• -Tablettenkern:mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Natriumgehalt 0,38 bis 1,74 mg/Filmtablette), Hypromellose, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat
• -Filmüberzug:Polyvinylalkohol, Macrogol 3350, Talkum, Titandioxid – E171, Eisenoxid gelb – E172 (nur 300mg-Tabletten), Eisenoxid rot – E172 (nur 450mg-Tabletten) und Eisenoxid schwarz – E172 (nur 450mg-Tabletten).
• +Tablettenkern: mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Natriumgehalt 0,38 bis 1,74 mg/Filmtablette), Hypromellose, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat
• +Filmüberzug: Polyvinylalkohol, Macrogol 3350, Talkum, Titandioxid – E171, Eisenoxid gelb – E172 (nur 300mg-Tabletten), Eisenoxid rot – E172 (nur 450mg-Tabletten) und Eisenoxid schwarz – E172 (nur 450mg-Tabletten).
• -Chronisch dialysepflichtige Patienten, welche bereits mit einem Erythropoese-stimulierenden Wirkstoff (ESA) vorbehandelt werden,solleninitialvon ihrer vorherigen Behandlung mit einem ESA auf die Behandlung mit Vafseo umgestellt werden. Die empfohlene Anfangsdosis von Vafseo dabei beträgt einheitlich 300 mg einmal täglich,unabhängig von der vorab angewendeten ESA-Dosierung. Für Patienten ohne vorherige ESA-Behandlung beträgt die Anfangsdosis ebenfalls 300 mg einmal täglich.
• -Bei der Umstellung von einem ESA auf Vafseo kann der Hämoglobin(Hb)-Wert initial absinken, (insbesondere bei Patienten, welchezuvor mit hohenESA-Dosierungenbehandelt wurden), um anschliessend typischer Weise bis zur Woche 16 - 20allmählich auf sein Ausgangsniveau zurückzukehren (siehe "Pharmakodynamik" zurEntwicklung der Hb-Werte während der Behandlung in einzelnen Studien).
• -Die Therapie mit Vafseo ist abzubrechen, wenn innerhalb von 24 Wochen nach Beginn kein klinisch bedeutsamer Anstieg der Hb-Werte erzielt wird. Sie darfnur dann wieder aufgenommen werden, wenn dieGründe für fehlendes Ansprechen vollständig abgeklärt wurden, keine grundsätzliche Einschränkung für die Anwendung von Vafseo darstellen und hinreichend behandelt wurden. Sonst hat dauerhaft eine alternative Behandlung zu erfolgen.
• -Bei initial unzureichendemAnsprechen(z.B. Abfall des Hb unter 9,0 g/dl)ist eine Rescue-Therapie in Form von Erythrozytentransfusionen oder eine ESA-Behandlung in Erwägung zu ziehen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Es wird empfohlen die Behandlung mit Vafseo bei Patienten, die Erythrozytentransfusionen erhalten, während dieser Zeit fortzusetzen. Bei Patienten, die eine vorübergehende Rescue-Therapie mit ESA erhalten, sollte die Behandlung mit Vafseo unterbrochenund erst wieder aufgenommen werden, nachdemder Hb-Spiegelwieder aufWerte≥10 g/dl angestiegen ist. Dabei sollte sich die Unterbrechung der Vafseo-Behandlung auf die in Tabelle 1unten angegebenen Zeiträume nach Gabe der letzten Dosis des jeweiligenESA ausdehnen:
• +Chronisch dialysepflichtige Patienten, welche bereits mit einem Erythropoese-stimulierenden Wirkstoff (ESA) vorbehandelt werden, sollen initial von ihrer vorherigen Behandlung mit einem ESA auf die Behandlung mit Vafseo umgestellt werden. Die empfohlene Anfangsdosis von Vafseo dabei beträgt einheitlich 300 mg einmal täglich, unabhängig von der vorab angewendeten ESA-Dosierung. Für Patienten ohne vorherige ESA-Behandlung beträgt die Anfangsdosis ebenfalls 300 mg einmal täglich.
• +Bei der Umstellung von einem ESA auf Vafseo kann der Hämoglobin(Hb)-Wert initial absinken, (insbesondere bei Patienten, welche zuvor mit hohen ESA-Dosierungen behandelt wurden), um anschliessend typischer Weise bis zur Woche 16 - 20 allmählich auf sein Ausgangsniveau zurückzukehren (siehe "Pharmakodynamik" zur Entwicklung der Hb-Werte während der Behandlung in einzelnen Studien).
• +Die Therapie mit Vafseo ist abzubrechen, wenn innerhalb von 24 Wochen nach Beginn kein klinisch bedeutsamer Anstieg der Hb-Werte erzielt wird. Sie darf nur dann wieder aufgenommen werden, wenn die Gründe für fehlendes Ansprechen vollständig abgeklärt wurden, keine grundsätzliche Einschränkung für die Anwendung von Vafseo darstellen und hinreichend behandelt wurden. Sonst hat dauerhaft eine alternative Behandlung zu erfolgen.
• +Bei initial unzureichendem Ansprechen (z.B. Abfall des Hb unter 9,0 g/dl) ist eine Rescue-Therapie in Form von Erythrozytentransfusionen oder eine ESA-Behandlung in Erwägung zu ziehen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Es wird empfohlen die Behandlung mit Vafseo bei Patienten, die Erythrozytentransfusionen erhalten, während dieser Zeit fortzusetzen. Bei Patienten, die eine vorübergehende Rescue-Therapie mit ESA erhalten, sollte die Behandlung mit Vafseo unterbrochen und erst wieder aufgenommen werden, nachdem der Hb-Spiegel wieder auf Werte ≥10 g/dl angestiegen ist. Dabei sollte sich die Unterbrechung der Vafseo-Behandlung auf die in Tabelle 1 unten angegebenen Zeiträume nach Gabe der letzten Dosis des jeweiligen ESA ausdehnen:
• -Die Wiederaufnahme der Vafseo Behandlung nach Rescue-Therapie sollte mit der ursprünglich verwendeten odereiner höherenDosis erfolgen. Dabei und bei derweiteren Dosistitration sollendienachfolgend beschriebenen Richtlinien beachtet werden.
• +Die Wiederaufnahme der Vafseo Behandlung nach Rescue-Therapie sollte mit der ursprünglich verwendeten oder einer höheren Dosis erfolgen. Dabei und bei der weiteren Dosistitration sollen die nachfolgend beschriebenen Richtlinien beachtet werden.
• -Um Hb-Werte ≥ 10 g/dl bis ≤ 12 g/dl zu erreichen und aufrechtzuerhalten, können Dosisanpassungen in 150mg-Schritten innerhalb des Bereichs von 150 mg bis 600 mg (maximal empfohlenen Tagesdosis)gemäss dem in Tabelle 2 dargestellten Algorithmus vorgenommen werden.Nach Beginn der Behandlung mit Vafseo und jeder Dosisanpassung soll dazuder Hb-Wertbis zum Erreichen eines stabilen Niveaus alle zwei Wochen kontrolliert werden, anschliessend mindestens einmal monatlich.Dosiserhöhungen dürfen maximal einmal alle 4 Wochen erfolgen, Dosisreduktionen können auchin kürzeren Zeitabständen erfolgen.
• +Um Hb-Werte ≥ 10 g/dl bis ≤ 12 g/dl zu erreichen und aufrechtzuerhalten, können Dosisanpassungen in 150mg-Schritten innerhalb des Bereichs von 150 mg bis 600 mg (maximal empfohlenen Tagesdosis) gemäss dem in Tabelle 2 dargestellten Algorithmus vorgenommen werden. Nach Beginn der Behandlung mit Vafseo und jeder Dosisanpassung soll dazu der Hb-Wert bis zum Erreichen eines stabilen Niveaus alle zwei Wochen kontrolliert werden, anschliessend mindestens einmal monatlich. Dosiserhöhungen dürfen maximal einmal alle 4 Wochen erfolgen, Dosisreduktionen können auch in kürzeren Zeitabständen erfolgen.
• -mehr als 2 g/dl Werte ≤ 12 g/dl.Wied
• -innerhalb von 4 eraufnahme der
• +mehr als 2 g/dl Werte ≤ 12 g/dl.
• +innerhalb von 4 Wiederaufnahme der
• -Vor demBeginn der Vafseo-Behandlung sowie für mindestens drei Monate nach demBeginn müssen monatlicheKontrollen der ALT-, AST- und Bilirubinwerte durchgeführt werden, anschliessend entsprechend der klinischen Indikation (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Vor dem Beginn der Vafseo-Behandlung sowie für mindestens drei Monate nach dem Beginn müssen monatliche Kontrollen der ALT-, AST- und Bilirubinwerte durchgeführt werden, anschliessend entsprechend der klinischen Indikation (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die Wirkung von Vadadustat (siehe "Wirkungsmechanismus" ) beruht auf derStimulation der Transkription von Genen, die durch den Hypoxie-induzierten Faktor (HIF) reguliert werden. Dies schliesst Gene mit bekannten unerwünschten Effekten ein. Die damit verbundenen potentiellen Risiken (z.B. Malignität) der Behandlung mit Vadadustat können derzeit nicht umfassend und abschließend beurteilt werden.
• +Die Wirkung von Vadadustat (siehe "Wirkungsmechanismus" ) beruht auf der Stimulation der Transkription von Genen, die durch den Hypoxie-induzierten Faktor (HIF) reguliert werden. Dies schliesst Gene mit bekannten unerwünschten Effekten ein. Die damit verbundenen potentiellen Risiken (z.B. Malignität) der Behandlung mit Vadadustat können derzeit nicht umfassend und abschließend beurteilt werden.
• -Kontrollierte klinische Studien in dialysepflichtigen Patienten mit CKD(DD-CKD) zeigten ein vergleichbaresRisiko schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse (Mortalität beliebiger Ursache, nichtletaler Schlaganfall oder nicht-letaler Myokardinfarkt [MI]) für die Behandlung mit Vafseo bzw. Darbepoetin alfa. Nicht-dialysepflichtige Patienten mit CKD(NDD-CKD)zeigten jedoch in gleichartigen Studien unter der Behandlung mit Vafseo ein im Vergleich zur Behandlung mit Darbepoetin alfa erhöhtes Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).Aufgrund dieses erhöhten Risikos solltenNDD-CKD Patienten nicht mit Vafseo behandelt werden.
• -Unabhängig vom Dialyse-Status muss bei Anzeichen und Symptomen schwerwiegender unerwünschter kardiovaskulärerEreignisse umgehend eine sorgfältige Abklärung erfolgen und die Behandlung der betroffenen Patienten basierend auf einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung entsprechend angepasst werden.
• +Kontrollierte klinische Studien in dialysepflichtigen Patienten mit CKD (DD-CKD) zeigten ein vergleichbares Risiko schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse (Mortalität beliebiger Ursache, nichtletaler Schlaganfall oder nicht-letaler Myokardinfarkt [MI]) für die Behandlung mit Vafseo bzw. Darbepoetin alfa. Nicht-dialysepflichtige Patienten mit CKD (NDD-CKD) zeigten jedoch in gleichartigen Studien unter der Behandlung mit Vafseo ein im Vergleich zur Behandlung mit Darbepoetin alfa erhöhtes Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Aufgrund dieses erhöhten Risikos sollten NDD-CKD Patienten nicht mit Vafseo behandelt werden.
• +Unabhängig vom Dialyse-Status muss bei Anzeichen und Symptomen schwerwiegender unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse umgehend eine sorgfältige Abklärung erfolgen und die Behandlung der betroffenen Patienten basierend auf einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung entsprechend angepasst werden.
• -In zwei aktiv kontrollierten klinischen Studien zu DD-CKD wurden bei mit Vafseo behandelten Patiententhromboembolische Ereignisse wie Thrombose am Gefässzugang (vascular access thrombosis (VAT) (arteriovenöse Fistel/Shunt Thrombose, arteriovenöse Thrombose des Prothesenshunts) sehr häufig berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). VAT stellen ein generelles Risiko für Hämodialyse-Patienten dar.Bei Vorliegen von Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse inklusive einer Vorgeschichte für tiefe Venenthrombose, Lungenembolie oder Schlaganfall sollte der Behandlung der betroffenen Patienten eine sorgfältigeBewertung des individuellen Nutzen-Risiko-Verhältnisses vorangehen undeine angemessene Überwachung derselben erfolgen.Patienten mit Anzeichen und Symptomen thromboembolischer Ereignisse müssen umgehend untersucht und entsprechend behandelt werden. Ein möglicher Abbruch der Behandlung mit Vafseo ist in Erwägung zu ziehen.
• +In zwei aktiv kontrollierten klinischen Studien zu DD-CKD wurden bei mit Vafseo behandelten Patienten thromboembolische Ereignisse wie Thrombose am Gefässzugang (vascular access thrombosis (VAT) (arteriovenöse Fistel/Shunt Thrombose, arteriovenöse Thrombose des Prothesenshunts) sehr häufig berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). VAT stellen ein generelles Risiko für Hämodialyse-Patienten dar. Bei Vorliegen von Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse inklusive einer Vorgeschichte für tiefe Venenthrombose, Lungenembolie oder Schlaganfall sollte der Behandlung der betroffenen Patienten eine sorgfältige Bewertung des individuellen Nutzen-Risiko-Verhältnisses vorangehen und eine angemessene Überwachung derselben erfolgen. Patienten mit Anzeichen und Symptomen thromboembolischer Ereignisse müssen umgehend untersucht und entsprechend behandelt werden. Ein möglicher Abbruch der Behandlung mit Vafseo ist in Erwägung zu ziehen.
• -Exazerbation einer Retinopathie stellt ein potentielles Sicherheitsrisiko der Behandlung mit Vafseo dar, da Vafseo aufgrund seines Wirkmechanismus die retinale Angiogenese fördern kann.Studiendaten belegen zwar kein häufigeres Auftreten einer Retinopathie unter der Behandlung mit Vafseo verglichen mit Darbepoetin alfa, sie erlauben jedoch keine endgültige Bewertung, da die vorliegenden Studien keine genügende Anzahl an Risikopatienten einschlossen.Eine Behandlung von Patienten mit vorbestehender Retinopathie ist sorgfältig abzuwägen. Beim Auftreten visueller Störungen sollten die betroffenen Patienten umgehend ophthalmologisch untersucht werden.
• +Exazerbation einer Retinopathie stellt ein potentielles Sicherheitsrisiko der Behandlung mit Vafseo dar, da Vafseo aufgrund seines Wirkmechanismus die retinale Angiogenese fördern kann. Studiendaten belegen zwar kein häufigeres Auftreten einer Retinopathie unter der Behandlung mit Vafseo verglichen mit Darbepoetin alfa, sie erlauben jedoch keine endgültige Bewertung, da die vorliegenden Studien keine genügende Anzahl an Risikopatienten einschlossen. Eine Behandlung von Patienten mit vorbestehender Retinopathie ist sorgfältig abzuwägen. Beim Auftreten visueller Störungen sollten die betroffenen Patienten umgehend ophthalmologisch untersucht werden.
• -Bei Patienten mit polyzystischer Nierenerkrankung kommt es aufgrund einer hochgradigen Hypoxie zur chronischen Aktivierung von HIF-1a im Zystenepithel und peritubulären Interstitium, welchesoffenbar das Zystenwachstum weiter fördert. Es liegen keine Sicherheitsdaten für Vadadustat zu Patienten mit polyzystischer Nierenerkrankung vor. Eine Behandlung von Patienten mit polyzystischer Nierenerkrankung ist sorgfältig abzuwägen und sollte nur bei genauem Monitoring der Zystengrösse erfolgen.
• +Bei Patienten mit polyzystischer Nierenerkrankung kommt es aufgrund einer hochgradigen Hypoxie zur chronischen Aktivierung von HIF-1a im Zystenepithel und peritubulären Interstitium, welches offenbar das Zystenwachstum weiter fördert. Es liegen keine Sicherheitsdaten für Vadadustat zu Patienten mit polyzystischer Nierenerkrankung vor. Eine Behandlung von Patienten mit polyzystischer Nierenerkrankung ist sorgfältig abzuwägen und sollte nur bei genauem Monitoring der Zystengrösse erfolgen.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Vadadustat (600 mg) mit Celecoxib (200 mg) erhöhte die Cmaxund AUC von Celecoxib um 60 % bzw. 11 %. Patienten, die Warfarin oder andere CYP2C9-Substrate (z B. Phenytoin) mit einem engen therapeutischen Fenster erhielten, müssen daher vorsichtig behandelt und im Hinblick auf übermässige Wirkungen evaluiert werden, wenn eine Behandlung mit Vadadustat durchgeführt wird.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Vadadustat (600 mg) mit Celecoxib (200 mg) erhöhte die Cmax und AUC von Celecoxib um 60 % bzw. 11 %. Patienten, die Warfarin oder andere CYP2C9-Substrate (z B. Phenytoin) mit einem engen therapeutischen Fenster erhielten, müssen daher vorsichtig behandelt und im Hinblick auf übermässige Wirkungen evaluiert werden, wenn eine Behandlung mit Vadadustat durchgeführt wird.
• -Auf der Grundlage von In-vitro-Daten kann Vadadustat ein Potenzial zur Downregulierung von CYP3A4 haben. Die gleichzeitige Anwendung von Vadadustat mit CYP3A4-Substraten kann deren Pharmakokinetik möglicherweise verändern;daher ist Vorsicht angezeigt, wenn Vadadustat gleichzeitig mit CYP3A4-Substraten angewendet wird.
• +Auf der Grundlage von In-vitro-Daten kann Vadadustat ein Potenzial zur Downregulierung von CYP3A4 haben. Die gleichzeitige Anwendung von Vadadustat mit CYP3A4-Substraten kann deren Pharmakokinetik möglicherweise verändern; daher ist Vorsicht angezeigt, wenn Vadadustat gleichzeitig mit CYP3A4-Substraten angewendet wird.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei mit Vadadustat behandelten DD- bzw. NDD-Patienten mit CKD waren Hypertonie (11,1 % / 16,0 %), Diarrhö (12,7 % / 13,9 %) und thromboembolische Ereignisse (13,7 %/ 6,9 %).
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei mit Vadadustat behandelten DD- bzw. NDD-Patienten mit CKD waren Hypertonie (11,1 % / 16,0 %), Diarrhö (12,7 % / 13,9 %) und thromboembolische Ereignisse (13,7 % / 6,9 %).
• -Erkrankungen des Nervensystems KopfschmerzenKrampfa
• - nfällea
• -Gefässerkrankungen Hypertonie Thromboem HypotonieÜberempfind
• - bolische Ereignissea lichkeit
• +Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen
• + Krampfanfällea
• +Gefässerkrankungen Hypertonie Thromboem Hypotonie Überempfin
• + bolische Ereignissea dlichkeit
• -Erkrankungen des Gastrointestinalt Diarrhö ObstipationÜbelkeitE
• -rakts rbrechen
• +Erkrankungen des Gastrointestinalt Diarrhö Obstipation Übelkeit
• +rakts Erbrechen
• -unten zu entnehmen.b Umfasst die
• +unten zu entnehmen. b Umfasst die
• -Das Auftreten schwerwiegender unerwünschten kardiovaskulärer Ereignisse (MACE) wurde im Rahmen der langfristigen Sicherheitsbewertung in den beiden globalen Wirksamkeitsstudien bei DD-CKD-Patienten untersucht. Vadadustat erreichte den zusammengesetzten primären Sicherheitsendpunkt, der für die globale Studienpopulation definiert war als Nichtunterlegenheit von Vadadustat gegenüber Darbepoetin alfa hinsichtlich der Zeit bis zum Auftreten von MACE (Nichtunterlegenheitsspielraum1,3 [das HR (95 %-KI) betrug 0,96 (0,83; 1,11)]). Die Ergebnisse stimmten für den primären Endpunkt und die einzelnen Komponenten des primären Endpunkts überein (siehe Tabelle 4). Die Ergebnisse für den primären MACE-Endpunkt wurden auch durch die Ergebnisse der wichtigsten sekundären Endpunkte unter Verwendung erweiterter MACE-Definitionen unterstützt. Diese Ergebnisse zeigten, dass Vadadustat im Vergleich zu Darbepoetin die Zeit bis zum Auftreten von MACE mit stationärer Behandlung wegen Herzinsuffizienz, von MACE mit thromboembolischen Ereignissen mit Ausnahme des Gefässzugangs, von kardiovaskulären (CV) MACE (Mortalität beliebiger Ursache, nicht-letaler MI und nicht-letaler Schlaganfall), von CV-bedingtem Tod oder von Tod beliebiger Ursache nicht verringerte.
• +Das Auftreten schwerwiegender unerwünschten kardiovaskulärer Ereignisse (MACE) wurde im Rahmen der langfristigen Sicherheitsbewertung in den beiden globalen Wirksamkeitsstudien bei DD-CKD-Patienten untersucht. Vadadustat erreichte den zusammengesetzten primären Sicherheitsendpunkt, der für die globale Studienpopulation definiert war als Nichtunterlegenheit von Vadadustat gegenüber Darbepoetin alfa hinsichtlich der Zeit bis zum Auftreten von MACE (Nichtunterlegenheitsspielraum 1,3 [das HR (95 %-KI) betrug 0,96 (0,83; 1,11)]). Die Ergebnisse stimmten für den primären Endpunkt und die einzelnen Komponenten des primären Endpunkts überein (siehe Tabelle 4). Die Ergebnisse für den primären MACE-Endpunkt wurden auch durch die Ergebnisse der wichtigsten sekundären Endpunkte unter Verwendung erweiterter MACE-Definitionen unterstützt. Diese Ergebnisse zeigten, dass Vadadustat im Vergleich zu Darbepoetin die Zeit bis zum Auftreten von MACE mit stationärer Behandlung wegen Herzinsuffizienz, von MACE mit thromboembolischen Ereignissen mit Ausnahme des Gefässzugangs, von kardiovaskulären (CV) MACE (Mortalität beliebiger Ursache, nicht-letaler MI und nicht-letaler Schlaganfall), von CV-bedingtem Tod oder von Tod beliebiger Ursache nicht verringerte.
• - VadadustatN = Darbepoetin alfaN = Hazard Ratio[95
• - 1‘947n (%) 1‘955n (%) %-KI]
• -Alle schwerwiegenden unerwünschten 355 (18,2) 377 (19,3) 0,96[0,83; 1,11]
• + Vadadustat N = Darbepoetin alfa N Hazard Ratio [95
• + 1‘947 n (%) = 1‘955 n (%) %-KI]
• +Alle schwerwiegenden unerwünschten 355 (18,2) 377 (19,3) 0,96 [0,83; 1,11]
• -Auf Vadadustat zurückzuführende Leberzellschädigungen wurden in der gepoolten Population gelegentlich berichtet (bei weniger als 0,2 % der DD-CKD- und NDD-CKD-Patienten). Die Mehrzahl der Ereignisse war nicht schwerwiegend, und alle Ereignisse waren asymptomatisch und klangen nach Absetzen von Vadadustat ab.Der Zeitpunkt des Auftretens lag im Allgemeinen innerhalb der ersten 3 Monate der Behandlung. Abnormale Leberenzymwerte: erhöhte ALT- (3 x ULN), AST- (3 x ULN) und Bilirubin-Werte (2 x ULN) wurden bei 1,8 %, 1,8 % bzw. 0,3 % der mit Vadadustat behandelten Patienten beobachtet.
• +Auf Vadadustat zurückzuführende Leberzellschädigungen wurden in der gepoolten Population gelegentlich berichtet (bei weniger als 0,2 % der DD-CKD- und NDD-CKD-Patienten). Die Mehrzahl der Ereignisse war nicht schwerwiegend, und alle Ereignisse waren asymptomatisch und klangen nach Absetzen von Vadadustat ab. Der Zeitpunkt des Auftretens lag im Allgemeinen innerhalb der ersten 3 Monate der Behandlung. Abnormale Leberenzymwerte: erhöhte ALT- (3 x ULN), AST- (3 x ULN) und Bilirubin-Werte (2 x ULN) wurden bei 1,8 %, 1,8 % bzw. 0,3 % der mit Vadadustat behandelten Patienten beobachtet.
• -Vadadustat stabilisiert den Hypoxie-induzierten Faktor (HIF) durch Inhibition von an der Degradation des Transkriptionsfaktors beteiligten Prolylhydroxylasen(PH1, PH2, PH3). Die darauffolgende intrazelluläre Akkumulation von HIF-α und seine nukleären Translokation bewirken letztlich eine Erhöhung der Transkription HIF-regulierter Gene. Unter anderem wird die endogene Erythropoetin (EPO)-Produktion angeregt und die Mobilisierung von Eisen sowie die Bildung von Erythrozyten erhöht, was zu einem allmählichen Anstieg des Hb-Werts führt (siehe Abbildungen 1und 2).
• +Vadadustat stabilisiert den Hypoxie-induzierten Faktor (HIF) durch Inhibition von an der Degradation des Transkriptionsfaktors beteiligten Prolylhydroxylasen (PH1, PH2, PH3). Die darauffolgende intrazelluläre Akkumulation von HIF-α und seine nukleären Translokation bewirken letztlich eine Erhöhung der Transkription HIF-regulierter Gene. Unter anderem wird die endogene Erythropoetin (EPO)-Produktion angeregt und die Mobilisierung von Eisen sowie die Bildung von Erythrozyten erhöht, was zu einem allmählichen Anstieg des Hb-Werts führt (siehe Abbildungen 1 und 2).
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Vadadustat bei einmal täglicher Anwendung zur Behandlung von Anämie bei erwachsenen Patienten mit CKDwurde im Vergleich zu Darbepoetin alfa in globalen, multizentrischen, randomisierten, aktiv kontrollierten, unverblindeten Nichtunterlegenheitsstudien mit 3’923 dialysepflichtigen und 3’476 nicht-dialysepflichtigen Patienten nachgewiesen.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Vadadustat bei einmal täglicher Anwendung zur Behandlung von Anämie bei erwachsenen Patienten mit CKD wurde im Vergleich zu Darbepoetin alfa in globalen, multizentrischen, randomisierten, aktiv kontrollierten, unverblindeten Nichtunterlegenheitsstudien mit 3’923 dialysepflichtigen und 3’476 nicht-dialysepflichtigen Patienten nachgewiesen.
• -Es wurden zwei Studien (INNO2VATE 1 und INNO2VATE 2) mit erwachsenen dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung mit Hb-Ausgangswerten von 8,0 bis 11,0 g/dl in den USA und 9,0 bis 12,0 g/dl ausserhalb der USA durchgeführt. An INNO2VATE 1 nahmen Patienten mit inzidenter dialysepflichtiger chronischer Nierenerkrankung teil, die innerhalb von 16 Wochen nach Beginn ihrer Studienteilnahme eine Dialysebehandlung aufnahmen und nicht mit ESA vorbehandeltwaren, ESA zuvor nur in begrenztem Masse angewendet hatten oder ESA zur Erhaltungstherapie anwendeten. An INNO2VATE 2 nahmen Patienten teil, die seit mehr als 12 Wochen eine stabile Dialyse erhielten und von einer vorherigen ESA-Therapie auf Vadadustat umgestellt worden waren. In beiden Studien war Vadadustat Darbepoetin alfa im Hinblick auf die Korrektur und Aufrechterhaltung bzw. Aufrechterhaltung der Hb-Spiegel innerhalb regional spezifischer Hb-Zielbereiche (10,0 bis 11,0 g/dl in den USA und 10,0 bis 12,0 g/dl in Europa und dem Rest der Welt) in den Wochen 24 bis 36 und den Wochen 40 bis 52 bei erwachsenen dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und Anämie nicht unterlegen. Die Ergebnisse hinsichtlich der primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte sind in Tabelle 6 aufgeführt. Die Entwicklung des Hb-Werts während der Behandlung in einzelnen Studien ist in Abbildung 1 und Abbildung 2 gezeigt. Eine Untersuchung verschiedener Subgruppen, die nach Alter, Geschlecht, ethnischer Abstammung und Region gebildet wurden, ergab in diesen Subgruppen keine Unterschiede beim Ansprechen auf Vadadustat.
• +Es wurden zwei Studien (INNO2VATE 1 und INNO2VATE 2) mit erwachsenen dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung mit Hb-Ausgangswerten von 8,0 bis 11,0 g/dl in den USA und 9,0 bis 12,0 g/dl ausserhalb der USA durchgeführt. An INNO2VATE 1 nahmen Patienten mit inzidenter dialysepflichtiger chronischer Nierenerkrankung teil, die innerhalb von 16 Wochen nach Beginn ihrer Studienteilnahme eine Dialysebehandlung aufnahmen und nicht mit ESA vorbehandelt waren, ESA zuvor nur in begrenztem Masse angewendet hatten oder ESA zur Erhaltungstherapie anwendeten. An INNO2VATE 2 nahmen Patienten teil, die seit mehr als 12 Wochen eine stabile Dialyse erhielten und von einer vorherigen ESA-Therapie auf Vadadustat umgestellt worden waren. In beiden Studien war Vadadustat Darbepoetin alfa im Hinblick auf die Korrektur und Aufrechterhaltung bzw. Aufrechterhaltung der Hb-Spiegel innerhalb regional spezifischer Hb-Zielbereiche (10,0 bis 11,0 g/dl in den USA und 10,0 bis 12,0 g/dl in Europa und dem Rest der Welt) in den Wochen 24 bis 36 und den Wochen 40 bis 52 bei erwachsenen dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und Anämie nicht unterlegen. Die Ergebnisse hinsichtlich der primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte sind in Tabelle 6 aufgeführt. Die Entwicklung des Hb-Werts während der Behandlung in einzelnen Studien ist in Abbildung 1 und Abbildung 2 gezeigt. Eine Untersuchung verschiedener Subgruppen, die nach Alter, Geschlecht, ethnischer Abstammung und Region gebildet wurden, ergab in diesen Subgruppen keine Unterschiede beim Ansprechen auf Vadadustat.
• -Verglichen mit gesunden Probanden war beiPatienten mit NDD-CKD ein Anstieg der mittleren Halbwertszeit von 4,8 auf 7,9 Stunden zu verzeichnen. Bei Patienten, die eine chronische Hämodialyse erhielten, war die Halbwertszeit mit 9,2 Stunden nur geringfügig länger. Nach einmaliger oraler Gabe einer Dosis von 650 mg radioaktiv markiertem Vadadustat an gesunde Erwachsene wurden 85,9 % der Dosis wieder aufgefunden (58,9 % im Urin und 26,9 % im Stuhl).Weniger als 1 % des Vadadustats (unveränderte Form) wurden den Urin und ca. 9 % über den Stuhl ausgeschieden.
• +Verglichen mit gesunden Probanden war bei Patienten mit NDD-CKD ein Anstieg der mittleren Halbwertszeit von 4,8 auf 7,9 Stunden zu verzeichnen. Bei Patienten, die eine chronische Hämodialyse erhielten, war die Halbwertszeit mit 9,2 Stunden nur geringfügig länger. Nach einmaliger oraler Gabe einer Dosis von 650 mg radioaktiv markiertem Vadadustat an gesunde Erwachsene wurden 85,9 % der Dosis wieder aufgefunden (58,9 % im Urin und 26,9 % im Stuhl). Weniger als 1 % des Vadadustats (unveränderte Form) wurden den Urin und ca. 9 % über den Stuhl ausgeschieden.
• -Eine 10-wöchige Studie zur Toxizität in juvenilen Rattenmit Dosen von 5 bis 80 mg/kg/Tag ergab ausser den Ergebnissen über die Sicherheit, die bereits bei erwachsenen Ratten nach wiederholter Verabreichung von Vadadustat beobachtet wurden, keine neuen Erkenntnisse.
• +Eine 10-wöchige Studie zur Toxizität in juvenilen Ratten mit Dosen von 5 bis 80 mg/kg/Tag ergab ausser den Ergebnissen über die Sicherheit, die bereits bei erwachsenen Ratten nach wiederholter Verabreichung von Vadadustat beobachtet wurden, keine neuen Erkenntnisse.
• -Salmon Pharma GmbH,Basel
• +Salmon Pharma GmbH, Basel
• -August2024
• +August 2024