fertilitätsindex der mittleren und hohen Dosisgruppe war vermindert, allerdings nicht signifikant.
• -Männliche Ratten, denen Doxorubicin an den Tagen 6, 16, 24 und 45 postnatal verabreicht wurde, zeigten bis zum 16. Tag schwere Beeinträchtigungen der Fortpflanzungsorgane und Fertilität. Ab Tag 24 waren die Effekte auf Reproduktionsorgangewichte und Spermienanzahl reversibel, ab Tag 45 waren keine Effekte erkennbar. Embryotoxische Effekte traten im Dosisbereich von 0.2 mg/kg bei Ratten und Kaninchen auf.
• +Die Auswirkungen auf reproduktionstoxikologische Parameter wurden an Ratten und Kaninchen untersucht. An weiblichen Ratten wurde Doxorubicin in Dosierungen von 0.025, 0.050 und 0.2 mg/kg i.v. täglich vom 14. Tag vor der Verpaarung bis zur Laktationsperiode verabreicht. Es wurden keinematernaltoxischen Effekte beobachtet. Der Fertilitätsindex der mittleren und hohen Dosisgruppe war vermindert, allerdings nicht signifikant.
• +Männliche Ratten, denen Doxorubicin an den Tagen 6, 16, 24 und 45 postnatal verabreicht wurde, zeigten bis zum 16. Tag schwere Beeinträchtigungen der Fortpflanzungsorgane und Fertilität. Ab Tag 24 waren die Effekte auf Reproduktionsorgangewichte und Spermienanzahl reversibel, ab Tag 45 waren keine Effekte erkennbar. Embryotoxische Effekte traten im Dosisbereich von 0.2 mg/kg bei Ratten und Kaninchen auf.
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• -Doxorubicin Accord darf nicht mit Heparin, Dexamethason, Fluorouracil, Hydrocortison- Natriumsuccinat, Aminophyllin oder Cefalotin gemischt werden (z.B. im gleichen Infusionsbeutel oder am Y-Stück des Infusionsschlauchs), da es zu Ausfällungen kommen kann. Falls eine gleichzeitige Behandlung mit diesen Arzneimitteln notwendig ist, sollte der Schlauch zwischen der Verabreichung dieser Substanzen gespült werden.
• -Bei längerem Kontakt mit alkalischen Lösungen wird der Wirkstoff hydrolysiert. Doxorubicin Accord darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
• +Doxorubicin Accord darf nicht mit Heparin, Dexamethason, Fluorouracil, Hydrocortison- Natriumsuccinat, Aminophyllin oder Cefalotin gemischt werden (z.B. im gleichen Infusionsbeutel oder amY-Stück des Infusionsschlauchs), da es zu Ausfällungen kommen kann. Falls eine gleichzeitige Behandlung mit diesen Arzneimitteln notwendig ist, sollte der Schlauch zwischen der Verabreichung dieser Substanzen gespült werden.
• +Bei längerem Kontakt mit alkalischen Lösungen wird der Wirkstoff hydrolysiert. Doxorubicin Accorddarf nur mit den unter "Hinweise für die Handhabung" aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
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• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
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• -Doxorubicin Accord enthält kein Konservierungsmittel. Nach Anbruch der Durchstechflaschen ist die Lösung sofort zu verwenden. Falls erforderlich kann sie maximal 24 Std. im Kühlschrank (2-8°C) und vor Licht geschützt aufbewahrt werden.
• -Nach Verdünnung mit 0.9%iger (w/v) NaCl Lösung oder 5%iger (w/v) Glucoselösung für die Langzeitinfusion (siehe «Hinweise für die Handhabung») wurde die chemische und physikalische inuse Stabilität für 28 Tage bei 2-8°C und 7 Tage bei 25°C gezeigt, wenn die Verdünnung in lichtgeschützten Glasbehältern durchgeführt wurde. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die Lösung unmittelbar nach Verdünnung verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Std. bei 2-8°C betragen, ausser wenn die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.
• +Doxorubicin Accord enthält kein Konservierungsmittel. Nach Anbruch der Durchstechflaschen ist die Lösung sofort zu verwenden. Falls erforderlich kann sie maximal 24 Std.im Kühlschrank (2-8°C) und vor Licht geschützt aufbewahrt werden.
• +Nach Verdünnung mit 0.9%iger (w/v) NaCl Lösung oder 5%iger (w/v) Glucoselösung für die Langzeitinfusion (siehe "Hinweise für die Handhabung" ) wurde die chemische und physikalische inuse Stabilität für 28 Tage bei 2-8°C und 7 Tage bei 25°C gezeigt, wenn die Verdünnung in lichtgeschützten Glasbehältern durchgeführt wurde. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die Lösungunmittelbar nach Verdünnung verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Std. bei 2-8°C betragen, ausser wenn die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.
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• -Die Lagerung von Doxorubicin Accord im Kühlschrank kann zur Bildung eines gelartigen Produkts führen. Dieses bildet sich bei Raumtemperatur (15-25°C) über 2 bis maximal 4 Std. wieder in eine leicht visköse bis komplett mobile Lösung zurück.
• -Bei Raumtemperatur (15-25°C) darf die Lösung nicht länger als 24 Std. und vor Licht geschützt aufbewahrt werden.
• +Die Lagerung von Doxorubicin Accord im Kühlschrank kann zur Bildung eines gelartigen Produkts führen. Dieses bildet sich bei Raumtemperatur (15-25°C) über 2 bis maximal 4 Std.wieder in eine leicht visköse bis komplett mobile Lösung zurück.
• +Bei Raumtemperatur (15-25°C) darf die Lösung nicht länger als 24 Std.und vor Licht geschützt aufbewahrt werden.
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• -Die zubereitete resp. gebrauchsfertige Doxorubicin Accord Injektionslösung wird innerhalb von 3-10 min intravenös injiziert, um das Risiko einer Thrombose oder Extravasation zu vermindern. Eine paravenöse Applikation muss unbedingt ausgeschlossen werden. Deshalb sollte man sich durch Vorspritzen von 0.9%iger (w/v) NaCl-Lösung von der korrekten Lage der Nadel oder des Venenkatheters einer Infusion überzeugen. Die Nadel oder der Venenkatheter wird abschliessend mit 0.9%iger (w/v) NaCl-Lösung durchgespült.
• +Die zubereitete resp. gebrauchsfertige Doxorubicin Accord Injektionslösung wird innerhalb von 3-10 min intravenös injiziert, um das Risiko einer Thrombose oder Extravasation zu vermindern. Eine paravenöse Applikation muss unbedingt ausgeschlossen werden. Deshalb sollte man sich durch Vorspritzen von 0.9%iger (w/v) NaCl-Lösung von derkorrekten Lage der Nadel oder des Venenkatheters einer Infusion überzeugen. Die Nadel oder der Venenkatheter wird abschliessend mit 0.9%iger (w/v) NaCl-Lösung durchgespült.
• -Langzeitinfusion: Zur Langzeitinfusion wird die für 24 Std. erforderliche Dosis in 500-1000 ml 0.9%iger (w/v) NaCl-Lösung oder 5%iger (w/v) Glucoselösung aufgenommen. Der Infusionsbeutel und das Infusionsbesteck sind vor Licht geschützt zu verpacken (z.B. in Aluminiumfolie).
• +Langzeitinfusion: Zur Langzeitinfusion wird die für 24 Std.erforderliche Dosis in 500-1000 ml 0.9%iger (w/v) NaCl-Lösung oder 5%iger (w/v) Glucoselösung aufgenommen. Der Infusionsbeutel und das Infusionsbesteck sind vor Licht geschützt zu verpacken (z.B. in Aluminiumfolie).
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• -Doxorubicin Accord 10 mg/5 ml: 1 Durchstechflasche. [A]
• -Doxorubicin Accord 20 mg/10 ml: 1 Durchstechflasche. [A]
• -Doxorubicin Accord 50 mg/25 ml: 1 Durchstechflasche. [A]
• -Doxorubicin Accord 100 mg/50 ml: 1 Durchstechflasche. [A]
• -Doxorubicin Accord 200 mg/100 ml: 1 Durchstechflasche. [A]
• +Doxorubicin Accord 10 mg/5 ml: 1 Durchstechflasche. [A]
• +Doxorubicin Accord 20 mg/10 ml: 1 Durchstechflasche. [A]
• +Doxorubicin Accord 50 mg/25 ml: 1Durchstechflasche. [A]
• +Doxorubicin Accord 100 mg/50 ml: 1 Durchstechflasche. [A]
• +Doxorubicin Accord 200 mg/100 ml: 1 Durchstechflasche. [A]
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• -Mai 2022.
• +Mai2022.