• -Mikrokristalline Cellulose, Lactose (47,5 mg / 95 mg / 142,5 mg pro Filmtablette 10 mg / 20 mg / 30 mg), Croscarmellose-Natrium (entspricht 0.36 mg / 0.72 mg / 1.08 mg Natrium pro Filmtablette 10 mg / 20 mg / 30 mg), Magnesiumstearat, wasserfreies kolloidales Siliziumdioxid.
• -Filmüberzug: Hydroxypropylcellulose, Hypromellose, Titandioxid (E171), Talkum, rotes Eisenoxid (E172), gelbes Eisenoxid (E172) (, schwarzes Eisenoxid (E172) (nur für die 30 mg Filmtabletten).
• +Mikrokristalline Cellulose, Lactose (47.5 mg / 95 mg / 142.5 mg pro Filmtablette 10 mg / 20 mg / 30 mg), Croscarmellose-Natrium (entspricht 0,36 mg / 0,72 mg / 1,08 mg Natrium pro Filmtablette 10 mg / 20 mg / 30 mg), Magnesiumstearat, Siliciumdioxid, Hochdisperses.
• +Filmüberzug: Hydroxypropylcellulose, Hypromellose, Titandioxid E171, Talkum, Eisenoxid rot E172, Eisenoxid gelb E172, Eisenoxid schwarz E172 (nur bei Filmtabletten 30 mg).
• -Apremilast Leman ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, die auf eine andere systemische Therapie nicht angesprochen haben, eine solche nicht tolerieren oder wenn eine solche kontraindiziert ist.
• +APREMILAST LEMAN ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, die auf eine andere systemische Therapie nicht angesprochen haben, eine solche nicht tolerieren oder wenn eine solche kontraindiziert ist.
• -Apremilast Leman ist als Monotherapie oder in Kombination mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs) zur Behandlung der aktiven Psoriasis-Arthritis bei erwachsenen Patienten indiziert, die auf eine vorhergehende Therapie mit DMARDs nicht angesprochen haben oder eine solche nicht tolerieren oder wenn eine solche kontraindiziert ist.
• +APREMILAST LEMAN ist als Monotherapie oder in Kombination mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs) zur Behandlung der aktiven Psoriasis-Arthritis bei erwachsenen Patienten indiziert, die auf eine vorhergehende Therapie mit DMARDs nicht angesprochen haben oder eine solche nicht tolerieren oder wenn eine solche kontraindiziert ist.
• -Tag 1 Tag 2 Tag 3 Tag 4 Tag 5 Ab Tag 6
• -Morgens Abends Morgens Abends Morgens Abends Morgens Abends Morgens Abends Morgens Abends
• -10 mg Keine dosis 10 mg 10 mg 10 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 30 mg 30 mg 30 mg
• +Tag 1 Tag 2 Tag 3 Tag 4 Tag 5 Ab Tag 6
• +Morgens Abends Morgens Abends Morgens Abends Morgens Abends Morgens Abends Morgens Abends
• +10 mg Keine Dosis 10 mg 10 mg 10 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 30 mg 30 mg 30 mg
• -Die Apremilast Leman Filmtabletten sind unzerkaut zu schlucken und können zu den Mahlzeiten oder unabhängig davon eingenommen werden. Die Tabletten dürfen nicht zerstossen, zerteilt oder zerkaut werden.
• +Die APREMILAST LEMAN Filmtabletten sind unzerkaut zu schlucken und können zu den Mahlzeiten oder unabhängig davon eingenommen werden. Die Tabletten dürfen nicht zerstossen, zerteilt oder zerkaut werden.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Apremilast Leman bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von APREMILAST LEMAN bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.
• -Eine Dosisanpassung ist bei Apremilast Leman nicht erforderlich.
• +Eine Dosisanpassung ist bei APREMILAST LEMAN nicht erforderlich.
• -Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (CLcr <30 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel) soll die Dosierung von Apremilast Leman auf 30 mg einmal täglich reduziert werden. Für die initiale Dosistitration wird in dieser Patientengruppe empfohlen, Apremilast nur mit den im obigen Dosistitrationsschema angegebenen Morgendosen zu titrieren und die Abenddosen auszulassen. Es liegen keine Daten für Dialysepatienten vor. Die Anwendung von Apremilast wird bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (CLcr <30 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel) soll die Dosierung von APREMILAST LEMAN auf 30 mg einmal täglich reduziert werden. Für die initiale Dosistitration wird in dieser Patientengruppe empfohlen, Apremilast nur mit den im obigen Dosistitrationsschema angegebenen Morgendosen zu titrieren und die Abenddosen auszulassen. Es liegen keine Daten für Dialysepatienten vor. Die Anwendung von Apremilast wird bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion muss die Dosis auf einmal 30 mg Apremilast Leman pro Tag reduziert werden. Die Anwendung bei Dialysepatienten wird nicht empfohlen.
• +Bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion muss die Dosis auf einmal 30 mg APREMILAST LEMAN pro Tag reduziert werden. Die Anwendung bei Dialysepatienten wird nicht empfohlen.
• -Die Behandlung mit Apremilast Leman kann mit Depressionen als Nebenwirkung verbunden sein. Bevor Apremilast Leman bei Patienten mit Depressionen und/oder suizidalen Gedanken oder suizidalem Verhalten in der Vorgeschichte angewendet wird, soll eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung durchgeführt werden. Die Patienten, ihre Betreuungspersonen und Angehörigen sind darauf hinzuweisen, dass auf das Auftreten bzw. eine Verschlechterung von Depressionen, suizidalen Gedanken oder sonstige Veränderungen der Stimmungslage unbedingt zu achten und beim Auftreten solcher Veränderungen der Arzt unmittelbar zu kontaktieren ist.
