• --Vorbestehender Titer an neutralisierenden Antikörpern gegen den Adeno-assoziierten viralen -Vektor Serotyp 5 (AAV5) (siehe Abschnitte "Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten" , "Dosierung/Anwendung" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Klinische Wirksamkeit" ). Zu verwenden ist ein validierter Assay auf neutralisierende Antikörper gegen AAV5, der für Etranacogen Dezaparvovec zugelassen ist.
• --Vorliegen von Faktor-IX-Hemmkörpern.Im Falle eines positiven Testergebnisses auf Hemmkörper gegen humanen Faktor IX sollte innerhalb von etwa zwei Wochen ein erneuter Test durchgeführt werden. Wenn sowohl der erste Test als auch der Wiederholungstest positiv ausfallen, sollte der Patient kein Etranacogen Dezaparvovec erhalten.
• +-Vorbestehender Titer an neutralisierenden Antikörpern gegen den Adeno-assoziierten viralen-Vektor Serotyp 5 (AAV5) (siehe Abschnitte "Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten" , "Dosierung/Anwendung" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Klinische Wirksamkeit" ). Zu verwenden ist ein entsprechend validierter Assay auf neutralisierende Antikörper gegen AAV5.
• +-Vorliegen von Faktor-IX-Hemmkörpern.
• +Im Falle eines positiven Testergebnisses auf Hemmkörper gegen humanen Faktor IX sollte innerhalb von etwa zwei Wochen ein erneuter Test durchgeführt werden. Wenn sowohl der erste Test als auch der Wiederholungstest positiv ausfallen, sollte der Patient kein Etranacogen Dezaparvovec erhalten.
• +Das für die Dosisberechnung herangezogene Körpergewicht des Patienten sollte auf das nächste volle Kilogramm gerundet werden.
• +Beispiele:
• +-Bei einem Körpergewicht zwischen 72,1 kg und 72,4 kg wird auf 72 kg abgerundet.
• +-Bei einem Körpergewicht zwischen 72,5 kg und 72,9 kg wird auf 73 kg aufgerundet.
• +
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etranacogen Dezaparvovec wurde bei Patienten mit fortgeschrittener Leberfunktionsstörung, einschliesslich Zirrhose, fortgeschrittener Leberfibrose (beispielsweise mit Hinweis auf oder entsprechend einer Erkrankung im METAVIR-Stadium [Meta-Analyse histologischer Daten bei viraler Hepatitis] 3 oder einem Leber-Elastographie-Wert (FibroScan) von ≥9 kPa) oder unkontrollierter Hepatitis B und C, nicht untersucht (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik" ).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etranacogen Dezaparvovec wurde bei Patienten mit fortgeschrittener Leberfunktionsstörung, einschliesslich Zirrhose, fortgeschrittener Leberfibrose (beispielsweise mit Hinweis auf oder entsprechend einer Erkrankung im METAVIR-Stadium [Meta-Analyse histologischer Daten bei viraler Hepatitis] 3 oder einem Leber-Elastographie-Wert (FibroScan) von ≥9 kPa) oder unkontrollierter Hepatitis B und C, nicht untersucht (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik" ).
• -In der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie wiesen 8 der 54 Patienten eine Nierenfunktionsstörung auf. Sieben Patienten hatten eine leichte und 1 Patient eine mittelschwere Nierenfunktionsstörung (siehe Abschnitt "Klinische Wirksamkeit" ). Alle 8 Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion sprachen auf die Behandlung mit Etranacogen Dezaparvovec an.
• +In der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie wiesen 8 der 54 Patienten eine Nierenfunktionsstörung auf. Sieben Patienten hatten eine leichte und 1 Patient eine mittelschwere Nierenfunktionsstörung (siehe Abschnitt "Klinische Wirksamkeit" ). Alle 8 Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion sprachen auf die Behandlung mit Etranacogen Dezaparvovec an.
• -In den klinischen Studien mit Etranacogen Dezaparvovec waren 6 ältere Patienten mit Hämophilie B eingeschlossen, die zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie zwischen 68 und 75 Jahre alt waren. Bei diesen Patienten wurden keine relevanten Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit und Wirksamkeit von Etranacogen Dezaparvovec im Vergleich zu Patienten der Altersgruppe von 18 bis 65 Jahre beobachtet; es wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik" ).
• +In den klinischen Studien mit Etranacogen Dezaparvovec waren 6 ältere Patienten mit Hämophilie B eingeschlossen, die zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie zwischen 68 und 75 Jahre alt waren. Bei diesen Patienten wurden keine relevanten Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit und Wirksamkeit von Etranacogen Dezaparvovec im Vergleich zu Patienten der Altersgruppe von 18 bis 65 Jahre beobachtet; es wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik" ).
• -Die intravenöse Verabreichung eines auf die Leber ausgerichteten Adeno-assoziierten viralen (AAV-) Vektors kann möglicherweise zu einem Anstieg der Lebertransaminasen (Transaminitis) führen. Es wird angenommen, dass die Transaminitis, insbesondere wenn sie in den ersten 3 Monaten nach der Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec beobachtet wird, aufgrund einer immunvermittelten Schädigung der transduzierten Hepatozyten auftritt und die therapeutische Wirksamkeit der AAV-Vektor-basierten Gentherapie herabsetzen kann.
• +Die intravenöse Verabreichung eines auf die Leber ausgerichteten Adeno-assoziierten viralen (AAV-) Vektors kann möglicherweise zu einem Anstieg der Lebertransaminasen (Transaminitis) führen. Es wird angenommen, dass die Transaminitis, insbesondere wenn sie in den ersten 3 Monaten nach der Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec beobachtet wird, aufgrund einer immunvermittelten Schädigung der transduzierten Hepatozyten auftritt und die therapeutische Wirksamkeit der AAV-Vektor-basierten Gentherapie herabsetzen kann.
• -Um die Interpretation der Testergebnisse im Fall eines ALT-Anstiegs zu erleichtern, sollte die Überwachung der ALT von einer Bestimmung der AST und Kreatinphosphokinase (CPK) begleitet werden, um andere Ursachen für eine ALT-Erhöhung auszuschliessen (einschliesslich potenziell hepatotoxische Arzneimittel oder Wirkstoffe, Alkoholkonsum oder anstrengende körperliche Betätigung). Eine erneute Bestimmung der ALT-Werte innerhalb von 24 bis 48 Stunden sollte ebenfalls in Betracht gezogen werden.
• +Um die Interpretation der Testergebnisse im Fall eines ALT-Anstiegs zu erleichtern, sollte die Überwachung der ALT von einer Bestimmung der AST und Kreatinphosphokinase (CPK) begleitet werden, um andere Ursachen für eine ALT-Erhöhung auszuschliessen (einschliesslich potenziell hepatotoxische Arzneimittel oder Wirkstoffe, Alkoholkonsum oder anstrengende körperliche Betätigung). Eine erneute Bestimmung der ALT-Werte innerhalb von 24 bis 48 Stunden sollte ebenfalls in Betracht gezogen werden.
• -Patienten mit Hämophilie B haben aufgrund einer angeborenen Störung in der Gerinnungskaskade im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung ein geringeres Risiko für thromboembolische Ereignisse (z.B. pulmonale Thromboembolie oder tiefe Venenthrombose). Die Verbesserung der Symptome der Hämophilie B durch die Beseitigung des Faktor-IX-Aktivitätsmangels kann Patienten dem potenziellen Risiko einer Thromboembolie aussetzen, wie sie in der nicht- hämophilen Allgemeinbevölkerung beobachtet wird.
• +Patienten mit Hämophilie B haben aufgrund einer angeborenen Störung in der Gerinnungskaskade im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung ein geringeres Risiko für thromboembolische Ereignisse (z.B. pulmonale Thromboembolie oder tiefe Venenthrombose). Die Verbesserung der Symptome der Hämophilie B durch die Beseitigung des Faktor-IX-Aktivitätsmangels kann Patienten dem potenziellen Risiko einer Thromboembolie aussetzen, wie sie in der nicht- hämophilen Allgemeinbevölkerung
• +beobachtet wird.
