• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Jede Retardtablette enthält 2 mg Melatonin.
• -Die empfohlene Dosis beträgt 1 Tablette à 2 mg einmal täglich, 1-2 Stunden vor dem Zubettgehen und nach der letzten Mahlzeit. Diese Dosierung kann bis zu 3 Wochen beibehalten werden. In medizinisch begründeten Einzelfällen kann eine Verlängerung der Behandlung bis zu 13 Wochen (3 Monate) erfolgen. Dies sollte jedoch nicht ohne neuerliche Abschätzung durch den Arzt durchgeführt werden.
• +Die empfohlene Dosis beträgt 1 Tablette à 2 mg einmal täglich, 1-2 Stunden vor dem Zubettgehen und nach der letzten Mahlzeit. Diese Dosierung kann bis zu 3 Wochen beibehalten werden. In medizinisch begründeten Einzelfällen kann eine Verlängerung der Behandlung bis zu 13 Wochen (3 Monate) erfolgen. Dies sollte jedoch nicht ohne neuerliche Abschätzung durch den Arzt durchgeführt werden.
• -·Es wurde beobachtet, dass Melatonin in vitro CYP3A in supra-therapeutischen Konzentrationen induziert. Die klinische Relevanz dieser Erkenntnis ist unklar. Das Auftreten dieser Induktion kann zu einer Reduktion der Plasmakonzentrationen von begleitend verabreichten Arzneimitteln führen.
• -·Melatonin induziert in vitro keinerlei CYP1A Enzyme in supra-therapeutischen Konzentrationen. Daher sind Wechselwirkungen zwischen Melatonin und anderen Wirkstoffen infolge der Wirkung von Melatonin auf die CYP1A-Enzyme wahrscheinlich nicht signifikant.
• -·Die Metabolisierung von Melatonin wird vorwiegend durch CYP1A-Enzyme vermittelt. Daher sind Wechselwirkungen zwischen Melatonin und anderen Wirksubstanzen infolge ihrer Wirkung auf die CYP1A-Enzyme möglich.
• -·Vorsicht ist geboten bei Patienten, die mit Fluvoxamin behandelt werden, das die Melatoninspiegel erhöht (um das 17fach höhere Fläche unter der Kurve (AUC) und eine um das 12fach höhere Cmax im Serum), indem es dessen Metabolisierung durch die Cytochrom P450 (CYP) Isoenzyme CYP1A2 und CYP2C19 in der Leber hemmt. Die Kombination muss daher vermieden werden.
• -·Vorsicht ist geboten bei Patienten, die 5- oder 8-Methoxypsoralen (5 und 8-MOP) erhalten, welche die Melatoninspiegel durch Hemmung der Metabolisierung erhöhen.
• -·Vorsicht ist geboten bei Patienten, die Cimetidin, einen CYP2D-Hemmer, erhalten, das die Plasmakonzentrationen von Melatonin erhöht, da es dessen Metabolisierung hemmt.
• -·Zigarettenrauchen kann die Melatoninspiegel aufgrund der Induktion von CYP1A2 senken.
• -·Vorsicht ist geboten bei Patientinnen, die Östrogene erhalten (z.B. in Kontrazeptiva oder einer Hormonersatztherapie), da diese die Melatoninspiegel durch Hemmung der Metabolisierung von CYP1A1 und CYP1A2 erhöhen.
• -·CYP1A2-Inhibitoren wie Chinolone können eine erhöhte Melatoninexposition verursachen.
• -·CYP1A2-Induktoren wie Carbamazepin und Rifampicin können eine Reduktion der Plasmakonzentrationen von Melatonin hervorrufen.
