• -Schmelzfilm zu 50 mg: Polacrilin-Harz, Macrogol 900'000, Pullulan, Hypromellose, Xanthangummi, Sucralose, Xylitol, Fructose (1,89 mg), Glycerol, Glycerolmonooleate, Aromatika (Honig), Aromatika (Zitrone, enthält max. 0,028 mg Citral), E110 (0,06 mg), Drucktinte (Titandioxid, Hypromellose, Propylenglycol).
• +Schmelzfilm zu 50 mg: Polacrilin-Harz, Macrogol 900'000, Pullulan, Hypromellose, Xanthangummi, Sucralose, Xylitol, Fructose (1,89 mg), Glycerol, Glycerolmonooleate, Aromatika (Honig), Aromatika (Zitrone, enthält max. 0,028 mg Citral), E110 (0,06 mg), Drucktinte (Titandioxid, Hypromellose, Propylenglycol).
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Jeder Schmelzfilm enthält 50 mg Riluzol.
• +Orangefarbener, rechteckiger (Grösse 32,0 x 22,0 mm) Schmelzfilm mit weissem Aufdruck "R50" auf einer Seite.
• -Die Schlucksicherheit von Emylif wurde bei ALS-Patienten mit bekannter Dysphagie und/oder schwerer Sialorrhoe nicht geprüft (siehe «Art der Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die Schlucksicherheit von Emylif wurde bei ALS-Patienten mit bekannter Dysphagie und/oder schwerer Sialorrhoe nicht geprüft (siehe "Art der Anwendung" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Die empfohlene Tagesdosis beträgt 100 mg (50 mg alle 12 Stunden). Eine weitere Dosissteigerung bringt keine wesentlichen klinischen Vorteile, aber mehr unerwünschte Wirkungen. Um eine Resorptionsverminderung zu verhindern, sollte die Einnahme des Arzneimittels nüchtern erfolgen, das heisst, eine Stunde vor oder zwei Stunden nach einer Hauptmahlzeit. Ist dies z.B. wegen Übelkeit nicht möglich, kann Riluzol auch während einer Mahlzeit jedoch nicht gleichzeitig mit Flüssigkeit oder Nahrung eingenommen werden.
• +Die empfohlene Tagesdosis beträgt 100 mg (50 mg alle 12 Stunden). Eine weitere Dosissteigerung bringt keine wesentlichen klinischen Vorteile, aber mehr unerwünschte Wirkungen. Um eine Resorptionsverminderung zu verhindern, sollte die Einnahme des Arzneimittels nüchtern erfolgen, das heisst, eine Stunde vor oder zwei Stunden nach einer Hauptmahlzeit. Ist dies z.B. wegen Übelkeit nicht möglich, kann Riluzol auch während einer Mahlzeit jedoch nicht gleichzeitig mit Flüssigkeit oder Nahrung eingenommen werden.
• -Sollte es zu Gefühlsstörungen in Bereich von Mund, Wange, Zunge, hartem und/oder weichem Gaumen nach der Einnahme von Emylif kommen, soll auf die Zufuhr von Flüssigkeiten und fester Nahrung bis zum vollständigen Abklingen dieser Gefühlsstörungen verzichtet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Sollte es zu Gefühlsstörungen in Bereich von Mund, Wange, Zunge, hartem und/oder weichem Gaumen nach der Einnahme von Emylif kommen, soll auf die Zufuhr von Flüssigkeiten und fester Nahrung bis zum vollständigen Abklingen dieser Gefühlsstörungen verzichtet werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik».
• +Siehe "Kontraindikationen" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" .
• -Emylif wird nicht für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren empfohlen, da keine Erfahrungen zur Sicherheit und Wirksamkeit von Emylif bei neurodegenerativen Erkrankungen von Kindern und Jugendlichen vorliegen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Emylif wird nicht für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren empfohlen, da keine Erfahrungen zur Sicherheit und Wirksamkeit von Emylif bei neurodegenerativen Erkrankungen von Kindern und Jugendlichen vorliegen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -·bei bekannter schwerer Überempfindlichkeit gegenüber Riluzol oder einem der Hilfsstoffe;
• -·bei Lebererkrankungen oder erhöhten Transaminasespiegeln, die vor Einleitung der Behandlung den oberen Grenzwert (ULN) um das 3-Fache übersteigen;
• -·bei Schwangeren oder Stillenden.