• -Verletzung, Vergiftu Infusionsbedingte Reaktion 7 (12,0 %*) Sehr häufig*
• +Verletzung, Vergiftu Infusionsbedingte Reaktion 7(12,0 %*) Sehr häufig*
• -* Einzelne Infusionsreaktionen traten bei 1 oder 2 Studienteilnehmern (Inzidenz 1,8 bis 3,5 %) innerhalb von 24 Stunden nach Verabreichung der Dosis auf.
• +* Einzelne Infusionsreaktionen traten bei 1 oder 2 Studienteilnehmern (Inzidenz 1,8 bis 3,5 %) innerhalb von 24 Stunden nach Verabreichung der Dosis auf.
• -Nicht zutreffend.
• +Nicht zutreffend
• -In der laufenden Phase-IIb-Studie erhielten alle drei eingeschlossenen Patienten, die zum Zeitpunkt der Aufnahme zwischen 43 und 50 Jahre alt waren und an mittelschwerer bis schwerer Hämophilie B litten, eine intravenöse Einzeldosis Etranacogen Dezaparvovec. Alle 3 Patienten haben seit der Verabreichung 3 Jahre der Nachbeobachtung absolviert und werden diese bis zum Ablauf von insgesamt 5 Jahren nach der Verabreichung fortsetzen.
• +In der Phase-IIb-Studie erhielten alle drei eingeschlossenen Patienten, die zum Zeitpunkt der Aufnahme zwischen 43 und 50 Jahre alt waren und an mittelschwerer bis schwerer Hämophilie B litten, eine intravenöse Einzeldosis Etranacogen Dezaparvovec. Alle 3 Patienten haben seit der Verabreichung 5 Jahre der Nachbeobachtung absolviert.
• -Das endogene Faktor-IX-Aktivitätsniveau war bei den 2 Teilnehmern mit verfügbaren nicht-kontaminierten Proben 3 Jahre nach der Verabreichung mit 32,3 % bzw. 41,5 % weiterhin erhöht (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik" ).
• -Nach drei Jahren Nachbeobachtung wurde eine anhaltende Reduktion der Blutungsepisoden nachgewiesen. In dem Jahr vor der Aufnahme in die Studie verzeichneten die Patienten 1, 3 bzw. 5 Blutungsepisoden. Bei 2 der 3 Patienten traten nach der Behandlung mit Etranacogen Dezaparvovec keine Blutungsepisoden auf. In den ersten 3 Jahren nach der Behandlung erlitt 1 Patient 1 traumatische und 1 spontane leichte Blutung (Muskeleinblutungen am selben Unterschenkel), die jeweils eine Einzeldosis einer exogenen Faktor-IX-Substitution erforderten. Die mittlere ABR für die 3 Patienten, berechnet als Gesamtzahl der Blutungsepisoden geteilt durch die Risikozeit in Jahren, betrug 0,22 über den Zeitraum von 3 Jahren in der Nachbeobachtung. Die durchschnittlichen ABRs für spontane und traumatische Blutungsepisoden über 3 Jahre betrugen jeweils 0,11.
• -Alle 3 Patienten waren positiv für vorbestehende neutralisierende Antikörper gegen AAV5-Kapsidprotein (Titerbereich: 1:19,5 bis 1:33,0 zu Studienbeginn) ohne klinisch erkennbare Wirkung auf die Erhöhung der Lebertransaminasen oder die Wirksamkeit der Behandlung. Nach der Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec stiegen die Titer an neutralisierenden Antikörpern gegen das AAV5-Kapsidprotein bei allen 3 Patienten bis Woche 2 auf > 36'450 (obere Quantifizierungsgrenze) und blieben bis zum Ende des dritten Jahres bei > 36'450.
• +Das endogene Faktor-IX-Aktivitätsniveau war bei den 2 Teilnehmern mit verfügbaren nicht-kontaminierten Proben 3 Jahre nach der Verabreichung mit 32,3 % bzw. 41,5 % weiterhin erhöht (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik" ). Zum Ende der Studie (60 Monate nach der Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec) wiesen alle drei Patienten ein mittleres nicht-kontaminiertes Faktor-IX- Aktivitätsniveau von 45,7 % (± 6,18 %) vor.
• +Nach drei Jahren Nachbeobachtung wurde eine anhaltende Reduktion der Blutungsepisoden nachgewiesen. In dem Jahr vor der Aufnahme in die Studie verzeichneten die Patienten 1, 3 bzw. 5 Blutungsepisoden. Bei 2 der 3 Patienten traten nach der Behandlung mit Etranacogen Dezaparvovec keine Blutungsepisoden auf. In den ersten 3 Jahren nach der Behandlung erlitt 1 Patient 1 traumatische und 1 spontane leichte Blutung (Muskeleinblutungen am selben Unterschenkel), die jeweils eine Einzeldosis einer exogenen Faktor-IX-Substitution erforderten. Die mittlere ABR für die 3 Patienten, berechnet als Gesamtzahl der Blutungsepisoden geteilt durch die Risikozeit in Jahren, betrug 0,22 über den Zeitraum von 3 Jahren in der Nachbeobachtung. Die durchschnittlichen ABRs für spontane und traumatische Blutungsepisoden über 3 Jahre betrugen jeweils 0,11. Über den Zeitraum von 5 Jahren in der Nachbeobachtung betrug die mittlere ABR 0,14, wobei die mittlere ABR für sowohl spontane als auch traumatische Blutungsepisoden bei 0,07 lag.
• +Alle 3 Patienten waren positiv für vorbestehende neutralisierende Antikörper gegen AAV5-Kapsidprotein (Titerbereich: 1:19,5 bis 1:33,0 zu Studienbeginn) ohne klinisch erkennbare Wirkung auf die Erhöhung der Lebertransaminasen oder die Wirksamkeit der Behandlung. Nach der Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec stiegen die Titer an neutralisierenden Antikörpern gegen das AAV5-Kapsidprotein bei allen 3 Patienten bis Woche 2 auf > 36'450 (obere Quantifizierungsgrenze) und blieben bis zum Ende des fünften Jahres bei > 36'450.
• -Keiner der 3 Patienten zeigte Hinweise auf neutralisierende Hemmkörper gegen den von Etranacogen Dezaparvovec abgeleiteten Faktor IX in den 3 Jahren nach der Behandlung.
• +Keiner der 3 Patienten zeigte Hinweise auf neutralisierende Hemmkörper gegen den von Etranacogen Dezaparvovec abgeleiteten Faktor IX in den 5 Jahren nach der Behandlung.
• -In der laufenden zulassungsrelevanten Phase-III-Studie schlossen insgesamt N=54 männliche Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Hämophilie B im Alter von 19 bis 75 Jahren bei Aufnahme (n=47 ≥18 und <65 Jahre; n=7 ≥65 Jahre) eine ≥6-monatige Beobachtungs-Lead-In-Phase mit einer standardmäßigen Faktor-IX-Prophylaxe ab. Danach erhielten die Patienten eine einmalige intravenöse Dosis von Etranacogen Dezaparvovec. Nach der Behandlung fanden regelmässig Nachuntersuchungen statt, wobei 53/54 Patienten mindestens die 18-monatige Nachuntersuchung absolvierten. Ein zum Screening-Zeitpunkt 75 Jahre alter Patient mit zahlreichen kardiovaskulären und urologischen Risikofaktoren starb 15 Monate nach der Behandlung (im Alter von 77 Jahren) an Urosepsis und kardiogenem Schock, ein Ereignis, das nachweislich nicht mit der Behandlung zusammenhing. Die verbleibenden 53 der 54 Patienten setzen die Nachbeobachtung für insgesamt 5 Jahre nach der Dosisgabe fort. Davon erhielt 1 Patient aufgrund einer Infusionsreaktion während der Infusion nur eine Teildosis (10 %) Etranacogen Dezaparvovec.