• -Beim Auftreten solcher Ereignisse soll eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung im Hinblick auf eine Fortsetzung der Behandlung mit Apremilast Leman vorgenommen werden.
• +Die Behandlung mit APREMILAST LEMAN kann mit Depressionen als Nebenwirkung verbunden sein. Bevor APREMILAST LEMAN bei Patienten mit Depressionen und/oder suizidalen Gedanken oder suizidalem Verhalten in der Vorgeschichte angewendet wird, soll eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung durchgeführt werden. Die Patienten, ihre Betreuungspersonen und Angehörigen sind darauf hinzuweisen, dass auf das Auftreten bzw. eine Verschlechterung von Depressionen, suizidalen Gedanken oder sonstige Veränderungen der Stimmungslage unbedingt zu achten und beim Auftreten solcher Veränderungen der Arzt unmittelbar zu kontaktieren ist.
• +Beim Auftreten solcher Ereignisse soll eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung im Hinblick auf eine Fortsetzung der Behandlung mit APREMILAST LEMAN vorgenommen werden.
• -Apremilast Leman wurde bei Patienten mit aktiven bakteriellen Infektionen oder HCV-, HBV- und HIV-Infektionen nicht untersucht und soll daher bei diesen Patienten nicht angewendet werden.
• +APREMILAST LEMAN wurde bei Patienten mit aktiven bakteriellen Infektionen oder HCV-, HBV- und HIV-Infektionen nicht untersucht und soll daher bei diesen Patienten nicht angewendet werden.
• -Nach der Marktzulassung gab es Berichte über schweren Durchfall, Übelkeit und Erbrechen, die mit der Einnahme von Apremilast Leman in Verbindung gebracht wurden.
• -Die meisten Ereignisse traten in den ersten Behandlungswochen auf. In einigen Fällen wurden die Patienten hospitalisiert. Patienten, die 65 Jahre oder älter sind und Patienten die Medikamente zur Volumenreduzierung oder Hypotonie einnehmen, können ein erhöhtes Komplikationsrisiko haben. Patienten, die die Dosis reduzierten oder Apremilast Leman abgesetzt haben, erholten sich schnell.
• -Wenn Patienten eine schwere Form von Diarrhoe, Übelkeit oder Erbrechen entwickeln, kann ein Absetzen der Behandlung mit Apremilast Leman erforderlich sein.
• +Nach der Marktzulassung gab es Berichte über schweren Durchfall, Übelkeit und Erbrechen, die mit der Einnahme von APREMILAST LEMAN in Verbindung gebracht wurden. Die meisten Ereignisse traten in den ersten Behandlungswochen auf. In einigen Fällen wurden die Patienten hospitalisiert. Patienten, die 65 Jahre oder älter sind und Patienten die Medikamente zur Volumenreduzierung oder Hypotonie einnehmen, können ein erhöhtes Komplikationsrisiko haben. Patienten, die die Dosis reduzierten oder APREMILAST LEMAN abgesetzt haben, erholten sich schnell.
• +Wenn Patienten eine schwere Form von Diarrhoe, Übelkeit oder Erbrechen entwickeln, kann ein Absetzen der Behandlung mit APREMILAST LEMAN erforderlich sein.
• -Apremilast Leman Filmtabletten enthalten Lactose. Patienten mit den seltenen hereditären Stoffwechselstörungen wie Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• +APREMILAST LEMAN Filmtabletten enthalten Lactose. Patienten mit den seltenen hereditären Stoffwechselstörungen wie Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• -Die Co-Administration von Apremilast mit mehreren Dosen Rifampicin resultierte in einer Abnahme der AUC und der maximalen Serumkonzentration (Cmax) von Apremilast um ca. 72% resp. 43%. Die Exposition gegenüber Apremilast nimmt bei gleichzeitiger Verabreichung von starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin) ab und kann zu einem geringeren klinischen Ansprechen führen. Die gleichzeitige Anwendung starker Cytochrom P450 Induktoren wie beispielsweise Rifampicin, Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut mit Apremilast Leman wird daher nicht empfohlen.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol bewirkte einen Anstieg der mittleren AUC0-∞ - und Cmax -Werte von Apremilast um ca. 36% resp. 5%, was klinisch nicht bedeutsam ist. Apremilast Leman kann zusammen mit einem potenten CYP3A4-Inhibitor wie Ketoconazol verabreicht werden.
• +Die Co-Administration von APREMILAST LEMAN mit mehreren Dosen Rifampicin resultierte in einer Abnahme der AUC und der maximalen Serumkonzentration (Cmax) von Apremilast um ca. 72% resp. 43%. Die Exposition gegenüber Apremilast nimmt bei gleichzeitiger Verabreichung von starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin) ab und kann zu einem geringeren klinischen Ansprechen führen. Die gleichzeitige Anwendung starker Cytochrom P450 Induktoren wie beispielsweise Rifampicin, Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut mit APREMILAST LEMAN wird daher nicht empfohlen.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol bewirkte einen Anstieg der mittleren AUC0-∞- und Cmax-Werte von Apremilast um ca. 36% resp. 5%, was klinisch nicht bedeutsam ist. APREMILAST LEMAN kann zusammen mit einem potenten CYP3A4-Inhibitor wie Ketoconazol verabreicht werden.
• -Zwischen Apremilast und oralen Kontrazeptiva, welche Ethinylestradiol und Norgestimat enthalten, bestand keine pharmakokinetische Interaktion. Apremilast Leman kann zusammen mit oralen Kontrazeptiva eingenommen werden.
• +Zwischen Apremilast und oralen Kontrazeptiva, welche Ethinylestradiol und Norgestimat enthalten, bestand keine pharmakokinetische Interaktion. APREMILAST LEMAN kann zusammen mit oralen Kontrazeptiva eingenommen werden.