• +bei bekannter schwerer Überempfindlichkeit gegenüber Riluzol oder einem der Hilfsstoffe;
• +bei Lebererkrankungen oder erhöhten Transaminasespiegeln, die vor Einleitung der Behandlung den oberen Grenzwert (ULN) um das 3-Fache übersteigen;
• +bei Schwangeren oder Stillenden.
• -Emylif kann orale, linguale, bukkale und/oder palatale Gefühlsstörungen in Form von Hypästhesien und Parästhesien auslösen, die in Studien an Gesunden häufiger auftraten als nach Anwendung von Riluzol-Filmtabletten. Da keine ausreichenden Daten zur Schlucksicherheit von Emylif bei Patienten mit vorbestehender Dysphagie und/oder schwerer Sialorrhoe zur Verfügung stehen und es daher nicht bekannt ist, ob Emylif das Risiko für Aspiration und Aspirationspneumonie erhöht, ist bei der Verabreichung von Emylif an diese Patienten Vorsicht geboten (siehe «Art der Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Emylif kann orale, linguale, bukkale und/oder palatale Gefühlsstörungen in Form von Hypästhesien und Parästhesien auslösen, die in Studien an Gesunden häufiger auftraten als nach Anwendung von Riluzol-Filmtabletten. Da keine ausreichenden Daten zur Schlucksicherheit von Emylif bei Patienten mit vorbestehender Dysphagie und/oder schwerer Sialorrhoe zur Verfügung stehen und es daher nicht bekannt ist, ob Emylif das Risiko für Aspiration und Aspirationspneumonie erhöht, ist bei der Verabreichung von Emylif an diese Patienten Vorsicht geboten (siehe "Art der Anwendung" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Es liegen Berichte über Fälle von interstitieller Pneumonitis bei mit Riluzol behandelten Patienten vor, einige davon schwerer Natur (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Auftreten respiratorischer Symptome wie trockener Husten und/oder Atemnot muss der Thorax radiographisch untersucht werden. Deuten die Ergebnisse (z.B. beidseitiges «Mattglas»-ähnliches Erscheinungsbild der Lunge) auf eine interstitielle Pneumonitis hin, muss die Therapie mit Riluzol unverzüglich abgebrochen werden. In den gemeldeten Fällen sind die Symptome nach Absetzen des Arzneimittels und einer symptomatischen Behandlung mehrheitlich wieder verschwunden.
• +Es liegen Berichte über Fälle von interstitieller Pneumonitis bei mit Riluzol behandelten Patienten vor, einige davon schwerer Natur (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Bei Auftreten respiratorischer Symptome wie trockener Husten und/oder Atemnot muss der Thorax radiographisch untersucht werden. Deuten die Ergebnisse (z.B. beidseitiges "Mattglas" -ähnliches Erscheinungsbild der Lunge) auf eine interstitielle Pneumonitis hin, muss die Therapie mit Riluzol unverzüglich abgebrochen werden. In den gemeldeten Fällen sind die Symptome nach Absetzen des Arzneimittels und einer symptomatischen Behandlung mehrheitlich wieder verschwunden.
• -Mit dieser Patientengruppe wurden bisher keine Studien mit wiederholter Gabe durchgeführt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Mit dieser Patientengruppe wurden bisher keine Studien mit wiederholter Gabe durchgeführt (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Dieses Arzneimittel enthält 1,89 mg Fructose pro Schmelzfilm. Fructose kann die Zähne schädigen.
• +Dieses Arzneimittel enthält 1,89 mg Fructose pro Schmelzfilm. Fructose kann die Zähne schädigen.
• -Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit Riluzol bei Schwangeren vor. Da das potenzielle Risiko nicht bekannt ist, darf Emylif bei Schwangeren nicht eingesetzt werden (siehe «Kontraindikationen» und «Präklinische Daten»).