• +In der laufenden zulassungsrelevanten Phase-III-Studie schlossen insgesamt N=54 männliche Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Hämophilie B im Alter von 19 bis 75 Jahren bei Aufnahme (n=47 ≥18 und <65 Jahre; n=7 ≥65 Jahre) eine ≥6-monatige Beobachtungs-Lead-In-Phase mit einer standardmässigen Faktor-IX-Prophylaxe ab. Danach erhielten die Patienten eine einmalige intravenöse Dosis von Etranacogen Dezaparvovec. Nach der Behandlung fanden regelmässig Nachuntersuchungen statt, wobei 53/54 Patienten mindestens die 18-monatige Nachuntersuchung absolvierten. Ein zum Screening-Zeitpunkt 75 Jahre alter Patient mit zahlreichen kardiovaskulären und urologischen Risikofaktoren starb 15 Monate nach der Behandlung (im Alter von 77 Jahren) an Urosepsis und kardiogenem Schock, ein Ereignis, das nachweislich nicht mit der Behandlung zusammenhing. Die verbleibenden 53 der 54 Patienten setzen die Nachbeobachtung für insgesamt 5 Jahre nach der Dosisgabe fort. Davon erhielt 1 Patient aufgrund einer Infusionsreaktion während der Infusion nur eine Teildosis (10 %) Etranacogen Dezaparvovec.
• -ABR**-Verhältnis - 0,36 - 0,28
• -(nach Verabreichung/
• -Lead-in)
• -2-seitiges 95%-Wald- (0,20; 0,64) (0,17; 0,43)
• -KI
• -1-seitiger p-Wert*** p = 0,0002 p < 0,0001
• -*
• +ABR**-Verhältnis - 0,36 (0,20; 0,64) p - 0,28 (0,17; 0,43) p
• +(nach Ver-abreichung = 0,0002 < 0,0001
• +/Lead-in) 2-seitiges
• + 95%-Wald-KI 1-seiti
• +ger p-Wert****
• - ≥ 6-monatige Lead-in-Phas 7–18 Monate nach Verabreich
• - e FAS (N = 54) ung FAS (N = 54)
• -Mittlere adjustierte ABR (95%-KI) für 3,65 (2,82; 4,74) 0,84 (0,41; 1,73)
• -alle Blutungen
• -ABR-Verhältnis (nach Verabreichung/Lead-in - 0,23
• -)
• -2-seitiges 95%-Wald-KI (0,12; 0,46)
• -1-seitiger p-Wert p < 0,0001
• -Mittlere adjustierte ABR (95%-KI) für 2,13 (1,58; 2,88) 0,44 (0,19; 1,00)
• -Gelenkeinblutungen
• -ABR-Verhältnis für Gelenkeinblutungen - 0,20
• -(nach Verabreichung/Lead-in)
• -2-seitiges 95%-Wald-KI (0,09; 0,45)
• -1-seitiger p-Wert p < 0,0001
• -Mittlere adjustierte ABR (95%-KI) für 1,34 (0,87; 2,06) 0,45 (0,15; 1,39)
• -spontane Blutungen
• -ABR-Verhältnis für spontane Blutungen - 0,34
• -(nach Verabreichung/Lead-in)
• -2-seitiges 95%-Wald-KI (0,11; 1,00)
• -1-seitiger p-Wert p-Wert = 0,0254
• + ≥ 6-monatige Lead-in 7–18 Monate nach
• + -Phase FAS (N = 54) Verabreichung FAS (N
• + = 54)
• +Mittlere adjustierte ABR (95%-KI) für alle Blutungen 3,65 (2,82; 4,74) 0,84 (0,41; 1,73)
• +ABR-Verhältnis (nach Verabreichung/Lead-in) - 0,23 (0,12; 0,46) p
• +2-seitiges 95%-Wald-KI 1-seitiger p-Wert < 0,0001
• +Mittlere adjustierte ABR (95%-KI) für 2,13 (1,58; 2,88) 0,44 (0,19; 1,00)
• +Gelenkeinblutungen
• +ABR-Verhältnis für Gelenkeinblutungen (nach - 0,20 (0,09; 0,45) p
• +Verabreichung/Lead-in) 2-seitiges 95%-Wald-KI < 0,0001
• +1-seitiger p-Wert
• +Mittlere adjustierte ABR (95%-KI) für spontane 1,34 (0,87; 2,06) 0,45 (0,15; 1,39)
• +Blutungen
• +ABR-Verhältnis für spontane Blutungen (nach - 0,34 (0,11; 1,00)
• +Verabreichung/Lead-in) 2-seitiges 95%-Wald-KI p-Wert = 0,0254
• +1-seitiger p-Wert
• -Nach einer Einzeldosis Etranacogen Dezaparvovec wurden klinisch relevante Anstiege der Faktor-IX-Aktivität beobachtet (siehe Tabelle 5). Die Patienten erreichten 6, 12, 18 und 24 Monaten nach der Verabreichung einen nicht kontaminierten Faktor-IX-Aktivitätswert von im Mittel (± SD) 38,95 % (± 18,72; Bandbreite: 8,2 bis 97,1), 41,48 % (± 21,71; Bandbreite: 5,9 bis 113,0), 36,90 % (± 21,40; Bandbreite: 4,5 bis 122,9) bzw. 36,66 % (± 18,96; Bandbreite: 4,7 bis 99,2) des Normalwerts, gemessen in einem einstufigen (aPTT-basierten) Gerinnungstest. Eine Faktor-IX-Aktivität unter 12 % des Normalwerts wurde nur bei 3 Patienten 24 Monate nach der Verabreichung beobachtet.
• +Nach einer Einzeldosis Etranacogen Dezaparvovec wurden klinisch relevante Anstiege der Faktor-IX-Aktivität beobachtet (siehe Tabelle 5). Die Patienten erreichten 6, 12, 18 und 24 Monaten nach der Verabreichung einen nicht kontaminierten Faktor-IX-Aktivitätswert von im Mittel (± SD) 38,95 % (± 18,72; Bandbreite: 8,2 bis 97,1), 41,48 % (± 21,71; Bandbreite: 5,9 bis 113,0), 36,90 % (± 21,40; Bandbreite: 4,5 bis 122,9) bzw. 36,66 % (± 18,96; Bandbreite: 4,7 bis 99,2) des Normalwerts, gemessen in einem einstufigen (aPTT-basierten) Gerinnungstest. Eine Faktor-IX-Aktivität unter 12 % des Normalwerts wurde nur bei 3 Patienten 24 Monate nach der Verabreichung beobachtet.
• - Baselineð (N = 54)# 6 Monate nach 12 Monate nach 18 Monate nach 24 Monate nach
• - Verabreichung (N = Verabreichung (N = Verabreichung (N = Verabreichungη (N =
• - 51#) 50#) 50#) 50#)
• -Mittelwert % (SD) 1,19 (0,39) 38,95 (18,72) 41,48 (21,71) 36,90 (21,40) 36,66 (18,96)
• -Median % (Min., 1,0 (1,0; 2,0) 37,30 (8,2; 97,1) 39,90 (5,9; 113,0) 33,55 (4,5; 122,9) 33,85 (4,7; 99,2)
• -Max.)
• -Veränderung vs. n. z. 36,18 (2,432) 38,81 (2,442) 34,31 (2,444) 34,13 (2,325)
• -Baseline, LS-Mittelw
• -ert (SE)Φ
• -95%-KI 31,41; 40,95 34,01; 43,60 29,52; 39,11 29,57; 38,69
• -1-seitiger p-Wert§ p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001
• + Baseline
• - 
• -Abkürzungen: aPTT = aktivierte partielle Thromboplastinzeit; KI = Konfidenzintervall; FAS = Full Analysis Set (vollständiges Analyseset): Alle 54 mit Etranacogen Dezaparvovec behandelten Patienten; LS = Kleinste Quadrate; Max. = Maximum; Min. = Minimum; n. z. = nicht zutreffend; SD = Standardabweichung; SE = Standardfehler.
