• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Filmtabletten à 2,5 mg Rivaroxaban.
• -Rivaroxaban Sandoz vascular in Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASS) ist indiziert zur Prävention schwerwiegender atherothrombotischer Ereignisse (Schlaganfall, Myokardinfarkt, kardiovaskulär bedingter Tod) bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit oder manifester peripherer arterieller Gefässerkrankung und einem hohen Risiko für ischämische Ereignisse (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Rivaroxaban Sandoz vascular in Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASS) ist indiziert zur Prävention schwerwiegender atherothrombotischer Ereignisse (Schlaganfall, Myokardinfarkt, kardiovaskulär bedingter Tod) bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit oder manifester peripherer arterieller Gefässerkrankung und einem hohen Risiko für ischämische Ereignisse (siehe Rubrik "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Es liegen keine Daten vor zur Anwendung von Rivaroxaban in Kombination mit einer dualen Thrombozytenaggregationshemmung (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Es liegen keine Daten vor zur Anwendung von Rivaroxaban in Kombination mit ASS bei Patienten, die gleichzeitig andere orale oder parenterale Antikoagulanzien erhalten (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• +Es liegen keine Daten vor zur Anwendung von Rivaroxaban in Kombination mit einer dualen Thrombozytenaggregationshemmung (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Es liegen keine Daten vor zur Anwendung von Rivaroxaban in Kombination mit ASS bei Patienten, die gleichzeitig andere orale oder parenterale Antikoagulanzien erhalten (siehe Rubrik "Kontraindikationen" ).
• -Rivaroxaban Sandoz vascular ist kontraindiziert bei Patienten mit Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie und einem klinisch relevanten Blutungsrisiko, einschliesslich zirrhotischer Patienten im Stadium Child Pugh B oder C, verbunden sind (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• -Für Patienten mit anderen Lebererkrankungen ohne Koagulopathie ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen aber nur begrenzte klinische Daten vor. Die Anwendung sollte deswegen generell mit Vorsicht und unter Abwägung von Nutzen und Risiko erfolgen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Rivaroxaban Sandoz vascular ist kontraindiziert bei Patienten mit Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie und einem klinisch relevanten Blutungsrisiko, einschliesslich zirrhotischer Patienten im Stadium Child Pugh B oder C, verbunden sind (siehe Rubrik "Kontraindikationen" ).
• +Für Patienten mit anderen Lebererkrankungen ohne Koagulopathie ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen aber nur begrenzte klinische Daten vor. Die Anwendung sollte deswegen generell mit Vorsicht und unter Abwägung von Nutzen und Risiko erfolgen (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Für Patienten mit leichter (Kreatinine-Clearance 50 - 80 ml/min) oder moderater (Kreatinine-Clearance 30-49 ml/min) Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Für Patienten mit leichter (Kreatinine-Clearance 50 - 80 ml/min) oder moderater (Kreatinine-Clearance 30-49 ml/min) Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Es liegen keine Daten vor für die Anwendung von Rivaroxaban bei Patienten mit einer Kreatinin Clearance <15 ml/min (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• +Es liegen keine Daten vor für die Anwendung von Rivaroxaban bei Patienten mit einer Kreatinin Clearance <15 ml/min (siehe Rubrik "Kontraindikationen" ).
• -Keine Dosisanpassung ist erforderlich. Das Blutungsrisiko kann sich mit zunehmendem Alter erhöhen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Keine Dosisanpassung ist erforderlich. Das Blutungsrisiko kann sich mit zunehmendem Alter erhöhen (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -·kürzlichem ischämischem Schlaganfall (<1 Monat) oder hämorrhagischem/lakunärem Insult in der Anamnese;
• -·schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III-IV, LVEF ≤30%);
• -·Kreatinin Clearance <15 ml/min oder dialysepflichtiger Niereninsuffizienz;
• -·akutem gastrointestinalem Ulcus oder gastrointestinalen ulzerativen Erkrankungen;
• -·klinisch signifikanter aktiver Blutung;
• -·schwerer Lebererkrankung und schwerer Leberinsuffizienz mit relevant erhöhtem Blutungsrisiko sowie bei leichter und mässigradiger Leberinsuffizienz in Kombination mit Koagulopathie;
• -·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung;
• -·akuter bakterieller Endokarditis;
• -·Schwangerschaft und während der Stillzeit;
• -·Kombination mit anderen oral oder parenteral verabreichten Antikoagulanzien, ausser in der speziellen Situation der Umstellung der Antikoagulationstherapie, oder wenn unfraktioniertes Heparin in Dosen gegeben wird, die notwendig sind, um die Durchgängigkeit eines zentralvenösen oder arteriellen Katheters zu erhalten.