• -Apremilast Leman hat keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• +APREMILAST LEMAN hat keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• -Die in den klinischen Phase-3-Studien zu PsA und PSOR (Studien PALACE 1, PALACE 2, PALACE 3, PALACE 4 sowie ESTEEM 1 und ESTEEM 2) am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen waren gastrointestinale (GI) Störungen einschliesslich Durchfall (15,7%) und Übelkeit (13,9%). Diese GI-Nebenwirkungen waren meist leicht bis mässig ausgeprägt, wobei 0,3% der Patienten über schwere Durchfälle und 0,3% der Patienten über starke Übelkeit berichteten.
• -Diese Nebenwirkungen traten im Allgemeinen innerhalb der ersten 2 Wochen der Behandlung auf und bildeten sich in der Regel innerhalb von 4 Wochen wieder zurück. Zu den weiteren am häufigsten berichteten Nebenwirkungen gehörten Infektionen der oberen Atemwege (8,4%), Kopfschmerzen (7,9%) und Spannungskopfschmerzen (7,2%). Insgesamt wurden die meisten Nebenwirkungen als leicht oder mässig eingestuft.
• +Die in den klinischen Phase-3-Studien zu PsA und PSOR (Studien PALACE 1, PALACE 2, PALACE 3, PALACE 4 sowie ESTEEM 1 und ESTEEM 2) am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen waren gastrointestinale (GI) Störungen einschliesslich Durchfall (15,7%) und Übelkeit (13,9%). Diese GI-Nebenwirkungen waren meist leicht bis mässig ausgeprägt, wobei 0,3% der Patienten über schwere Durchfälle und 0,3% der Patienten über starke Übelkeit berichteten. Diese Nebenwirkungen traten im Allgemeinen innerhalb der ersten 2 Wochen der Behandlung auf und bildeten sich in der Regel innerhalb von 4 Wochen wieder zurück. Zu den weiteren am häufigsten berichteten Nebenwirkungen gehörten Infektionen der oberen Atemwege (8,4%), Kopfschmerzen (7,9%) und Spannungskopfschmerzen (7,2%). Insgesamt wurden die meisten Nebenwirkungen als leicht oder mässig eingestuft.
• -Das Gewicht der Patienten wurde in den klinischen Studien routinemässig kontrolliert. Bis zur 16. Behandlungswoche wurde Gewichtsabnahme als UAW bei 9 Patienten (0,8%) der mit Apremilast 30 mg zweimal täglich behandelten Gruppe und bei 1 Patienten (0,2%) der Placebo-Gruppe berichtet. Nach 52 Wochen betrug der beobachtete Gewichtsverlust im Median bei den Patienten, die mit Apremilast 30 mg zweimal täglich behandelt wurden, 1,40 kg.
• -Insgesamt hatten 19,2% der Patienten, die Apremilast erhielten, einen Gewichtsverlust von mehr als 5% beobachtet. Bei keinem Patienten wurde über Gewichtsabnahme als schwerwiegende UAW berichtet. Insgesamt 2 (0,2%) der mit Apremilast behandelten Patienten setzten die Behandlung wegen der Nebenwirkung Gewichtsabnahme ab. Bei keinem Patienten wurden infolge der Gewichtsabnahme manifeste klinische Folgen verzeichnet.
• +Das Gewicht der Patienten wurde in den klinischen Studien routinemässig kontrolliert. Bis zur 16. Behandlungswoche wurde Gewichtsabnahme als UAW bei 9 Patienten (0,8%) der mit Apremilast 30 mg zweimal täglich behandelten Gruppe und bei 1 Patienten (0,2%) der Placebo-Gruppe berichtet. Nach 52 Wochen betrug der beobachtete Gewichtsverlust im Median bei den Patienten, die mit Apremilast 30 mg zweimal täglich behandelt wurden, 1,40 kg. Insgesamt hatten 19,2% der Patienten, die Apremilast erhielten, einen Gewichtsverlust von mehr als 5% beobachtet. Bei keinem Patienten wurde über Gewichtsabnahme als schwerwiegende UAW berichtet. Insgesamt 2 (0,2%) der mit Apremilast behandelten Patienten setzten die Behandlung wegen der Nebenwirkung Gewichtsabnahme ab. Bei keinem Patienten wurden infolge der Gewichtsabnahme manifeste klinische Folgen verzeichnet.
• -Während des placebokontrollierten Abschnitts der klinischen Phase-3-Studien zu PSA berichteten 0,9% (18/1945) der mit Apremilast behandelten im Vergleich zu 0,7% (5/671) der mit Placebo behandelten Patienten über Depressionen. Depression/depressive Verstimmung wurde in 0,1% (2/1945) der mit Apremilast behandelten und keinem der mit Placebo behandelten Patienten als schwerwiegend gemeldet. Drei (3/1945; 0,2%) der mit Apremilast behandelt Patienten brachen die Studienteilnahme auf Grund von Depressionen oder depressiver Verstimmung ab.
• +Während des placebokontrollierten Abschnitts der klinischen Phase-3-Studien zu PSA berichteten 0,9% (18/1945) der mit Apremilast behandelten im Vergleich zu 0,7% (5/671) der mit Placebo behandelten Patienten über Depressionen. Depression/depressive Verstimmung wurde in 0,1% (2/1945) der mit Apremilast behandelten und keinem der mit Placebo behandelten Patienten als schwerwiegend gemeldet. Drei (3/1945; 0,2%) der mit Apremilast behandelt Patienten brachen die Studienteilnahme auf Grund von Depressionen oder depressiver Verstimmung ab.