• -ð Baseline: Die Faktor-IX-Aktivität vor Therapiestart wurde basierend auf dem im Prüfbogen dokumentierten Schweregrad der Hämophilie B laut Krankenakte des Patienten ermittelt. Wenn der Patient einen dokumentierten schweren Faktor-IX-Mangel (Faktor-IX-Plasmaspiegel < 1 %) hatte, wurde sein Faktor-IX-Aktivitätsspiegel zum Therapiestart mit 1 % angenommen. Wenn der Patient einen dokumentierten mittelschweren Faktor-IX-Mangel (Faktor-IX-Plasmaspiegel ≥1 % und ≤2 %) hatte, wurde ein Ausgangs-Faktor-IX-Aktivitätsspiegel von 2 % angenommen.
• -# Nicht kontaminiert: Blutproben, die innerhalb von 5 Halbwertszeiten nach exogener Anwendung von Faktor-IX-Präparaten entnommen wurden, blieben unberücksichtigt. Bei der Bestimmung der Kontamination wurden Datum und Uhrzeit sowohl der exogenen Faktor-IX-Anwendung wie auch der Blutproben berücksichtigt. Bei Patienten, für die nach der Behandlung keine unkontaminierten Werte im Zentrallabor gemessen werden konnten, wurde die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für diese Analyse mit Null angesetzt und ihre Werte nach dem Ausgangswert wurden mit dem Ausgangswert gleichgesetzt. Der Faktor-IX-Ausgangswert wurde auf Grundlage des im Prüfbogen aus der Krankenakte dokumentierten Hämophilie-B-Schweregrads der Patienten angenommen. Das FAS umfasste auch einen Patienten, der nur 10 % der geplanten Dosis erhielt, einen Patienten, der 15 Monate nach der Behandlung aufgrund einer nicht damit zusammenhängenden Begleiterkrankung verstarb, einen Patienten, der nicht auf die Behandlung ansprach, sowie einen Patienten mit einer Kontamination mit exogenem Faktor IX. Dementsprechend umfassten die Populationsdaten 54 bis 50 Patienten mit unkontaminierten Proben.
• -Φ Least Squares Mean (SE), Mittelwert aus einem linearen gemischten Modell mit Messwiederholungen und mit dem Studientermin als kategorialer Kovariate.
• -§ Ein einseitiger p-Wert ≤0,025 für nach Behandlung gegenüber Baseline wurde als statistisch signifikant angesehen.
• -η Für Monat 24 basierten die Daten auf einer Ad-hoc-Analyse und der p-Wert wurde nicht hinsichtlich der Multiplizität bereinigt.
• -Neutralisierende Antikörper gegen das AAV5-Kapsid waren bei 21/54 (38,9 %) Patienten zu Studienbeginn vorhanden. 18 Monate nach der Verabreichung betrug die mittlere Faktor-IX-Aktivität 31,14 % bzw. 39,87 % bei Patienten mit bzw. ohne vorbestehende neutralisierende AAV5-Antikörper, wobei der LS-Mittelwert gegenüber Baseline um 26,83 % (95%-KI: 19,24; 34,41; einseitiger p < 0,0001) bzw. 38,72 % (95%-KI: 32,49; 44,95; einseitiger p < 0,0001) anstieg. Während bei Patienten mit vorbestehenden AAV5-Antikörpern insgesamt eine numerisch niedrigere mittlere Faktor-IX-Aktivität zu beobachten war, wurde 18 Monate nach der Verabreichung keine klinisch bedeutsame Korrelation zwischen dem jeweiligen Titer an vorbestehenden neutralisierenden AAV5-Antikörpern und der Faktor-IX-Aktivität festgestellt. Ein Anstieg der Faktor-IX-Aktivität 18 Monate nach der Verabreichung war beobachtbar bis zu einem Titer von 1:678, basierend auf dem Assay für die klinischen Studien (entspricht einem Titer von 1:898 im validierten Assay auf neutralisierende AAV5-Antikörper mit erweitertem Messbereich) (siehe Tabelle 6). Bei einem Patienten (1/54), der im Screening einen Titer von 1:3212 an vorbestehenden neutralisierenden AAV5-Antikörpern aufwies (im Assay für die klinischen Studien) wurde kein Ansprechen auf Etranacogen Dezaparvovec festgestellt, d.h. keine Faktor-IX-Expression bzw. -Aktivität.
• -Tabelle 6: Endogene Faktor-IX-Aktivitätsspiegel (%) nach der Verabreichung und vorbestehende neutralisierende AAV5-Antikörper (FAS; einstufiger Assay [aPTT-basiert])
• - Veränderung gegenübe
• - r Baseline
• - Anzahl der Patienten Mittelwert (%) (SD) Median (%) (Min.; LS-Mittelwert (SE)† 95%-KI 1-seitiger p-Wert
• - Max.) gegenüber Baseline
• -Mit neutralisierende
• -n AAV5-Antikörpern
• -Baseline 21 1,24 (0,44) 1,00 (1,0; 2,0) n. z. n. z. n. z.
• -Monat 6 18 35,91 (19,02) 36,60 (8,2; 90,4) 30,79 (3,827) 23,26; 38,32 < 0,0001
• -Monat 12 18 35,54 (17,84) 39,95 (8,5; 73,6) 31,59 (3,847) 24,02; 39,16 < 0,0001
• -Monat 18 17 31,14 (13,75) 32,00 (10,3; 57,9) 26,83 (3,854) 19,24; 34,41 < 0,0001
• -Monat 24 17 32,98 (18,51) 33,50 (9,1; 88,3) 28,35 (3,928) 20,62; 36,08 < 0,0001
• -Ohne neutralisierend
• -e AAV5-Antikörper
• -Baseline 33 1,15 (0,36) 1,00 (1,0; 2,0) n. z. n. z. n. z.
• -Monat 6 33 40,61 (18,64) 37,30 (8,4; 97,1) 39,46 (3,172) 33,23; 45,69 < 0,0001
• -Monat 12 32 44,82 (23,21) 38,65 (5,9; 113,0) 43,07 (3,176) 36,83; 49,31 < 0,0001
• -Monat 18 33 39,87 (24,08) 35,00 (4,5; 122,9) 38,72 (3,172) 32,49; 44,95 < 0,0001
• -Monat 24 33 38,55 (19,19) 35,40 (4,7; 99,2) 37,40 (2,933) 31,64; 43,16 < 0,0001
• -
• - 
• -Abkürzungen: FAS = Full Analysis Set (vollständiges Analyseset): Alle 54 mit Etranacogen Dezaparvovec behandelten Patienten; aPTT = aktivierte partielle Thromboplastinzeit; KI = Konfidenzintervall; LS = Kleinste Quadrate; Max. = Maximum; Min. = Minimum; n. z. = nicht zutreffend; SD = Standardabweichung; SE = Standardfehler.
• -† Kleinste-Quadrate-Mittelwert (SE) aus einem linearen gemischten Modell mit wiederholten Messungen und Studienbesuchstermin als kategorialer Kovariate.
• -Alle Patienten erhielten vor der Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec eine prophylaktische Faktor-IX-Substitutionstherapie. Der Verbrauch an Faktor-IX-Präparaten zur Substitution war zwischen Monat 7 und Monat 18 nach der Behandlung mit Etranacogen Dezaparvovec im Vergleich zur standardmässigen Faktor-IX-Routineprophylaxe der Lead-in-Phase signifikant geringer, mit einem durchschnittlichen Rückgang des Faktor-IX-Verbrauchs um 248'825 IE/Jahr/Patient (96,69 %, einseitiger p < 0,0001). Zwischen Monat 7 und Monat 24 nach der Behandlung mit Etranacogen Dezaparvovec wurde ein mittlerer Rückgang des Faktor-IX-Verbrauchs um 248'392,6 IE/Jahr/Patient (96,52 %; einseitiger p < 0,0001) beobachtet. Von Tag 21 bis zu den Monaten 7 bis 24 blieben 52 von 54 (96,3 %) behandelte Patienten frei von einer kontinuierlichen Faktor-IX-Routineprophylaxe.