• +kürzlichem ischämischem Schlaganfall (<1 Monat) oder hämorrhagischem/lakunärem Insult in der Anamnese;
• +schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III-IV, LVEF ≤30%);
• +-Kreatinin Clearance <15 ml/min oder dialysepflichtiger Niereninsuffizienz;
• +akutem gastrointestinalem Ulcus oder gastrointestinalen ulzerativen Erkrankungen;
• +klinisch signifikanter aktiver Blutung;
• +schwerer Lebererkrankung und schwerer Leberinsuffizienz mit relevant erhöhtem Blutungsrisiko sowie bei leichter und mässigradiger Leberinsuffizienz in Kombination mit Koagulopathie;
• +-Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung;
• +akuter bakterieller Endokarditis;
• +-Schwangerschaft und während der Stillzeit;
• +-Kombination mit anderen oral oder parenteral verabreichten Antikoagulanzien, ausser in der speziellen Situation der Umstellung der Antikoagulationstherapie, oder wenn unfraktioniertes Heparin in Dosen gegeben wird, die notwendig sind, um die Durchgängigkeit eines zentralvenösen oder arteriellen Katheters zu erhalten.
• -·Unkontrollierter schwerer arterieller Hypertonie
• -·Erhöhtem Risiko unkontrollierter Blutungen (intrakranielle/gastrointestinale Blutungen)
• -·Vaskulärer Retinopathie
• -·Intraspinalen/intrazerebralen Gefässanomalien
• -·Kürzlich erfolgten Hirn-, Spinal- oder Augenoperationen
• -·Bronchiektasen/pulmonalen Blutungen in der Anamnese
• +-Unkontrollierter schwerer arterieller Hypertonie
• +-Erhöhtem Risiko unkontrollierter Blutungen (intrakranielle/gastrointestinale Blutungen)
• +-Vaskulärer Retinopathie
• +-Intraspinalen/intrazerebralen Gefässanomalien
• +-Kürzlich erfolgten Hirn-, Spinal- oder Augenoperationen
• +-Bronchiektasen/pulmonalen Blutungen in der Anamnese
• -·Bei älteren Patienten
• -·In Kombination mit anderen Medikamenten (siehe Rubrik «Interaktionen»)
• +-Bei älteren Patienten
• +-In Kombination mit anderen Medikamenten (siehe Rubrik "Interaktionen" )
• -Bei Patienten mit dem Risiko einer ulzerativen gastrointestinalen Erkrankung kann eine angemessene prophylaktische Behandlung in Erwägung gezogen werden (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• +Bei Patienten mit dem Risiko einer ulzerativen gastrointestinalen Erkrankung kann eine angemessene prophylaktische Behandlung in Erwägung gezogen werden (siehe Rubrik "Interaktionen" ).
• -Interaktionen mit anderen Arzneimitteln (siehe auch Rubrik «Interaktionen»)
• +Interaktionen mit anderen Arzneimitteln (siehe auch Rubrik "Interaktionen" )
• -Patienten, die mit starken CYP3A4-Inhibitoren und starken P-gp-Inhibitoren behandelt werden, sollten nicht gleichzeitig mit Rivaroxaban Sandoz vascular und ASS behandelt werden (siehe auch Rubrik «Interaktionen»).
• +Patienten, die mit starken CYP3A4-Inhibitoren und starken P-gp-Inhibitoren behandelt werden, sollten nicht gleichzeitig mit Rivaroxaban Sandoz vascular und ASS behandelt werden (siehe auch Rubrik "Interaktionen" ).
• -Die Anwendung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <15 ml/min wurde nicht untersucht und ist kontraindiziert. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) kann der Rivaroxaban Plasmaspiegel signifikant erhöht sein (im Mittel 1.6fach), was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 15-29 ml/min ist Rivaroxaban Sandoz vascular mit Vorsicht anzuwenden. Bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30-49 ml/min), die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die zu erhöhten Rivaroxaban Plasmaspiegeln führen, ist Rivaroxaban Sandoz vascular mit Vorsicht anzuwenden (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• +Die Anwendung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <15 ml/min wurde nicht untersucht und ist kontraindiziert. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) kann der Rivaroxaban Plasmaspiegel signifikant erhöht sein (im Mittel 1.6fach), was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 15-29 ml/min ist Rivaroxaban Sandoz vascular mit Vorsicht anzuwenden. Bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30-49 ml/min), die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die zu erhöhten Rivaroxaban Plasmaspiegeln führen, ist Rivaroxaban Sandoz vascular mit Vorsicht anzuwenden (siehe Rubrik "Interaktionen" ).
• -Falls ein invasives Verfahren oder eine chirurgische Intervention notwendig ist, sollte Rivaroxaban Sandoz vascular mindestens 24 Stunden vor dem Eingriff abgesetzt werden. Aufgrund der Abhängigkeit der Halbwertszeit von Rivaroxaban von Alter und Nierenfunktion (siehe Rubrik «Pharmakokinetik/Metabolismus» und «Pharmakokinetik/Spezielle Patientengruppen») kann sich diese Zeitspanne verlängern. Thrombozytenaggregationshemmer sollten entsprechend den Anweisungen in der zugehörigen Fachinformation abgesetzt werden, falls dies aus ärztlicher Sicht notwendig und möglich ist. In dringenden Fällen muss das erhöhte Blutungsrisiko gegenüber der Notwendigkeit des Eingriffs abgewogen werden.