• -Die Sicherheit von Apremilast wurde bei Patienten mit PsA- oder PSOR- mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht.
• +Die Sicherheit von Apremilast wurde bei Patienten mit PsA oder PSOR mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht.
• -In den klinischen Studien zu PsA und PSOR war das bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz beobachtete Sicherheitsprofil vergleichbar mit dem von Patienten mit normaler Nierenfunktion. In den klinischen Studien wurde die Sicherheit von Apremilast bei Patienten mit PsA- und PSOR- mit mässiger oder schwerer Niereninsuffizienz nicht untersucht.
• +In den klinischen Studien zu PsA und PSOR war das bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz beobachtete Sicherheitsprofil vergleichbar mit dem von Patienten mit normaler Nierenfunktion. In den klinischen Studien wurde die Sicherheit von APREMILAST LEMAN bei Patienten mit PsA-, PSORoder Morbus Behçet mit mässiger oder schwerer Niereninsuffizienz nicht untersucht.
• -Bei den Patienten in diesen Studien bestand die Diagnose PsA seit mindestens 6 Monaten. In der Studie PALACE 3 war zudem eine qualifizierende Psoriasis-Hautläsion (Mindestdurchmesser 2 cm) erforderlich. Patienten, bei denen >3 bei PsA eingesetzte Substanzen (kleine Moleküle oder Biologika) oder >1 biologischer TNF-Blocker bereits versagt hatten, wurden ausgeschlossen. In die 3 Studien wurden Patienten mit allen PsA-Unterformen eingeschlossen:
• -symmetrische Polyarthritis (62,0%), asymmetrische Oligoarthritis (26,9%), Arthritis mit Befall der distalen Interphalangealgelenke (DIP) (6,2%), Arthritis mutilans (2,7%) und prädominante Spondylitis (2,1%). Patienten mit vorbestehender Enthesitis (63%) und vorbestehender Daktylitis (42%) wurden aufgenommen.
• -In den 3 Studien wurden die Patienten zu Placebo (n=496), Apremilast 20 mg (n=500) oder Apremilast 30 mg (n=497) zweimal täglich oral randomisiert. In den Studien PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3 erfolgte die Behandlungszuordnung stratifiziert nach bestehender Therapie mit kleinmolekularen DMARDs in der Ausgangslage (Baseline). In PALACE 3 war ein Psoriasisbefall von ≥ 3% der Körperoberfläche (KOF) ein weiteres Stratifizierungskriterium. Die Patienten durften während der Studie eine Begleittherapie mit stabilen Dosen von Methotrexat (MTX) (≤25 mg/Woche; 54,5%), Sulfasalazin (SSZ) (≤2 g/Tag; 9,0%), Leflunomid (LEF) (≤20 mg/Tag; 7,4%), niedrig dosierten oralen Kortikosteroiden (entsprechend ≤10 mg Prednison täglich; 13,9%) und/oder nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR; 70,7%) erhalten. Die Gabe von Apremilast in Kombination mit biologischen DMARDs wurde nicht untersucht.
• +Bei den Patienten in diesen Studien bestand die Diagnose PsA seit mindestens 6 Monaten. In der Studie PALACE 3 war zudem eine qualifizierende Psoriasis-Hautläsion (Mindestdurchmesser 2 cm) erforderlich. Patienten, bei denen >3 bei PsA eingesetzte Substanzen (kleine Moleküle oder Biologika) oder >1 biologischer TNF-Blocker bereits versagt hatten, wurden ausgeschlossen. In die 3 Studien wurden Patienten mit allen PsA-Unterformen eingeschlossen: symmetrische Polyarthritis (62,0%), asymmetrische Oligoarthritis (26,9%), Arthritis mit Befall der distalen Interphalangealgelenke (DIP) (6,2%), Arthritis mutilans (2,7%) und prädominante Spondylitis (2,1%). Patienten mit vorbestehender Enthesitis (63%) und vorbestehender Daktylitis (42%) wurden aufgenommen.
• +In den 3 Studien wurden die Patienten zu Placebo (n=496), Apremilast 20 mg (n=500) oder Apremilast 30 mg (n=497) zweimal täglich oral randomisiert. In den Studien PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3 erfolgte die Behandlungszuordnung stratifiziert nach bestehender Therapie mit kleinmolekularen DMARDs in der Ausgangslage (Baseline). In PALACE 3 war ein Psoriasisbefall von ≥3% der Körperoberfläche (KOF) ein weiteres Stratifizierungskriterium. Die Patienten durften während der Studie eine Begleittherapie mit stabilen Dosen von Methotrexat (MTX) (≤25 mg/Woche; 54,5%), Sulfasalazin (SSZ) (≤2 g/Tag; 9,0%), Leflunomid (LEF) (≤20 mg/Tag; 7,4%), niedrig dosierten oralen Kortikosteroiden (entsprechend ≤10 mg Prednison täglich; 13,9%) und/oder nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR; 70,7%) erhalten. Die Gabe von Apremilast in Kombination mit biologischen DMARDs wurde nicht untersucht.
• -Der Anteil der Patienten, welche ein ACR-20/50/70 Ansprechen in der Studien PALACE 1/2/3 nach 16, 24 und 52 Wochen zeigten, ist in Tabelle 1 aufgelistet.
