• -Hydriertes (3sn-Phosphatidyl)cholin(HSPC)*, N-(Carbonyl-Methoxypolyethylenglycol2000)-1,2-Distearoylsn-Glycero-3-Phosphoethanolamin Natriumsalz, Cholesterol, Histidin, Saccharose (E473), Salzsäure (E507) (zur pH-Einstellung), Natriumhydroxid (E524) (zur pH-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke.
• +Hydriertes (3sn-Phosphatidyl)cholin (HSPC)*, N-(Carbonyl-Methoxypolyethylenglycol 2000)-1,2-Distearoylsn-Glycero-3-Phosphoethanolamin Natriumsalz, Cholesterol, Histidin, Saccharose (E473), Salzsäure (E507) (zur pH-Einstellung), Natriumhydroxid (E524) (zur pH-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke.
• -Doxorubicin Accord liposomalkann als systemische First-Line Chemotherapie oder als Second-Line Chemotherapie bei AIDS-Kaposi-Patienten bei Progredienz der Erkrankung oder Intoleranz unter vorausgehender systemischer Kombinationstherapie mit mindestens zwei der folgenden Zytostatika verwendet werden: Vinca-Alkaloid, Bleomycin und Doxorubicin (oder einem anderen Anthrazyclin).
• +Doxorubicin Accord liposomal kann als systemische First-Line Chemotherapie oder als Second-Line Chemotherapie bei AIDS-Kaposi-Patienten bei Progredienz der Erkrankung oder Intoleranz unter vorausgehender systemischer Kombinationstherapie mit mindestens zwei der folgenden Zytostatika verwendet werden: Vinca-Alkaloid, Bleomycin und Doxorubicin (oder einem anderen Anthrazyclin).
• -Doxorubicin Accord liposomaldarf nur unter Aufsicht eines Onkologen angewendet werden, der in der Verabreichung zytotoxischer Substanzen spezialisiert ist.
• -Doxorubicin Accord liposomaldarf nicht intramuskulär oder subkutan verabreicht werden.
• -Doxorubicin Accord liposomaldarf nicht abwechselnd mit anderen Doxorubicinhydrochlorid-Formulierungen angewendet werden.
• -Doxorubicin Accord liposomalwird nach Verdünnung als intravenöse Infusion verabreicht. Zubereitung der Infusionszubereitung und Applikation siehe "Sonstige Hinweise für die Handhabung" .
• +Doxorubicin Accord liposomal darf nur unter Aufsicht eines Onkologen angewendet werden, der in der Verabreichung zytotoxischer Substanzen spezialisiert ist.
• +Doxorubicin Accord liposomal darf nicht intramuskulär oder subkutan verabreicht werden.
• +Doxorubicin Accord liposomal darf nicht abwechselnd mit anderen Doxorubicinhydrochlorid-Formulierungen angewendet werden.
• +Doxorubicin Accord liposomal wird nach Verdünnung als intravenöse Infusion verabreicht. Zubereitung der Infusionszubereitung und Applikation siehe "Sonstige Hinweise für die Handhabung" .
• -Weitere Infusionen mit Doxorubicin Accord liposomalkönnen anschliessend über einen Zeitraum von 60 Minuten bei Patientinnen mit Mamma-, Ovarialkarzinom oder bei multiplem Myelom bzw. über 30 Minuten bei Patienten mit AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom infundiert werden.
• +Weitere Infusionen mit Doxorubicin Accord liposomal können anschliessend über einen Zeitraum von 60 Minuten bei Patientinnen mit Mamma-, Ovarialkarzinom oder bei multiplem Myelom bzw. über 30 Minuten bei Patienten mit AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom infundiert werden.
• -Doxorubicin Accord liposomalwird intravenös in einer Dosierung von 50 mg/m2über 60 Minuten alle 4 Wochen infundiert. Die Behandlung wird weitergeführt, solange dieErkrankung nicht weiter fortschreitet und die Patientin die Behandlung verträgt.
• +Doxorubicin Accord liposomal wird intravenös in einer Dosierung von 50 mg/m2 über 60 Minuten alle 4 Wochen infundiert. Die Behandlung wird weitergeführt, solange die Erkrankung nicht weiter fortschreitet und die Patientin die Behandlung verträgt.
• -Doxorubicin Accord liposomalwird in einer Dosierung von 30 mg/m2am vierten Tag der 3-wöchigen Behandlung mit Bortezomib als Infusion über 1 Stunde unmittelbar nach der Bortezomib-Infusion verabreicht.
• -Die Bortezomib-Behandlung besteht aus Gaben von 1,3 mg/m2an den Tagen 1, 4, 8 und 11 alle 3 Wochen. Die Gabe von Bortezomib sollte jeweils im Abstand von mindestens 72 Stunden erfolgen. Die Infusion an Tag 4 (Doxorubicin Accord liposomalund Bortezomib) kann, falls medizinisch erforderlich, um 24–48 Stundenverzögert werden. Die Dauer der Behandlung ist von Ansprechen und Verträglichkeit abhängig zu machen.
• +Doxorubicin Accord liposomal wird in einer Dosierung von 30 mg/m2 am vierten Tag der 3-wöchigen Behandlung mit Bortezomib als Infusion über 1 Stunde unmittelbar nach der Bortezomib-Infusion verabreicht.
• +Die Bortezomib-Behandlung besteht aus Gaben von 1,3 mg/m2 an den Tagen 1, 4, 8 und 11 alle 3 Wochen. Die Gabe von Bortezomib sollte jeweils im Abstand von mindestens 72 Stunden erfolgen. Die Infusion an Tag 4 (Doxorubicin Accord liposomal und Bortezomib) kann, falls medizinisch erforderlich, um 24–48 Stunden verzögert werden. Die Dauer der Behandlung ist von Ansprechen und Verträglichkeit abhängig zu machen.
• -Doxorubicin Accord liposomalwird als intravenöse Infusion über 30 Minuten in einer Dosierung von 20 mg/m2alle 2–3 Wochen verabreicht. Kürzere Intervalle als 10 Tage sollten vermieden werden, da eine Akkumulation des Arzneimittels und eine erhöhte Toxizität nicht ausgeschlossen werden können. Um einen therapeutischen Erfolg zu erreichen, sollte die Behandlung über 2–3 Monate erfolgen. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie es nötig ist, um einen therapeutischen Erfolg beizubehalten.
• +Doxorubicin Accord liposomal wird als intravenöse Infusion über 30 Minuten in einer Dosierung von 20 mg/m2 alle 2–3 Wochen verabreicht. Kürzere Intervalle als 10 Tage sollten vermieden werden, da eine Akkumulation des Arzneimittels und eine erhöhte Toxizität nicht ausgeschlossen werden können. Um einen therapeutischen Erfolg zu erreichen, sollte die Behandlung über 2–3 Monate erfolgen. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie es nötig ist, um einen therapeutischen Erfolg beizubehalten.
• -Doxorubicin Accord liposomalMonotherapie
• +Doxorubicin Accord liposomal Monotherapie
• -BeiKombinationstherapieDoxorubicin Accord liposomalund Bortezomib gelten bei PPE und Mukositis die Dosisempfehlungen von Tabelle 1, bei anderen unerwünschten Wirkungen siehe Tabelle 3.
• +Bei Kombinationstherapie Doxorubicin Accord liposomal und Bortezomib gelten bei PPE und Mukositis die Dosisempfehlungen von Tabelle 1, bei anderen unerwünschten Wirkungen siehe Tabelle 3.