• +Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit Riluzol bei Schwangeren vor. Da das potenzielle Risiko nicht bekannt ist, darf Emylif bei Schwangeren nicht eingesetzt werden (siehe "Kontraindikationen" und "Präklinische Daten" ).
• -Zum Einfluss einer Riluzol-Exposition auf die Fertilität beim Menschen liegen keine Daten vor. Tierexperimentelle Studien weisen auf eine Beeinträchtigung der Fertilität hin (siehe «Präklinische Daten»). Das mögliche Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• +Zum Einfluss einer Riluzol-Exposition auf die Fertilität beim Menschen liegen keine Daten vor. Tierexperimentelle Studien weisen auf eine Beeinträchtigung der Fertilität hin (siehe "Präklinische Daten" ). Das mögliche Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Folgende unerwünschte Wirkungen traten in placebokontrollierten Studien an ALS-Patienten unter 100 mg Riluzol täglich am häufigsten auf:
• -Asthenie (21 %), Übelkeit (11 %), erhöhte ALT-Werte (15 %), Kopfschmerzen (9 %), Abdominalschmerzen (4 %), Schmerzen (5 %), Erbrechen (3 %), Schwindel (3 %), Tachykardien (2 %), Schläfrigkeit (2 %) und periorale Parästhesien (1 %).
• +Folgende unerwünschte Wirkungen traten in placebokontrollierten Studien an ALS-Patienten unter 100 mg Riluzol täglich am häufigsten auf:
• +Asthenie (21 %), Übelkeit (11 %), erhöhte ALT-Werte (15 %), Kopfschmerzen (9 %), Abdominalschmerzen (4 %), Schmerzen (5 %), Erbrechen (3 %), Schwindel (3 %), Tachykardien (2 %), Schläfrigkeit (2 %) und periorale Parästhesien (1 %).
• -Nicht bekannt: schwere Neutropenie (< 500 Zellen/mm3)* (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nicht bekannt: schwere Neutropenie (< 500 Zellen/mm3)* (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel, Schläfrigkeit, periorale Parästhesien, (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen» und «Art der Anwendung»).
• +Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel, Schläfrigkeit, periorale Parästhesien, (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , "Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen" und "Art der Anwendung" ).
• -Selten: interstitielle Pneumonitis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Selten: interstitielle Pneumonitis (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Sehr häufig: Übelkeit (11 %).
• +Sehr häufig: Übelkeit (11 %).
• -Sehr häufig: Im Allgemeinen tritt innerhalb von 3 Monaten nach Beginn einer Riluzoltherapie eine Erhöhung der Alanin-Amino-Transferase (ALT, SGPT 15 %) auf, die in der Regel vorübergehender Natur ist, da die ALT nach 2-6 Monaten auch bei Fortsetzen der Therapie auf Werte unterhalb des 2-fachen oberen Grenzwertes (ULN) absinkt. Erhöhte ALT-Werte können mit einem Ikterus einhergehen. In den meisten dieser Fälle wurde die Behandlung bei Patienten mit auf über das 5-Fache des ULN erhöhten ALT-Werten abgebrochen, worauf diese in den darauf folgenden 2-4 Monaten auf Werte unterhalb des 2-fachen ULN zurückgingen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Sehr häufig: Im Allgemeinen tritt innerhalb von 3 Monaten nach Beginn einer Riluzoltherapie eine Erhöhung der Alanin-Amino-Transferase (ALT, SGPT 15 %) auf, die in der Regel vorübergehender Natur ist, da die ALT nach 2-6 Monaten auch bei Fortsetzen der Therapie auf Werte unterhalb des 2-fachen oberen Grenzwertes (ULN) absinkt. Erhöhte ALT-Werte können mit einem Ikterus einhergehen. In den meisten dieser Fälle wurde die Behandlung bei Patienten mit auf über das 5-Fache des ULN erhöhten ALT-Werten abgebrochen, worauf diese in den darauf folgenden 2-4 Monaten auf Werte unterhalb des 2-fachen ULN zurückgingen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Sehr häufig: Asthenie (21 %).