• -Die Phase-III-Studie beurteilte die gesundheitsbezogene Lebensqualität unter Verwendung des validierten Hämophilie-spezifischen Haemophilia Quality of Life Questionnaire for Adults (Hem-A-QoL). Der Hem-A-QoL-Fragebogen lieferte einen Gesamtscore sowie zehn separate Domänen-Scores. Die Hem-A-QoL-Scores reichten von 0 bis 100, wobei niedrigere Werte eine bessere Lebensqualität ausdrückten. Die Behandlung mit Etranacogen Dezaparvovec resultierte in einer Verbesserung des mittleren Gesamtscores bei der Beurteilung nach 12 Monaten im Vergleich zur Lead-in-Phase. Zu den Bereichen, die am meisten zu dieser Verbesserung beitrugen, gehörten "Befinden" , "Arbeit/Schule" , "Behandlungen" und "Zukunft" . Die Hem-A-QoL-Scores nach 12 Monaten sind in Tabelle 7 aufgeführt:
• -Tabelle 7: Score-Veränderung im Hem-A-QoL (Haemophilia B Quality of Life Questionnaire for Adults) mit Etranacogen-Dezaparvovec-Behandlung im Vergleich zur Lead-in-Phase (FAS)
• -Hem-A-QoL-Gesamtscore* mit Differenz des LS-Mittelwerts (SE) zwischen -5,50 (0,972)
• -Lead-in-Phase und 12 Monaten nach der Verabreichung
• -95%-KI -7,42; -3,58
• -1-seitiger p-Wert** p < 0,0001
• -prozentuale Verbesserung gegenüber der Lead-in-Phase 21,5 %
• -Differenz im mittleren Befinden-Score (SE) -9,42 (1,938)
• -95%-KI -13,26,-5,59
• -1-seitiger p-Wert** p < 0,0001
• -prozentuale Verbesserung gegenüber der Lead-in-Phase 45,7 %
• -"Befinden" spiegelte die aktuellen Gefühle im Zusammenhang mit Hämophilie B
• -wider.
• -Unterschied im mittleren Arbeit/Schule-Score (SE) -4,99 (1,825)
• -95%-KI -8,61; -1,38
• -1-seitiger p-Wert** p = 0,0036
• -prozentuale Verbesserung gegenüber der Lead-in-Phase 28,8 %
• -"Arbeit/Schule" spiegelte wider, wie gut die Patienten nach eigener Meinung
• -mit diesen Anforderungen zurechtkamen.
• -Unterschied im mittleren Behandlung-Score (SE) -14,48 (1,789)
• -95%-KI -18,42; -11,34
• -1-seitiger p-Wert** p < 0,0001
• -prozentuale Verbesserung gegenüber der Lead-in-Phase 59,0 %
• -"Behandlung" spiegelte wider, wie belastet die Patienten durch ihre
• -Hämophilie-B-Behandlungen sind.
• -Unterschied im mittleren Zukunft-Score (SE) -5,02 (1,736)
• -95%-KI -8,45; -1,58
• -1-seitiger p-Wert** p = 0,0023
• -prozentuale Verbesserung gegenüber der Lead-in-Phase 16,2 %
• -"Zukunft" spiegelte die Bedenken der Patienten in Bezug auf die Auswirkungen
• -der Hämophilie B auf ihr weiteres Leben wider.
• -
• - 
• -Abkürzungen: Hem-A-QoL = Hemophilia Quality of Life Questionnaire for Adults; FAS = Full Analysis Set (vollständiges Analyseset): Alle 54 mit Etranacogen Dezaparvovec behandelten Patienten; LS = Kleinste Quadrate; SE = Standardfehler; KI = Konfidenzintervall
• -* Die Analysen wurden nicht hinsichtlich der Multiplizität bereinigt.
• -** Ein 1-seitiger p-Wert ≤0,025 für Postbehandlungs- versus Lead-in-Phase wurde für statistisch signifikant erachtet. Die nominalen p-Werte wurden nicht hinsichtlich der Multiplizität bereinigt.
• -Ältere Patienten
• -In die klinischen Studien mit Etranacogen Dezaparvovec waren 6 ältere Hämophilie-B-Patienten eingeschlossen, die zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie zwischen 68 und 75 Jahre alt waren. Bei diesen Patienten wurden keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit von Etranacogen Dezaparvovec im Vergleich zu Patienten der Altersgruppe von 18 bis 65 Jahren beobachtet.
• -Pädiatrische Population
• -Bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde Etranacogen Dezaparvovec nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.
• -Pharmakokinetik
• -Faktor-IX-Aktivität und Faktor-IX-Protein
• -Nach Gabe von Etranacogen Dezaparvovec wurden klinisch relevante und statistisch signifikante Anstiege der Faktor-IX-Aktivität beobachtet (siehe Abschnitt "Klinische Wirksamkeit" ).
• -In der Phase-III-Studie stiegen nach einer Einzeldosis Etranacogen Dezaparvovec die mittleren Faktor-IX-Aktivitätswerte, gemessen anhand eines einstufigen Tests (auf Basis der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit [aPTT]), allmählich an, und die Patienten erreichten nach 6, 12, 18 und 24 Monaten ein mittleres (± SD) unkontaminiertesa Faktor-IX-Aktivitätsniveau von 38,95 % (± 18,72), 41,48 % (± 21,71), 36,90 % (± 21,40 bzw. 36,66 % (± 18,96) des Normalwerts (a unkontaminiert: ohne Messwerte aus dem Zeitraum von 5 Halbwertszeiten nach der Faktor-IX-Substitutionstherapie).
• -Der Beginn der Faktor-IX-Protein-Expression nach der Verabreichung lag mit dem Nachweis durch den ersten unkontaminierten Messwert in der Phase-III-Studie in Woche 3 (bzw. in der Phase-IIb-Studie in Woche 1; siehe Abschnitt "Klinische Wirksamkeit" ). Generell zeigte das kinetische Profil des Faktor-IX-Proteins in der Postbehandlungsphase einen ähnlichen Trend wie die Faktor-IX-Aktivität, wies allerdings mehr Schwankungen auf.
• -Die Durabilitätsanalyse der Faktor-IX-Aktivität nach Verabreichung, unter Verwendung eines linearen Mischeffekt-Modells mit Messwiederholungen für Änderungen in der Phase-III-Studie, zeigte stabile Faktor-IX-Spiegel im Zeitraum von 6 bis 24 Monate (siehe Abschnitt "Klinische Wirksamkeit" ). Die Durabilitätsanalyse der Faktor-IX-Aktivität nach Verabreichung für den Etranacogen-Dezaparvovec-Vorgänger, die Gentherapie mit rAAV5-hFIX, das für den humanen Faktor-IX-Wildtyp kodiert und in vorangegangenen klinischen und präklinischen Studien eingesetzt wurde, ergab, dass die Faktor-IX-Spiegel nach der Verabreichung ab Monat 6 bis zu 5 Jahre lang stabil waren im Vergleich zu Monat 6 (siehe Abschnitt "Präklinische Daten" ).
• -Absorption
• -Keine Angaben.
• -Distribution
• -Es wird erwartet, dass das von Etranacogen Dezaparvovec abgeleitete, in der Leber produzierte Faktor-IX-Protein ähnliche Distributionswege durchläuft wie das endogene native Faktor-IX-Protein bei Menschen ohne Faktor-IX-Mangel.
• -Metabolismus
• -Es wird erwartet, dass das von Etranacogen Dezaparvovec abgeleitete, in der Leber produzierte Faktor-IX-Protein ähnliche katabole Wege durchläuft wie das endogene native Faktor-IX-Protein bei Menschen ohne Faktor-IX-Mangel.