• -Tabelle 3: Kombinationsbehandlung mit Doxorubicin Accord liposomalund Bortezomib Patienten mit multiplem Myelom
• -Zustand des Patiente Doxorubicin Accord liposomalDoxorubicin Bortezomib*
• +Tabelle 3: Kombinationsbehandlung mit Doxorubicin Accord liposomal und Bortezomib Patienten mit multiplem Myelom
• +Zustand des Patiente Doxorubicin Accord liposomal Doxorubicin Bortezomib*
• - nicht anwenden.Bei Auftreten nach Tag 4
• + nicht anwenden. Bei Auftreten nach Tag 4
• -<25'000/mm3Hämoglobi 4 des Bortezomib-Zyklus: Doxorubicin Bortezomib nicht anwenden. Falls
• -n <8 g/dlANC <500/mm Accord liposomal im aktuellen Zyklus 2 oder mehr Bortezomib-Dosen in
• -3 nicht anwenden.Bei Auftreten nach Tag 4 einem Zyklus nicht gegeben
• +<25'000/mm3 Hämoglob 4 des Bortezomib-Zyklus: Doxorubicin Bortezomib nicht anwenden. Falls
• +in <8 g/dl ANC Accord liposomal im aktuellen Zyklus 2 oder mehr Bortezomib-Dosen in
• +<500/mm3 nicht anwenden. Bei Auftreten nach Tag 4 einem Zyklus nicht gegeben
• -oder 4 Grad <2 erfolgt ist.Bei allen <2 erfolgt ist.Bei allen
• +oder 4 Grad <2 erfolgt ist. Bei allen <2 erfolgt ist. Bei allen
• -Die Dosierung von Doxorubicin Accord liposomalsoll bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion folgendermassen reduziert werden: Wenn die Bilirubin-Werte bei Therapiebeginn zwischen 1,2 und 3,0 mg/dl liegen, wird die erste Dosis um 25% reduziert. Wenn der Bilirubin-Spiegel >3,0 mg/dl beträgt, wird die erste Dosis um 50% reduziert. Wenn der Patient die erste Dosis ohne einen Anstieg des Serumbilirubins oder der Leberenzyme verträgt, kann die Dosis für den 2. Zyklus auf die nächsthöhere Dosis gesteigert werden, das heisst, wenn sie für die erste Dosis um 25% gesenkt wurde, wird sie für den 2. Zyklus auf die volle Dosis erhöht; wenn sie für die erste Dosis um 50% reduziert wurde, wird sie für den 2. Zyklus auf 75% der vollen Dosis angehoben. Bei Verträglichkeit kann die Dosierung für die sich anschliessenden Zyklen auf die volle Dosis erhöht werden.
• +Die Dosierung von Doxorubicin Accord liposomal soll bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion folgendermassen reduziert werden: Wenn die Bilirubin-Werte bei Therapiebeginn zwischen 1,2 und 3,0 mg/dl liegen, wird die erste Dosis um 25% reduziert. Wenn der Bilirubin-Spiegel >3,0 mg/dl beträgt, wird die erste Dosis um 50% reduziert. Wenn der Patient die erste Dosis ohne einen Anstieg des Serumbilirubins oder der Leberenzyme verträgt, kann die Dosis für den 2. Zyklus auf die nächsthöhere Dosis gesteigert werden, das heisst, wenn sie für die erste Dosis um 25% gesenkt wurde, wird sie für den 2. Zyklus auf die volle Dosis erhöht; wenn sie für die erste Dosis um 50% reduziert wurde, wird sie für den 2. Zyklus auf 75% der vollen Dosis angehoben. Bei Verträglichkeit kann die Dosierung für die sich anschliessenden Zyklen auf die volle Dosis erhöht werden.
• -Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/Min sollte Doxorubicin Accord liposomalmit Vorsicht angewendet werden.
• +Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/Min sollte Doxorubicin Accord liposomal mit Vorsicht angewendet werden.
• -Da Erfahrungen bei Patienten mit Splenektomie nicht vorliegen, ist von einer Behandlung mit Doxorubicin Accord liposomalabzuraten.
• +Da Erfahrungen bei Patienten mit Splenektomie nicht vorliegen, ist von einer Behandlung mit Doxorubicin Accord liposomal abzuraten.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Doxorubicin Accord liposomalwurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht ermittelt.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Doxorubicin Accord liposomal wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht ermittelt.
• -Doxorubicin Accord liposomalsollte nicht zur Behandlung von AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom verwendet werden, das mit einer lokalen Therapie oder mit systemischem Alfa-Interferon wirksam behandelt werden kann.
• +Doxorubicin Accord liposomal sollte nicht zur Behandlung von AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom verwendet werden, das mit einer lokalen Therapie oder mit systemischem Alfa-Interferon wirksam behandelt werden kann.
• -Patienten, die Doxorubicin Accord liposomalverabreicht bekommen, sollten routinemässig klinisch kardial untersucht werden. EKG und eine Messung der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) anhand der Echokardiographie oder bevorzugt anhand des MUGA-Scans (Multiple Gated Angiography) sollten routinemässig vor Beginn der Therapie mit Doxorubicin Accord liposomaldurchgeführt und während der Behandlung periodisch wiederholt werden. Die Beurteilung der linksventrikulären Funktion ist vor jeder weiteren Verabreichung von Doxorubicin Accord liposomalobligatorisch, bei der bei Patienten ohne vorherige Anthrazyclin-Therapie eine kumulative Anthrazyclin-Dosis von 600 mg/m2(Doxorubicin Accord liposomal) überschritten wird. Bei Patienten, die zuvor eine Behandlung mit Anthrazyklinen oder Anthracendionen erhielten, müssen die Messungen der LVEF vor jeder zusätzlichen Verabreichung von Doxorubicin Accord liposomal, die eine kumulative Dosis von 450 mg/m2 (Doxorubicin, Epirubicin) überschreitet, vorgenommen werden. Wann immer eine Kardiomyopathie vermutet wird, d.h. wenn die linksventrikuläre Auswurffraktion gegenüber dem Wert vor der Behandlung erheblich abgenommen hat und/oder die linksventrikuläre Auswurffraktion niedriger ist als der prognostisch relevante Wert (z.B. <45%), soll eine endomyokardiale Biopsie in Erwägung gezogen werden. Der Nutzen einer fortgesetzten Behandlung ist dann sorgfältig gegen das Risiko für das Auftreteneiner irreversiblenHerzschädigung abzuwägen.
• +Patienten, die Doxorubicin Accord liposomal verabreicht bekommen, sollten routinemässig klinisch kardial untersucht werden. EKG und eine Messung der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) anhand der Echokardiographie oder bevorzugt anhand des MUGA-Scans (Multiple Gated Angiography) sollten routinemässig vor Beginn der Therapie mit Doxorubicin Accord liposomal durchgeführt und während der Behandlung periodisch wiederholt werden. Die Beurteilung der linksventrikulären Funktion ist vor jeder weiteren Verabreichung von Doxorubicin Accord liposomal obligatorisch, bei der bei Patienten ohne vorherige Anthrazyclin-Therapie eine kumulative Anthrazyclin-Dosis von 600 mg/m2 (Doxorubicin Accord liposomal) überschritten wird. Bei Patienten, die zuvor eine Behandlung mit Anthrazyklinen oder Anthracendionen erhielten, müssen die Messungen der LVEF vor jeder zusätzlichen Verabreichung von Doxorubicin Accord liposomal, die eine kumulative Dosis von 450 mg/m2 (Doxorubicin, Epirubicin) überschreitet, vorgenommen werden. Wann immer eine Kardiomyopathie vermutet wird, d.h. wenn die linksventrikuläre Auswurffraktion gegenüber dem Wert vor der Behandlung erheblich abgenommen hat und/oder die linksventrikuläre Auswurffraktion niedriger ist als der prognostisch relevante Wert (z.B. <45%), soll eine endomyokardiale Biopsie in Erwägung gezogen werden. Der Nutzen einer fortgesetzten Behandlung ist dann sorgfältig gegen das Risiko für das Auftreten einer irreversiblen Herzschädigung abzuwägen.