• -Rivaroxaban Sandoz vascular sollte nach dem invasiven Verfahren oder der chirurgischen Intervention möglichst bald wieder eingenommen werden, falls die klinische Situation dies erlaubt und eine angemessene Hämostase gewährleistet ist (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• +Falls ein invasives Verfahren oder eine chirurgische Intervention notwendig ist, sollte Rivaroxaban Sandoz vascular mindestens 24 Stunden vor dem Eingriff abgesetzt werden. Aufgrund der Abhängigkeit der Halbwertszeit von Rivaroxaban von Alter und Nierenfunktion (siehe Rubrik "Pharmakokinetik/Metabolismus" und "Pharmakokinetik/Spezielle Patientengruppen" ) kann sich diese Zeitspanne verlängern. Thrombozytenaggregationshemmer sollten entsprechend den Anweisungen in der zugehörigen Fachinformation abgesetzt werden, falls dies aus ärztlicher Sicht notwendig und möglich ist. In dringenden Fällen muss das erhöhte Blutungsrisiko gegenüber der Notwendigkeit des Eingriffs abgewogen werden.
• +Rivaroxaban Sandoz vascular sollte nach dem invasiven Verfahren oder der chirurgischen Intervention möglichst bald wieder eingenommen werden, falls die klinische Situation dies erlaubt und eine angemessene Hämostase gewährleistet ist (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ).
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Bei Patienten, die gleichzeitig eine systemische Behandlung mit Azol-Antimykotika (wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol) oder HIV- Proteaseinhibitoren (z.B. Ritonavir) erhalten, wird die Anwendung von Rivaroxaban nicht empfohlen. Diese Wirkstoffe sind starke Inhibitoren von CYP3A4 und von P-gp und können daher die Plasmakonzentration von Rivaroxaban in einem klinisch relevanten Ausmass erhöhen (im Mittel 2,6 fach), was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten, die gleichzeitig eine systemische Behandlung mit Azol-Antimykotika (wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol) oder HIV- Proteaseinhibitoren (z.B. Ritonavir) erhalten, wird die Anwendung von Rivaroxaban nicht empfohlen. Diese Wirkstoffe sind starke Inhibitoren von CYP3A4 und von P-gp und können daher die Plasmakonzentration von Rivaroxaban in einem klinisch relevanten Ausmass erhöhen (im Mittel 2,6 fach), was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Gemäss einer Analyse von Daten aus der ROCKET AF Studie führte die gleichzeitige Verabreichung von Rivaroxaban mit Arzneimitteln, die gleichzeitig P-pg- Inhibitoren und schwache bzw. moderate CPY3A4-Inhibitoren sind (z.B. Amiodaron, Diltiazem, Verapamil, Chloramphenicol, Cimetidin und Erythromycin) zu keinen erhöhten Blutungsraten bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance von 30-49 ml/min). Bei diesen Patienten ist Vorsicht geboten, da erhöhte Rivaroxaban Plasmakonzentrationen möglich sind (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Gemäss einer Analyse von Daten aus der ROCKET AF Studie führte die gleichzeitige Verabreichung von Rivaroxaban mit Arzneimitteln, die gleichzeitig P-pg- Inhibitoren und schwache bzw. moderate CPY3A4-Inhibitoren sind (z.B. Amiodaron, Diltiazem, Verapamil, Chloramphenicol, Cimetidin und Erythromycin) zu keinen erhöhten Blutungsraten bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance von 30-49 ml/min). Bei diesen Patienten ist Vorsicht geboten, da erhöhte Rivaroxaban Plasmakonzentrationen möglich sind (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Herkömmliche Gerinnungstests (PT, aPTT) sowie spezifische Gerinnungsfaktor-Tests werden von Rivaroxaban aufgrund seines Wirkungsmechanismus beeinflusst (siehe Rubrik «Pharmakodynamik»). D-Dimer-, Faktor-XIII-, Thrombinzeit- und Fibrinogen-Messung werden nicht beeinflusst.
• +Herkömmliche Gerinnungstests (PT, aPTT) sowie spezifische Gerinnungsfaktor-Tests werden von Rivaroxaban aufgrund seines Wirkungsmechanismus beeinflusst (siehe Rubrik "Pharmakodynamik" ). D-Dimer-, Faktor-XIII-, Thrombinzeit- und Fibrinogen-Messung werden nicht beeinflusst.