• -·Es gibt umfangreiche Literaturdaten zum Effekt von adrenergen Agonisten/Antagonisten, Opiatagonisten/ Antagonisten, antidepressiv wirksamen Substanzen, Prostaglandinhemmern, Benzodiazepinen, Tryptophan und Alkohol auf die endogene Melatoninsekretion. Ob diese Wirkstoffe Einfluss auf die dynamischen oder kinetischen Wirkungen von Melatonin Spirig HC retard oder umgekehrt haben wurde nicht untersucht.
• +-Es wurde beobachtet, dass Melatonin in vitro CYP3A in supra-therapeutischen Konzentrationen induziert. Die klinische Relevanz dieser Erkenntnis ist unklar. Das Auftreten dieser Induktion kann zu einer Reduktion der Plasmakonzentrationen von begleitend verabreichten Arzneimitteln führen.
• +-Melatonin induziert in vitro keinerlei CYP1A Enzyme in supra-therapeutischen Konzentrationen. Daher sind Wechselwirkungen zwischen Melatonin und anderen Wirkstoffen infolge der Wirkung von Melatonin auf die CYP1A-Enzyme wahrscheinlich nicht signifikant.
• +-Die Metabolisierung von Melatonin wird vorwiegend durch CYP1A-Enzyme vermittelt. Daher sind Wechselwirkungen zwischen Melatonin und anderen Wirksubstanzen infolge ihrer Wirkung auf die CYP1A-Enzyme möglich.
• +-Vorsicht ist geboten bei Patienten, die mit Fluvoxamin behandelt werden, das die Melatoninspiegel erhöht (um das 17fach höhere Fläche unter der Kurve (AUC) und eine um das 12fach höhere Cmax im Serum), indem es dessen Metabolisierung durch die Cytochrom P450 (CYP) Isoenzyme CYP1A2 und CYP2C19 in der Leber hemmt. Die Kombination muss daher vermieden werden.
• +-Vorsicht ist geboten bei Patienten, die 5- oder 8-Methoxypsoralen (5 und 8-MOP) erhalten, welche die Melatoninspiegel durch Hemmung der Metabolisierung erhöhen.
• +-Vorsicht ist geboten bei Patienten, die Cimetidin, einen CYP2D-Hemmer, erhalten, das die Plasmakonzentrationen von Melatonin erhöht, da es dessen Metabolisierung hemmt.
• +-Zigarettenrauchen kann die Melatoninspiegel aufgrund der Induktion von CYP1A2 senken.
• +-Vorsicht ist geboten bei Patientinnen, die Östrogene erhalten (z.B. in Kontrazeptiva oder einer Hormonersatztherapie), da diese die Melatoninspiegel durch Hemmung der Metabolisierung von CYP1A1 und CYP1A2 erhöhen.
• +-CYP1A2-Inhibitoren wie Chinolone können eine erhöhte Melatoninexposition verursachen.
• +-CYP1A2-Induktoren wie Carbamazepin und Rifampicin können eine Reduktion der Plasmakonzentrationen von Melatonin hervorrufen.
• +-Es gibt umfangreiche Literaturdaten zum Effekt von adrenergen Agonisten/Antagonisten, Opiatagonisten/ Antagonisten, antidepressiv wirksamen Substanzen, Prostaglandinhemmern, Benzodiazepinen, Tryptophan und Alkohol auf die endogene Melatoninsekretion. Ob diese Wirkstoffe Einfluss auf die dynamischen oder kinetischen Wirkungen von Melatonin Spirig HC retard oder umgekehrt haben wurde nicht untersucht.
• -·Melatonin Spirig HC retard darf nicht zusammen mit Alkohol eingenommen werden, da dieser die Wirkung von Melatonin Spirig HC retard auf den Schlaf herabsetzt.
• -·Melatonin kann die sedierenden Eigenschaften von Benzodiazepinen und von Nicht-Benzodiazepin Hypnotika wie Zaleplon, Zolpidem und Zopiclon verstärken. In einer klinischen Prüfung gab es klare Hinweise für eine vorübergehende pharmakodynamische Wechselwirkung zwischen Melatonin und Zolpidem eine Stunde nach der gleichzeitigen Einnahme. Die gleichzeitige Anwendung hatte eine im Vergleich zu Zolpidem alleine vermehrte Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit, Gedächtnisleistung und Koordination zur Folge.