• -Die Behandlung mit Apremilast führte zu einer signifikanten Verbesserung der Anzeichen und Symptome der PsA, welche anhand der ACR20-Ansprechkriterien bis Woche 16 im Vergleich zu Placebo erhoben wurden. Das ACR-20/50/70 Ansprechen wurden bis Woche 24 aufrechterhalten. Bei den Patienten, welche diejenige Apremilast-Behandlung durchgehend erhielten, auf die sie zu Studienbeginn randomisiert worden waren, wurde das ACR-20/50/70 Ansprechen bis einschliesslich Woche 52 aufrechterhalten. Von den 497 Patienten, welche anfänglich zu Apremilast 30 mg zweimal täglich randomisiert wurden, traten 375 (75%) in die Langzeit-Verlängerungsstudien ein und von diesen waren nach 260 Wochen noch 221 Patienten (59%) unter Behandlung. Das ACR Ansprechen wurde in den Langzeit-Verlängerungsstudien für bis zu 5 Jahre aufrechterhalten.
• +Der Anteil der Patienten, welche ein ACR-20/50/70 Ansprechen in der Studien PALACE 1/2/3 nach 16, 24 und 52 Wochen zeigten, ist in Tabelle 1 aufgelistet. Die Behandlung mit Apremilast führte zu einer signifikanten Verbesserung der Anzeichen und Symptome der PsA, welche anhand der ACR20-Ansprechkriterien bis Woche 16 im Vergleich zu Placebo erhoben wurden. Das ACR-20/50/70 Ansprechen wurden bis Woche 24 aufrechterhalten. Bei den Patienten, welche diejenige Apremilast-Behandlung durchgehend erhielten, auf die sie zu Studienbeginn randomisiert worden waren, wurde das ACR-20/50/70 Ansprechen bis einschliesslich Woche 52 aufrechterhalten. Von den 497 Patienten, welche anfänglich zu Apremilast 30 mg zweimal täglich randomisiert wurden, traten 375 (75%) in die Langzeit-Verlängerungsstudien ein und von diesen waren nach 260 Wochen noch 221 Patienten (59%) unter Behandlung. Das ACR Ansprechen wurde in den Langzeit-Verlängerungsstudien für bis zu 5 Jahre aufrechterhalten.
• - Placebo apremilast 30 mg zweimal täglich Placebo apremilast 30 mg zweimal täglich Placebo apremilast 30 mg zweimal täglich
• + Placebo Apremilast 30 mg zweimal täglich Placebo Apremilast 30 mg zweimal täglich Placebo Apremilast 30 mg zweimal täglich
• -* p ≤0,05 verglichen mit Placebo; ** p ≤0,01 verglichen mit Placebo; *** p ≤0,001 verglichen mit Placebo
• +* p ≤0,05 verglichen mit Placebo; ** p ≤0,01 verglichen mit Placebo; *** p ≤0,001 verglichen mit Placebo
• -Ähnliche ACR20-Ansprechraten wurden bei Patienten mit verschiedenen PsA-Unterformen, einschliesslich Arthritis mit Befall der DIP, beobachtet; die Anzahl von Patienten mit den Unterformen Arthritis mutilans und prädominante Spondylitis war jedoch zu gering, um eine sinnvolle Bewertung zu erlauben.
• +Ähnliche ACR20-Ansprechraten wurden bei Patienten mit verschiedenen PsA-Unterformen, einschliesslich Arthritis mit Befall der DIP, beobachtet; die Anzahl von Patienten mit den Unterformen Arthritis mutilans und prädominante Spondylitis war jedoch zu gering, um eine sinnvolle Bewertung zu erlauben.
• - Placebo apremilast 30 mg zweimal täglich
• + Placebo Apremilast 30 mg zweimal täglich
• -Subgruppe Studie Placebo apremilast 30 mg zweimal täglich
• +Subgruppe Studie Placebo Apremilast 30 mg zweimal täglich
• -Mit Apremilast 30 mg zweimal täglich behandelte Patienten wiesen eine im Vergleich zur Placebo-Gruppe signifikant grössere Verbesserung bei der mittleren Veränderung des HAQ-DI-Scores gegenüber Baseline nach 16 Wochen und nach 24 Wochen auf. Das Verhältnis der HAQ-DI-Responder (Verbesserung ≥ 0,3 gegenüber Baseline) nach 16 Wochen war in der 30 mg Apremilast Gruppe grösser als in der Placebo-Gruppe (Tabelle 4). Bei den Patienten, welche durchgehend mit Apremilast therapiert wurden, wurde die Verbesserung im HAQ-DI-Score und im Verhältnis zu Placebo über 52 Wochen aufrechterhalten.
• +Mit Apremilast 30 mg zweimal täglich behandelte Patienten wiesen eine im Vergleich zur Placebo-Gruppe signifikant grössere Verbesserung bei der mittleren Veränderung des HAQ-DI-Scores gegenüber Baseline nach 16 Wochen und nach 24 Wochen auf. Das Verhältnis der HAQ-DI-Responder (Verbesserung ≥0,3 gegenüber Baseline) nach 16 Wochen war in der 30 mg Apremilast Gruppe grösser als in der Placebo-Gruppe (Tabelle 4). Bei den Patienten, welche durchgehend mit Apremilast therapiert wurden, wurde die Verbesserung im HAQ-DI-Score und im Verhältnis zu Placebo über 52 Wochen aufrechterhalten.
• - Placebo apremilast 30 mg zweimal täglich
• + Placebo Apremilast 30 mg zweimal täglich
• -Semaine 16 169 -0,065 167 -0,192**
• +Woche 16 169 -0,065 167 -0,192**
• -* p ≤0,05 für Apremilast vs. Placebo; **p ≤0,01 für Apremilast vs. Placebo; ***p ≤0,001 für Apremilast vs. Placebo.
• +* p ≤0,05 für Apremilast vs. Placebo; **p ≤0,01 für Apremilast vs. Placebo; ***p ≤0,001 für Apremilast vs. Placebo.