• -Elimination
• -Es wird erwartet, dass das von Etranacogen Dezaparvovec abgeleitete, in der Leber produzierte Faktor-IX-Protein ähnliche Eliminationswege durchläuft wie das endogene native Faktor-IX-Protein bei Menschen ohne Faktor-IX-Mangel.
• -Ausscheidung von Etranacogen-Dezaparvovec-Vektor-DNA
• -Die Pharmakokinetik der Vektor-DNA-Ausscheidung in Blut und Samenflüssigkeit nach Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec wurde in Phase-IIb- und Phase-III-Studien charakterisiert.
• -Die Pharmakokinetik der Ausscheidung nach Verabreichung von Hemgenix wurde mithilfe eines empfindlichen Polymerase-Kettenreaktion-(PCR-)Assays zum Nachweis von Vektor-DNA-Sequenzen in Blut- und Spermaproben untersucht. Dieser Assay ist empfindlich gegenüber transgener DNA, einschliesslich den Fragmenten abgebauter DNA. Er gibt nicht an, ob die erkannte DNA im Vektor-Kapsid, in Zellen oder in der flüssigen Phase der Matrix (z.B. Blutplasma, Samenflüssigkeit) vorliegt oder ob der intakte Vektor vorliegt.
• -In der Phase-IIb-Studie (N = 3) war die Clearance von Vektor-DNA aus Sperma und Blut, bestätigt mittels 3 aufeinanderfolgender Messungen unterhalb der Nachweisgrenze (LOD), bei 2/3 der Patienten 3 Jahre nach der Verabreichung erreicht. Die früheste Vektor-DNA-Abwesenheit wurde im Sperma 26,1 Wochen nach der Verabreichung (Mittelwert 26,21; Bandbreite: 26,1 bis 26,3 Wochen) und im Blut 31,1 Wochen nach der Verabreichung (Mittelwert 54,71; Bandbreite: 31,1 bis 78,3 Wochen) erreicht. Einer von 3 Patienten hatte 3 Jahre nach der Verabreichung ein positives Ergebnis im Bluttest.
• -In der Phase-III-Studie wurde nach der Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec das Konzentrationsmaximum von Vektor-DNA im Blut nach 4 bis 7 Stunden und in der Samenflüssigkeit nach 5 bis 27 Monaten gemessen (N = 54 Patienten). Die früheste Vektor-DNA-Abwesenheit im Blut (d.h. bestätigt durch 3 aufeinanderfolgende Messungen unterhalb der LOD von Vektor-DNA) wurde in Woche 17 beobachtet (1/54; 1,9 % der Patienten). Insgesamt 56 % (30/54) der Patienten erreichten bis Monat 24 die Vektor-DNA-Abwesenheit im Blut. Die früheste Vektor-DNA-Abwesenheit im Sperma wurde in Woche 6 beobachtet (1/54; 1,9 % der Patienten). Insgesamt 69 % (37/54) der Patienten erreichten bis Monat 24 die Vektor-DNA-Abwesenheit in Sperma. Mehrere Patienten gaben nicht die Anzahl von Blut- und Spermaproben ab, die erforderlich gewesen wäre, um den Ausscheidungsstatus gemäss Definition beurteilen zu können. Die Ausscheidungsergebnisse der beiden letzten verfügbaren aufeinanderfolgenden Proben zeigten, dass bei insgesamt 40/54 (74 %) bzw. 47/54 (87 %) Patienten f 24 Monate nach der Verabreichung keine Vektor-DNA mehr in ihrem Blut bzw. Sperma vorhanden war.
• -24 Monate nach der Verabreichung betrug die Zeit bis zur Vektor-DNA-Abwesenheit 52,3 Wochen im Blut und 45,8 Wochen im Sperma.
• -Leberfunktionsstörungen
• -In der Phase-III-Studie wurden Patienten mit unterschiedlich stark ausgeprägter Lebersteatose, insbesondere einem Lebersteatose-Grad mit Controlled-Attenuation-Parameter-(CAP-)Score von ≥ S2 (≥260 Dezibel/m) gegenüber einem Score < S2 (< 260 Dezibel/m) verglichen. Bei Patienten mit (CAP-)Scores von ≥ S2 (≥260 Dezibel/m; n = 12; Bandbreite: 262 bis 400), < S2 (< 260 Dezibel/m; n = 28; Bandbreite: 100 bis 259) und fehlendem Score (n = 14) zeigten sich nach Etranacogen-Dezaparvovec-Gabe keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen den Gruppen hinsichtlich des Faktor-IX-Aktivitätsniveaus.
• -Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung und fortgeschrittener Fibrose (Elastographie von z.B. ≥9 kPa oder mit Hinweis auf oder gleich einer Erkrankung im METAVIR-Stadium 3) wurden nicht untersucht (siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" ).
• -Nierenfunktionsstörungen
• -In der Phase-III-Studie wurde bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance [CLcr] = 60 bis 89 ml/min, definiert nach Cockcroft-Gault-Formel, n = 7) eine numerisch höhere Faktor-IX-Aktivität (bis zu 37 % relativer Unterschied) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (CLcr ≥90 ml/min; n = 45) über verschiedene Zeitpunkte nach Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec hinweg beobachtet. Ein Patient mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr = 30 bis 59 ml/min) in dieser Studie hatte eine ähnliche Faktor-IX-Aktivität wie Patienten mit normaler Nierenfunktion.
• -Etranacogen Dezaparvovec wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr = 15 bis 29 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz (CLcr < 15 ml/min) nicht untersucht (siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" ).
• -Kinder und Jugendliche
• -Bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde Etranacogen Dezaparvovec nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.
• -Präklinische Daten
• -Präklinische Studien wurden mit einem Gentherapieprodukt begonnen, das den rekombinanten Adeno-assoziierten Virus Serotyp 5 (rAAV5) verwendet, das den Wildtyp des menschlichen Gerinnungsfaktors IX (rAAV5-hFIX) exprimiert. Etranacogen Dezaparvovec (rAAV5-hFIX-Padua) wurde anschliessend aus rAAV5-hFIX durch den Austausch zweier Nukleotide im Transgen des menschlichen Faktors IX entwickelt, wodurch die natürlich vorkommende Padua-Variante von Faktor IX erzeugt wird, die eine signifikant erhöhte Aktivität aufweist (siehe Abschnitt "Klinische Wirksamkeit" ).
• -Etranacogen Dezaparvovec und sein Vorgänger wurden Mäusen und nichtmenschlichen Primaten (NMP) intravenös verabreicht, um die Biodistribution und die mögliche Toxizität zu bestimmen. Für beide Vektoren und ihre Transgenexpression wurde eine dosisabhängige bevorzugte Distribution in die Leber bestätigt. Beide Produkte wurden gut vertragen und waren während einer Nachbeobachtungszeit von 3 bzw. 6 Monaten nicht mit unerwünschten Wirkungen verbunden. Der No-Observed-Adverse-Effect-Level (NOAEL) wurde bei der höchsten bei NMP getesteten Dosis von 9 × 1013 Genomkopien (gc)/Kilogramm (kg) Körpergewicht (KG) beobachtet, was etwa dem Fünffachen der empfohlenen humanen Etranacogen-Dezaparvovec-Dosis von 2 × 1013 gc/kg KG entspricht.
• -Genotoxizität
• -Die genotoxischen und reproduktiven Risiken wurden mit rAAV5-hFIX untersucht. Die Integrationsstellenanalyse in der genomischen Wirts-DNA wurde an Lebergewebe von Mäusen und NMP durchgeführt, denen rAAV5-hFIX in einer Dosis von bis zu 2,3 × 1014 gc/kg KG injiziert wurde, was etwa dem Zehnfachen der klinischen Dosis in der Anwendung beim Menschen entspricht. Bei den gefundenen rAAV5-hFIX-Vektor-DNA-Sequenzen handelte es sich fast ausschliesslich um episomale Formen, die nicht in die Wirts-DNA integriert waren. Die übrigen geringen Mengen integrierter rAAV5-hFIX-DNA waren über das gesamte Wirtsgenom verteilt, wobei keine bevorzugte Integration in Gene erfolgte, die mit der Vermittlung maligner Transformationen beim Menschen in Verbindung gebracht werden.