• -·Melatonin wurde in Studien gleichzeitig angewendet mit Thioridazin und Imipramin, Wirkstoffen, die das zentrale Nervensystem beeinflussen. In keinem Fall wurden klinisch signifikante pharmakokinetische Wechselwirkungen festgestellt. Die gleichzeitige Anwendung von Melatonin führte jedoch im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Imipramin zu einer übermässigen Ruhigstellung und Schwierigkeiten in der Bewältigung von Aufgaben sowie im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Thioridazin zu einer vermehrten Benommenheit.
• +-Melatonin Spirig HC retard darf nicht zusammen mit Alkohol eingenommen werden, da dieser die Wirkung von Melatonin Spirig HC retard auf den Schlaf herabsetzt.
• +-Melatonin kann die sedierenden Eigenschaften von Benzodiazepinen und von Nicht-Benzodiazepin Hypnotika wie Zaleplon, Zolpidem und Zopiclon verstärken. In einer klinischen Prüfung gab es klare Hinweise für eine vorübergehende pharmakodynamische Wechselwirkung zwischen Melatonin und Zolpidem eine Stunde nach der gleichzeitigen Einnahme. Die gleichzeitige Anwendung hatte eine im Vergleich zu Zolpidem alleine vermehrte Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit, Gedächtnisleistung und Koordination zur Folge.
• +-Melatonin wurde in Studien gleichzeitig angewendet mit Thioridazin und Imipramin, Wirkstoffen, die das zentrale Nervensystem beeinflussen. In keinem Fall wurden klinisch signifikante pharmakokinetische Wechselwirkungen festgestellt. Die gleichzeitige Anwendung von Melatonin führte jedoch im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Imipramin zu einer übermässigen Ruhigstellung und Schwierigkeiten in der Bewältigung von Aufgaben sowie im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Thioridazin zu einer vermehrten Benommenheit.
• -Für Melatonin liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schliessen (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Angesichts des Mangels an klinischen Daten wird die Anwendung bei schwangeren Frauen und Frauen, die beabsichtigen schwanger zu werden, nicht empfohlen.
• +Für Melatonin liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schliessen (siehe Abschnitt "Präklinische Daten" ). Angesichts des Mangels an klinischen Daten wird die Anwendung bei schwangeren Frauen und Frauen, die beabsichtigen schwanger zu werden, nicht empfohlen.
• -In klinischen Prüfungen (in denen insgesamt 1931 Patienten Melatonin einnahmen und 1642 Patienten ein Placebo) berichteten 48,8% der mit Melatonin behandelten Patienten über eine Nebenwirkung im Vergleich zu 37,8%, die ein Placebo erhielten. Der Vergleich der Rate der Patienten mit Nebenwirkungen pro 100 Patientenwochen fiel für die mit Placebo behandelten Patienten höher aus als für die mit Melatonin behandelten Patienten (5,74 – Placebo versus 3,01 – Melatonin). Die Nebenwirkungen Kopfschmerzen, Nasopharyngitis, Rückenschmerzen und Arthralgie, die nach MedDRA-Konvention klassifiziert wurden, fielen sowohl in der Melatonin- als auch in der Placebo-Gruppe unter die Kategorie «häufig».