• -Rivaroxaban Sandoz vascular ist in der Schwangerschaft kontraindiziert und sollte bei Frauen in gebärfähigem Alter nur mit einer sicher wirksamen Kontrazeption angewendet werden. Es liegen keine Daten zur Anwendung von Rivaroxaban bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Daten aus Studien mit Ratten und Kaninchen zeigten eine ausgeprägte maternale Toxizität von Rivaroxaban, welche mit seinem pharmakologischen Wirkungsmechanismus zusammenhängt (z.B. hämorrhagische Komplikationen). Ein primär teratogenes Potential wurde nicht identifiziert (siehe auch Rubrik «Kontraindikationen» und «Präklinische Daten»).
• +Rivaroxaban Sandoz vascular ist in der Schwangerschaft kontraindiziert und sollte bei Frauen in gebärfähigem Alter nur mit einer sicher wirksamen Kontrazeption angewendet werden. Es liegen keine Daten zur Anwendung von Rivaroxaban bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Daten aus Studien mit Ratten und Kaninchen zeigten eine ausgeprägte maternale Toxizität von Rivaroxaban, welche mit seinem pharmakologischen Wirkungsmechanismus zusammenhängt (z.B. hämorrhagische Komplikationen). Ein primär teratogenes Potential wurde nicht identifiziert (siehe auch Rubrik "Kontraindikationen" und "Präklinische Daten" ).
• -Es stehen keine Daten für die Anwendung von Rivaroxaban bei stillenden Müttern zur Verfügung. Tierexperimentelle Daten zeigen, dass Rivaroxaban in die Muttermilch sezerniert wird. Deshalb wird eine Anwendung von Rivaroxaban Sandoz vascular während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• +Es stehen keine Daten für die Anwendung von Rivaroxaban bei stillenden Müttern zur Verfügung. Tierexperimentelle Daten zeigen, dass Rivaroxaban in die Muttermilch sezerniert wird. Deshalb wird eine Anwendung von Rivaroxaban Sandoz vascular während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Rubrik "Kontraindikationen" ).
• -Das Auftreten von Schwindel und Synkope wurde berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»); dies könnte die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen beeinflussen. Patienten, bei denen diese Nebenwirkungen auftreten, sollten keine Fahrzeuge führen oder Maschinen bedienen.
• +Das Auftreten von Schwindel und Synkope wurde berichtet (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ); dies könnte die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen beeinflussen. Patienten, bei denen diese Nebenwirkungen auftreten, sollten keine Fahrzeuge führen oder Maschinen bedienen.
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen: Milzruptur (In den gepoolten Phase-III-Studien waren diese Ereignisse sehr selten)
• +Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen: Milzruptur (In den gepoolten Phase-III-Studien waren diese Ereignisse sehr selten)
• -·Prothrombinkomplexkonzentrat (PCC)
• -·aktiviertes Prothrombinkomplexkonzentrat (APCC)
• -·Andexanet alfa (spezifisches Faktor-Xa-Inhibitor-Antidot)
• -Allerdings gibt es zurzeit nur sehr begrenzte klinische Erfahrungen mit der Verwendung dieser Produkte bei Patienten, die Rivaroxaban einnehmen (siehe Rubrik «Pharmakodynamik»).
• +-Prothrombinkomplexkonzentrat (PCC)
• +aktiviertes Prothrombinkomplexkonzentrat (APCC)
• +-Andexanet alfa (spezifisches Faktor-Xa-Inhibitor-Antidot)
• +Allerdings gibt es zurzeit nur sehr begrenzte klinische Erfahrungen mit der Verwendung dieser Produkte bei Patienten, die Rivaroxaban einnehmen (siehe Rubrik "Pharmakodynamik" ).
• -Die mittlere Dauer der Nachbeobachtung betrug 23 Monate und die Höchstdauer 3.9 Jahre. Das durchschnittliche Alter der Patienten war 68 Jahre; 21% der Patienten waren ≥75 Jahre alt. Unter den Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden, hatten 91% eine KHK, 27% eine periphere arterielle Gefässerkrankung und 18% eine Kombination aus beidem. Von den Patienten mit peripheren arteriellen Gefässerkrankung litten 49% unter einer Claudicatio intermittens, 27% hatten sich einer peripheren Bypass-Operation oder peripheren perkutanen transluminalen Angioplastie unterzogen, 26% wiesen eine asymptomatische Karotisstenose >50% auf und bei 5% war infolge der arteriellen Gefässerkrankung ein Bein oder Fuss amputiert worden.
• +Die mittlere Dauer der Nachbeobachtung betrug 23 Monate und die Höchstdauer 3.9 Jahre. Das durchschnittliche Alter der Patienten war 68 Jahre; 21% der Patienten waren ≥75 Jahre alt. Unter den Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden, hatten 91% eine KHK, 27% eine periphere arterielle Gefässerkrankung und 18% eine Kombination aus beidem. Von den Patienten mit peripheren arteriellen Gefässerkrankung litten 49% unter einer Claudicatio intermittens, 27% hatten sich einer peripheren Bypass-Operation oder peripheren perkutanen transluminalen Angioplastie unterzogen, 26% wiesen eine asymptomatische Karotisstenose >50% auf und bei 5% war infolge der arteriellen Gefässerkrankung ein Bein oder Fuss amputiert worden.