• -Kongestive Herzinsuffizienz aufgrundeiner Kardiomyopathie kann plötzlich, ohne vorherige EKG-Veränderungen, eintreten und kann sich auch noch einige Wochen nachBeendigung der Therapie manifestieren.
• -Patienten, die Herz-Kreislauf-Erkrankungen in der Anamnese aufweisen, sollten Doxorubicin Accord liposomalnur erhalten, wenn die Vorteile für den Patienten gegenüber dem Risiko überwiegen.
• -Vorsicht ist geboten bei Patienten mit eingeschränkter Herzfunktion, die Doxorubicin Accord liposomalerhalten.
• +Kongestive Herzinsuffizienz aufgrund einer Kardiomyopathie kann plötzlich, ohne vorherige EKG-Veränderungen, eintreten und kann sich auch noch einige Wochen nach Beendigung der Therapie manifestieren.
• +Patienten, die Herz-Kreislauf-Erkrankungen in der Anamnese aufweisen, sollten Doxorubicin Accord liposomal nur erhalten, wenn die Vorteile für den Patienten gegenüber dem Risiko überwiegen.
• +Vorsicht ist geboten bei Patienten mit eingeschränkter Herzfunktion, die Doxorubicin Accord liposomal erhalten.
• -Symptome einer Myelosuppression wie Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie und selten fiebrige Neutropenie wurde bei mit pegyliertem liposomalem Doxorubicinbehandelten Patienten beobachtet.
• -Deshalb sollten periodische Blutbildkontrollen während der Behandlung mit Doxorubicin Accord liposomalhäufig durchgeführt werden, zumindest aber vor jeder Verabreichung einer Doxorubicin Accord liposomal-Dosis. Dosisanpassungen sind gemäss der Angaben unter "Dosierung/Anwendung" vorzunehmen.
• -Viele Patienten, die mit Doxorubicin Accord liposomalbehandelt werden, haben bereits eine vorgeschädigte Hämopoese aufgrund ihrer HIV-Erkrankung, arzneimittelbedingt oder aufgrund von Knochenmetastasen.
• -Im Gegensatz zuden Erfahrungen bei Patientinnen mit Mamma- oder Ovarialkarzinom scheint die Myelosuppression bei Patienten mit AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom eine dosislimitierende unerwünschte Wirkung zu sein.
• +Symptome einer Myelosuppression wie Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie und selten fiebrige Neutropenie wurde bei mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin behandelten Patienten beobachtet.
• +Deshalb sollten periodische Blutbildkontrollen während der Behandlung mit Doxorubicin Accord liposomal häufig durchgeführt werden, zumindest aber vor jeder Verabreichung einer Doxorubicin Accord liposomal-Dosis. Dosisanpassungen sind gemäss der Angaben unter "Dosierung/Anwendung" vorzunehmen.
• +Viele Patienten, die mit Doxorubicin Accord liposomal behandelt werden, haben bereits eine vorgeschädigte Hämopoese aufgrund ihrer HIV-Erkrankung, arzneimittelbedingt oder aufgrund von Knochenmetastasen.
• +Im Gegensatz zu den Erfahrungen bei Patientinnen mit Mamma- oder Ovarialkarzinom scheint die Myelosuppression bei Patienten mit AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom eine dosislimitierende unerwünschte Wirkung zu sein.
• -Bei Patienten mit Lebermetastasen mit gleichzeitiger Erhöhung des Bilirubins und der Leberenzyme (bis auf das 4fache der oberen Grenze des Normbereiches) sollten die zur Bewertung der Leberfunktion üblichen klinischen Labortests, wie zum Beispiel ALT/AST, alkalische Phosphatase und Bilirubin, vor der Applikation von Doxorubicin Accord liposomaldurchgeführt werden.
• +Bei Patienten mit Lebermetastasen mit gleichzeitiger Erhöhung des Bilirubins und der Leberenzyme (bis auf das 4fache der oberen Grenze des Normbereiches) sollten die zur Bewertung der Leberfunktion üblichen klinischen Labortests, wie zum Beispiel ALT/AST, alkalische Phosphatase und Bilirubin, vor der Applikation von Doxorubicin Accord liposomal durchgeführt werden.
• -Schwerwiegende und manchmal lebensbedrohliche infusionsbedingte Reaktionen können innerhalb weniger Minuten nach Beginn der Infusion von Doxorubicin Accord liposomalauftreten. Diese sind durch allergieartige oder anaphylaktoide Reaktionen charakterisiert, mit Symptomen wie Reaktionen an der Injektionsstelle, Ausschlag, Pruritus, Urtikaria, Gesichtsödem, Engegefühl in Brust und Hals, Pharyngitis, Dyspnoe, Brustschmerzen, Asthma, Vasodilatation, Hitzewallungen, Schweissausbrüchen, Hypotonie, Hypertonie, Tachykardie, Kopfschmerzen, Fieber, Schüttelfrost und/oder Rückenschmerzen. In sehr seltenen Fällen wurden auch Konvulsionen beobachtet. Eine vorübergehende Unterbrechung der Infusion lässt diese Symptome in der Regel abklingen, ohne dass eine Behandlung notwendig ist. Arzneimittel zur Behandlung der Symptome (z.B. Antihistaminika, Kortikosteroide, Adrenalin und Antikonvulsiva) sowie eine Notfallausrüstung sollten immer griffbereit sein. Bei den meisten Patienten kann die Behandlung mit einer langsameren Geschwindigkeit (nicht schneller als 1 mg/Min) wieder aufgenommen werden, sobald alle Symptome verschwunden sind und nicht mehr wiederkehren. Zur Minimierung des Risikos für Infusionsreaktionen soll die erste Infusion gemäss den Angaben unter "Dosierung/Anwendung" verabreicht werden. Infusionsreaktionen nach dem ersten Behandlungszyklus sind selten.
• +Schwerwiegende und manchmal lebensbedrohliche infusionsbedingte Reaktionen können innerhalb weniger Minuten nach Beginn der Infusion von Doxorubicin Accord liposomal auftreten. Diese sind durch allergieartige oder anaphylaktoide Reaktionen charakterisiert, mit Symptomen wie Reaktionen an der Injektionsstelle, Ausschlag, Pruritus, Urtikaria, Gesichtsödem, Engegefühl in Brust und Hals, Pharyngitis, Dyspnoe, Brustschmerzen, Asthma, Vasodilatation, Hitzewallungen, Schweissausbrüchen, Hypotonie, Hypertonie, Tachykardie, Kopfschmerzen, Fieber, Schüttelfrost und/oder Rückenschmerzen. In sehr seltenen Fällen wurden auch Konvulsionen beobachtet. Eine vorübergehende Unterbrechung der Infusion lässt diese Symptome in der Regel abklingen, ohne dass eine Behandlung notwendig ist. Arzneimittel zur Behandlung der Symptome (z.B. Antihistaminika, Kortikosteroide, Adrenalin und Antikonvulsiva) sowie eine Notfallausrüstung sollten immer griffbereit sein. Bei den meisten Patienten kann die Behandlung mit einer langsameren Geschwindigkeit (nicht schneller als 1 mg/Min) wieder aufgenommen werden, sobald alle Symptome verschwunden sind und nicht mehr wiederkehren. Zur Minimierung des Risikos für Infusionsreaktionen soll die erste Infusion gemäss den Angaben unter "Dosierung/Anwendung" verabreicht werden. Infusionsreaktionen nach dem ersten Behandlungszyklus sind selten.