• +In klinischen Prüfungen (in denen insgesamt 1931 Patienten Melatonin einnahmen und 1642 Patienten ein Placebo) berichteten 48,8% der mit Melatonin behandelten Patienten über eine Nebenwirkung im Vergleich zu 37,8%, die ein Placebo erhielten. Der Vergleich der Rate der Patienten mit Nebenwirkungen pro 100 Patientenwochen fiel für die mit Placebo behandelten Patienten höher aus als für die mit Melatonin behandelten Patienten (5,74 – Placebo versus 3,01 – Melatonin). Die Nebenwirkungen Kopfschmerzen, Nasopharyngitis, Rückenschmerzen und Arthralgie, die nach MedDRA-Konvention klassifiziert wurden, fielen sowohl in der Melatonin- als auch in der Placebo-Gruppe unter die Kategorie "häufig" .
• -Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Melatonin wurde in klinischen Prüfungen in Dosen von 5 mg täglich über 12 Monate angewendet, ohne die berichteten Nebenwirkungen in ihrem Wesen signifikant zu verändern.
• -In der Literatur wurde über die Gabe von täglichen Dosen von bis zu 300 mg Melatonin berichtet, die keine klinisch signifikanten Nebenwirkungen hervorriefen.
• +Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Melatonin wurde in klinischen Prüfungen in Dosen von 5 mg täglich über 12 Monate angewendet, ohne die berichteten Nebenwirkungen in ihrem Wesen signifikant zu verändern.
• +In der Literatur wurde über die Gabe von täglichen Dosen von bis zu 300 mg Melatonin berichtet, die keine klinisch signifikanten Nebenwirkungen hervorriefen.
• -Siehe «Wirkungsmechanismus».
• +Siehe "Wirkungsmechanismus" .
• -In klinischen Studien, in denen Patienten, die an primärer Insomnie litten, jeden Abend Melatonin 2 mg zur Einnahme über 3 Wochen erhielten, konnten Vorteile für die Verum-behandelten Patienten gegenüber den Placebo-behandelten Patienten im Hinblick auf die Zeit bis zum Einschlafen (gemessen nach objektiven und subjektiven Kriterien) sowie im Hinblick auf die subjektive Schlafqualität und Leistungsfähigkeit am Tag (erholsamer Schlaf) ohne Beeinträchtigung der Vigilanz während des Tages gezeigt werden.
• -In einer polysomnographischen (PSG) Studie mit einer Vorlaufphase von 2 Wochen (einfach verblindet mit Placebo-Behandlung), daran anschliessender Behandlungsphase von 3 Wochen (doppelblind, Placebo-kontrolliert, parallele Vergleichsgruppen) sowie 3-wöchiger Entzugsphase konnte die Zeit bis zum Einschlafen gegenüber der Placebo-Behandlung um 9 Minuten verkürzt werden. Melatonin hatte keine Modifikationen der Schlafarchitektur zur Folge und hatte keinen Einfluss auf die Dauer des REM-Schlafes. Unter Melatonin 2 mg wurden keine Modifikationen der Leistungsfähigkeit während des Tages beobachtet.
• +In klinischen Studien, in denen Patienten, die an primärer Insomnie litten, jeden Abend Melatonin 2 mg zur Einnahme über 3 Wochen erhielten, konnten Vorteile für die Verum-behandelten Patienten gegenüber den Placebo-behandelten Patienten im Hinblick auf die Zeit bis zum Einschlafen (gemessen nach objektiven und subjektiven Kriterien) sowie im Hinblick auf die subjektive Schlafqualität und Leistungsfähigkeit am Tag (erholsamer Schlaf) ohne Beeinträchtigung der Vigilanz während des Tages gezeigt werden.
• +In einer polysomnographischen (PSG) Studie mit einer Vorlaufphase von 2 Wochen (einfach verblindet mit Placebo-Behandlung), daran anschliessender Behandlungsphase von 3 Wochen (doppelblind, Placebo-kontrolliert, parallele Vergleichsgruppen) sowie 3-wöchiger Entzugsphase konnte die Zeit bis zum Einschlafen gegenüber der Placebo-Behandlung um 9 Minuten verkürzt werden. Melatonin hatte keine Modifikationen der Schlafarchitektur zur Folge und hatte keinen Einfluss auf die Dauer des REM-Schlafes. Unter Melatonin 2 mg wurden keine Modifikationen der Leistungsfähigkeit während des Tages beobachtet.