• -HAQ-DI=Health Assessment Questionnaire-Disability Index; 0=beste Bewertung; 3=schlechteste Bewertung; mit diesem Fragebogen wird die Fähigkeit des Patienten, folgende Tätigkeiten zu verrichten, ermittelt: Ankleiden/Körperpflege, Aufstehen, Essen, Gehen, Erreichen von Gegenständen, Greifen, Hygiene und Verrichtung von Aktivitäten des täglichen Lebens.
• +HAQ-DI=Health Assessment Questionnaire-Disability Index; 0=beste Bewertung; 3=schlechteste Bewertung; mit diesem Fragebogen wird die Fähigkeit des Patienten, folgende Tätigkeiten zu verrichten, ermittelt: Ankleiden/Körperpflege, Aufstehen, Essen, Gehen, Erreichen von Gegenständen, Greifen, Hygiene und Verrichtung von Aktivitäten des täglichen Lebens.
• -Tabelle 5: Klinisches Ansprechen nach 16 Wochen in den Studien ESTEEM 1 und ESTEEM 2 (FAS ; LOCF)
• +Tabelle 5: Klinisches Ansprechen nach 16 Wochen in den Studien ESTEEM 1 und ESTEEM 2 (FASc; LOCF)
• - Placebo apremilast 30 mg zweimal täglich* Placebo apremilast 30 mg zweimal täglich*
• + Placebo Apremilast 30 mg zweimal täglich* Placebo Apremilast 30 mg zweimal täglich*
• -Der klinische Nutzen von Apremilast wurde für verschiedene Subgruppen nachgewiesen, welche anhand von demographischen Charakteristika bei Baseline, klinischen Charakteristika der Erkrankung im Ausgangsbefund (einschliesslich Dauer der Psoriasis-Erkrankung und Patienten mit Psoriasis-Arthritis in der Vorgeschichte), Vortherapie mit Psoriasismitteln und Ansprechen auf Psoriasis-Vortherapien definiert wurden. Über alle nach dem Körpergewicht definierten Subgruppen hinweg wurden vergleichbare Ansprechraten beobachtet. Das Ansprechen auf Apremilast setzte rasch ein, wobei bereits innert 2 Wochen im Vergleich zu Placebo signifikant grössere Verbesserungen der Anzeichen und Symptome der Psoriasis, einschliesslich PASI, Hautbeschwerden/-schmerzen und Pruritus, verzeichnet wurden. Das PASI-Ansprechen wurde generell innert 16 Wochen erreicht und bis Woche 32 aufrechterhalten.
• -Während der randomisierten Therapie-Absetzphase (Woche 32-52) in der Studie ESTEEM 1, blieb die mittlere prozentuale Besserung im PASI bei den Pateinten, welche in Woche 32 zu Apremilast rerandomisiert wurden, gegenüber Baseline stabil (81–88%). Annähernd 61% dieser Patienten hatten eine PASI-75-Antwort in Woche 52. Von den Patienten welche in Woche 32 zu Placebo rerandomisiert wurden hatten 11,7% eine PASI-75-Antwort in Woche 52.
• -Patienten welche zu Placebo rerandomisiert wurden verloren die PASI-75-Antwort schneller als die Patienten welche zu Apremilast rerandomisiert wurden. Die mittlere Zeitdauer bis zum Verlust der PASI-75-Antwort war bei Patienten, welche zu Placebo bzw. zu Apremilast rerandomisiert wurden 5,1 bzw. 17,7 Wochen.
• +Der klinische Nutzen von Apremilast wurde für verschiedene Subgruppen nachgewiesen, welche anhand von demographischen Charakteristika bei Baseline, klinischen Charakteristika der Erkrankung im Ausgangsbefund (einschliesslich Dauer der Psoriasis-Erkrankung und Patienten mit Psoriasis-Arthritis in der Vorgeschichte), Vortherapie mit Psoriasismitteln und Ansprechen auf Psoriasis-Vortherapien definiert wurden. Über alle nach dem Körpergewicht definierten Subgruppen hinweg wurden vergleichbare Ansprechraten beobachtet. Das Ansprechen auf Apremilast setzte rasch ein, wobei bereits innert 2 Wochen im Vergleich zu Placebo signifikant grössere Verbesserungen der Anzeichen und Symptome der Psoriasis, einschliesslich PASI, Hautbeschwerden/schmerzen und Pruritus, verzeichnet wurden. Das PASI-Ansprechen wurde generell innert 16 Wochen erreicht und bis Woche 32 aufrechterhalten.
• +Während der randomisierten Therapie-Absetzphase (Woche 32-52) in der Studie ESTEEM 1, blieb die mittlere prozentuale Besserung im PASI bei den Pateinten, welche in Woche 32 zu Apremilast rerandomisiert wurden, gegenüber Baseline stabil (81–88%). Annähernd 61% dieser Patienten hatten eine PASI-75-Antwort in Woche 52. Von den Patienten welche in Woche 32 zu Placebo rerandomisiert wurden hatten 11,7% eine PASI-75-Antwort in Woche 52. Patienten welche zu Placebo rerandomisiert wurden verloren die PASI-75-Antwort schneller als die Patienten welche zu Apremilast rerandomisiert wurden. Die mittlere Zeitdauer bis zum Verlust der PASI-75-Antwort war bei Patienten, welche zu Placebo bzw. zu Apremilast rerandomisiert wurden 5,1 bzw. 17,7 Wochen.