• -Bei Patienten, diepegyliertesliposomalesDoxorubicinerhielten, gab es Fälle von interstitieller Lungenerkrankung (ILD), die akut beginnen kann, einige davon mit tödlichem Verlauf. Wenn bei Patienten eine Verschlechterung von Atemwegssymptomen wie Dyspnoe, trockener Husten und Fieber auftritt, sollte die Behandlung mit Doxorubicin Accord liposomal unterbrochen und der Patient umgehenduntersucht werden. Wenn eine ILD bestätigt wird, sollte Doxorubicin Accord liposomal abgesetzt und der Patient angemessen behandelt werden.
• +Bei Patienten, die pegyliertes liposomales Doxorubicin erhielten, gab es Fälle von interstitieller Lungenerkrankung (ILD), die akut beginnen kann, einige davon mit tödlichem Verlauf. Wenn bei Patienten eine Verschlechterung von Atemwegssymptomen wie Dyspnoe, trockener Husten und Fieber auftritt, sollte die Behandlung mit Doxorubicin Accord liposomal unterbrochen und der Patient umgehend untersucht werden. Wenn eine ILD bestätigt wird, sollte Doxorubicin Accord liposomal abgesetzt und der Patient angemessen behandelt werden.
• -Die am häufigsten dokumentierte unerwünschte Wirkung in den klinischen Studien bei Mammakarzinom und Ovarialkarzinom war die palmar-plantare Erythrodysaesthesie (PPE). Die Gesamtinzidenz der angegebenen PPE-Fälle betrug 46,9%, eine schwere Ausprägung (Grad III) wurde in 19% der Fälle berichtet. Die dokumentierte Häufigkeit von lebensbedrohlichen Fällen (Grad IV) lag bei <1%. Die PPE erforderte bei 3,7%–7,0% der Patientinnen ein endgültiges Absetzen der Behandlung. Die PPE ist durch schmerzhafte, mit fleckenartigen Rötungen einhergehende Hauteruptionen gekennzeichnet. Bei Patientinnen, die dieses Erscheinungsbild entwickeln, wurde es in der Regel nach zwei oder drei Behandlungszyklen festgestellt. Eine Besserung tritt im Allgemeinen nach ein bis zwei Wochen mit oder ohne Kortikoidbehandlung ein, in einigen Fällen können bis zum vollständigen Abklingen des Erscheinungsbildes bis zu 4 Wochen oder mehr vergehen. Zur Prophylaxe und Behandlung der PPE ist Pyridoxin in einer Dosis von 50–150 mg pro Tag eingesetzt worden. Andere Massnahmen zur Vorbeugung und Behandlung einer PPE sind: Hände und Füsse kühl halten mit Hilfe von kaltem Wasser (Umschläge, Bäder oder Schwimmen), Vermeidung von übermässiger Hitze/heissem Wasser; Hände und Füsse unbedeckt halten (keine Socken, Handschuhe oder engen Schuhe). Das Risiko einer PPE scheint in erster Linie von der Dosis und den Verabreichungszeiträumen abhängig zu sein und kann durch Verlängerung des Dosierungsintervalls von Doxorubicin Accord liposomalum 1–2 Wochen oder Dosisreduktion von Doxorubicin Accord liposomalverringert werden (siehe "Dosierung/Anwendung" , Tabelle 1). Diese Reaktion kann bei einigen Patienten schwer ausgeprägt sein, sie deutlich beeinträchtigen und einen Abbruch der Behandlung erforderlich machen.
• +Die am häufigsten dokumentierte unerwünschte Wirkung in den klinischen Studien bei Mammakarzinom und Ovarialkarzinom war die palmar-plantare Erythrodysaesthesie (PPE). Die Gesamtinzidenz der angegebenen PPE-Fälle betrug 46,9%, eine schwere Ausprägung (Grad III) wurde in 19% der Fälle berichtet. Die dokumentierte Häufigkeit von lebensbedrohlichen Fällen (Grad IV) lag bei <1%. Die PPE erforderte bei 3,7%–7,0% der Patientinnen ein endgültiges Absetzen der Behandlung. Die PPE ist durch schmerzhafte, mit fleckenartigen Rötungen einhergehende Hauteruptionen gekennzeichnet. Bei Patientinnen, die dieses Erscheinungsbild entwickeln, wurde es in der Regel nach zwei oder drei Behandlungszyklen festgestellt. Eine Besserung tritt im Allgemeinen nach ein bis zwei Wochen mit oder ohne Kortikoidbehandlung ein, in einigen Fällen können bis zum vollständigen Abklingen des Erscheinungsbildes bis zu 4 Wochen oder mehr vergehen. Zur Prophylaxe und Behandlung der PPE ist Pyridoxin in einer Dosis von 50–150 mg pro Tag eingesetzt worden. Andere Massnahmen zur Vorbeugung und Behandlung einer PPE sind: Hände und Füsse kühl halten mit Hilfe von kaltem Wasser (Umschläge, Bäder oder Schwimmen), Vermeidung von übermässiger Hitze/heissem Wasser; Hände und Füsse unbedeckt halten (keine Socken, Handschuhe oder engen Schuhe). Das Risiko einer PPE scheint in erster Linie von der Dosis und den Verabreichungszeiträumen abhängig zu sein und kann durch Verlängerung des Dosierungsintervalls von Doxorubicin Accord liposomal um 1–2 Wochen oder Dosisreduktion von Doxorubicin Accord liposomal verringert werden (siehe "Dosierung/Anwendung" , Tabelle 1). Diese Reaktion kann bei einigen Patienten schwer ausgeprägt sein, sie deutlich beeinträchtigen und einen Abbruch der Behandlung erforderlich machen.
• -Sehr selten wurden Fälle eines sekundären Oralkarzinoms bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin (länger als ein Jahr) oder solchen, die eine kumulative Dosis von pegyliertem liposomalem Doxorubicinüber 720 mg/m2 erhalten haben, berichtet. Diese Fälle wurden entweder während der Behandlung mit pegyliertem liposomalem Doxorubicinoder bis zu 6 Jahre nach der letzten Dosis diagnostiziert. Die Patienten sollten in regelmässigen Abständen hinsichtlich des Vorhandenseins oraler Ulzerationen oder etwaiger oraler Beschwerden, die als Anzeichen eines sekundären Oralkarzinoms sein könnten, untersucht werden.
• +Sehr selten wurden Fälle eines sekundären Oralkarzinoms bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin (länger als ein Jahr) oder solchen, die eine kumulative Dosis von pegyliertem liposomalem Doxorubicin über 720 mg/m2 erhalten haben, berichtet. Diese Fälle wurden entweder während der Behandlung mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin oder bis zu 6 Jahre nach der letzten Dosis diagnostiziert. Die Patienten sollten in regelmässigen Abständen hinsichtlich des Vorhandenseins oraler Ulzerationen oder etwaiger oraler Beschwerden, die als Anzeichen eines sekundären Oralkarzinoms sein könnten, untersucht werden.