• -Gleichzeitig wurde unter der Behandlung mit Rivaroxaban 2,5 mg zweimal täglich in Kombination mit ASS 100 mg einmal täglich eine signifikante 1.7- fache Zunahme (im Vergleich zu ASS 100 mg allein) schwerer Blutungen gemäss den modifizierten ISTH-Kriterien beobachtet (siehe Tabelle 2). Die Inzidenzraten für Blutungsereignisse mit tödlichem Ausgang, nicht-tödliche symptomatische Einblutungen in ein kritisches Organ sowie intrakranielle Blutungen waren nicht signifikant erhöht. Der zuvor festgelegte kombinierte Endpunkt für den klinischen Nettonutzen (kardiovaskulär bedingter Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall, tödlich verlaufende oder symptomatische Einblutungen in ein kritisches Organ) war verbessert (HR 0.80; 95%-KI 0.70–0.91). Die Rate der Ereignisse von akuter Extremitätenischämie war reduziert (HR 0.55; 95%-KI 0.32–0.92). Die Zahl der Amputationen aus kardiovaskulären Gründen war verringert (HR 0.48; 95%-KI 0.26–0.89). Die Gesamtmortalität war ebenfalls vermindert für Patienten, welche mit Rivaroxaban 2,5 mg zweimal täglich plus ASS 100 mg einmal täglich behandelt wurden (HR 0.82; 95%-KI 0.71-0.96).
• +Gleichzeitig wurde unter der Behandlung mit Rivaroxaban 2,5 mg zweimal täglich in Kombination mit ASS 100 mg einmal täglich eine signifikante 1.7- fache Zunahme (im Vergleich zu ASS 100 mg allein) schwerer Blutungen gemäss den modifizierten ISTH-Kriterien beobachtet (siehe Tabelle 2). Die Inzidenzraten für Blutungsereignisse mit tödlichem Ausgang, nicht-tödliche symptomatische Einblutungen in ein kritisches Organ sowie intrakranielle Blutungen waren nicht signifikant erhöht. Der zuvor festgelegte kombinierte Endpunkt für den klinischen Nettonutzen (kardiovaskulär bedingter Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall, tödlich verlaufende oder symptomatische Einblutungen in ein kritisches Organ) war verbessert (HR 0.80; 95%-KI 0.70–0.91). Die Rate der Ereignisse von akuter Extremitätenischämie war reduziert (HR 0.55; 95%-KI 0.32–0.92). Die Zahl der Amputationen aus kardiovaskulären Gründen war verringert (HR 0.48; 95%-KI 0.26–0.89). Die Gesamtmortalität war ebenfalls vermindert für Patienten, welche mit Rivaroxaban 2,5 mg zweimal täglich plus ASS 100 mg einmal täglich behandelt wurden (HR 0.82; 95%-KI 0.71-0.96).
• -Studienpopulation Patienten mit KHK und/oder PAVKa)
• -Behandlungsdosierung Rivaroxaban 2,5 mg bid in Kombination mit ASS 100 mg od, N=9152 n (Kum. Risiko % über 30 Monate)b) ASS 100 mg od N=9126 n (Kum. Risiko % über 30 Monate)b) Hazard Ratio (95% KI) p-Wertc)
• -Schlaganfall, Myokardinfarkt oder kardiovaskulär bedingter Tod
• -Alle Patienten 379 (5,2%) 496 (7,2%) 0,76 (0,66;0,86) p = 0,00004*
• -Nur KHK 253 (4,7%) 322 (6,1%) 0,74 (0,65;0,86)
• -Nur PAVK 32 (5,2%) 36 (6,1%) 0,89 (0,55;1,44)
• -KHK und PAVK 94 (7,2%) 138 (12,0%) 0,67 (0,52;0,87)
• +Studienpopulation Patienten mit KHK
• + und/oder PAVKa)
• +Behandlungsdosierung Rivaroxaban 2,5 mg ASS 100 mg od Hazard Ratio (95%