• +Sehr häufig: Asthenie (21 %).
• -In einer Einzeldosis-Studie an Gesunden kam es nach Anwendung von Emylif bei 100 % der Probanden zu passageren Gefühlsstörungen der Schleimhaut von Mund, Wange, Zunge, hartem und/oder weichem Gaumen in Form von Hypästhesien und Parästhesien (100 % der Fälle als leicht; 0 % mittelschwer; 0 % schwer). Diese Nebenwirkung trat damit weit häufiger nach Anwendung von Emylif-Schmelzfilm auf, als dies bislang von Riluzol-Filmtabletten bekannt ist. Die mediane Zeit bis zum Auftreten lag innerhalb von 1 Minute nach der Verabreichung und die mediane Dauer betrug 40 Minuten. In Einzelfällen hielten diese Gefühlsstörungen aber auch deutlich länger an. In einem Fall kam es passager zu einem Erythem der Mundschleimhaut. Die möglichen Auswirkungen dieser Gefühlsstörungen auf die Schlucksicherheit von Emylif wurde bei ALS-Patienten mit vorbestehenden Schluckstörungen und/oder schwerer Sialorrhoe nicht untersucht. Es ist daher nicht bekannt, ob Emylif das Risiko für Aspiration und Aspirationspneumonie erhöht. Bei der Verabreichung von Emylif an diese Patienten ist daher besondere Vorsicht geboten. Wenn Sensibilitätsstörungen auftreten, sollte auf die orale Zufuhr von Flüssigkeiten oder fester Nahrung bis zum vollständigen Abklingen der Gefühlsstörungen verzichtet werden (siehe «Art der Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In einer Einzeldosis-Studie an Gesunden kam es nach Anwendung von Emylif bei 100 % der Probanden zu passageren Gefühlsstörungen der Schleimhaut von Mund, Wange, Zunge, hartem und/oder weichem Gaumen in Form von Hypästhesien und Parästhesien (100 % der Fälle als leicht; 0 % mittelschwer; 0 % schwer). Diese Nebenwirkung trat damit weit häufiger nach Anwendung von Emylif-Schmelzfilm auf, als dies bislang von Riluzol-Filmtabletten bekannt ist. Die mediane Zeit bis zum Auftreten lag innerhalb von 1 Minute nach der Verabreichung und die mediane Dauer betrug 40 Minuten. In Einzelfällen hielten diese Gefühlsstörungen aber auch deutlich länger an. In einem Fall kam es passager zu einem Erythem der Mundschleimhaut. Die möglichen Auswirkungen dieser Gefühlsstörungen auf die Schlucksicherheit von Emylif wurde bei ALS-Patienten mit vorbestehenden Schluckstörungen und/oder schwerer Sialorrhoe nicht untersucht. Es ist daher nicht bekannt, ob Emylif das Risiko für Aspiration und Aspirationspneumonie erhöht. Bei der Verabreichung von Emylif an diese Patienten ist daher besondere Vorsicht geboten. Wenn Sensibilitätsstörungen auftreten, sollte auf die orale Zufuhr von Flüssigkeiten oder fester Nahrung bis zum vollständigen Abklingen der Gefühlsstörungen verzichtet werden (siehe "Art der Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Eine mässige Affinität von Riluzol zum Kaliumstrom Kv4.2 (IC50 = 190 µM) wurde beschrieben. Allerdings sind die Riluzol-Konzentrationen im Gehirn bei einer täglichen Einnahme von 100 mg für die ALS-Behandlung wahrscheinlich zu niedrig, als dass eine Interaktion mit diesem Kaliumstrom wesentlich zu seiner therapeutischen Aktivität beitragen könnte. Zudem wurde beschrieben, dass Riluzol die hemmende synaptische Übertragung durch Potenzierung der GABA-ergen synaptischen Übertragung im dorsalen Horn der Ratte verstärkt.