• -Reproduktionstoxizität
• -Das Risiko einer Keimbahnübertragung nach Verabreichung von 2,3 x 1014 gc/kg KG rAAV5-hFIX, d.h. einer etwa 10-fach höheren Dosis als für den Menschen empfohlen, wurde bei Mäusen untersucht. Die Verabreichung von rAAV5-hFIX führte zu nachweisbarer Vektor-DNA in den Fortpflanzungsorganen und Spermien männlicher Tiere. Nach der Paarung dieser Mäuse mit nicht vorbehandelten weiblichen Tieren 6 Tage nach der Verabreichung wurde die rAAV5-hFIX-Vektor-DNA jedoch weder im weiblichen Fortpflanzungsgewebe noch in den Nachkommen nachgewiesen, was darauf hinweist, dass keine väterliche Keimbahnübertragung stattfindet.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, mit Ausnahme von 0,9%iger isotonischer Kochsalzlösung, die zur Verdünnung von Etranacogen Dezaparvovec vor der Verabreichung verwendet wird (siehe Abschnitt "Hinweise für die Handhabung" ).
• -Die Kompatibilität von Etranacogen Dezaparvovec wurde für intravenöse Infusionsleitungen mit integrierten 0,2-μm-In-Line-Filtern aus Polyethersulfon (PES) festgestellt.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -Nach Verdünnung mit 0,9%iger isotonischer Kochsalzlösung (siehe Abschnitt "Hinweise für die Handhabung" ) kann Etranacogen Dezaparvovec vor Licht geschützt bei +15 bis +25 °C im Infusionsbeutel aufbewahrt werden. Die Verabreichung der Etranacogen-Dezaparvovec-Dosis an den Patienten sollte jedoch innerhalb von 24 Stunden nach der Dosiszubereitung abgeschlossen sein.
• -Die Stabilität nach Verdünnung wurde für Polyvinylchlorid-(PVC-)freie Polyethylen/Polypropylen-(PE/PP-)Copolymer-Infusionsbeutel mit 0,9%iger isotonischer Kochsalzlösung untersucht.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank lagern (2–8 °C).
• -Nicht einfrieren.
• -Das Behältnis lichtgeschützt im Umkarton aufbewahren.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise zur Lagerung des Arzneimittels nach der Verdünnung, siehe Abschnitt "Haltbarkeit nach Anbruch" .
• -Hinweise für die Handhabung
• -Handhabung von Etranacogen Dezaparvovec
• -Bei der Handhabung und Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec sollte eine persönliche Schutzausrüstung, mit Handschuhen, Schutzbrille, Schutzkleidung und Masken getragen werden.
• -Vorbereitung von Etranacogen Dezaparvovec vor der Verabreichung
• -1.Etranacogen Dezaparvovec enthält keine Konservierungsmittel. Verwenden Sie bei der Zubereitung und Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec aseptische Techniken. Verwenden Sie für jede Etranacogen-Dezaparvovec-Durchstechflasche eine(n) neue(n) Nadel/Durchstechflaschenadapter und eine neue Spritze.
• -2.Verwenden Sie die Durchstechflasche(n) mit Etranacogen Dezaparvovec nur einmal (Durchstechflasche[n] für den Einmalgebrauch).
• -3.Überprüfen Sie die erforderliche Dosis Etranacogen Dezaparvovec anhand des Körpergewichts des Patienten. Die Gesamtzahl der Durchstechflaschen in jeder Fertigpackung entspricht der erforderlichen Dosis für den jeweiligen Patienten auf Grundlage des Körpergewichts.
• -Notwendiges Zubehör und Material für die Zubereitung
• --500-ml-Infusionsbeutel mit isotonischer Kochsalzlösung (1 oder 2, je nach Körpergewicht des Patienten) (siehe Abschnitt "Haltbarkeit nach Anbruch" )
• --Etikett(en) für den/die 500-ml-Infusionsbeutel
• -mit 0,9%iger Kochsalzlösung vorbefüllte i.v.-Infusionsleitung/Tropfkammer
• --Konnektor(en) für Infusionsbeutel
• --Luer-Lock-Spritze(n) mit 20 ml oder mehr Fassungsvermögen
• --20-G-Nadeln oder Durchstechflaschen-Adapter
• --Isopropylalkohol 70 %
• --Durchstichsicherer Abfallbehälter
• -Zubereitung
• -4.Etranacogen Dezaparvovec muss vor der Verabreichung mit 0,9%iger isotonischer Kochsalzlösung verdünnt werden.
• -→ Entnehmen Sie vor der Verdünnung das Volumen der berechneten Etranacogen-Dezaparvovec-Dosis (in ml) aus dem bzw. den 500-ml-Infusionsbeutel(n) mit 0,9%iger isotonischer Kochsalzlösung (siehe Abschnitt "Haltbarkeit" ). Das Volumen der aus dem/den Infusionsbeutel(n) zu entnehmenden 0,9%igen isotonischen Kochsalzlösung richtet sich jeweils nach dem Körpergewicht des Patienten (siehe Tabelle 9).
• --Bei Patienten < 120 kg Körpergewicht (KG) wird Etranacogen Dezaparvovec in einem 500-ml-Infusionsbeutel mit 0,9%iger isotonischer Kochsalzlösung verdünnt.
• --Bei Patienten ≥120 kg KG verdünnen Sie Etranacogen Dezaparvovec in zwei Infusionsbeuteln zu je 500 ml 0,9%iger isotonischer Kochsalzlösung; dazu wird die Etranacogen-Dezaparvovec-Dosis zu gleichen Teilen auf die beiden 500-ml-Infusionsbeutel verteilt.
• -Tabelle 8: Vorbereitung der Infusionsbeutel mit 0,9%iger isotonischer Kochsalzlösung
• -Körpergewicht des Anzahl der erforderlichen Zu entnehmendes Volumen an 0,9%iger
• -Patienten 500-ml-Infusionsbeutel mit isotonischer Kochsalzlösung
• - 0,9%iger isotonischer
• - Kochsalzlösung
• -Körpergewicht unter 1 Entspricht der Hemgenix-Gesamtdosis (in ml)
• -120 kg aus einem Beutel
• -Körpergewicht von 2 Entspricht der Hemgenix-Gesamtdosis (in ml).
• -120 kg oder darüber Entnehmen Sie aus jedem der beiden
• - Infusionsbeutel jeweils die Hälfte des
• - dosisäquivalenten Volumens.
• -
• - 
• --Entnehmen Sie die Menge an 0,9%iger isotonischer Kochsalzlösung mit einer Luer-Lock-Spritze am Mischadapter-Port des entsprechenden Konnektors.
• -Injektion von Hemgenix in die Infusionsbeutel
• -5.Geben Sie das Volumen der erforderlichen Etranacogen-Dezaparvovec-Dosis in den/die Infusionsbeutel, um das Gesamtvolumen in jedem Infusionsbeutel wieder auf 500 ml zu bringen.
• -6.Injizieren Sie die Etranacogen-Dezaparvovec-Dosis während des Verdünnens nicht in den Luftraum des Infusionsbeutels.
• -7.Um die Lösung zu mischen und eine gleichmässige Verteilung des verdünnten Produkts sicherzustellen, drehen Sie den/die Infusionsbeutel mindestens dreimal vorsichtig um
• -8.Vermeiden Sie Schaumbildung indem Sie:• die Etranacogen-Dezaparvovec-Durchstechflasche(n) und den/die vorbereiteten Infusionsbeutel nicht schütteln.• Zur Vorbereitung von Etranacogen Dezaparvovec keine Filternadeln verwenden.