• + bid in Kombination N=9126n (Kum. KI) p-Wertc)
• + mit ASS 100 mg od, Risiko % über 30
• + N=9152n (Kum. Monate)b)
• + Risiko % über 30
• + Monate)b)
• +Schlaganfall, Myokardinfarkt oder
• +kardiovaskulär bedingter Tod
• +Alle Patienten 379 (5,2%) 496 (7,2%) 0,76 (0,66;0,86)p =
• + 0,00004*
• +Nur KHK 253 (4,7%) 322 (6,1%) 0,74 (0,65;0,86)
• +Nur PAVK 32 (5,2%) 36 (6,1%) 0,89 (0,55;1,44)
• +KHK und PAVK 94 (7,2%) 138 (12,0%) 0,67 (0,52;0,87)
• -<65 Jahre 79 (5,3%) 126 (8,1%) 0,63 (0,48;0,84)
• -65 – 74 Jahre 179 (4,3%) 238 (6,0%) 0,74 (0,61;0,90)
• -≥75 Jahre 121 (7,5%) 132 (9,2%) 0,89 (0,69;1,14)
• +<65 Jahre 79 (5,3%) 126 (8,1%) 0,63 (0,48;0,84)
• +65 – 74 Jahre 179 (4,3%) 238 (6,0%) 0,74 (0,61;0,90)
• +≥75 Jahre 121 (7,5%) 132 (9,2%) 0,89 (0,69;1,14)
• -Alle Patienten 83 (1,2%) 142 (2,2%) 0.58 (0,44;0,76) p = 0,00006
• +Alle Patienten 83 (1,2%) 142 (2,2%) 0.58 (0,44;0,76)p =
• + 0,00006
• -<65 Jahre 25 (1,8%) 32 (2,3%) 0,80 (0,47;1,35)
• -65 – 74 Jahre 35 (0,8%) 64 (1,8%) 0,54 (0,36;0,82)
• -≥75 Jahre 23 (1,5%) 46 (3,4%) 0,48 (0,29;0,79)
• +<65 Jahre 25 (1,8%) 32 (2,3%) 0,80 (0,47;1,35)
• +65 – 74 Jahre 35 (0,8%) 64 (1,8%) 0,54 (0,36;0,82)
• +≥75 Jahre 23 (1,5%) 46 (3,4%) 0,48 (0,29;0,79)
• -Alle Patienten 178 (2,5%) 205 (2,9%) 0,86 (0,70;1,05) p = 0,14458
• +Alle Patienten 178 (2,5%) 205 (2,9%) 0,86 (0,70;1,05)p =
• + 0,14458
• -<65 Jahre 34 (2,4%) 51 (3,3%) 0,67 (0,43;1,03)
• -65 – 74 Jahre 97 (2,3%) 111 (2,8%) 0,87 (0,66;1,14)
• -≥75 Jahre 47 (2,9%) 43 (2,9%) 1,07 (0,71;1,63)
• +<65 Jahre 34 (2,4%) 51 (3,3%) 0,67 (0,43;1,03)
• +65 – 74 Jahre 97 (2,3%) 111 (2,8%) 0,87 (0,66;1,14)
• +≥75 Jahre 47 (2,9%) 43 (2,9%) 1,07 (0,71;1,63)
• -Alle Patienten 160 (2,2%) 203 (2,9%) 0,78 (0,64;0,96) p = 0,02053
• +Alle Patienten 160 (2,2%) 203 (2,9%) 0,78 (0,64;0,96)p =
• + 0,02053
• -<65 Jahre 29 (1,5%) 53 (3,6%) 0,56 (0,35;0,87)
• -65 – 74 Jahre 68 (1,7%) 89 (2,1%) 0,76 (0,55;1,04)
• -≥75 Jahre 63 (3,9%) 61 (4,2%) 1,00 (0,70;1,43)
• -Gesamtmortalität 313 (4,5%) 378 (5,6%) 0,82 (0,71;0,96) p = 0,01062
• -a)Intention-To-Treat-Analysedatensatz, primäre Analyse b) Kum. Risiko: Kumulative Inzidenz (Inzidenzrisiko) (Kaplan-Meier-Schätzer) nach 30 Monaten c) vs. ASS 100 mg; p-Wert des Log-Rank-Tests * Die Reduktion des primären Wirksamkeitsendpunktes erwies sich als statistisch überlegen. Nominaler p-Wert signifikant bei p <0.05. bid: zweimal täglich, od: einmal täglich, KI: Konfidenzintervall,
• +<65 Jahre 29 (1,5%) 53 (3,6%) 0,56 (0,35;0,87)
• +65 – 74 Jahre 68 (1,7%) 89 (2,1%) 0,76 (0,55;1,04)
• +≥75 Jahre 63 (3,9%) 61 (4,2%) 1,00 (0,70;1,43)
• +Gesamtmortalität 313 (4,5%) 378 (5,6%) 0,82 (0,71;0,96)p =
• + 0,01062
• +a) Intention-To-Treat-Analysedaten
• +satz, primäre Analyseb) Kum.
• +Risiko: Kumulative Inzidenz
• +(Inzidenzrisiko) (Kaplan-Meier-Sch
• +ätzer) nach 30 Monatenc) vs. ASS
• +100 mg; p-Wert des Log-Rank-Tests*
• + Die Reduktion des primären
• +Wirksamkeitsendpunktes erwies
• +sich als statistisch überlegen.
• +Nominaler p-Wert signifikant bei
• +p <0.05. bid: zweimal täglich,
• +od: einmal täglich, KI:
• +Konfidenzintervall,
• + 
• +
• -Studienpopulation Patienten mit KHK und/oder PAVKa)
• -Behandlungsdosierung Rivaroxaban 2,5 mg bid in Kombination mit ASS 100 mg od, N=9152 n (Kum. Risiko % über 30 Monate)b) ASS 100 mg od N=9126 n (Kum. Risiko % über 30 Monate)b) Hazard Ratio (95% KI) p-Wertc)
• -Schwere Blutungen, gemäss modifizierten ISTH- Kiterien 288 (3,9%) 170 (2,5%) 1,70 (1,40;2,05) p <0,00001
• -Blutungsereignis mit tödlichem Ausgang 15 (0,2%) 10 (0,2%) 1,49 (0,67;3,33) p = 0,32164
• -nicht-tödliche symptomatische Einblutungen in ein kritisches Organ 63 (0,9%) 49 (0,7%) 1,28 (0,88;1,86) p = 0,19679
• -Blutungen, die zu einer Hospitalisation führten (nicht-tödlich, nicht in ein kritisches Organ, keine Reoperation notwendig) 208 (2,9%) 109 (1,6%) 1,91 (1,51;2,41) p<0,00001
• -Schwere gastrointestinale Blutungen 140 (2,0%) 65 (1,1%) 2,15 (1,60;2,89) p <0,00001
• -Schwere intrakranielle Blutungsereignisse 28 (0,4%) 24 (0,3%) 1,16 (0,67;2,00) p = 0,59858
• -a)Intention-To-Treat-Analysedatensatz, primäre Analyse b) Kum. Risiko: Kumulative Inzidenz (Inzidenzrisiko) (Kaplan-Meier-Schätzer) nach 30 Monaten c) vs. ASS 100 mg; p-Wert des Log-Rank-Tests bid: zweimal täglich, od: einmal täglich, KI: Konfidenzintervall
• +Studienpopulation Patienten mit KHK
• + und/oder PAVKa)
• +Behandlungsdosierung Rivaroxaban 2,5 mg ASS 100 mg od Hazard Ratio (95%
• + bid in Kombination N=9126n (Kum. KI)p-Wertc)
• + mit ASS 100 mg od, Risiko % über 30
• + N=9152n (Kum. Monate)b)
• + Risiko %über 30
• + Monate)b)
• +Schwere Blutungen, gemäss 288 (3,9%) 170 (2,5%) 1,70(1,40;2,05)p
• +modifizierten ISTH- Kiterien <0,00001
• +Blutungsereignis mit tödlichem 15 (0,2%) 10 (0,2%) 1,49(0,67;3,33)p =
• +Ausgang 0,32164
• +nicht-tödliche symptomatische 63 (0,9%) 49 (0,7%) 1,28(0,88;1,86)p =
• +Einblutungen in ein kritisches 0,19679
• +Organ
• +Blutungen, die zu einer 208 (2,9%) 109 (1,6%) 1,91(1,51;2,41)p<0,0
• +Hospitalisation führten 0001
• +(nicht-tödlich, nicht in ein
• +kritisches Organ, keine
• +Reoperation notwendig)
• +Schwere gastrointestinale 140 (2,0%) 65 (1,1%) 2,15(1,60;2,89)p
• +Blutungen <0,00001
• +Schwere intrakranielle 28 (0,4%) 24 (0,3%) 1,16(0,67;2,00)p =
• +Blutungsereignisse 0,59858
• +a) Intention-To-Treat-Analysedaten
• +satz, primäre Analyseb) Kum.
• +Risiko: Kumulative Inzidenz
• +(Inzidenzrisiko) (Kaplan-Meier-Sch
• +ätzer) nach 30 Monatenc) vs. ASS
• +100 mg; p-Wert des Log-Rank-Testsb
• +id: zweimal täglich, od: einmal
• +täglich, KI: Konfidenzintervall
• + 
• +
• -Die Absorption von Rivaroxaban ist abhängig vom Ort der Wirkstofffreisetzung im Gastrointestinaltrakt. Wurde Rivaroxaban via Granulat am proximalen Ende des Dünndarms freigesetzt, wurde eine um 29% und 56% reduzierte AUC und Cmax im Vergleich zu oral eingenommenen Tabletten festgestellt. Die Wirkstoffexposition wurde auch reduziert, wenn die Freisetzung am distalen Ende des Dünndarms oder im aufsteigenden Dickdarm erfolgte. Deshalb sollte die Rivaroxaban-Gabe distal des Magens via Magensonde vermieden werden, da dies in einer reduzierten Wirkstoffresorption und entsprechend reduzierter Wirkstoffexposition resultiert.