• -In der Studie ESTEEM 1 fanden sich nach 16 Wochen bei den Patienten unter Apremilast im Vergleich zur Placebo-Gruppe signifikante Verbesserungen (Rückgänge) der Nagelpsoriasis, erhoben anhand der mittleren prozentualen Veränderung des NAPSI (Nail Psoriasis Severity Index) gegenüber Baseline (Apremilast 30 mg zweimal täglich: −22,5%; Placebo: +6,5%; p <0,0001). Ähnliche Verbesserungen wurden auch in der Studie ESTEEM 2 beobachtet (Apremilast 30 mg zweimal täglich: −29,0%; Placebo: −7,1%, p=0,0052). Weitere Besserungen der Nagelpsoriasis wurden bei Patienten beobachtet, die fortlaufend mit Apremilast behandelt wurden, wobei die mittlere prozentuale Veränderung des NAPSI nach 32 Wochen gegenüber Baseline in ESTEEM 1 bei −43,6% und in ESTEEM 2 bei −60,0% lag.
• -In der Studie ESTEEM 1 fanden sich bei den Patienten unter Apremilast im Vergleich zur Placebo-Gruppe signifikante Verbesserungen der Kopfhautpsoriasis mit mindestens mittelschwerer Ausprägung (≥3), erhoben anhand des prozentualen Anteils von Patienten, die nach 16 Wochen einen ScPGA (Scalp Psoriasis Physician's Global Assessment)-Score von befallsfrei (0) oder minimal (1) erreichten (46,5% vs. 17,5%; p <0,0001). Ähnliche Resultate wurden in der Studie ESTEEM 2 beobachtet (Apremilast 30 mg zweimal täglich 40,9%; Placebo 17,2%; p <0,0001).
• -In den Studien ESTEEM 1 und 2 wurden bei den Patienten unter Apremilast im Vergleich zur Placebo-Gruppe signifikante Verbesserungen der Lebensqualität,
• -erhoben anhand der Fragebögen DLQI (Dermatology Life Quality Index) und SF-36v2MCS, nachgewiesen.
• +In der Studie ESTEEM 1 fanden sich nach 16 Wochen bei den Patienten unter Apremilast im Vergleich zur Placebo-Gruppe signifikante Verbesserungen (Rückgänge) der Nagelpsoriasis, erhoben anhand der mittleren prozentualen Veränderung des NAPSI (Nail Psoriasis Severity Index) gegenüber Baseline (Apremilast 30 mg zweimal täglich: −22,5%; Placebo: +6,5%; p <0,0001). Ähnliche Verbesserungen wurden auch in der Studie ESTEEM 2 beobachtet (Apremilast 30 mg zweimal täglich: −29,0%; Placebo: −7,1%, p=0,0052). Weitere Besserungen der Nagelpsoriasis wurden bei Patienten beobachtet, die fortlaufend mit Apremilast behandelt wurden, wobei die mittlere prozentuale Veränderung des NAPSI nach 32 Wochen gegenüber Baseline in ESTEEM 1 bei −43,6% und in ESTEEM 2 bei −60,0% lag.
• +In der Studie ESTEEM 1 fanden sich bei den Patienten unter Apremilast im Vergleich zur Placebo-Gruppe signifikante Verbesserungen der Kopfhautpsoriasis mit mindestens mittelschwerer Ausprägung (≥3), erhoben anhand des prozentualen Anteils von Patienten, die nach 16 Wochen einen ScPGA (Scalp Psoriasis Physician's Global Assessment)-Score von befallsfrei (0) oder minimal (1) erreichten (46,5% vs. 17,5%; p <0,0001). Ähnliche Resultate wurden in der Studie ESTEEM 2 beobachtet (APREMILAST LEMAN 30 mg zweimal täglich 40,9%; Placebo 17,2%; p <0,0001).
• +In den Studien ESTEEM 1 und 2 wurden bei den Patienten unter Apremilast im Vergleich zur Placebo-Gruppe signifikante Verbesserungen der Lebensqualität, erhoben anhand der Fragebögen DLQI (Dermatology Life Quality Index) und SF-36v2MCS, nachgewiesen.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Apremilast und Etanercept wurden im Rahmen einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (LIBERATE) untersucht, in welche insgesamt 250 Patienten ab 18 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis aufgenommen wurden, bei denen ein KOF-Befall von ≥10%, ein PASI-Score ≥12 und ein sPGA-Score ≥3 (mittelschwer oder schwer) vorlagen und die für eine Phototherapie oder systemische Therapie in Frage kamen. Ausserdem musste bei den eingeschlossenen Patienten mindestens eine herkömmliche systemische Therapie ein unzureichendes Ansprechen bewirkt haben oder eine Unverträglichkeit gegenüber resp. eine Kontraindikation für eine solche Therapie bestanden haben, und die Studienteilnehmenden durften zudem keine Vortherapie mit Biologika erhalten haben. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1:1 zu Apremilast 30 mg oral zweimal täglich, Etanercept 50 mg subkutan einmal wöchentlich oder Placebo für 16 Wochen randomisiert; anschliessend erhielten alle Patienten Apremilast 30 mg zweimal täglich. Primärer Endpunkt war das PASI-75-Ansprechen in Woche 16 bei den mit Apremilast behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo. Ein sekundärer Endpunkt war das PASI-75-Ansprechen bei den mit Etanercept behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo. Die Studie war nicht auf die Durchführung statistischer Vergleiche zwischen Apremilast und Etanercept ausgelegt, sondern vielmehr auf einen Vergleich jeder Verumbehandlung mit Placebo.
• -Signifikante Verbesserungen des Anteils von Patienten, welche ein PASI-50, -75 und -90 Ansprechen und einen sPGA-Score von befallsfrei (0) oder nahezu befallsfrei (1) erreichten, fanden sich bei den mit Apremilast resp. Etanercept behandelten Patienten jeweils im Vergleich zu Placebo, wie aus untenstehender Tabelle hervorgeht.