• -Es muss beachtet werden, dass jede Doxorubicin Accord liposomalDurchstechflasche Saccharose (100 mg/ml) enthält und dass Doxorubicin Accordliposomalverdünnt in Glukose 5% (50 mg/ml) verabreicht wird.
• +Es muss beachtet werden, dass jede Doxorubicin Accord liposomal Durchstechflasche Saccharose (100 mg/ml) enthält und dass Doxorubicin Accord liposomal verdünnt in Glukose 5% (50 mg/ml) verabreicht wird.
• -Es wurden mit Doxorubicin Accord liposomalkeine Interaktionsstudien durchgeführt. Vorsicht ist angezeigt bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, für welche Interaktionen mitkonventionellem Doxorubicinhydrochlorid bekannt sind.
• -Doxorubicin Accord liposomalkann wie andere Doxorubicinhydrochlorid-Präparate die Toxizität anderer zytostatischer Therapien potenzieren. Bei Patientinnen mit Ovarial- oder Mammakarzinom, die gleichzeitig Cyclophosphamid oder Taxane erhielten, wurden keine neuen additiven Toxizitäten festgestellt. Bei Patienten mit AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom wurde unter konventionellem Doxorubicinhydrochlorid eine Verschlimmerung der Cyclophosphamid-induzierten hämorrhagischen Zystitis und eine Steigerung der Hepatotoxizität von 6-Mercaptopurin berichtet. Vorsicht ist geboten, wenn gleichzeitig weitere zytotoxische Substanzen verabreicht werden, insbesondere myelotoxische Arzneimittel.
• +Es wurden mit Doxorubicin Accord liposomal keine Interaktionsstudien durchgeführt. Vorsicht ist angezeigt bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, für welche Interaktionen mit konventionellem Doxorubicinhydrochlorid bekannt sind.
• +Doxorubicin Accord liposomal kann wie andere Doxorubicinhydrochlorid-Präparate die Toxizität anderer zytostatischer Therapien potenzieren. Bei Patientinnen mit Ovarial- oder Mammakarzinom, die gleichzeitig Cyclophosphamid oder Taxane erhielten, wurden keine neuen additiven Toxizitäten festgestellt. Bei Patienten mit AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom wurde unter konventionellem Doxorubicinhydrochlorid eine Verschlimmerung der Cyclophosphamid-induzierten hämorrhagischen Zystitis und eine Steigerung der Hepatotoxizität von 6-Mercaptopurin berichtet. Vorsicht ist geboten, wenn gleichzeitig weitere zytotoxische Substanzen verabreicht werden, insbesondere myelotoxische Arzneimittel.
• -Aufgrund des genotoxischen Potentials vonDoxorubicinhydrochlorid(siehe Abschnitt "Präklinische Daten" ) sollten Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung mit Doxorubicin Accord liposomal und bis 8 Monate nach Beendigung der Behandlung wirksame Verhütungsmaßnahmen ergreifen.
• +Aufgrund des genotoxischen Potentials von Doxorubicinhydrochlorid (siehe Abschnitt "Präklinische Daten" ) sollten Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung mit Doxorubicin Accord liposomal und bis 8 Monate nach Beendigung der Behandlung wirksame Verhütungsmaßnahmen ergreifen.
• -Pegyliertes liposomales Doxorubicinist bei Ratten embryotoxisch und teratogen, bei Kaninchen embryotoxisch und abortiv. Pegyliertes liposomales Doxorubicin führt bei Ratten und Hunden nach Mehrfachgabe zu Hodenatrophie. Bei konventionellen Doxorubicin-Präparaten wurden Störungen der Spermatogenese bei Mensch und Tier beobachtet.
• -Es besteht keine Erfahrung mit pegyliertem liposomalem Doxorubicinbei schwangeren Frauen. Doxorubicin Accord liposomalist in der Schwangerschaft kontraindiziert.
• +Pegyliertes liposomales Doxorubicin ist bei Ratten embryotoxisch und teratogen, bei Kaninchen embryotoxisch und abortiv. Pegyliertes liposomales Doxorubicin führt bei Ratten und Hunden nach Mehrfachgabe zu Hodenatrophie. Bei konventionellen Doxorubicin-Präparaten wurden Störungen der Spermatogenese bei Mensch und Tier beobachtet.
• +Es besteht keine Erfahrung mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin bei schwangeren Frauen. Doxorubicin Accord liposomal ist in der Schwangerschaft kontraindiziert.
• -Es ist nicht bekannt, ob pegyliertes liposomales Doxorubicin in die Muttermilch übergeht. Aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen auf gestillte Kinder durch Doxorubicin Accord liposomal soll während der Behandlung mit Doxorubicin Accord liposomalnicht gestillt werden.
• +Es ist nicht bekannt, ob pegyliertes liposomales Doxorubicin in die Muttermilch übergeht. Aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen auf gestillte Kinder durch Doxorubicin Accord liposomal soll während der Behandlung mit Doxorubicin Accord liposomal nicht gestillt werden.
• -Doxorubicin Accord liposomalkann zu unerwünschten Wirkungen wie Schläfrigkeit, Schwindel, Übelkeit und Erbrechen führen. Patienten, die an diesen unerwünschten Begleiterscheinungen leiden, sollten die aktive Teilnahme am Strassenverkehr und das Bedienen von Maschinen vermeiden.
• +Doxorubicin Accord liposomal kann zu unerwünschten Wirkungen wie Schläfrigkeit, Schwindel, Übelkeit und Erbrechen führen. Patienten, die an diesen unerwünschten Begleiterscheinungen leiden, sollten die aktive Teilnahme am Strassenverkehr und das Bedienen von Maschinen vermeiden.
• -Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen bei Patientinnen mit Mamma- und Ovarialkarzinom (50 mg/m2alle 4 Wochen) sind: palmar-plantare Erythrodysästhesie (PPE), Stomatitis, Mukositis und Übelkeit. Im Rahmen des AIDS-KS-Programms (20 mg/m2alle 2 Wochen) war eine Myelosuppression (zumeist eine Leukopenie) die häufigste unerwünschte Wirkung.
• +Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen bei Patientinnen mit Mamma- und Ovarialkarzinom (50 mg/m2 alle 4 Wochen) sind: palmar-plantare Erythrodysästhesie (PPE), Stomatitis, Mukositis und Übelkeit. Im Rahmen des AIDS-KS-Programms (20 mg/m2 alle 2 Wochen) war eine Myelosuppression (zumeist eine Leukopenie) die häufigste unerwünschte Wirkung.
• -Bei Patienten mit multiplem Myelom darf sich die Gabe von Bortezomib und Doxorubicin Accord liposomalan Tag 4 um bis zu 48 Stunden verzögern, falls medizinisch erforderlich. Die Gabe von Bortezomib sollte im Abstand von mindestens 72 Stunden erfolgen.
• +Bei Patienten mit multiplem Myelom darf sich die Gabe von Bortezomib und Doxorubicin Accord liposomal an Tag 4 um bis zu 48 Stunden verzögern, falls medizinisch erforderlich. Die Gabe von Bortezomib sollte im Abstand von mindestens 72 Stunden erfolgen.
• -Unerwünschte Wirkungen nach Organklassen in Studien bei Patientinnen mit Mamma- und Ovarialkarzinom (Monotherapie mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin), AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom (Monotherapie mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin) oder multiplem Myelom (Kombinationsbehandlung pegyliertes liposomales Doxorubicin+ Bortezomib) oder während der Anwendungsbeobachtung nach Markteinführung:
• +Unerwünschte Wirkungen nach Organklassen in Studien bei Patientinnen mit Mamma- und Ovarialkarzinom (Monotherapie mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin), AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom (Monotherapie mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin) oder multiplem Myelom (Kombinationsbehandlung pegyliertes liposomales Doxorubicin + Bortezomib) oder während der Anwendungsbeobachtung nach Markteinführung:
• -Sehr selten:sekundäres Oralkarzinom (siehe nachstehenden Abschnitt "Alle Patienten" ).
• +Sehr selten: sekundäres Oralkarzinom (siehe nachstehenden Abschnitt "Alle Patienten" ).
• -Selten:atrioventrikulärer Block, Zyanose, Erregungsleitungsstörung.
• +Selten: atrioventrikulärer Block, Zyanose, Erregungsleitungsstörung.
• -Selten:Lungenembolie (siehe nachstehenden Abschnitt "Alle Patienten" ).
• +Selten: Lungenembolie (siehe nachstehenden Abschnitt "Alle Patienten" ).
• -Sehr selten:Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, lichenoide Keratose (siehe nachstehenden Abschnitt "Alle Patienten" ).
• +Sehr selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, lichenoide Keratose (siehe nachstehenden Abschnitt "Alle Patienten" ).
• -Häufig:Verwirrtheit.
• +Häufig: Verwirrtheit.
• -Häufig:Retinitis.
• +Häufig: Retinitis.
• -Häufig:Glossitis.
• +Häufig: Glossitis.
• -BestimmteBlutbildveränderungen waren bei Patienten mit AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom häufiger als bei den übrigen Indikationen: Leukopenie (61,2%), Anämie (55,4%), Neutropenie (48,9%), und Thrombocytopenie (häufig).
• +Bestimmte Blutbildveränderungen waren bei Patienten mit AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom häufiger als bei den übrigen Indikationen: Leukopenie (61,2%), Anämie (55,4%), Neutropenie (48,9%), und Thrombocytopenie (häufig).
• -Sehr selten wurde über Fälle eines sekundären Oralkarzinoms bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin (länger als ein Jahr)oder solchen, die eine kumulative Dosis von pegyliertem liposomalem Doxorubicin über 720 mg/m2erhalten haben, berichtet.
• -Es wurde überFälle von interstitieller Lungenerkrankung (ILD), die akut beginnen kann, einige davon mit tödlichem Verlauf,berichtet,die Häufigkeit ist nicht bekannt.
• +Sehr selten wurde über Fälle eines sekundären Oralkarzinoms bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin (länger als ein Jahr) oder solchen, die eine kumulative Dosis von pegyliertem liposomalem Doxorubicin über 720 mg/m2 erhalten haben, berichtet.
• +Es wurde über Fälle von interstitieller Lungenerkrankung (ILD), die akut beginnen kann, einige davon mit tödlichem Verlauf, berichtet, die Häufigkeit ist nicht bekannt.
• -Doxorubicin Accord liposomalist eine liposomale, wässrige rote Dispersion mit Doxorubicinhydrochlorid. Die Doxorubicin-haltigen Liposomen sind polyethylenglykolisiert, d.h. an ihre Oberfläche wurden Methoxypolyethylenglykol(MPEG)-Ketten gebunden. Diese bilden eine hydrophile Schicht, von der man vermutet, dass sie die Liposomen vor der Phagozytose durch Makrophagen schützt, so dass sie länger im Blutkreislauf zirkulieren. Gleichzeitig sind diese polyethylenglykolisierten Liposomen klein genug (ca. 100 nm), dass sie intakt durch die defekten Blutgefässe der Tumore hindurchtreten und im Tumorgewebe akkumulieren. Doxorubicinhydrochlorid bleibt in den Liposomen eingekapselt, solange diese im Blut zirkulieren, und wird erst nach Austritt der Liposomen ins Gewebe freigesetzt.
• +Doxorubicin Accord liposomal ist eine liposomale, wässrige rote Dispersion mit Doxorubicinhydrochlorid. Die Doxorubicin-haltigen Liposomen sind polyethylenglykolisiert, d.h. an ihre Oberfläche wurden Methoxypolyethylenglykol(MPEG)-Ketten gebunden. Diese bilden eine hydrophile Schicht, von der man vermutet, dass sie die Liposomen vor der Phagozytose durch Makrophagen schützt, so dass sie länger im Blutkreislauf zirkulieren. Gleichzeitig sind diese polyethylenglykolisierten Liposomen klein genug (ca. 100 nm), dass sie intakt durch die defekten Blutgefässe der Tumore hindurchtreten und im Tumorgewebe akkumulieren. Doxorubicinhydrochlorid bleibt in den Liposomen eingekapselt, solange diese im Blut zirkulieren, und wird erst nach Austritt der Liposomen ins Gewebe freigesetzt.
• -Kardiale Nebenwirkungen (definiert als Reduktion der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) um 20 Punkte bei normalem Ausgangswert oder um 10 Punkte bei pathologischem Ausgangswert) traten in dieser Studie bei 10/254 Patientinnen unter pegyliertem liposomalem Doxorubicin (50 mg/m2 alle 4 Wochen) und bei 48/255 Patientinnen unter Doxorubicin (60 mg/m2alle 3 Wochen) auf. Keine der 10 mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin behandelten Patientinnen entwickelte Zeichen einer kongestiven Herzinsuffizienz, aber 10 der 48 mit Doxorubicin behandelten Patientinnen hatten Symptome einer kongestiven Herzinsuffizienz. Das Risiko der Entwicklung eines kardialen Ereignisses war in Abhängigkeit von der kumulativen Anthrazyclin-Dosis unter der Therapie mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin signifikant geringer als unter Therapie mit Doxorubicin (HR [Doxorubicin/pegyliertes liposomales Doxorubicin] = 3,16, p <0,001). Bei kumulativen Anthrazyklindosen von 450 mg/m2bis 600 mg/m2 fand sich kein erhöhtes Risiko einer kardialen Toxizität unter pegyliertem liposomalem Doxorubicin. Eine Progression zu einer Herzinsuffizienz wurde unterpegyliertem liposomalem Doxorubicinbei 2 Patientinnen beobachtet, von denen eine kardiale Vorerkrankungen aufwies (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bei Patientinnen, welche mit einer Dosis von 50 mg/m2/Zyklus mit einer kumulativen Anthrazyclin-Dosis bis zu 1532 mg/m2behandelt wurden, war die Inzidenz einer klinisch relevanten kardialen Dysfunktion niedrig. Von 418 Patientinnen, bei denen die LVEF bestimmt wurde, hatten 88 Patientinnen eine kumulative Anthrazyclin-Dosis von >400 mg/m2. Nur 13 dieser 88 Patientinnen (15%) hatten mindestens eine klinisch relevante Veränderung der LVEF (LVEF-Wert weniger als 45% oder Abnahme von mindestens 20 Punkten im Vergleich zum Anfangswert). Bei einer Patientin (kumulative Anthrazyklindosis 944 mg/m2) wurde aufgrund klinischer Symptome einer kongestiven Herzinsuffizienz die Studienbehandlung abgebrochen.
• +Kardiale Nebenwirkungen (definiert als Reduktion der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) um 20 Punkte bei normalem Ausgangswert oder um 10 Punkte bei pathologischem Ausgangswert) traten in dieser Studie bei 10/254 Patientinnen unter pegyliertem liposomalem Doxorubicin (50 mg/m2 alle 4 Wochen) und bei 48/255 Patientinnen unter Doxorubicin (60 mg/m2 alle 3 Wochen) auf. Keine der 10 mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin behandelten Patientinnen entwickelte Zeichen einer kongestiven Herzinsuffizienz, aber 10 der 48 mit Doxorubicin behandelten Patientinnen hatten Symptome einer kongestiven Herzinsuffizienz. Das Risiko der Entwicklung eines kardialen Ereignisses war in Abhängigkeit von der kumulativen Anthrazyclin-Dosis unter der Therapie mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin signifikant geringer als unter Therapie mit Doxorubicin (HR [Doxorubicin/pegyliertes liposomales Doxorubicin] = 3,16, p <0,001). Bei kumulativen Anthrazyklindosen von 450 mg/m2 bis 600 mg/m2 fand sich kein erhöhtes Risiko einer kardialen Toxizität unter pegyliertem liposomalem Doxorubicin. Eine Progression zu einer Herzinsuffizienz wurde unter pegyliertem liposomalem Doxorubicin bei 2 Patientinnen beobachtet, von denen eine kardiale Vorerkrankungen aufwies (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Bei Patientinnen, welche mit einer Dosis von 50 mg/m2/Zyklus mit einer kumulativen Anthrazyclin-Dosis bis zu 1532 mg/m2 behandelt wurden, war die Inzidenz einer klinisch relevanten kardialen Dysfunktion niedrig. Von 418 Patientinnen, bei denen die LVEF bestimmt wurde, hatten 88 Patientinnen eine kumulative Anthrazyclin-Dosis von >400 mg/m2. Nur 13 dieser 88 Patientinnen (15%) hatten mindestens eine klinisch relevante Veränderung der LVEF (LVEF-Wert weniger als 45% oder Abnahme von mindestens 20 Punkten im Vergleich zum Anfangswert). Bei einer Patientin (kumulative Anthrazyklindosis 944 mg/m2) wurde aufgrund klinischer Symptome einer kongestiven Herzinsuffizienz die Studienbehandlung abgebrochen.
• -In einer Phase-III-Studie an 474 Patientinnen mit Ovarialkarzinom, das auf die Therapie der ersten Wahl auf Platin-Basis nicht angesprochen hatte, wurde pegyliertes liposomales Doxorubicin mit Topotecan verglichen. Für die auswertbaren Patientinnen erwies sich bezüglich der Zeit bis zur Progression als primärem Endpunkt pegyliertes liposomales Doxorubicingegenüber Topotecan als überlegen (Progressionsquotient 1,262, 90%-Vertrauensintervall 1,062–1,500, p= 0,026). Für die vollständige ITT-Population war die Gesamtüberlebensrate unter pegyliertem liposomalem Doxorubicin im Vergleich zu Topotecan mindestens gleichwertig mit einem Quotienten des Gesamtüberlebens von 1,121 (90%-Vertrauensintervall 0,920–1,367, p= 0,34) zugunsten vonpegyliertem liposomalem Doxorubicin.
• +In einer Phase-III-Studie an 474 Patientinnen mit Ovarialkarzinom, das auf die Therapie der ersten Wahl auf Platin-Basis nicht angesprochen hatte, wurde pegyliertes liposomales Doxorubicin mit Topotecan verglichen. Für die auswertbaren Patientinnen erwies sich bezüglich der Zeit bis zur Progression als primärem Endpunkt pegyliertes liposomales Doxorubicin gegenüber Topotecan als überlegen (Progressionsquotient 1,262, 90%-Vertrauensintervall 1,062–1,500, p= 0,026). Für die vollständige ITT-Population war die Gesamtüberlebensrate unter pegyliertem liposomalem Doxorubicin im Vergleich zu Topotecan mindestens gleichwertig mit einem Quotienten des Gesamtüberlebens von 1,121 (90%-Vertrauensintervall 0,920–1,367, p= 0,34) zugunsten von pegyliertem liposomalem Doxorubicin.
• -Die Pharmakokinetik von pegyliertem liposomalem Doxorubicinunterscheidet sich bedeutend von der Pharmakokinetik von konventionellen Doxorubicinhydrochlorid-Präparaten. Pegyliertes liposomales Doxorubicin weist in niedrigen Dosierungen (10 mg/m2–20 mg/m2) eine lineare Kinetik und in Dosierungen bis 60 mg/m2eine nicht-lineare Kinetik auf.
• +Die Pharmakokinetik von pegyliertem liposomalem Doxorubicin unterscheidet sich bedeutend von der Pharmakokinetik von konventionellen Doxorubicinhydrochlorid-Präparaten. Pegyliertes liposomales Doxorubicin weist in niedrigen Dosierungen (10 mg/m2–20 mg/m2) eine lineare Kinetik und in Dosierungen bis 60 mg/m2 eine nicht-lineare Kinetik auf.
• -Pegyliertes liposomales Doxorubicin bleibt hauptsächlich auf das vaskuläre Flüssigkeitsvolumen beschränkt, das mittlere zentrale Verteilungsvolumen beträgt 1,93 l/m2(Bereich: 0,96–3,85 l/m2), was dem Plasmavolumen entspricht. Konventionelles Doxorubicin hingegen zeigt eine ausgeprägte Gewebeverteilung (Verteilungsvolumen 700–1100 l/m2). Bei vergleichbaren Dosen sind die Plasmakonzentrationen und die AUC-Werte bei pegyliertem liposomalem Doxorubicin bedeutend höher als bei konventionellen Doxorubicin-Präparaten. 90–95% des im Blut gemessenen Doxorubicins liegt dabei in Liposomen verkapselt vor.
• +Pegyliertes liposomales Doxorubicin bleibt hauptsächlich auf das vaskuläre Flüssigkeitsvolumen beschränkt, das mittlere zentrale Verteilungsvolumen beträgt 1,93 l/m2 (Bereich: 0,96–3,85 l/m2), was dem Plasmavolumen entspricht. Konventionelles Doxorubicin hingegen zeigt eine ausgeprägte Gewebeverteilung (Verteilungsvolumen 700–1100 l/m2). Bei vergleichbaren Dosen sind die Plasmakonzentrationen und die AUC-Werte bei pegyliertem liposomalem Doxorubicin bedeutend höher als bei konventionellen Doxorubicin-Präparaten. 90–95% des im Blut gemessenen Doxorubicins liegt dabei in Liposomen verkapselt vor.
• -Mit pegyliertem liposomalem Doxorubicinwurden keine Studien durchgeführt. Doxorubicinhydrochlorid ist als karzinogen bekannt.
• +Mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin wurden keine Studien durchgeführt. Doxorubicinhydrochlorid ist als karzinogen bekannt.