• -Die Absorption von oral angewendetem Melatonin erfolgt bei Erwachsenen vollständig und kann bei älteren Menschen um bis zu 50% herabgesetzt sein. Die Kinetik von Melatonin verläuft im Dosisbereich von 2-8 mg linear.
• -Die Bioverfügbarkeit liegt in der Grössenordnung von 15%. Es liegt ein signifikanter First-Pass-Effekt mit einem geschätzten First-Pass-Metabolismus von 85% vor. Die Tmax wird in nicht nüchternem Zustand nach 3 Stunden erreicht. Die Absorptionsrate und Cmax für Melatonin nach oraler Anwendung von Melatonin 2 mg wird durch die Aufnahme von Nahrung beeinflusst. Durch eine Mahlzeit wurde die Absorption von Melatonin verzögert, was zeitlich spätere (Tmax=3,0 h versus Tmax=0,75 h) und niedrigere Spitzenkonzentrationen im Plasma (Cmax=1020 versus Cmax=1176 pg/ml) im nicht nüchternen Zustand zur Folge hatte.
• +Die Absorption von oral angewendetem Melatonin erfolgt bei Erwachsenen vollständig und kann bei älteren Menschen um bis zu 50% herabgesetzt sein. Die Kinetik von Melatonin verläuft im Dosisbereich von 2-8 mg linear.
• +Die Bioverfügbarkeit liegt in der Grössenordnung von 15%. Es liegt ein signifikanter First-Pass-Effekt mit einem geschätzten First-Pass-Metabolismus von 85% vor. Die Tmax wird in nicht nüchternem Zustand nach 3 Stunden erreicht. Die Absorptionsrate und Cmax für Melatonin nach oraler Anwendung von Melatonin 2 mg wird durch die Aufnahme von Nahrung beeinflusst. Durch eine Mahlzeit wurde die Absorption von Melatonin verzögert, was zeitlich spätere (Tmax=3,0 h versus Tmax=0,75 h) und niedrigere Spitzenkonzentrationen im Plasma (Cmax=1020 versus Cmax=1176 pg/ml) im nicht nüchternen Zustand zur Folge hatte.
• -Experimentelle Daten lassen vermuten, dass die Isoenzyme CYP1A1, CYP1A2 und möglicherweise CYP2C19 des Cytochrom P450-Systems am Melatoninmetabolismus beteiligt sind. Der Hauptmetabolit, 6-Sulphatoxy-Melatonin (6-S-MT), ist nicht wirkaktiv. Der Ort der Biotransformation ist die Leber. Die Exkretion des Metaboliten ist innerhalb von 12 Stunden nach der oralen Einnahme abgeschlossen.
• +Experimentelle Daten lassen vermuten, dass die Isoenzyme CYP1A1, CYP1A2 und möglicherweise CYP2C19 des Cytochrom P450-Systems am Melatoninmetabolismus beteiligt sind. Der Hauptmetabolit, 6-Sulphatoxy-Melatonin (6-S-MT), ist nicht wirkaktiv. Der Ort der Biotransformation ist die Leber. Die Exkretion des Metaboliten ist innerhalb von 12 Stunden nach der oralen Einnahme abgeschlossen.
• -Die um 23 Uhr (2 Stunden nach der Einnahme) gemessenen Werte im Blut der Patienten betrugen 411,4 ± 56,5 nach täglicher Gabe über 1 Woche und 432,00 ± 83,2 pg/ml nach täglicher Gabe über 3 Wochen und sind damit ähnlich wie die von gesunden Probanden nach einer Einmaldosis von Melatonin 2 mg.