• +Eine mässige Affinität von Riluzol zum Kaliumstrom Kv4.2 (IC50 = 190 µM) wurde beschrieben. Allerdings sind die Riluzol-Konzentrationen im Gehirn bei einer täglichen Einnahme von 100 mg für die ALS-Behandlung wahrscheinlich zu niedrig, als dass eine Interaktion mit diesem Kaliumstrom wesentlich zu seiner therapeutischen Aktivität beitragen könnte. Zudem wurde beschrieben, dass Riluzol die hemmende synaptische Übertragung durch Potenzierung der GABA-ergen synaptischen Übertragung im dorsalen Horn der Ratte verstärkt.
• -In zwei Hauptstudien mit insgesamt 1114 Patienten (n 1 = 155; n 2 = 959, davon 236 mit 100 mg täglich) wurde das Überleben unter Riluzol im Vergleich zu Placebo untersucht. Die Behandlungsdauer betrug in der ersten Studie 12-18 und in der zweiten Studie 14-18 Monate. In der globalen Analyse der Überlebensfunktion unter Riluzol 100 mg täglich im Vergleich zu Placebo wurde in beiden Studien bezüglich des Log-Rank-Testes die statistische Signifikanz knapp nicht erreicht (p 1 = 0,058 und p 2 = 0,076). Unter Anwendung des Cox-Modells, das die prognostischen Risikofaktoren miteinbezieht, fiel der Vergleich statistisch signifikant aus (p 1 = 0,041 und p 2 = 0,002). Folgende prognostisch günstigen und ungünstigen Faktoren konnten ermittelt werden. Günstige: langsamerer Krankheitsverlauf, bessere Muskel- und Lungenfunktion (Vitalkapazität), höheres Körpergewicht; ungünstige: höheres Alter, subjektiv ausgeprägtere Ermüdbarkeit, bulbäre Symptome bei Studieneinschluss, stärker reduzierter Allgemeinzustand (CGI).
• -Am Ende der Studie betrug die Überlebensrate unter Riluzol 55,8 % und 56,8 %, unter Placebo 48,7 % und 50,4 %. Nach den ersten 12 Behandlungsmonaten betrug die Überlebensrate unter Riluzol 74,0 % und 73,7 % gegenüber 57,7 % und 62,8 % in der Placebogruppe. Der Vergleich der Überlebensfunktion im Log-Rank-Test fiel in dieser Zwischenanalyse in beiden Studien signifikant aus (p 1 = 0,007 und p 2 = 0,019).
• -In einem Parallelgruppenversuch zur Beurteilung von Wirksamkeit und Verträglichkeit von Riluzol bei Patienten im fortgeschrittenen Krankheitsstadium unterschieden sich Überlebensdauer und motorische Funktionen in der Verumgruppe nicht signifikant von jenen in der Placebogruppe. Bei dieser Studie lag die Vitalkapazität der Mehrheit der Patienten unter 60 %.
• +In zwei Hauptstudien mit insgesamt 1114 Patienten (n 1 = 155; n 2 = 959, davon 236 mit 100 mg täglich) wurde das Überleben unter Riluzol im Vergleich zu Placebo untersucht. Die Behandlungsdauer betrug in der ersten Studie 12-18 und in der zweiten Studie 14-18 Monate. In der globalen Analyse der Überlebensfunktion unter Riluzol 100 mg täglich im Vergleich zu Placebo wurde in beiden Studien bezüglich des Log-Rank-Testes die statistische Signifikanz knapp nicht erreicht (p 1 = 0,058 und p 2 = 0,076). Unter Anwendung des Cox-Modells, das die prognostischen Risikofaktoren miteinbezieht, fiel der Vergleich statistisch signifikant aus (p 1 = 0,041 und p 2 = 0,002). Folgende prognostisch günstigen und ungünstigen Faktoren konnten ermittelt werden. Günstige: langsamerer Krankheitsverlauf, bessere Muskel- und Lungenfunktion (Vitalkapazität), höheres Körpergewicht; ungünstige: höheres Alter, subjektiv ausgeprägtere Ermüdbarkeit, bulbäre Symptome bei Studieneinschluss, stärker reduzierter Allgemeinzustand (CGI).
• +Am Ende der Studie betrug die Überlebensrate unter Riluzol 55,8 % und 56,8 %, unter Placebo 48,7 % und 50,4 %. Nach den ersten 12 Behandlungsmonaten betrug die Überlebensrate unter Riluzol 74,0 % und 73,7 % gegenüber 57,7 % und 62,8 % in der Placebogruppe. Der Vergleich der Überlebensfunktion im Log-Rank-Test fiel in dieser Zwischenanalyse in beiden Studien signifikant aus (p 1 = 0,007 und p 2 = 0,019).
• +In einem Parallelgruppenversuch zur Beurteilung von Wirksamkeit und Verträglichkeit von Riluzol bei Patienten im fortgeschrittenen Krankheitsstadium unterschieden sich Überlebensdauer und motorische Funktionen in der Verumgruppe nicht signifikant von jenen in der Placebogruppe. Bei dieser Studie lag die Vitalkapazität der Mehrheit der Patienten unter 60 %.
• -Die Pharmakokinetik von Riluzol wurde bei gesunden männlichen Probanden nach oraler Einmalgabe von 25 bis 300 mg und nach oraler Mehrfachgabe von 25 bis 100 mg zweimal täglich untersucht. Die Plasmaspiegel steigen linear mit der Dosis, und das pharmakokinetische Profil ist dosisunabhängig. Bei mehrfacher Verabreichung (10-tägige Behandlung mit 50 mg Riluzol zweimal täglich) kumuliert unverändertes Riluzol im Plasma bis zur rund 2-Fachen Konzentration im Vergleich zur Einzelgabe, und der Steady State wird in weniger als 5 Tagen erreicht.
• +Die Pharmakokinetik von Riluzol wurde bei gesunden männlichen Probanden nach oraler Einmalgabe von 25 bis 300 mg und nach oraler Mehrfachgabe von 25 bis 100 mg zweimal täglich untersucht. Die Plasmaspiegel steigen linear mit der Dosis, und das pharmakokinetische Profil ist dosisunabhängig. Bei mehrfacher Verabreichung (10-tägige Behandlung mit 50 mg Riluzol zweimal täglich) kumuliert unverändertes Riluzol im Plasma bis zur rund 2-Fachen Konzentration im Vergleich zur Einzelgabe, und der Steady State wird in weniger als 5 Tagen erreicht.
• -Riluzol wird nach oraler Gabe schnell absorbiert. Die maximalen Plasmaspiegel werden innerhalb von 15 bis 120 Minuten erreicht (Cmax = 315,6 ± 125,0 ng/ml [SD]). Ca. 90 % der applizierten Dosis werden resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 60 ± 18 %.
• -Die Geschwindigkeit und das Ausmass der Absorption wird reduziert, wenn Riluzol zusammen mit fettreichen Mahlzeiten verabreicht wird (Abnahme von Cmax um 44 % und AUC um 17 %).
• -In einer Bioäquivalenzstudie war die Gesamtexposition von Riluzol 50 mg Tabletten und Riluzol 50 mg Schmelzfilm gleich (Verhältnis Cmax: 117,1 %; 90 %-KI: 110,4-124,1 %; Verhältnis AUC0-t: 111,8; 90 %-KI: 108,3-115,5; Verhältnis AUC0-inf: 111,8; 90 %-KI: 108,2-115,6).
• +Riluzol wird nach oraler Gabe schnell absorbiert. Die maximalen Plasmaspiegel werden innerhalb von 15 bis 120 Minuten erreicht (Cmax = 315,6 ± 125,0 ng/ml [SD]). Ca. 90 % der applizierten Dosis werden resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 60 ± 18 %.
• +Die Geschwindigkeit und das Ausmass der Absorption wird reduziert, wenn Riluzol zusammen mit fettreichen Mahlzeiten verabreicht wird (Abnahme von Cmax um 44 % und AUC um 17 %).