• -9.Um das Risiko des Verschüttens und/oder einer Aerosolbildung zu reduzieren, sollte der/die Infusionsbeutel bereits an ein Infusionssystem angeschlossen sein, das mit steriler 0,9 %iger isotonischer Kochsalzlösung vorbefüllt ist.
• -10.Das mit steriler 0,9%iger isotonischer Kochsalzlösung vorbefüllte Infusionssystem sollte vor Gebrauch mit der intravenösen Hauptinfusionsleitung verbunden werden, die ebenfalls mit steriler 0,9%iger isotonischer Kochsalzlösung vorbefüllt ist.
• -11.Verwenden Sie ausschliesslich 0,9%ige isotonische Kochsalzlösung, da die Stabilität von Etranacogen Dezaparvovec mit anderen Lösungen und Verdünnungsmitteln nicht untersucht wurde.
• -Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec
• -Notwendiges Zubehör und Material für die Verabreichung
• --Intravenöse Flügelkanüle oder Katheterbesteck
• --Infusionspumpe
• --0,2-µm-In-Line-Filter
• --Antiseptische Hautdesinfektionstupfer
• --70 % Isopropylalkohol-Tupfer
• --Gaze und Klebeband oder transparenter Wundverband
• --Durchstichsicherer Abfallbehälter
• --Viruzides Mittel zur Behandlung von ausgelaufener Flüssigkeit / Spill-Kit
• -12.Die verdünnte Etranacogen-Dezaparvovec-Lösung darf nicht zusammen mit anderen Produkten über denselben intravenösen Zugang infundiert werden.
• -13.Verwenden Sie keinen zentralen Zugang oder Port.
• -14.Verdünntes Etranacogen Dezaparvovec sollte vor der Verabreichung einer Sichtprüfung unterzogen werden. Das verdünnte Etranacogen Dezaparvovec sollte eine klare, farblose Lösung sein. Wenn Partikel, Trübungen oder Verfärbungen im Infusionsbeutel sichtbar sind, darf die Etranacogen-Dezaparvovec-Lösung nicht verwendet werden.
• -15.Verwenden Sie das Produkt nach der Verdünnung so bald wie möglich. Die Lagerzeit des verdünnten Produkts darf nicht länger sein als unter "Haltbarkeit nach Anbruch" angegeben.
• -16.Verwenden Sie einen integrierten (In-Line) 0,2-μm-Filter aus Polyethersulfon (PES) (siehe Abschnitt "Inkompatibilitäten" ).
• -17.Die verdünnte Etranacogen-Dezaparvovec-Lösung muss über eine separate intravenöse Infusionsleitung über einen peripheren Venenkatheter in eine periphere Vene verabreicht werden.
• -18.Die Etranacogen-Dezaparvovec-Lösung sollte genau gemäss der/den im Abschnitt "Dosierung/Anwendung" angegebenen Infusionsrate(n) infundiert werden. Die Verabreichung sollte innerhalb von ≤24 Stunden nach der Dosiszubereitung abgeschlossen sein (siehe Abschnitt "Haltbarkeit nach Anbruch" ).
• -19.Nachdem der gesamte Inhalt der/des Infusionsbeutel(s) infundiert wurde, muss die Infusionsleitung bei derselben Infusionsrate mit 0,9%iger isotonischer Kochsalzlösung gespült werden, um sicherzustellen, dass das gesamte Etranacogen Dezaparvovec verabreicht wird.
• -Zu ergreifende Massnahmen bei versehentlicher Exposition
• -Eine versehentliche Exposition gegenüber Etranacogen Dezaparvovec sollte vermieden werden.
• -Im Falle einer versehentlichen Exposition sind die örtlichen Richtlinien für die Handhabung von Material, das mit dem gentechnisch veränderten Organismus (GVO) in Kontakt gekommen ist, zu befolgen. Arbeitsflächen und Materialien, die möglicherweise mit Etranacogen Dezaparvovec in Kontakt gekommen sind, müssen mit einem geeigneten Desinfektionsmittel dekontaminiert werden.
• --Bei versehentlichem Kontakt mit den Augen die Augen sofort mindestens 15 Minuten lang mit Wasser spülen. Verwenden Sie keine Alkohollösung.
• --Im Falle einer Exposition durch eine versehentliche Nadelstichverletzung sollten Sie die Wunde bluten lassen und die Einstichstelle gründlich mit Wasser und Seife waschen.
• --Bei versehentlichem Hautkontakt muss der betroffene Bereich mindestens 15 Minuten lang gründlich mit Wasser und Seife gereinigt werden. Verwenden Sie keine Alkohollösung.
• --Bei versehentlichem Einatmen die betroffene Person an die frische Luft bringen.
• --Bei versehentlicher oraler Exposition den Mund ausgiebig mit Wasser ausspülen.
• --In jedem Fall ist anschliessend ein Arzt aufzusuchen.
• -Entsorgung
• -Etranacogen Dezaparvovec enthält einen GVO. Nicht verwendetes Arzneimittel sowie alle Materialien, die mit dem GVO in Kontakt gekommen sind (fester und flüssiger Abfall), müssen gemäss den lokalen Richtlinien zur Biosicherheit gehandhabt und in einem für GVO vorgesehenen Behältnis als potenziell infektiöser Abfall entsorgt, autoklaviert und vernichtet werden.
• -Nicht-Einwegmaterialien sollten nach Gebrauch mit einem viruziden Desinfektionsmittel, z.B. einem chlorfreisetzenden Desinfektionsmittel wie Hypochlorit, das 0,1 % verfügbares Chlor (1000 ppm) enthält, gereinigt und anschliessend nach Möglichkeit autoklaviert werden. Kontaktflächen sind mit einem ähnlichen Desinfektionsmittel zu desinfizieren.
• -Zulassungsnummer
• -68780 (Swissmedic)
• -Packungen
• -1 Karton mit 11 – 48 Durchstechflaschen (eine Durchstechflasche = 10 ml), abgestimmt auf das Körpergewicht des Patienten [A].
• -Die Gesamtzahl der Durchstechflaschen in jeder Fertigpackung entspricht der erforderlichen, vom Körpergewicht abhängigen Dosis für den jeweiligen Patienten (siehe Tabelle 9) und ist auf der Packung angegeben.
• -Tabelle 9: Körpergewichtsabhängiges Volumen und benötigte Anzahl Durchstechflaschen
• -Körpergewicht des Patienten in Gesamtanzahl Durchstechf Gesamtvolumen Etranacogen
• -Kilogramm (kg) laschen Dezaparvovec in ml
• -51 – 55 11 110
• -56 – 60 12 120
• -61 – 65 13 130
• -66 – 70 14 140
• -71 – 75 15 150
• -76 – 80 16 160
• -81 – 85 17 170
• -86 – 90 18 180
• -91 – 95 19 190
• -96 – 100 20 200
• -101 – 105 21 210
• -106 – 110 22 220
• -111 – 115 23 230
• -116 – 120 24 240
• -121 – 125 25 250
• -126 – 130 26 260
• -131 – 135 27 270
• -136 – 140 28 280
• -141 – 145 29 290
• -146 – 150 30 300
• -151 – 155 31 310
• -156 – 160 32 320
• -161 – 165 33 330
• -166 – 170 34 340
• -171 – 175 35 350
• -176 – 180 36 360
• -181 – 185 37 370
• -186 – 190 38 380
• -191 – 195 39 390
• -196 – 200 40 400
• -201 – 205 41 410
• -206 – 210 42 420
• -211 – 215 43 430
• -216 – 220 44 440
• -221 – 225 45 450
• -226 – 230 46 460
• -231 – 235 47 470
• -236 – 240 48 480
• -
• - 
• -Zulassungsinhaberin
• -CSL Behring AG, Bern
• -Stand der Information
• -November 2024