• +Die um 23 Uhr (2 Stunden nach der Einnahme) gemessenen Werte im Blut der Patienten betrugen 411,4 ± 56,5 nach täglicher Gabe über 1 Woche und 432,00 ± 83,2 pg/ml nach täglicher Gabe über 3 Wochen und sind damit ähnlich wie die von gesunden Probanden nach einer Einmaldosis von Melatonin 2 mg.
• -Es ist bekannt, dass der Melatoninmetabolismus mit zunehmendem Alter nachlässt. Für ältere Probanden wurde im Vergleich zu jüngeren Probanden über eine bestimmte Dosisbreite eine höhere Fläche unter der Kurve (AUC) und höhere Cmax-Spiegel berichtet, was die geringere Metabolisierung von Melatonin bei den Älteren wiederspiegelt: Cmax-Spiegel um etwa 500 pg/ml bei Erwachsenen (18-45 Jahre) versus 1200 pg/ml bei älteren Menschen (55-69 Jahre); Fläche unter der Kurve (AUC) von etwa 3'000 pg*h/ml bei Erwachsenen versus 5'000 pg*h/ml bei älteren Menschen.
• +Es ist bekannt, dass der Melatoninmetabolismus mit zunehmendem Alter nachlässt. Für ältere Probanden wurde im Vergleich zu jüngeren Probanden über eine bestimmte Dosisbreite eine höhere Fläche unter der Kurve (AUC) und höhere Cmax-Spiegel berichtet, was die geringere Metabolisierung von Melatonin bei den Älteren wiederspiegelt: Cmax-Spiegel um etwa 500 pg/ml bei Erwachsenen (18-45 Jahre) versus 1200 pg/ml bei älteren Menschen (55-69 Jahre); Fläche unter der Kurve (AUC) von etwa 3'000 pg*h/ml bei Erwachsenen versus 5'000 pg*h/ml bei älteren Menschen.
• -Die höchste Dosis, bei der keine schädlichen Befunde beobachtet werden (NOAEL) von 15 mg/kg/Tag bei Ratten entspricht einer AUC, die beträchtlich höher ist (x 15'000) als die Exposition beim Menschen nach Aufnahme von Melatonin 2 mg.
• +Die höchste Dosis, bei der keine schädlichen Befunde beobachtet werden (NOAEL) von 15 mg/kg/Tag bei Ratten entspricht einer AUC, die beträchtlich höher ist (x 15'000) als die Exposition beim Menschen nach Aufnahme von Melatonin 2 mg.
• -In der Karzinogenitätsstudie wurde bei männlichen Ratten eine erhöhte Inzidenz von benignen Tumoren der Schilddrüse bei der hohen Dosisstufe (150 mg/kg; entsprechend einer AUC, die 1'500'000 mal höher ist als die Exposition beim Menschen nach Aufnahme von Melatonin 2 mg) beobachtet. Der wahrscheinliche Mechanismus einer hepatischen Induktion des Schilddrüsenhormon-Metabolismus, wie sie für andere Xenobiotika hinreichend bekannt ist, insbesondere bei Nagetieren, ist derzeit Gegenstand von Untersuchungen.
• +In der Karzinogenitätsstudie wurde bei männlichen Ratten eine erhöhte Inzidenz von benignen Tumoren der Schilddrüse bei der hohen Dosisstufe (150 mg/kg; entsprechend einer AUC, die 1'500'000 mal höher ist als die Exposition beim Menschen nach Aufnahme von Melatonin 2 mg) beobachtet. Der wahrscheinliche Mechanismus einer hepatischen Induktion des Schilddrüsenhormon-Metabolismus, wie sie für andere Xenobiotika hinreichend bekannt ist, insbesondere bei Nagetieren, ist derzeit Gegenstand von Untersuchungen.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Nicht über 25 °C lagern.
• +Nicht über 25 °C lagern.
• -Melatonin Spirig HC retard 2 mg Retardtabletten:
• +Melatonin Spirig HC retard 2 mg Retardtabletten: