• -L-Argininihydrochloridum
• -L-Histidinum
• -Natrii chloridum
• -Saccharum
• -Polysorbatum 80
• -Phenolum
• -Acidum hydrochloridum / Natrii hydroxidum (zur pH-Wert-Einstellung)
• -Aqua ad iniectabile
• +L-Argininihydrochloridum, L-Histidinum, Natrii chloridum, Saccharum, Polysorbatum 80, Phenolum, Acidum hydrochloridum / Natrii hydroxidum (zur pH-Wert-Einstellung), Aqua ad iniectabile
• -1 ml Lösung enthält 10 mg Concizumab. Ein Fertigpen enthält 15 mg Concizumab in 1,5 ml Lösung.
• +1 ml Lösung enthält 10 mg Concizumab. Ein Fertigpen enthält 15 mg Concizumab in 1.5 ml Lösung.
• -1 ml Lösung enthält 40 mg Concizumab. Ein Fertigpen enthält 60 mg Concizumab in 1,5 ml Lösung.
• +1 ml Lösung enthält 40 mg Concizumab. Ein Fertigpen enthält 60 mg Concizumab in 1.5 ml Lösung.
• -1 ml Lösung enthält 100 mg Concizumab. Ein Fertigpen enthält 150 mg Concizumab in 1,5 ml Lösung.
• +1 ml Lösung enthält 100 mg Concizumab. Ein Fertigpen enthält 150 mg Concizumab in 1.5 ml Lösung.
• --Hämophilie A (kongenitalem Faktor-VIII-Mangel), die FVIII-Inhibitoren aufweisen und eine routinemässige Prophylaxe zur Verhinderung oder Verringerung der Häufigkeit von Blutungsepisoden benötigen, oder
• --Hämophilie B (kongenitalem Faktor-IX-Mangel), die FIX-Inhibitoren aufweisen und eine routinemässige Prophylaxe zur Verhinderung oder Verringerung der Häufigkeit von Blutungsepisoden benötigen.
• -Es gibt nur begrenzte klinische Erfahrungen in der Anwendung von Concizumab bei Patienten mit bekannter leichter oder mittelschwerer Hämophilie A (FVIII-Aktivität > 2 %) sowie Hämophilie B (FIX-Aktivität > 2 %).
• +-Hämophilie A (kongenitaler Faktor-VIII-Mangel) mit FVIII-Inhibitoren,
• +schwerer Hämophilie A (kongenitaler Faktor-VIII-Mangel, FVIII < 1 %) ohne FVIII-Inhibitoren,
• +-Hämophilie B (kongenitaler Faktor-IX-Mangel) mit FIX-Inhibitoren,
• +mittelschwerer/schwerer Hämophilie B (kongenitaler Faktor-IX-Mangel, FIX ≤2 %) ohne Inhibitoren,
• +die eine routinemässige Prophylaxe zur Verhinderung oder Verringerung der Häufigkeit von Blutungsepisoden benötigen.
• +Es gibt nur begrenzte klinische Erfahrungen in der Anwendung von Concizumab bei Patienten mit bekannter leichter oder mittelschwerer Hämophilie A (FVIII-Aktivität > 2 %) sowie leichter Hämophilie B (FIX-Aktivität > 2 %).
• --Die Behandlung mit rFVIIa sollte mindestens 12 Stunden vor Beginn der Behandlung mit Concizumab und die Behandlung mit aPCC sollte mindestens 48 Stunden vor Beginn der Behandlung mit Concizumab abgesetzt werden.
• --Hämophilie-A-Patienten mit Faktor VIII-Inhibitoren sollten Emicizumab 6 Monate vor Beginn der Behandlung mit Concizumab absetzen.
• +-Die Behandlung mit rFVIIa sollte mindestens 12 Stunden vor Beginn der Behandlung mit Concizumab und die Behandlung mit aPCC sollte mindestens 48 Stunden vor Beginn der Behandlung mit Concizumab abgesetzt werden. Die prophylaktische Anwendung von Faktor-VIII(FVIII)- oder Faktor-IX(FIX)-Produkten sollte mindestens zwei Halbwertszeiten vor Beginn der Concizumab-Therapie beendet werden. Es liegen keine klinischen Studiendaten vor, die den Umstieg von Patienten von Nicht-Faktor-Therapien auf Concizumab unterstützen. Ein Auswaschintervall von ungefähr 5 Halbwertszeiten der vorherigen Therapie, basierend auf der in der jeweiligen Fachinformation angegebenen Halbwertszeit, kann vor Beginn der Concizumab Prophylaxe in Betracht gezogen werden. Hämostatische Unterstützung mit Faktorprodukten oder Bypassing-Präparaten kann während des Wechsels von nicht-faktorbasierten Produkten erforderlich sein.
• +-Hämophilie-A-Patienten mit und ohne Faktor VIII-Inhibitoren sollten Emicizumab 6 Monate vor Beginn der Behandlung mit Concizumab absetzen.
• --4 Wochen nach Therapieeinleitung: Messung der Concizumab-Konzentration im Plasma vor der Dosis mittels einem validierten Concizumab-ELISA (Enzyme-linked Immunosorbent Assay).
• +-4 Wochen nach Therapieeinleitung: Messung der Concizumab-Konzentration im Plasma vor der Dosis mittels einem validierten Concizumab-ELISA (Enzyme-linked Immunosorbent Assay)
• -Tabelle 1: Individuelle Erhaltungsdosis auf Basis der Concizumab-Konzentration im Plasma
• -Concizumab-Konzentration im Plasma Einmal tägliche Dosis Alhemo
• +Tabelle 1 Individuelle Erhaltungsdosis auf Basis der Concizumab-Konzentration im Plasma
• +Concizumab-Konzentration im Plasma Einmal tägliche Dosis Concizumab
• -In der Studie NN7415-4311 (Explorer7) wurde bei 97 Patienten, die in Woche 4 eine Concizumab-Konzentration im Plasma aufwiesen, in 74.2 % (n = 72) der Patienten die Tagesdosis von 0.20 mg/kg beibehalten, bei 24.7 % (n = 24) der Patienten wurde die Dosis auf 0.25 mg/kg pro Tag erhöht und bei 1.0 % (n = 1) der Patienten wurde die Dosis auf 0.15 mg/kg verringert.
• -Bei Patienten mit einer Concizumab-Konzentration im Plasma von > 4000 ng/ml, bei denen eine Dosisreduktion auf 0.15 mg/kg erforderlich war, sollte eine zweite Concizumab-Konzentration in Betracht gezogen werden. Idealerweise sollte die zweite Concizumab-Konzentration 8 Wochen nach Beginn der niedrigeren Dosis gemessen werden, um sicherzustellen, dass die Patienten den Steady-State erreichen. Bleibt die Plasmakonzentration über 4000 ng/ml, sollte der Nutzen von Concizumab gegen das potenziell erhöhte Risiko für thromboembolische Ereignisse abgewogen werden.
• -Zusätzliche Messungen der Concizumab-Plasmakonzentration können auch nach 8 Wochen mit der gleichen Erhaltungsdosis je nach dem Gesundheitszustand des Patienten vorgenommen werden. Dies sollte z.B. in Betracht gezogen werden, wenn bei einem Patienten eine erhöhte Blutungshäufigkeit auftritt oder eine Begleiterkrankung hinzukommt, die sich auf das Gerinnungssystem oder den Arzneimittelstoffwechsel / die Arzneinmittelexkretion des Patienten auswirken könnte.
• +In der Studie Explorer7 wurde bei 110 Patienten, die in Woche 4 eine Concizumab-Konzentration im Plasma aufwiesen, in 71.8 % (n = 79) der Patienten die Tagesdosis von 0.20 mg/kg beibehalten, bei 27.3 % (n = 30) der Patienten wurde die Dosis auf 0.25 mg/kg pro Tag erhöht und bei 0.9 % (n = 1) der Patienten wurde die Dosis auf 0.15 mg/kg verringert.
• +In der Studie Explorer8 wurde unter den 138 Patienten mit einer Concizumab-Konzentration in Woche 4 bei 67.4 % (n = 93) der Patienten die Tagesdosis von 0.20 mg/kg beibehalten, bei 25.4 % (n = 35) der Patienten die Dosis auf 0.25 mg/kg pro Tag erhöht und bei 7.2 % (n = 10) der Patienten die Dosis auf 0.15 mg/kg verringert.
• +Bei Patienten mit einer Concizumab-Plasmakonzentration entweder unter 200 ng/ml oder über 4000 ng/ml, bei denen eine Dosissteigerung auf 0.25 mg/kg oder eine Reduktion auf 0.15 mg/kg erforderlich war, sollte eine zweite Messung der Concizumab-Konzentration in Betracht gezogen werden. Idealerweise sollte die zweite Concizumab-Konzentration 8 Wochen nach Beginn der niedrigeren Dosis gemessen werden, um sicherzustellen, dass die Patienten den Steady-State erreichen. Bleibt die Plasmakonzentration unter 200 ng/ml oder über 4000 ng/ml, sollte der Nutzen von Concizumab gegen das potenziell erhöhte Risiko für Blutungen oder thromboembolische Ereignisse abgewogen werden.
• +Zusätzliche Messungen der Concizumab-Plasmakonzentration können auch nach 8 Wochen mit der gleichen Erhaltungsdosis je nach dem Gesundheitszustand des Patienten vorgenommen werden. Dies sollte z.B. in Betracht gezogen werden, wenn bei einem Patienten eine erhöhte Blutungshäufigkeit auftritt oder eine Begleiterkrankung hinzukommt, die sich auf das Gerinnungssystem oder den Arzneimittelstoffwechsel / die Arzneimittelexkretion des Patienten auswirken könnte. Da Concizumab nach Körpergewicht (mg/kg) dosiert wird, ist es wichtig, die Dosis (mg) neu zu berechnen, wenn sich das Körpergewicht ändert.
• -Körpergewicht des Patienten (kg) x Dosis (1, 0.15, 0.20 oder 0.25 mg/kg) = zu verabreichende Gesamtmenge (mg) an Alhemo.
• +Körpergewicht des Patienten (kg) x Dosis (1, 0.15, 0.20 oder 0.25 mg/kg) = zu verabreichende Gesamtmenge (mg) an Concizumab.
• --0.4 mg beim Pen mit 60 mg/1.5 ml (40 mg/ml; braun)
• +-0.4 mg beim Pen mit 60 mg/1.5 ml (40 mg/ml; braun),
• -Alhemo ist für die Langzeitprophylaxe gedacht.
• +Concizumab ist für die Langzeitprophylaxe gedacht.
• -Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen sind (neben der Festlegung der individuellen Erhaltungsdosis) keine Dosisanpassungen empfohlen, siehe Rubrik "Pharmakokinetik" .
• -Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (AST oder ALT > 3x ULN (upper limit of normal) in Kombination mit Gesamtbilirubin > 1.5x ULN) wurden nicht in die klinischen Studien aufgenommen.
• +Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen sind (neben der Festlegung der individuellen Erhaltungsdosis) keine Dosisanpassungen empfohlen, siehe "Pharmakokinetik" .
• +Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (AST oder ALT > 3x ULN (upper limit of normal) in Kombination mit Gesamtbilirubin > 1.5x ULN) wurden nicht in die klinischen Studien aufgenommen.
• -Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sind (neben der Festlegung der individuellen Erhaltungsdosis) keine Dosisanpassungen empfohlen, siehe Rubrik "Pharmakokinetik" .
• -Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (eGFR ≤30 ml/min/1.73 m2) wurden nicht in die klinischen Studien aufgenommen.
• +Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sind (neben der Festlegung der individuellen Erhaltungsdosis) keine Dosisanpassungen empfohlen, siehe "Pharmakokinetik" .
• +Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (eGFR ≤30 ml/min/1.73 m2) wurden nicht in die klinischen Studien aufgenommen.
• -Bei Patienten ab 65 Jahren sind (neben der Festlegung der individuellen Erhaltungsdosis) keine Dosisanpassungen empfohlen, siehe Rubrik "Pharmakokinetik" .
• +Bei Patienten ab 65 Jahren sind (neben der Festlegung der individuellen Erhaltungsdosis) keine Dosisanpassungen empfohlen, siehe "Pharmakokinetik" . Zu Patienten im Alter von 65 Jahren und älter liegen nur begrenzte Daten vor.
• -Die Ärzte sollten mit dem Patienten und/oder der Pflegefachperson gegebenenfalls über die Dosis und das Dosierschema von Bypassing Agents (z.B. rFVIIa oder aPCC) während der Prophylaxe mit Alhemo sprechen einschliesslich der Verwendung der kleinstmöglichen wirksamen Dosis zur Minimierung des Risikos thromboembolischer Ereignisse bei leichten und mittelschweren Blutungen, was eine maximale aPCC-Dosis von 100 U/kg innerhalb von 24 Stunden umfasst
• -Die Behandlung mit Bypassing Agents (z.B. rFVIIa oder aPCC) kann bei Spontanblutungen eingesetzt werden, wobei Dosis und Behandlungsdauer vom Ort und Schweregrad der Blutung abhängen.
• -Bei leichten und mässigen Blutungen, die eine zusätzliche Behandlung mit Bypassing Agents erfordern (z.B. rFVIIa oder aPCC), wird die niedrigste zugelassene Dosis und das zulassungsgemässe Dosierintervall empfohlen um das Risiko von thromboembolischen Ereignissen zu minimieren. Für aPCC wird ausserdem eine Maximaldosis von 100 U/kg Körpergewicht innerhalb von 24 Stunden empfohlen.
• +Die Ärzte sollten mit dem Patienten und/oder der Pflegefachperson gegebenenfalls über die Dosis und das Dosierschema von Bypassing Agents oder FVIII oder FIX (z.B. rFVIIa oder aPCC) während der Prophylaxe mit Alhemo sprechen einschliesslich der Verwendung der kleinstmöglichen wirksamen Dosis zur Minimierung des Risikos thromboembolischer Ereignisse bei leichten und mittelschweren Blutungen, was eine maximale aPCC-Dosis von 100 U/kg innerhalb von 24 Stunden umfasst.
• +Die Behandlung mit FVIII oder FIX oder Bypassing Agents (z.B. rFVIIa oder aPCC) kann bei Spontanblutungen eingesetzt werden, wobei Dosis und Behandlungsdauer vom Ort und Schweregrad der Blutung abhängen.
• +Bei leichten und mässigen Blutungen, die eine zusätzliche Behandlung mit FVIII oder FIX oder Bypassing Agents erfordern (z.B. rFVIIa oder aPCC), wird die niedrigste zugelassene Dosis und das zulassungsgemässe Dosierintervall empfohlen, um das Risiko von thromboembolischen Ereignissen zu minimieren. Für aPCC wird ausserdem eine Maximaldosis von 100 U/kg Körpergewicht innerhalb von 24 Stunden empfohlen.
• -Bei grösseren operativen Eingriffen ist ein in der Behandlung von Hämophilie und/oder Blutungsstörungen erfahrener Arzt hinzuzuziehen. Da keine klinische Erfahrungen mit der Anwendung von Concizumab während grösseren Operationen vorliegen, weil dies in klinischen Studienprotokollen wegen des potenziell erhöhten Risikos thromboembolischer Ereignisse bei diesen Patienten nicht erlaubt war, wird im Allgemeinen empfohlen, die Behandlung mit Concizumab 4 Tage vor einer grösseren Operation zu unterbrechen und 10-14 Tage nach der Operation mit der normalen täglichen Erhaltungsdosis (entweder 0.15, 0.20 oder 0.25 mg/kg) wieder aufzunehmen, wobei das klinische Gesamtbild des Patienten zu berücksichtigen ist.
• +Bei grösseren operativen Eingriffen ist ein in der Behandlung von Hämophilie und/oder Blutungsstörungen erfahrener Arzt hinzuzuziehen. Da nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Concizumab während grösseren Operationen vorliegen, wird im Allgemeinen empfohlen, die Behandlung mit Concizumab 4 Tage vor einer grösseren Operation zu unterbrechen und 10-14 Tage nach der Operation mit der normalen täglichen Erhaltungsdosis (entweder 0.15, 0.20 oder 0.25 mg/kg) wieder aufzunehmen, wobei das klinische Gesamtbild des Patienten zu berücksichtigen ist.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Concizumab wurde bei Patienten, bei denen eine Immuntoleranz-Induktion durchgeführt wird, bisher nicht nachgewiesen.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit der gleichzeitigen Anwendung von Concizumab wurde bei Patienten mit einer laufenden Immuntoleranzinduktion (ITI; eine Desensibilisierungsstrategie zur Beseitigung von Inhibitoren) nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor. Wenn während der ITI eine Fortsetzung oder Einleitung von Concizumab in Betracht gezogen wird, sollte eine sorgfältige Beurteilung der potenziellen Nutzen und Risiken erfolgen.
• -Bei Patienten, die vor der Messung ihrer Concizumab-Plasmakonzentration in Woche 4 eine Dosis auslassen, besteht das Risiko, dass die Erhaltungsdosis nicht richtig bestimmt wird. Die Patienten sollten die Behandlung so bald wie möglich wieder aufnehmen und ihr medizinisches Fachpersonal informieren, damit vor der Messung der Concizumab-Plasmakonzentration ein neuer ununterbrochener 4-wöchiger Dosierungszeitraum begonnen wird.
• +Es ist wichtig, dass sich jeder Patient an die tägliche Dosisgabe hält. Zur Gewährleistung der ordnungsgemässen Bestimmung einer geeigneten Erhaltungsdosis ist die Adhärenz in den ersten 4 Wochen besonders wichtig. Patienten, die vor der Ermittlung der Erhaltungsdosis Dosen auslassen, sollten die Behandlung so bald wie möglich mit der anfänglichen täglichen Dosis von 0.2 mg/kg fortsetzen und ihren Arzt bzw. ihre Ärztin informieren.
• -Wenn die Einnahme aus anderen Gründen (z.B. wegen einer Operation) versäumt wurde, sollte der Patient die Anweisungen im Abschnitt "Dosierung/Anwendung" befolgen oder die tägliche Erhaltungsdosis gemäss den Anweisungen des Arztes bzw. der Ärztin wieder aufnehmen.
• +Wenn die Einnahme aus anderen Gründen (z.B. wegen einer Operation) versäumt wurde, sollte der Patient die Behandlung gemäss den Anweisungen des Arztes bzw. der Ärztin wieder aufnehmen.
• -Die Behandlung mit Alhemo ist bei Patienten mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der in der Rubrik "Zusammensetzung" aufgeführten Hilfsstoffe kontraindiziert.
• +Die Behandlung mit Alhemo ist bei Patienten mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der in "Zusammensetzung" aufgeführten Hilfsstoffe kontraindiziert.
• -Bei Patienten, die mit Concizumab behandelt wurden, sind über thromboembolische Ereignisse berichtet worden. Vor Beginn der Behandlung mit Concizumab sollten die Patienten die prophylaktische Behandlung mit Bypass-Mitteln absetzen.
• +Bei Patienten, die mit Concizumab behandelt wurden, sind über thromboembolische Ereignisse berichtet worden. Vor Beginn der Behandlung mit Concizumab sollten die Patienten die prophylaktische Behandlung mit Hämostatika absetzen.
• -Die Halbwertszeit von Bypassing-Arzneimitteln und Emicizumab sollte bei der Umstellung auf Concizumab berücksichtigt werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Patienten, die bei leichten oder mittelschweren Spontanblutungen eine zusätzliche Behandlung mit Bypassing-Mitteln benötigen, sollten mit der kleinstmöglichen wirksamen Dosis dieser hämostatischen Arzneimitteln behandelt werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Patienten wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen, wenn sie ein hohes Risiko für die Entwicklung thromboembolischer Ereignisse aufwiesen, und es sollte sorgfältig abgewogen werden, ob der potenzielle Nutzen der Behandlung mit Alhemo das potenzielle Risiko thromboembolischer Komplikationen bei diesen Patienten überwiegt. Zu den Risikofaktoren gehören TEs in der Vorgeschichte oder in der Familie, Fettleibigkeit, Herzrhythmusstörungen, Bluthochdruck, Diabetes, Hypercholesterinämie, Rauchen, kürzlich durchgeführte grössere Operationen und hohes Alter, wobei die Gesamtheit der Risikofaktoren des einzelnen Patienten zu berücksichtigen ist. Unter Bedingungen, in denen der Gewebefaktor überexprimiert ist (z.B. fortgeschrittene Arteriosklerose, Quetschung, Krebs und Septikämie) kann bei der Behandlung mit Alhemo das Risiko von thromboembolischen Ereignissen oder einer disseminierten intravaskulären Gerinnung (Disseminated Intravascular Coagulation, DIC) bestehen.
• -In klinischen Studien gab es eine positive Korrelation zwischen den Concizumab-Konzentrationen im Plasma und den D-Dimer- und Prothrombinfragment-1+2-Plasmaspiegeln (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Die Halbwertszeit von Hämostatika sollte bei der Umstellung auf Concizumab berücksichtigt werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Patienten, die bei leichten oder mittelschweren Spontanblutungen eine zusätzliche Behandlung mit Hämostatika benötigen, sollten mit der kleinstmöglichen wirksamen Dosis behandelt werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Patienten wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen, wenn sie ein hohes Risiko für die Entwicklung thromboembolischer Ereignisse aufwiesen, und es sollte sorgfältig abgewogen werden, ob der potenzielle Nutzen der Behandlung mit Concizumab das potenzielle Risiko thromboembolischer Komplikationen bei diesen Patienten überwiegt. Zu den Risikofaktoren gehören TEs in der Vorgeschichte oder in der Familie, Fettleibigkeit, Herzrhythmusstörungen, Bluthochdruck, Diabetes, Hypercholesterinämie, Rauchen, kürzlich durchgeführte grössere Operationen und hohes Alter, wobei die Gesamtheit der Risikofaktoren des einzelnen Patienten zu berücksichtigen ist. Unter Bedingungen, in denen der Gewebefaktor überexprimiert ist (z.B. fortgeschrittene Arteriosklerose, Quetschung, Krebs und Septikämie) kann bei der Behandlung mit Concizumab das Risiko von thromboembolischen Ereignissen oder einer disseminierten intravaskulären Gerinnung (Disseminated Intravascular Coagulation, DIC) bestehen.
• +In klinischen Studien gab es eine positive Korrelation zwischen den Concizumab-Konzentrationen und den D-Dimer- und Prothrombinfragment-1+2-Plasmaspiegeln (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Patienten müssen angewiesen werden, beim Auftreten von Symptomen einer Überempfindlichkeit die Anwendung von Alhemo umgehend abzubrechen und den Arzt zu kontaktieren, der eine angemessene Behandlung sicherstellen sollte.
• +
• -Anti-Concizumab-Antikörper und neutralisierende Anti-Concizumab-Antikörper wurden bei 25 % bzw. 6.5 % der mit Alhemo behandelten Patienten in klinischen Studien festgestellt (siehe "Eigenschaften/Wirkungen, Weitere Informationen" ). Bei den meisten Patienten, bei denen Anti-Concizumab-Antikörper festgestellt wurden, kam es weder zu einer Veränderung der Concizumab-Plasmakonzentration noch zu einer Zunahme von Blutungsereignissen oder zu zusätzlichen Sicherheitsbedenken. Es gab jedoch zwei Fälle (einer in einer klinischen Studie und einer in einem Compassionate-Use-Programm), in denen über eine Verringerung der Wirksamkeit von Alhemo berichtet wurde. Patienten müssen angewiesen werden, beim Auftreten von Symptomen einer Überempfindlichkeit die Anwendung von Alhemo umgehend abzubrechen und den Arzt zu kontaktieren, der eine angemessene Behandlung sicherstellen sollte.
• +Anti-Concizumab-Antikörper und neutralisierende Anti-Concizumab-Antikörper wurden bei 22.2 % bzw. 5.6% der mit Alhemo behandelten Patienten in klinischen Studien festgestellt. Bei den meisten Patienten, bei denen Anti-Concizumab-Antikörper festgestellt wurden, kam es weder zu einer Veränderung der Concizumab-Konzentration noch zu einer Zunahme von Blutungsereignissen oder zu zusätzlichen Sicherheitsbedenken. Es gab jedoch einen Patienten (in einer klinischen Studie), bei dem über eine Verringerung der Wirksamkeit von Alhemo berichtet wurde.
• +Natrium
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Pharmakodynamische Interaktionsstudien in vitro und ex vivo zeigten, dass die Wirkungen von Concizumab bei gleichzeitiger Verabreichung mit rekombinantem FVIIa (rFVIIa), aPCC, rFVIII oder rFIX hauptsächlich additiv waren, wobei ein zusätzlicher synergistischer Effekt bis zu 40 % der gesamten beobachteten Wirkung ausmachte.
• -Wirkung von Concizumab auf andere Arzneimittel
• +Pharmakodynamische Interaktionsstudien in vitro und ex vivo zeigten, dass die Wirkung von Concizumab bei gleichzeitiger Verabreichung mit rekombinantem FVIIa (rFVIIa), aPCC, rFVIII oder rFIX haupstsächlich additiv waren, wobei ein zusätzlicher synergischer Effekt bis zu 40 % in der gesamten beobachteten Wirkung ausmachte.
• +Wirkung von Alhemo auf andere Arzneimittel
• -Frauen im gebärfähigen Alter, die Concizumab erhalten, sollten während der Therapie mit Concizumab und bis sieben Wochen nach Therapieende eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Der Nutzen und die Risiken der verwendeten Verhütungsmittel sollten vom behandelnden Arzt beurteilt werden.
• +Frauen im gebärfähigen Alter, die Concizumab erhalten, sollten während der Therapie mit Concizumab und bis sieben Wochen nach Therapieende eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Der Nutzen und die thromboembolischen Risiken der verwendeten Verhütungsmittel sollten vom behandelnden Arzt beurteilt werden.
• -Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf die Fertilität, siehe Rubrik "Präklinische Daten" . Es liegen keine Fertilitätsdaten zum Menschen vor. Die Auswirkungen von Concizumab auf die männliche und weibliche Fertilität sind daher nicht bekannt.
• +Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf die Fertilität, siehe "Präklinische Daten" . Es liegen keine Fertilitätsdaten zum Menschen vor. Die Auswirkungen von Concizumab auf die männliche und weibliche Fertilität sind daher nicht bekannt.
• -Das gesamte Sicherheitsprofil von Concizumab basiert auf Daten aus der Studie NN7415-4311 (Phase 3). Die Sicherheitsanalyse umfasst Ereignisse, die bei Patienten berichtet wurden, die Concizumab vor einer Behandlungspause der klinischen Studie mit einer 1.0 mg/kg-Ladedosis an Tag 1, gefolgt von einer täglichen 0.25 mg/kg-Dosis, erhielten, sowie Ereignisse, die bei Patienten berichtet wurden, die nach einer Behandlungspause der klinischen Studie mit dem empfohlenen Concizumab-Dosierungsschema behandelt wurden.
• -Die häufigste unerwünschte Arzneimittelwirkung, die bei ≥10% der mit mindestens einer Dosis Concizumab behandelten Patienten gemeldet wurde, waren Reaktionen an der Injektionsstelle (22.8%).
• -Zwei Patienten (Hämophilie B mit Inhibitoren), die in der klinischen Studie eine Prophylaxe mit Concizumab erhielten, brachen die Therapie aufgrund von unerwünschten Arzneimittelwirkungen, nämlich Überempfindlichkeitsreaktionen, ab.
• +Das Gesamtsicherheitsprofil von Concizumab basiert auf Daten aus allen Concizumab-Studien mit mehreren Dosen bei Patienten mit Hämophilie.
• +Die häufigste unerwünschte Arzneimittelwirkung, die bei ≥10 % der mit mindestens einer Dosis Concizumab behandelten Patienten gemeldet wurde, waren Reaktionen an der Injektionsstelle (24.7 %).
• +Schwerwiegene unerwünschte Ereignisse in den klinischen Studien mit Concizumab traten bei 15.9 % der Patienten auf, einschliesslich Hypersensibilität (0.3 %) und thromboembolischen Ereignissen (0.9 %), die zur dauerhaften Beendigung der Behandlung führten.
• -Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen basieren auf Daten aus der klinischen Studie NN7415-4311 (Phase 3a), in denen insgesamt 114 männliche Patienten mit Hämophilie A mit Inhibitoren (71 Patienten) und Hämophilie B mit Inhibitoren (43 Patienten) mindestens eine Dosis Concizumab als Routineprophylaxe erhielten. 78 der Studienteilnehmer waren Erwachsene und 36 waren Jugendliche (≥12 bis <18 Jahre). Die Expositionsdauer der Patienten betrug insgesamt 102.5 Expositionsjahre.
• -Bei 14 Patienten, die mit Alhemo behandelt wurden, traten 18 schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auf, darunter eine Überempfindlichkeitsreaktion (0.9 %) und ein thromboembolisches Ereignis (0.9 %), die beide zum dauerhaften Abbruch der Behandlung mit Alhemo führten.
• -
• +Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen basieren auf gepoolten Daten aus den klinischen Studien Explorer3 (Phase 1b), Explorer4 (Phase 2), Explorer5 (Phase 2), Explorer7 (Phase 3) und Explorer8 (Phase 3), in denen insgesamt 320 männliche Patienten mit Hämophilie A mit und ohne Inhibitoren und Hämophilie B mit und ohne Inhibitoren mindestens eine Dosis Concizumab als Routineprophylaxe erhielten. Die Expositionsdauer der Patienten betrug insgesamt 475 Expositionsjahre.
• -"gelegentlich" (≥1/1'000, <1/100)
• -"selten" (≥1/10'000, <1/1'000)
• +"gelegentlich" (≥1/1000, <1/100)
• +"selten" (≥1/10'000, <1/1000)
• -Tabelle 2: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus der klinischen Studie NN7415-4311 mit Alhemo
• -Systemorganklasse Bevorzugte Bezeichnu Häufigkeit
• - ng
• -Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeit Häufig
• -Untersuchungen Fibrin-D-Dimer Häufig
• - erhöht
• -Prothrombin-Fragmente 1.2 erhöht Häufig
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Reaktionen an der Sehr häufig
• -Verabreichungsort Injektionsstelle*
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Pruritus Gelegentlich
• -Gefässerkrankung Thromboembolische Gelegentlich
• - Ereignisse
• -* Reaktionen an der Injektionsstelle: Umfassen die
• -bevorzugten Bezeichnungen Ausschlag an der
• -Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle,
• -Urtikaria an der Injektionsstelle, Reaktion an der
• -Injektionsstelle, blauer Fleck an der Injektionsstelle,
• -Hämatom an der Injektionsstelle, Schwellung an der
• -Injektionsstelle, Jucken an der Injektionsstelle,
• -Blutung an der Injektionsstelle, Hypästhesie an der
• -Injektionsstelle, Verhärtung an der Injektionsstelle
• -und Schmerzen an der Injektionsstelle.
• +Tabelle 2 Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus gepoolten klinischen Studien zu Concizumab
• +Systemorganklasse Bevorzugte Bezeichnung Häufigkeit
• +Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeit Häufig
• +Untersuchungen Fibrin-D-Dimer erhöht Häufig
• +Prothrombinfragment 1.2 erhöht Häufig
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Reaktionen an der Injektionsst Sehr häufig
• +Verabreichungsort elle
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Juckreiz Häufig
• +Gefässerkrankungen Thromboembolische Ereignisse Gelegentlich
• -Erhöhte Fibrin-D-Dimer-Spiegel wurden bei 6 (5.3%) Patienten und erhöhte Fragment-1.2-Spiegel wurden bei 7 (6.1%) Patienten beobachtet. Die Konzentration von Concizumab im Plasma korreliert positiv mit Fibrin-D-Dimer und Prothrombin-Fragment 1.2, was auf eine hämostatische Wirkung von Concizumab hindeutet.
• +Erhöhte Fibrin-D-Dimer-Spiegel wurden bei 9.1 % der Patienten und erhöhte Fragment-1.2-Spiegel wurden bei 8.1 % der Patienten beobachtet. Die Konzentration von Concizumab im Plasma korreliert positiv mit Fibrin-D-Dimer und Prothrombin-Fragment 1.2, was auf eine hämostatische Wirkung von Concizumab hindeutet.
• -Reaktionen an der Injektionsstelle wurden in den klinischen Mehrfachdosis-Studien bei 26 (22.8%) der Patienten gemeldet. Die am häufigsten berichteten Symptome waren Erythem an der Injektionsstelle (7.9%), blauer Fleck an der Injektionsstelle (3.5%). Die Mehrheit der Symptome wurde als mild berichtet, wobei ein Ereignis eines moderaten Ausschlags an der Injektionsstelle zu einem Unterbruch der concizumab-Therapie führte.
• +Reaktionen an der Injektionsstelle wurden in den klinischen Mehrfachdosis-Studien bei 79 (24.7 %) Patienten gemeldet. Die am häufigsten berichteten Symptome waren Erythem an der Injektionsstelle (5.9 %), blauer Fleck an der Injektionsstelle (4.7 %). Die Mehrheit der Symptome wurde als mild berichtet, wobei ein Ereignis eines moderaten Ausschlags an der Injektionsstelle zu einem Unterbruch der Concizumab-Therapie führte.
• -Das Sicherheitsprofil war bei Jugendlichen und erwachsenen Patienten ähnlich und entsprach den Erwartungen für die Altersgruppe.
• +78 Studienteilnehmer waren Jugendliche (≥12 bis < 18 Jahre). Das Sicherheitsprofil war bei jugendlichen und erwachsenen Patienten ähnlich und entsprach den Erwartungen für die Altersgruppe.
• -Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit einer Überdosierung von Concizumab vor.
• +Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit einer Überdosierung von Concizumab vor. Es wurden Fälle mit bis zum 5-Fachen der vorgesehenen Dosis ohne klinische Folgen berichtet. Eine versehentliche Überdosierung kann zu Hyperkoagulabilität führen. Die Patienten sollten sich zur Überwachung an ihren Arzt wenden.
• -In der Studie NN7415-4311 (Explorer7) ging der geometrische Mittelwert (Variationskoeffizient%) des freien TFPI (nicht an Concizumab gebundenes Plasma-TFPI) bei Patienten unter Prophylaxe mit Concizumab von 88.3 (20%) ng/ml zu Studienbeginn auf 10.7 (105%) ng/ml in Woche 24 zurück und der mittlere Thrombin-Peak stieg in den Bereich des normalen Plasmas.
• +In der Studie Explorer8 sank der geometrische Mittelwert (Variationskoeffizient, VK [%]) des freien TFPI (nicht an Concizumab gebundener TFPI im Plasma) bei Patienten mit Hämophilie A und B unter Concizumab-Prophylaxe von 84.2 (18.6 %) ng/ml bei Baseline auf 11.1 (102.4 %) ng/ml in Woche 24 und der mittlere Thrombin-Peak stieg in den Bereich des normalen Plasmaspiegels.
• +In der Studie Explorer7 ging der geometrische Mittelwert (VK [%]) des freien TFPI bei Patienten mit Hämophilie A und B mit Inhibitoren unter Concizumab-Prophylaxe von 86.9 (19.5 %) ng/ml bei Baseline auf 10.7 (101.0 %) ng/ml in Woche 24 zurück und der mittlere Thrombin-Peak stieg in den Bereich des normalen Plasmaspiegels.
• +In beiden Studien trat die Reduktion von freiem TFPI innerhalb von 24 Stunden nach Verabreichung der Concizumab-Aufsättigungsdosis auf und blieb über die Zeit bis mindestens 56 Wochen stabil.
• +Concizumab stellte die Fähigkeit zur Bildung von Thrombin wieder her, was sich als mittlerer Thrombin-Peak im Bereich des normalen Plasmaspiegels zeigte. In der Studie Explorer8 stieg der Thrombin-Peak vor der Verabreichung bei Patienten mit Hämophilie A und B unter Concizumab-Prophylaxe von einem geometrischen Mittelwert (VK [%]) von 21.1 (118.0 %) nmol/l zu Beginn auf 81.3 (70.3 %) nmol/l in Woche 24. In der Studie Explorer7 stieg der Thrombin-Peak vor der Verabreichung bei Patienten mit Hämophilie A und B mit Inhibitoren unter Concizumab-Prophylaxe von einem geometrischen Mittelwert (VK [%]) von 13.0 (97.6 %) nmol/l zu Beginn auf 104.2 (53.3 %) nmol/l in Woche 24. Nach dem anfänglichen Anstieg blieben die Thrombin-Peaks vor der Verabreichung bei Patienten unter Concizumab-Prophylaxe bei allen Besuchen nach dem Ausgangswert stabil innerhalb des Bereichs des normalen Plasmas.
• -Die Wirksamkeit wurde bei Hämophilie-A- und Hämophilie-B-Patienten mit Inhibitoren bewertet, wenn alle Patienten im On-Demand-Arm und im Concizumab-Prophylaxe-Arm mindestens 24 bzw. mindestens 32 Wochen lang behandelt worden waren, indem die Anzahl der behandelten spontanen und traumatischen Blutungsepisoden zwischen den Behandlungsarmen verglichen wurde. Der primäre Endpunkt war der Vergleich der annualisierten Blutungsrate (ABR) zwischen den beiden Behandlungsgruppen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt.
• -Table 3: Mittlere annualisierte Blutungsrate (ABR) bei Alhemo-Prophylaxe im Vergleich zur On-Demand-Behandlung bei Patienten mit Hämophilie A mit Inhibitoren und Hämophilie B mit Inhibitoren im Alter von ≥12 Jahren
• - On-Demand (Arm 1) Alhemo Prophylaxe (Arm
• - 2)
• -N in FAS 19 33
• -behandelten spontane und traumatische
• -Blutungsepisoden
• -Geschätzte ABR 95% KI 11.8 [7.03; 19.86] 1.7 [1.01; 2.87]
• -
• - 
• -Abkürzungen: KI, Konfidenzintervall; ABR, annualised bleeding rate;
• -Die medianen ABRs und die Anzahl der Patienten mit null Blutungen sind in Tabelle 4 aufgeführt.
• -Table 4: Mediane ABR mit Alhemo Prophylaxe versus On-demand Behandlung in Patienten mit Hämophilie B mit Inhibitoren im Alter von ≥12 Jahren
• - HBwI Alhemo Prophyla HBwI Keine Prophylax
• - xe N=15 ee N=10
• -Medianer Behandlungszeitraum (Wochen) (min; max) 32.3 (3.1; 55.9) 34.3 (4.1; 54.1)
• -Behandelte spontane und traumatische Blutungsepisoden
• -Mediane ABR (IQR) 0.0 (0.0; 0.0) 8.5 (3.2; 14.3)
• -# Patienten mit 0 Blutungen während der ersten 24 12 (80.0%) 2 (20.0%)
• -Wocken der Behandlung (%a)
• -Behandelte spontane Blutungen
• -Mediane ABR (IQR) 0.0 (0.0; 0.0) 6.8 (3.2; 8.6)
• -# Patienten mit 0 Blutungen während der ersten 24 12 (80.0%) 2 (20.0%)
• -Wocken der Behandlung (%a)
• +Hämophilie A und B mit Inhibitoren ab 12 Jahren (Explorer7)
• +Die Wirksamkeit wurde bei Patienten mit Hämophilie A und Hämophilie B mit Inhibitoren bewertet, wenn alle Patienten im On-Demand-Arm und im Concizumab-Prophylaxe-Arm mindestens 24 bzw. mindestens 32 Wochen lang behandelt worden waren, indem die Anzahl der behandelten spontanen und traumatischen Blutungsepisoden zwischen den Behandlungsarmen verglichen wurde. Der primäre Endpunkt war der Vergleich der annualisierten Blutungsrate (ABR) zwischen den beiden Behandlungsgruppen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt.
• +Die Wirksamkeit wurde auch beurteilt, nachdem alle Patienten in den Armen mit einer Concizumab-Prophylaxe mindestens 56 Behandlungswochen abgeschlossen hatten. Die Ergebnisse stimmten mit den in Tabelle 3 vorgelegten Ergebnissen überein.
• +Die medianen ABRs und die Anzahl der Patienten mit null Blutungen sind in Tabelle 3 aufgeführt.
• +Tabelle 3 Annualisierte Blutungsrate mit Concizumab Prophylaxe und ohne Prophylaxe bei Patienten mit Hämophilie A mit Inhibitoren und Hämophilie B mit Inhibitoren ≥12 Jahre (Explorer7, Arm 1 und 2)
• + HAwI und HBwI HAwI und HBwI ohne ABR Verhältnis [95
• + Concizumab Prophylaxe Prophylaxe N = 19 % KI]
• + N = 33
• +Behandelte spontane und
• +traumatische Blutungen
• +Geschätzte mittlere ABR [95 % KI] 2.1 [1.32; 3.46] 14.8 [8.96; 24.35] 0.14 [0.07; 0.29]
• +Mediane (Min; Max) ABR 0.00 (0.0; 66.4) 9.76 (0.0; 94.7)
• +Anz. Patienten mit 0 Blutungen, 17 (51.5 %) 1 (5.3 %)
• +die 24 Behandlungswochen
• +abgeschlossen haben (%)
• +Anz. Patienten mit 0 Blutungen, 4 (12.1 %) 1 (5.3 %)
• +die 24 Behandlungswochen nicht
• +abgeschlossen haben (%)
• -Mediane ABR (IQR) 0.0 (0.0; 0.0) 6.4 (2.9; 9.8)
• -# Patienten mit 0 Blutungen während der ersten 24 12 (80.0%) 3 (30.0%)
• -Wocken der Behandlung (%a)
• +Geschätzte mittlere ABR [95 % KI] 1.7 [1.00; 2.97] 11.4 [6.60; 19.68] 0.15 [0.07; 0.32]
• -Mediane ABR (IQR) 0.0 (0.0;0.0) 0.7 (0.0;2.6)
• -# Patienten mit 0 Blutungen während der ersten 24 13 (86.7%) 5 (50.0%)
• -Wocken der Behandlung (%a)
• +Geschätzte mittlere ABR [95 % KI] 1.4 [0.40; 4.80] 6.8 [2.00; 22.87] 0.21 [0.04; 1.17]
• +Behandelte und unbehandelte
• +Blutungen
• +Geschätzte mittlere ABR [95 % KI] 5.2 [3.43; 8.02] 15.8 [9.59; 26.10] 0.33 [0.17; 0.64]
• -Abkürzungen: HBwI, Hämophilie B mit Inhibitoren; ABR, annualised bleeding rate; IQR, Interquartilsabstand, 25 % bis 75 %-Perzentile;
• -aEinschliesslich mit/ohne dauerhaften Behandlungsabbruch innerhalb der ersten 24 Wochen der Behandlung.
• -Die Blutungsdefinitionen entsprachen den Kriterien der World Federation of Hemophilia.
• +Anz.: Anzahl der; HAwI: Hämophilie A mit Inhibitoren; HBwI: Hämophilie B mit Inhibitoren; ABR: annualisierte Blutungsrate; Blutungsdefinitionen gemäss den Kriterien der World Federation of Haemophilia.
• +Die Wirksamkeit wurde bei Patienten mit Hämophilie A und B mit Inhibitoren beurteilt, wenn alle Patienten in Arm 1 und 2 den Hauptteil der Studie (mindestens 24 bzw. mindestens 32 Wochen) abgeschlossen hatten, indem die Anzahl der behandelten Blutungsepisoden zwischen der Concizumab Prophylaxe (Arm 2) und keiner Prophylaxe (Arm 1) verglichen wurde.
• +Die geschätzten mittleren ABR und assoziierten ABR-Verhältnisse basieren auf einer negativen binomialen Regression, bei der die Anzahl der Blutungen des Patienten als Funktion des randomisierten Behandlungsschemas, der Art der Hämophilie (HAwI oder HBwI) und der Blutungshäufigkeit (< 9 oder ≥9 Blutungsepisoden in den 24 Wochen vor dem Screening) analysiert wird und der Logarithmus der Länge des Beobachtungszeitraums als Offset in das Modell einfliesst. Die geschätzten mittleren ABR sind marginale Schätzungen auf der Grundlage der in der Studienpopulation vorhandenen Kovariatenverteilung. Das Modell basiert auf allen randomisierten Patienten und berücksichtigt die Anwendung einer Zusatztherapie. Das statistische Modell für die behandelten Zielgelenkblutungen ist nur auf Patienten zugeschnitten, die zu Beginn der Studie Zielgelenke hatten.
• +Schwere Hämophilie A und mittelschwere/schwere Hämophilie B ohne Inhibitoren (Explorer8)
• +Die Wirksamkeit wurde bei Patienten mit schwerer Hämophilie A ohne Inhibitoren und bei Patienten mit mittelschwerer/schwerer Hämophilie B ohne Inhibitoren separat beurteilt, nachdem alle Patienten in Arm 1, 2 und 4 den Hauptteil der Studie abgeschlossen hatten (24, mindestens 32 bzw. mindestens 32 Wochen). Kriterium war die Anzahl der behandelten Blutungsepisoden beim Vergleich von
• +-Alhemo-Prophylaxe mit keiner Prophylaxe
• +-Alhemo-Prophylaxe mit der bisherigen Faktorprophylaxe des Patienten
• +Die Überlegenheit der Alhemo-Prophylaxe gegenüber keiner Prophylaxe wurde beim Vergleich der Verringerung der Anzahl der Blutungsepisoden in Arm 1 und in Arm 2 bei erwachsenen und jugendlichen Patienten mit Hämophilie A oder Hämophilie B bestätigt. Unter Verwendung eines negativen Binomialmodells wurde das Verhältnis der annualisierten Blutungsraten (ABR) für Patienten mit schwerer Hämophilie A auf 0.14 (p < 0.001) geschätzt, was einer Verringerung der ABR um 86 % bei Teilnehmern unter Alhemo-Prophylaxe im Vergleich zu keiner Prophylaxe entspricht. Unter Verwendung desselben Modells für Patienten mit mittelschwerer/schwerer Hämophilie B wurde das Verhältnis auf 0.21 geschätzt (p < 0.001), was einer Verringerung der ABR um 79 % bei Patienten unter Alhemo-Prophylaxe im Vergleich zu keiner Prophylaxe entspricht.
• +Die Prophylaxe mit Concizumab erreichte im Vergleich zur vorherigen Prophylaxe mit standardmässigen Halbwerts- oder verlängerten Halbwerts-FVIII- und FIX-Produkten zuvor festgelegten Nicht-Unterlegenheitsgrenzwert von 2 nicht. Das geschätzte Ratenverhältnis (95 %-KI) für ABR betrug 1.39 (0.73; 2.63) für Hämophilie A und 1.75 (0.81; 3.78) für Hämophilie B.
• +Die medianen ABR und die Anzahl der Patienten mit null Blutungen sind in den Tabellen 4 und 5 (randomisierter Arm 1 und 2) und in den Tabellen 6 und 7 (intraindividueller Vergleich in Arm 4) angegeben.
• +Tabelle 4 Annualisierte Blutungsrate mit Concizumab Prophylaxe und ohne Prophylaxe bei Patienten mit Hämophilie A ohne Inhibitoren ≥ 12 Jahre (Explorer8, Arm 1 und 2)
• + HA Concizumab HA ohne Prophylaxe ABR Verhältnis [95
• + Prophylaxe N = 18 N = 9 % KI]
• +Behandelte spontane und
• +traumatische Blutungen
• +Geschätzte mittlere ABR [95 % KI] 3.5 24.5 0.14
• + [2.18; 5.54] [14.50; 41.48] [0.07; 0.29]
• +Mediane (Min; Max) ABR 2.92 19.57
• + (0.0; 29.5) (3.3; 71.7)
• +Anz. Patienten mit 0 Blutungen, 6 (33.3 %) 0 (0.0 %)
• +die 24 Behandlungswochen
• +abgeschlossen haben (%)
• +Anz. Patienten mit 0 Blutungen, 0 (0.0 %) 0 (0.0 %)
• +die 24 Behandlungswochen nicht
• +abgeschlossen haben (%)
• +Behandelte Gelenkblutungen
• +Geschätzte mittlere ABR [95 % KI] 2.8 [1.71; 4.56] 17.6 [10.19; 30.39] 0.16 [0.08; 0.33]
• +Behandelte Zielgelenkblutungen
• +Geschätzte mittlere ABR [95 % KI] 2.0 [1.19; 3.47] 8.8 [4.84; 15.91] 0.23 [0.11; 0.48]
• +Behandelte und unbehandelte
• +Blutungen
• +Geschätzte mittlere ABR [95 % KI] 6.2 [4.03; 9.48] 26.8 [15.37; 46.72] 0.23 [0.11; 0.47]
• +
• + 
• +Anz.: Anzahl der; HA – Hämophilie A; ABR: annualisierte Blutungsrate; Blutungsdefinitionen gemäss den Kriterien der World Federation of Haemophilia
• +Die Wirksamkeit wurde bei Patienten mit Hämophilie A beurteilt, wenn alle Patienten in Arm 1 und 2 den Hauptteil der Studie (mindestens 24 bzw. mindestens 32 Wochen) abgeschlossen hatten, indem die Anzahl der behandelten Blutungsepisoden zwischen der Concizumab Prophylaxe (Arm 2) und keiner Prophylaxe (Arm 1) verglichen wurde.
• +Die geschätzten mittleren ABR und assoziierten ABR-Verhältnisse basieren auf einer negativen binomialen Regression, bei der die Anzahl der Blutungen des Patienten als Funktion des randomisierten Behandlungsschemas und der Blutungshäufigkeit (< 9 oder ≥9 Blutungsepisoden in den 24 Wochen vor dem Screening) analysiert wird und der Logarithmus der Länge des Beobachtungszeitraums als Offset in das Modell einfliesst. Die geschätzten mittleren ABR sind marginale Schätzungen auf der Grundlage der in der Studienpopulation vorhandenen Kovariatenverteilung. Das Modell basiert auf allen randomisierten Patienten und berücksichtigt die Anwendung einer Zusatztherapie. Das statistische Modell für die behandelten Zielgelenkblutungen ist nur auf Patienten zugeschnitten, die zu Beginn der Studie Zielgelenke hatten.
• +Tabelle 5 Annualisierte Blutungsrate mit Concizumab Prophylaxe und ohne Prophylaxe bei Patienten mit Hämophilie B ohne Inhibitoren ≥ 12 Jahre (Explorer8, Arm 1 und 2)
• + HB Concizumab HB ohne Prophylaxe ABR Verhältnis [95
• + Prophylaxe N = 24 N = 12 % KI]
• +Behandelte spontane und
• +traumatische Blutungen
• +Geschätzte mittlere ABR [95 % KI] 3.2 [2.00; 5.22] 15.4 [8.55; 27.78] 0.21 [0.10; 0.45]
• +Mediane (Min; Max) ABR 1.62 (0.0; 11.9) 14.92 (0.0; 50.9)
• +Anz. Patienten mit 0 Blutungen, 10 (41.7 %) 1 (8.3 %)
• +die 24 Behandlungswochen
• +abgeschlossen haben (%)
• +Anz. Patienten mit 0 Blutungen, 1 (4.2 %) 0 (0.0 %)
• +die 24 Behandlungswochen nicht
• +abgeschlossen haben (%)
• +Behandelte Gelenkblutungen
• +Geschätzte mittlere ABR [95 % KI] 2.7 [1.58; 4.72] 13.1 [6.63; 26.01] 0.21 [0.09; 0.50]
• +Behandelte Zielgelenkblutungen
• +Geschätzte mittlere ABR [95 % KI] 1.9 [0.95; 3.67] 5.4 [2.22; 13.21] 0.34 [0.11; 1.06]
• +Behandelte und unbehandelte
• +Blutungen
• +Geschätzte mittlere ABR [95 % KI] 4.2 [2.71; 6.37] 20.2 [11.90; 34.17] 0.21 [0.10; 0.41]
• +
• + 
• +Anz.: Anzahl der; HB – Hämophilie B; ABR: annualisierte Blutungsrate; Blutungsdefinitionen gemäss den Kriterien der World Federation of Haemophilia
• +Die Wirksamkeit wurde bei Patienten mit Hämophilie B beurteilt, wenn alle Patienten in Arm 1 und 2 den Hauptteil der Studie (mindestens 24 bzw. mindestens 32 Wochen) abgeschlossen hatten, indem die Anzahl der behandelten Blutungsepisoden zwischen der Concizumab Prophylaxe (Arm 2) und keiner Prophylaxe (Arm 1) verglichen wurde.
• +Die geschätzten mittleren ABR und assoziierten ABR-Verhältnisse basieren auf einer negativen binomialen Regression, bei der die Anzahl der Blutungen des Patienten als Funktion des randomisierten Behandlungsschemas und der Blutungshäufigkeit (< 9 oder ≥9 Blutungsepisoden in den 24 Wochen vor dem Screening) analysiert wird und der Logarithmus der Länge des Beobachtungszeitraums als Offset in das Modell einfliesst. Die geschätzten mittleren ABR sind marginale Schätzungen auf der Grundlage der in der Studienpopulation vorhandenen Kovariatenverteilung. Das Modell basiert auf allen randomisierten Patienten und berücksichtigt die Anwendung einer Zusatztherapie. Das statistische Modell für die behandelten Zielgelenkblutungen ist nur auf Patienten zugeschnitten, die zu Beginn der Studie Zielgelenke hatten.
• +Tabelle 6 Intra-Patienten Vergleich der annualisierten Blutungsrate mit Concizumab Prophylaxe und vorherige FVIII Prophylaxe bei Patienten mit Hämophilie A ohne Inhibitoren ≥ 12 Jahre (Explorer8, Arm 4 und Explorer6)
• + HA Concizumab HA vorherige FVIII ABR Verhältnis [95
• + Prophylaxe N = 29 Prophylaxe N = 29 % KI]
• +Behandelte spontane und
• +traumatische Blutungen
• +Geschätzte mittlere ABR [95 % KI] 5.1 [2.71; 9.65] 3.7 [2.51; 5.42] 1.39 [0.73; 2.63]
• +Mediane (Min; Max) ABR 2,33 (0.0; 46.7) 2.17 (0.0; 13.5)
• +Anz. Patienten mit 0 Blutungen, 11 (37.9 %) 10 (34.5 %)
• +die 24 Behandlungswochen
• +abgeschlossen haben (%)
• +Anz. Patienten mit 0 Blutungen, 0 (0.0 %)
• +die 24 Behandlungswochen nicht
• +abgeschlossen haben (%)
• +Behandelte Gelenkblutungen
• +Geschätzte mittlere ABR [95 % KI] 3.9 [1.35; 7.58] 2.6 [1.80; 3.72] 1.50 [0.69; 3.28]
• +Behandelte und unbehandelte
• +Blutungen
• +Geschätzte mittlere ABR [95 % KI] 5.5 [3.13; 9.79] 3.9 [2.68; 5.57] 1.43 [0.80; 2.55]
• +
• + 
• +Anz.: Anzahl der; HA – Hämophilie A; ABR: annualisierte Blutungsrate; Blutungsdefinitionen gemäss den Kriterien der World Federation of Haemophilia
• +Die Wirksamkeit wurde bei Hämophilie-A-Patienten beurteilt, wenn alle Patienten in Arm 1 und 2 den Hauptteil der Studie (mindestens 24 bzw. mindestens 32 Wochen) abgeschlossen hatten, indem die Anzahl der behandelten Blutungsepisoden zwischen der Concizumab Prophylaxe (Arm 4) und vorherige Prophylaxe (Explorer6) verglichen wurde.
• +Die geschätzten mittleren ABR und assoziierten ABR-Verhältnisse basieren auf einer negativen binomialen Regression, bei der die Anzahl der Blutungen des Patienten als Funktion des randomisierten Behandlungsschemas und der Logarithmus der Länge des Beobachtungszeitraums als Offset in das Modell einfliesst. Innerhalb des Modells wurde eine unstrukturierte Kovarianzmatrix verwendet, um wiederholte Messungen innerhalb des Patienten zu berücksichtigen. Die Nicht- Unterlegenheit wurde bestätigt, wenn die obere Grenze des 95 %-KI des ABR-Verhältnisses unter 2.0 lag.
• +Tabelle 7 Intra-Patienten Vergleich der annualisierten Blutungsrate mit Concizumab Prophylaxe und vorherige FIX Prophylaxe bei Patienten mit Hämophilie B ohne Inhibitoren ≥ 12 Jahre (Explorer8, Arm 4 und Explorer9)
• + HB Concizumab HB vorherige FIX ABR Verhältnis [95
• + Prophylaxe N = 22 Prophylaxe N = 22 % KI]
• +Behandelte spontane und
• +traumatische Blutungen
• +Geschätzte mittlere ABR [95 % KI] 5.4 [2.27; 12,91] 3.1 [2.07; 4.62] 1.75 [0.81; 3.78]
• +Mediane (Min; Max) ABR 1.44 (0.0; 50.6) 2.07 (0.0; 10.6)
• +Anz. Patienten mit 0 Blutungen, 9 (40.9 %) 7 (31.8 %)
• +die 24 Behandlungswochen
• +abgeschlossen haben (%)
• +Anz. Patienten mit 0 Blutungen, 1 (4.5 %)
• +die 24 Behandlungswochen nicht
• +abgeschlossen haben (%)
• +Behandelte Gelenkblutungen
• +Geschätzte mittlere ABR [95 % KI] 4.2 [1.94; 8.95] 2.6 [1.69; 4.13] 1.58 [0.80; 3.11]
• +Behandelte und unbehandelte
• +Blutungen
• +Geschätzte mittlere ABR [95 % KI] 6.4 [2.94; 13.68] 3.4 [2.22; 5.10] 1.89 [0.90; 3.95]
• +
• + 
• +Anz.: Anzahl der; HB – Hämophilie B; ABR: annualisierte Blutungsrate; Blutungsdefinitionen gemäss den Kriterien der World Federation of Haemophilia
• +Die Wirksamkeit wurde bei Patienten mit Hämophilie B beurteilt, wenn alle Patienten in Arm 1 und 2 den Hauptteil der Studie (mindestens 24 bzw. mindestens 32 Wochen) abgeschlossen hatten, indem die Anzahl der behandelten Blutungsepisoden zwischen der Concizumab Prophylaxe (Arm 4) und vorherige Prophylaxe (Explorer6) verglichen wurde.
• +Die geschätzten mittleren ABR und assoziierten ABR-Verhältnisse basieren auf einer negativen binomialen Regression, bei der die Anzahl der Blutungen des Patienten als Funktion des randomisierten Behandlungsschemas und der Logarithmus der Länge des Beobachtungszeitraums als Offset in das Modell einfliesst. Innerhalb des Modells wurde eine unstrukturierte Kovarianzmatrix verwendet, um wiederholte Messungen innerhalb des Patienten zu berücksichtigen. Die Nicht- Unterlegenheit wurde bestätigt, wenn die obere Grenze des 95 %-KI des ABR-Verhältnisses unter 2.0 lag.
• -Immunogenität
• -In klinischen Studien entwickelten 47 von 185 behandelten Patienten (25 %), die getestet wurden, Anti-Concizumab-Antikörper. Bei 12 der 185 Patienten (6.5 %) wurden neutralisierende Antikörper gegen Concizumab festgestellt. Bei einem Patienten, der die Therapie endgültig absetzte, erreichte der Spiegel des freien TFPI wieder den Ausgangswert, was darauf hindeutet, dass die Wirksamkeit von Concizumab bei diesem Patienten wahrscheinlich durch die neutralisierenden Antikörper beeinträchtigt wurde.
• -Die Bioverfügbarkeit von Concizumab nach subkutaner Verabreichung wurde durch populationspharmakokinetischen Modellierung auf 77.7 % geschätzt.
• +Die Bioverfügbarkeit von Concizumab nach subkutaner Verabreichung wurde durch populationspharmakokinetischen Modellierung auf 77.7 % geschätzt.
• -Die modellbasierte Schätzung des Verteilungsvolumens im Steady-State für einen typischen Probanden beträgt 5.92 L.
• +Die modellbasierte Schätzung des Verteilungsvolumens im Steady-State für einen typischen Probanden beträgt 5.92 l.
• -Nach mehreren subkutanen Injektionen und basierend auf einer Populations-PK-Analyse, betrug die lineare Clearance etwa 0.192 l/Tag (0.008 l/h) und die geschätzte Halbwertszeit bei Steady-State-Ctrough (665 ng/ml) etwa 38 Stunden.
• +Nach mehreren subkutanen Injektionen und basierend auf einer Populations-PK-Analyse, betrug die lineare Clearance etwa 0.192 l/Tag (0.008 l/h) und die geschätzte Halbwertszeit bei Steady-State-Ctrough (665 ng/ml) etwa 38 Stunden.
• -Die Exposition gegenüber Concizumab war bei Hämophilie A und B Patienten vergleichbar. Die Steady-State-Konzentration wurde nach einmal täglicher Verabreichung von 0.20 mg/kg mit einer Ladedosis von 1 mg/kg an Tag 1, ungefähr in Woche 4 erreicht, wie durch das pharmakokinetische Modell geschätzt.
• -Die geometrischen Mittelwerte der Steady-State-Konzentrationen von Concizumab bei jugendlichen und erwachsenen Hämophiliepatienten (≥12 Jahre) mit Inhibitoren, die das empfohlene Dosierungsschema erhielten, sind in Tabelle 5 dargestellt.
• -Tabelle 5: Steady-State-Konzentrationen von Concizumab bei einem 24-stündigen Dosisintervall in Woche 24 (Explorer7).
• -Parameter Alle Erhaltungsdosen (N = 99)*
• -Cmax, ss (ng/ml), geometrisches Mittel (Variationskoeffizient %) 1167.1 (128%)
• -Ctrough, ss (ng/ml), geometrisches Mittel (Variationskoeffizient %) 665.4 (221%)
• -Verhältnis Cmax / Ctrough, Mittel (Standardabweichung) 2.2 (5.2)
• +Die Exposition gegenüber Concizumab war bei Patienten mit Hämophilie A und B vergleichbar. Die Steady-State-Konzentration wurde nach einmal täglicher Verabreichung von 0.20 mg/kg mit einer Initialdosis von 1 mg/kg an Tag 1, ungefähr in Woche 4 erreicht, wie durch das pharmakokinetische Modell geschätzt.
• +Die geometrischen Mittelwerte der Steady-State-Konzentrationen von Concizumab in Woche 24 bei jugendlichen und erwachsenen Hämophiliepatienten (≥12 Jahre) mit und ohne Inhibitoren, die das empfohlene Dosierungsschema erhielten, sind in Tabelle 8 dargestellt. Die Plasmakonzentrationen vor Dosisgabe (Talkonzentrationen) blieben während der gesamten 56 Behandlungswochen stabil.
• +Tabelle 8 Steady-State-Konzentrationen von Concizumab bei einem 24-stündigen Dosisintervall in Woche 24 (Explorer7 und Explorer8)
• +Parameter Hämophilie A Alle Hämophilie B Alle HAwI und HBwI Alle
• + Erhaltungsdosen n = Erhaltungsdosen n = Erhaltungsdosen n =
• + 73* 54* 99*
• +Cmax, ss (ng/ml), 1028.7 (129.1 %) 721.8 (163.7 %) 1167.1 (128 %)
• +geometrisches Mittel (VK
• +[%])
• +Ctrough, ss (ng/ml), 724.4 (153.5 %) 554.9 (215.6 %) 665.4 (221 %)
• +geometrisches Mittel (VK
• +[%])
• +Cmax / Ctrough -Verhältnis, 1.4 (0.4) 1.6 (0.6) 2.2 (5.2)
• + Mittelwert (SD)
• +
• -Es wurden keine spezifischen Studien zur Auswirkung von Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Concizumab durchgeführt. Von den 112 Patienten, die in der Studie Explorer7 mit dem Dosierschema von Alhemo behandelt wurden, wiesen 4 Patienten zum Zeitpunkt der Verabreichung der Initialdosis erhöhte Leberenzyme (ALT oder AST ≥1.5 x ULN) auf. Es wurden keine Auswirkungen auf die Exposition von Concizumab beobachtet.
• +Es wurden keine spezifischen Studien zur Auswirkung von Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Concizumab durchgeführt. Von den 256 Patienten, die in den Studien Explorer7 und Explorer8 mit dem Dosierschema von Alhemo behandelt wurden, wiesen insgesamt 9 Patienten zum Zeitpunkt der Verabreichung der Initialdosis erhöhte Leberenzyme (ALT oder AST ≥1.5 x ULN) auf. Es wurden keine Auswirkungen auf die Exposition von Concizumab beobachtet. Es liegen keine Daten für AST und/oder ALT > 3 x ULN vor.
• -Es wurden keine spezifischen Studien zur Auswirkung von Nierenfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Concizumab durchgeführt. Von den 112 Patienten, die in der Studie Explorer7 mit dem Dosierschema von Alhemo behandelt wurden, hatten 5 Patienten zum Zeitpunkt der Verabreichung der Initialdosis eine Nierenfunktionsstörung (eGFR <90 ml/min/1.73 m2). Es wurden keine Auswirkungen auf die Exposition von Concizumab beobachtet.
• +Es wurden keine spezifischen Studien zur Auswirkung von Nierenfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Concizumab durchgeführt. Von den 256 Patienten, die in den Studien Explorer7 und Explorer8 mit dem Dosierschema von Alhemo behandelt wurden, hatten 20 Patienten zum Zeitpunkt der Verabreichung der Initialdosis eine eGFR <90 ml/min/1.73 m2. Die meisten Patienten hatten eine leichte Funktionsstörung. Zu schweren Nierenfunktionsstörungen liegen keine Daten vor. Es wurden keine Auswirkungen auf die Exposition von Concizumab beobachtet.
• -Die mittlere Concizumab-Exposition war bei Jugendlichen (≥12 Jahre) im Vergleich zu Erwachsenen etwas niedriger.
• +Die mittlere Concizumab-Exposition war bei Jugendlichen (≥12 Jahre) im Vergleich zu Erwachsenen etwas niedriger.
• -An den klinischen Studien zu Concizumab nahmen nicht genügend Patienten über 65 Jahren teil, um zu bestimmen, ob es Unterschiede in der Exposition im Vergleich zu jüngeren Patienten gibt.
• +An den klinischen Studien zu Concizumab nahmen nicht genügend Patienten über 65 Jahren teil, um zu bestimmen, ob es Unterschiede in der Exposition im Vergleich zu jüngeren Patienten gibt.
• -Wahl von Produktstärke und -volumen
• +Wahl von Dosisstärke und -volumen
• -Für Patienten mit einer täglichen Dosis von 0,15 mg/kg Körpergewicht
• -Produktstärke Körpergewicht
• +Für Patienten mit einer täglichen Dosis von 0.15 mg/kg Körpergewicht
• +Dosisstärke Körpergewicht
• -Für Patienten mit einer täglichen Dosis von 0,20 mg/kg Körpergewicht
• -Produktstärke Körpergewicht
• -15 mg/1.5 ml (10 mg/ml) 5–32 kg
• -60 mg/1.5 ml (40 mg/ml) 19–128 kg
• -150 mg/1.5 ml (100 mg/ml) ab 47 kg
• -300 mg/3 ml (100 mg/ml) ab 73 kg
• +Für Patienten mit einer täglichen Dosis von 0.20 mg/kg Körpergewicht
• +Dosisstärke Körpergewicht
• +15 mg/1.5 ml (10 mg/ml) 4–40 kg
• +60 mg/1.5 ml (40 mg/ml) 14–160 kg
• +150 mg/1.5 ml (100 mg/ml) ab 35 kg
• +300 mg/3 ml (100 mg/ml) ab 55 kg
• -Für Patienten mit einer täglichen Dosis von 0,25 mg/kg Körpergewicht
• -Produktstärke Körpergewicht
• +Für Patienten mit einer täglichen Dosis von 0.25 mg/kg Körpergewicht
• +Dosisstärke Körpergewicht
• -September 2023
• +September 2025