• -In Studien mit wiederholter Verabreichung von pegyliertem liposomalemDoxorubicinin klinisch relevanten Dosen bei Ratten und Hunden wurden schwerwiegende Hautentzündungen und Ulzerationen beobachtet. In der Studie mit Hunden wurden Auftreten und Schweregrad dieser Läsionen durch Reduzierung der Dosis oder Verlängerung der Dosisintervalle verringert. Ähnliche Hautläsionen, die als palmar-plantare Erythrodysästhesie bezeichnet werden, wurden auch bei Patienten nach intravenöser Dauerinfusion beobachtet (siehe Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +In Studien mit wiederholter Verabreichung von pegyliertem liposomalem Doxorubicin in klinisch relevanten Dosen bei Ratten und Hunden wurden schwerwiegende Hautentzündungen und Ulzerationen beobachtet. In der Studie mit Hunden wurden Auftreten und Schweregrad dieser Läsionen durch Reduzierung der Dosis oder Verlängerung der Dosisintervalle verringert. Ähnliche Hautläsionen, die als palmar-plantare Erythrodysästhesie bezeichnet werden, wurden auch bei Patienten nach intravenöser Dauerinfusion beobachtet (siehe Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -In Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung bei Hunden wurde nach Verabreichung von polyethylenglykolisierten Liposomen als Placebo eine akute Reaktion beobachtet, die sich durch Blutdruckabfall, blasse Schleimhäute, Speichelfluss, Erbrechen und Phasen der Überaktivität – gefolgt von herabgesetzter Aktivität – und Lethargie äusserte. Eine ähnliche aber weniger heftige Reaktion wurde bei Hunden, die mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin und Standard-Doxorubicin behandelt wurden, beobachtet. DasAusmass der blutdrucksenkenden Reaktion wurde durch eine Vorbehandlung mit Antihistaminen herabgesetzt. Diese Reaktion war jedoch nicht lebensbedrohlich, und die Hunde erholten sich schnell nach Absetzen der Behandlung.
• +In Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung bei Hunden wurde nach Verabreichung von polyethylenglykolisierten Liposomen als Placebo eine akute Reaktion beobachtet, die sich durch Blutdruckabfall, blasse Schleimhäute, Speichelfluss, Erbrechen und Phasen der Überaktivität – gefolgt von herabgesetzter Aktivität – und Lethargie äusserte. Eine ähnliche aber weniger heftige Reaktion wurde bei Hunden, die mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin und Standard-Doxorubicin behandelt wurden, beobachtet. Das Ausmass der blutdrucksenkenden Reaktion wurde durch eine Vorbehandlung mit Antihistaminen herabgesetzt. Diese Reaktion war jedoch nicht lebensbedrohlich, und die Hunde erholten sich schnell nach Absetzen der Behandlung.
• -Doxorubicin Accord liposomalenthält kein Konservierungsmittel. Aseptische Bedingungen müssen unbedingt eingehalten werden. Nach Anbruch der Durchstechflasche ist das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionsdispersionsofort zu verwenden, allfällige Reste sind fachgerecht zu entsorgen.
• +Doxorubicin Accord liposomal enthält kein Konservierungsmittel. Aseptische Bedingungen müssen unbedingt eingehalten werden. Nach Anbruch der Durchstechflasche ist das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionsdispersion sofort zu verwenden, allfällige Reste sind fachgerecht zu entsorgen.
• -Die verdünnteInfusionszubereitung (siehe unten, "Hinweise für die Handhabung" ) ist nicht konserviert. Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 24 Stunden bei 2 - 8°C gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach der Verdünnung verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Std. bei 2 - 8°C betragen.Angebrochene Durchstechflaschen müssen fachgerecht entsorgt werden.
• +Die verdünnte Infusionszubereitung (siehe unten, "Hinweise für die Handhabung" ) ist nicht konserviert. Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 24 Stunden bei 2 - 8°C gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach der Verdünnung verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Std. bei 2 - 8°C betragen. Angebrochene Durchstechflaschen müssen fachgerecht entsorgt werden.
• -Doxorubicin Accord liposomaldarf nicht als i.v. Bolusinjektion, intramuskulär, subkutan oder als unverdünnte Infusionskonzentrat verabreicht werden.
• -Bestimmen Sie die zu verabreichende Dosis von Doxorubicin Accord liposomal (gemäss derempfohlenen Dosis und der Körperoberfläche des Patienten). Entnehmen Sie derDurchstechflasche das entsprechende Volumen von Doxorubicin Accord liposomal mit einersterilen Spritze. Aseptische Bedingungen müssen unbedingt eingehalten werden, da Doxorubicin Accord liposomal keine Konservierungsmittel oder bakteriostatischen Hilfsstoffe enthält.
• +Doxorubicin Accord liposomal darf nicht als i.v. Bolusinjektion, intramuskulär, subkutan oder als unverdünnte Infusionskonzentrat verabreicht werden.
• +Bestimmen Sie die zu verabreichende Dosis von Doxorubicin Accord liposomal (gemäss der empfohlenen Dosis und der Körperoberfläche des Patienten). Entnehmen Sie der Durchstechflasche das entsprechende Volumen von Doxorubicin Accord liposomal mit einer sterilen Spritze. Aseptische Bedingungen müssen unbedingt eingehalten werden, da Doxorubicin Accord liposomal keine Konservierungsmittel oder bakteriostatischen Hilfsstoffe enthält.
• -Es wird empfohlen, die Doxorubicin Accord liposomal-Infusionsleitung über einen Seitenanschluss an eine intravenöse Infusionsleitung mit Glukose 5% (50 mg/ml) anzuschliessen, um eine weitere Verdünnung zu erzielen und das Risiko einer Thrombose und einer Extravasation zu minimieren. Die Infusion kann auch via eine periphere Vene gegeben werden. Doxorubicin Accord liposomalsollte als lokal reizend angesehen werden, obwohl eine lokale Nekrose nach einer Extravasation sehr selten beobachtet wurde. Falls irgendwelche Symptome einer Extravasation auftreten (z.B. Brennen, Erythem), muss die Infusion sofort abgebrochen und in einer anderen Vene erneut begonnen werden. Das Bedecken der Extravasationsstelle mit Eis für ungefähr 30 Minuten kann hilfreich sein, um die lokale Reaktion zu lindern.
• +Es wird empfohlen, die Doxorubicin Accord liposomal-Infusionsleitung über einen Seitenanschluss an eine intravenöse Infusionsleitung mit Glukose 5% (50 mg/ml) anzuschliessen, um eine weitere Verdünnung zu erzielen und das Risiko einer Thrombose und einer Extravasation zu minimieren. Die Infusion kann auch via eine periphere Vene gegeben werden. Doxorubicin Accord liposomal sollte als lokal reizend angesehen werden, obwohl eine lokale Nekrose nach einer Extravasation sehr selten beobachtet wurde. Falls irgendwelche Symptome einer Extravasation auftreten (z.B. Brennen, Erythem), muss die Infusion sofort abgebrochen und in einer anderen Vene erneut begonnen werden. Das Bedecken der Extravasationsstelle mit Eis für ungefähr 30 Minuten kann hilfreich sein, um die lokale Reaktion zu lindern.
• -Doxorubicin Accord liposomalsollte mit Vorsicht gehandhabt werden. Das Tragen von Handschuhen ist erforderlich. Falls Doxorubicin Accord liposomalmit Haut oder Schleimhaut in Kontakt gerät, sollte diese Stelle sofort gründlich mit Wasser und Seife gewaschen werden.
• +Doxorubicin Accord liposomal sollte mit Vorsicht gehandhabt werden. Das Tragen von Handschuhen ist erforderlich. Falls Doxorubicin Accord liposomal mit Haut oder Schleimhaut in Kontakt gerät, sollte diese Stelle sofort gründlich mit Wasser und Seife gewaschen werden.
• -68961(Swissmedic).
• +68961 (Swissmedic).
• -Doxorubicin Accord liposomal50 mg/25 ml: 1 Durchstechflasche (A)
• +Doxorubicin Accord liposomal 50 mg/25 ml: 1 Durchstechflasche (A)