• +In einer Bioäquivalenzstudie war die Gesamtexposition von Riluzol 50 mg Tabletten und Riluzol 50 mg Schmelzfilm gleich (Verhältnis Cmax: 117,1 %; 90 %-KI: 110,4-124,1 %; Verhältnis AUC0-t: 111,8; 90 %-KI: 108,3-115,5; Verhältnis AUC0-inf: 111,8; 90 %-KI: 108,2-115,6).
• -Riluzol verteilt sich weitgehend im gesamten Organismus und passiert die Blut-Hirn-Schranke. Das mittlere Verteilungsvolumen von Riluzol beträgt ca. 245 ± 69 l (3,4 l/kg). Riluzol wird im Blut zu etwa 97 % an Plasmaproteine gebunden: hauptsächlich an Plasmaalbumin und Lipoproteine.
• +Riluzol verteilt sich weitgehend im gesamten Organismus und passiert die Blut-Hirn-Schranke. Das mittlere Verteilungsvolumen von Riluzol beträgt ca. 245 ± 69 l (3,4 l/kg). Riluzol wird im Blut zu etwa 97 % an Plasmaproteine gebunden: hauptsächlich an Plasmaalbumin und Lipoproteine.
• -Unverändertes Riluzol ist die Hauptkomponente im Plasma und wird durch Cytochrom P450 und nachfolgende Glucuronidierung in hohem Masse metabolisiert. In-vitro-Studien mit menschlichen Leberpräparaten zeigten, dass Cytochrom P450 1A2 das wichtigste Isoenzym ist, das am Metabolismus von Riluzol beteiligt ist. Die im Urin identifizierten Metabolite sind drei Phenolderivate, ein Ureidoderivat und unverändertes Riluzol.
• -Der primäre Metabolisierungsweg von Riluzol ist die initiale Oxidierung durch Cytochrom P450 1A2 zu N-Hydroxy-Riluzol (RPR112512), dem wichtigsten aktiven Metaboliten von Riluzol. Dieser Metabolit wird rasch zu O- und N-Glucuroniden konjugiert.
• +Unverändertes Riluzol ist die Hauptkomponente im Plasma und wird durch Cytochrom P450 und nachfolgende Glucuronidierung in hohem Masse metabolisiert. In-vitro-Studien mit menschlichen Leberpräparaten zeigten, dass Cytochrom P450 1A2 das wichtigste Isoenzym ist, das am Metabolismus von Riluzol beteiligt ist. Die im Urin identifizierten Metabolite sind drei Phenolderivate, ein Ureidoderivat und unverändertes Riluzol.
• +Der primäre Metabolisierungsweg von Riluzol ist die initiale Oxidierung durch Cytochrom P450 1A2 zu N-Hydroxy-Riluzol (RPR112512), dem wichtigsten aktiven Metaboliten von Riluzol. Dieser Metabolit wird rasch zu O- und N-Glucuroniden konjugiert.
• -Die Eliminationshalbwertszeit liegt im Bereich von 9 bis 15 Stunden. Riluzol wird hauptsächlich im Urin ausgeschieden.
• -Die Gesamtausscheidung im Urin macht rund 90 % der Dosis aus. Auf Glucuronide entfallen über 85 % der Metabolite im Urin. Nur 2 % einer Riluzol-Dosis wurden unverändert im Urin wiedergefunden.
• +Die Eliminationshalbwertszeit liegt im Bereich von 9 bis 15 Stunden. Riluzol wird hauptsächlich im Urin ausgeschieden.
• +Die Gesamtausscheidung im Urin macht rund 90 % der Dosis aus. Auf Glucuronide entfallen über 85 % der Metabolite im Urin. Nur 2 % einer Riluzol-Dosis wurden unverändert im Urin wiedergefunden.
• -Die AUC von Riluzol steigt nach Einmalgabe von 50 mg ungefähr um das 1,7-Fache bei Patienten mit geringer chronischer Leberinsuffizienz und ungefähr um das 3-Fache bei Patienten mit mässiger chronischer Leberinsuffizienz. Die Pharmakokinetik von Riluzol wurde bei Patienten mit schwerer chronischer Leberinsuffizienz nicht untersucht.