• +Die Absorption von Rivaroxaban ist abhängig vom Ort der Wirkstofffreisetzung im Gastrointestinaltrakt. Wurde Rivaroxaban via Granulat am proximalen Ende des Dünndarms freigesetzt, wurde eine um 29% und 56% reduzierte AUC und Cmax im Vergleich zu oral eingenommenen Tabletten festgestellt. Die Wirkstoffexposition wurde auch reduziert, wenn die Freisetzung am distalen Ende des Dünndarms oder im aufsteigenden Dickdarm erfolgte. Deshalb sollte die Rivaroxaban-Gabe distal des Magens via Magensonde vermieden werden, da dies in einer reduzierten Wirkstoffresorption und entsprechend reduzierter Wirkstoffexposition resultiert.
• -Unverändertes Rivaroxaban ist die Hauptkomponente im humanen Plasma; es sind keine zirkulierende aktive Metabolite oder Hauptmetabolite nachweisbar. Rivaroxaban wird sowohl durch metabolischen Abbau (etwa 2/3 der verabreichten Dosis) als auch durch direkte Ausscheidung als unveränderte Verbindung (etwa 1/3) eliminiert. Die Metabolisierung erfolgt durch CYP3A4, CYP2J2 und CYP-unabhängige Mechanismen. Oxidativer Abbau des Morpholinon-Teils und Hydrolyse der Amid-Bindungen sind die Hauptwege der Biotransformation. Mit einer systemischen Clearance von etwa 10 l/h ist Rivaroxaban ein Wirkstoff mit einer niedrigen Clearance. Die Eliminierung von Rivaroxaban aus dem Plasma erfolgte bei jungen Personen mit einer terminalen Halbwertszeit von 5 bis 9 Stunden, bei älteren mit einer terminalen Halbwertszeit von 11 bis 13 Stunden.
• +Unverändertes Rivaroxaban ist die Hauptkomponente im humanen Plasma; es sind keine zirkulierende aktive Metabolite oder Hauptmetabolite nachweisbar. Rivaroxaban wird sowohl durch metabolischen Abbau (etwa 2/3 der verabreichten Dosis) als auch durch direkte Ausscheidung als unveränderte Verbindung (etwa 1/3) eliminiert. Die Metabolisierung erfolgt durch CYP3A4, CYP2J2 und CYP-unabhängige Mechanismen. Oxidativer Abbau des Morpholinon-Teils und Hydrolyse der Amid-Bindungen sind die Hauptwege der Biotransformation. Mit einer systemischen Clearance von etwa 10 l/h ist Rivaroxaban ein Wirkstoff mit einer niedrigen Clearance. Die Eliminierung von Rivaroxaban aus dem Plasma erfolgte bei jungen Personen mit einer terminalen Halbwertszeit von 5 bis 9 Stunden, bei älteren mit einer terminalen Halbwertszeit von 11 bis 13 Stunden.
• -Bei Patienten (begrenzte Daten) mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh B) war die mittlere AUC von Rivaroxaban im Vergleich zu gesunden Probanden signifikant um das 2.3-Fache erhöht und die Gesamthemmung der Faktor-Xa-Aktivität um den Faktor 2,6 ebenfalls erhöht; die PT war um den Faktor 2,1 ebenfalls verlängert.
• +Bei Patienten (begrenzte Daten) mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh B) war die mittlere AUC von Rivaroxaban im Vergleich zu gesunden Probanden signifikant um das 2.3-Fache erhöht und die Gesamthemmung der Faktor-Xa-Aktivität um den Faktor 2,6 ebenfalls erhöht; die PT war um den Faktor 2,1 ebenfalls verlängert.
• -Reproduktionstoxikologische Untersuchungen an der Ratte bis zu einer Dosis von 200 mg/kg Rivaroxaban zeigten keine Effekte auf die männliche und weibliche Fertilität. Entwicklungstoxikologische Untersuchen in der Ratte zeigten ab einer Dosis von 10 mg/kg Rivaroxaban und im Kaninchen ab einer Dosis von 2,5 mg/kg Rivaroxaban embryonale Toxizität sowie Effekte auf die Plazenta, die weitgehend auf eine gesteigerte Blutungsneigung zurückzuführen sind. Hinweise auf eine primär teratogene Wirkung fanden sich nicht.
• +Reproduktionstoxikologische Untersuchungen an der Ratte bis zu einer Dosis von 200 mg/kg Rivaroxaban zeigten keine Effekte auf die männliche und weibliche Fertilität. Entwicklungstoxikologische Untersuchen in der Ratte zeigten ab einer Dosis von 10 mg/kg Rivaroxaban und im Kaninchen ab einer Dosis von 2,5 mg/kg Rivaroxaban embryonale Toxizität sowie Effekte auf die Plazenta, die weitgehend auf eine gesteigerte Blutungsneigung zurückzuführen sind. Hinweise auf eine primär teratogene Wirkung fanden sich nicht.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.