• +Die AUC von Riluzol steigt nach Einmalgabe von 50 mg ungefähr um das 1,7-Fache bei Patienten mit geringer chronischer Leberinsuffizienz und ungefähr um das 3-Fache bei Patienten mit mässiger chronischer Leberinsuffizienz. Die Pharmakokinetik von Riluzol wurde bei Patienten mit schwerer chronischer Leberinsuffizienz nicht untersucht.
• -Nach Einmalgabe von 50 mg Riluzol gibt es zwischen Patienten mit mässiger oder chronischer Niereninsuffizienz (Plasmaclearance = 350-800 ml/min) und gesunden Probanden keinen Unterschied bei den pharmakokinetischen Parametern.
• +Nach Einmalgabe von 50 mg Riluzol gibt es zwischen Patienten mit mässiger oder chronischer Niereninsuffizienz (Plasmaclearance = 350-800 ml/min) und gesunden Probanden keinen Unterschied bei den pharmakokinetischen Parametern.
• -Bei älteren Patienten (>70 Jahre) werden die pharmakokinetischen Parameter von Riluzol durch Mehrfachgabe (Behandlung mit 50 mg Riluzol 2-mal täglich über 4½ Tage) nicht beeinflusst.
• +Bei älteren Patienten (>70 Jahre) werden die pharmakokinetischen Parameter von Riluzol durch Mehrfachgabe (Behandlung mit 50 mg Riluzol 2-mal täglich über 4½ Tage) nicht beeinflusst.
• -Bei 16 gesunden männlichen Probanden japanischer oder kaukasischer Herkunft wurde eine klinische Studie zur Beurteilung der Pharmakokinetik von Riluzol und seines Metaboliten N-Hydroxyriluzol nach wiederholter zweimal täglicher Gabe während 8 Tagen durchgeführt. Die Teilnehmer japanischer Herkunft zeigten eine geringere Exposition gegenüber Riluzol (Cmax 0,85 [90 %-KI: 0,68-1,08], AUCinf 0,88 [90 %-KI: 0,69-1,13]) als die Teilnehmer kaukasischer Herkunft bei ähnlicher Exposition gegenüber dem Metaboliten. Die klinische Bedeutung dieser Ergebnisse ist noch unbekannt.
• +Bei 16 gesunden männlichen Probanden japanischer oder kaukasischer Herkunft wurde eine klinische Studie zur Beurteilung der Pharmakokinetik von Riluzol und seines Metaboliten N-Hydroxyriluzol nach wiederholter zweimal täglicher Gabe während 8 Tagen durchgeführt. Die Teilnehmer japanischer Herkunft zeigten eine geringere Exposition gegenüber Riluzol (Cmax 0,85 [90 %-KI: 0,68-1,08], AUCinf 0,88 [90 %-KI: 0,69-1,13]) als die Teilnehmer kaukasischer Herkunft bei ähnlicher Exposition gegenüber dem Metaboliten. Die klinische Bedeutung dieser Ergebnisse ist noch unbekannt.
• -Bei Ratten wurde bei einer Dosis von 15 mg/kg/Tag (höher als die therapeutische Dosis) eine leichte Beeinträchtigung der Fertilität und Reproduktivität festgestellt, was vermutlich auf die dadurch verursachte Sedierung und Lethargie zurückzuführen ist.
• +Bei Ratten wurde bei einer Dosis von 15 mg/kg/Tag (höher als die therapeutische Dosis) eine leichte Beeinträchtigung der Fertilität und Reproduktivität festgestellt, was vermutlich auf die dadurch verursachte Sedierung und Lethargie zurückzuführen ist.
• -Erhöhte Werte von ALT (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Aspartat-Aminotransferase (AST), Glutamat-Transferase (GGT), Bilirubin und Creatinphosphokinase (CPK) können auftreten.
• +Erhöhte Werte von ALT (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ), Aspartat-Aminotransferase (AST), Glutamat-Transferase (GGT), Bilirubin und Creatinphosphokinase (CPK) können auftreten.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Nicht über 30 °C lagern.
• +Nicht über 30 °C lagern.