• -Tabelle 6: Klinisches Ansprechen in Woche 16 in der LIBERATE-Studie (mITT ; LOCF)
• - Placebo apremilast 30 mg zweimal täglich Étanercept 50 mg einmal wöchentlich
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Apremilast und Etanercept wurden im Rahmen einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (LIBERATE) untersucht, in welche insgesamt 250 Patienten ab 18 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis aufgenommen wurden, bei denen ein KOF-Befall von ≥10%, ein PASI-Score ≥12 und ein sPGA-Score ≥3 (mittelschwer oder schwer) vorlagen und die für eine Phototherapie oder systemische Therapie in Frage kamen. Ausserdem musste bei den eingeschlossenen Patienten mindestens eine herkömmliche systemische Therapie ein unzureichendes Ansprechen bewirkt haben oder eine Unverträglichkeit gegenüber resp. eine Kontraindikation für eine solche Therapie bestanden haben, und die Studienteilnehmenden durften zudem keine Vortherapie mit Biologika erhalten haben. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1:1 zu APREMILAST LEMAN 30 mg oral zweimal täglich, Etanercept 50 mg subkutan einmal wöchentlich oder Placebo für 16 Wochen randomisiert; anschliessend erhielten alle Patienten APREMILAST LEMAN 30 mg zweimal täglich. Primärer Endpunkt war das PASI-75-Ansprechen in Woche 16 bei den mit APREMILAST LEMAN behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo. Ein sekundärer Endpunkt war das PASI-75-Ansprechen bei den mit Etanercept behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo. Die Studie war nicht auf die Durchführung statistischer Vergleiche zwischen APREMILAST LEMAN und Etanercept ausgelegt, sondern vielmehr auf einen Vergleich jeder Verumbehandlung mit Placebo.
• +Signifikante Verbesserungen des Anteils von Patienten, welche ein PASI-50, -75 und -90 Ansprechen und einen sPGA-Score von befallsfrei (0) oder nahezu befallsfrei (1) erreichten, fanden sich bei den mit APREMILAST LEMAN resp. Etanercept behandelten Patienten jeweils im Vergleich zu Placebo, wie aus untenstehender Tabelle hervorgeht.
• +1Tabelle 6: Klinisches Ansprechen in Woche 16 in der LIBERATE-Studie (mITTa; LOCF)
• + Placebo APREMILAST LEMAN 30 mg zweimal täglich Etanercept 50 mg einmal wöchentlich
• -PASIb 75, n (%) 10 (11,9) 33 (39,8) 40 (48,2)
• +PASIb-75, n (%) 10 (11,9) 33 (39,8) 40 (48,2)
• -PASI 50, n (%) 28 (33,3) 52 (62,7) 69 (83,1)
• +PASI-50, n (%) 28 (33,3) 52 (62,7) 69 (83,1)
• -PASI 90, n (%) 3 (3,6) 12 (14,5) 17 (20,5)
• +PASI-90, n (%) 3 (3,6) 12 (14,5) 17 (20,5)
• -e Für PASI-75: p <0,0001 für Vergleiche Apremilast vs. Placebo und Etanercept vs. Placebo.
• -f Für PASI-50: p=0,0002 für Apremilast vs. Placebo und p <0,0001 für Etanercept vs. Placebo.
• -g Für PASI-90: p=0,0169 für Apremilast vs. Placebo und p=0,0009 für Etanercept vs. Placebo.
• -h Für sPGA-Score von befallsfrei oder nahezu befallsfrei: p=0,0005 für Apremilast vs. Placebo und p <0,0001 für Etanercept vs. Placebo.
• +e Für PASI-75: p <0,0001 für Vergleiche APREMILAST LEMAN vs. Placebo und Etanercept vs. Placebo.
• +f Für PASI-50: p=0,0002 für APREMILAST LEMAN vs. Placebo und p <0,0001 für Etanercept vs. Placebo.
• +g Für PASI-90: p=0,0169 für APREMILAST LEMAN vs. Placebo und p=0,0009 für Etanercept vs. Placebo.
• +h Für sPGA-Score von befallsfrei oder nahezu befallsfrei: p=0,0005 für APREMILAST LEMAN vs. Placebo und p <0,0001 für Etanercept vs. Placebo.
• +2Morbus Behçet
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Apremilast wurden in einer multizentrischen, randomisierten, placebokontrollierten Phase-3-Studie (RELIEF) an erwachsenen Patienten mit aktivem Morbus Behçet und oralen Ulcera untersucht. Die Patienten, die für eine systemische Therapie infrage kamen, hatten mindestens ein nicht-biologisches Morbus Behçet-Medikament gegen orale Ulcera erhalten: Colchicin (53%), NSAR (33%), andere Analgetika oder Anästhetika (18%), topische oder orale Kortikosteroide (14% bzw. 16%), Immunsuppressiva (14%). Die Patienten erfüllten die Kriterien der International Study Group (ISG) für Morbus Behçet. Die Patienten wiesen sowohl beim Screening als auch bei der Randomisierung mindestens zwei orale Ulcera auf. Patienten mit Morbus Behçet und aktiver Beteiligung wichtiger Organe (z.B. Manifestationen im Bereich der Augen, des kardiovaskulären Systems, des Gastrointestinaltrakts und des Zentralnervensystems), bei denen deshalb im Jahr vor dem Screening eine immunsuppressive Therapie erforderlich war, wurden aus der Studie ausgeschlossen. Eine Begleitbehandlung für Morbus Behçet war nicht erlaubt. Bei 37,7% der Patienten wurde eine begleitende Anwendung von Paracetamol oder NSAR angegeben.
• +Insgesamt wurden 207 Patienten mit Morbus Behçet im Verhältnis 1:1 auf eine Behandlung mit entweder Apremilast 30 mg zweimal täglich (n=104) oder Placebo (n=103) über 12 Wochen (placebokontrollierte Phase) randomisiert. Von Woche 12 bis 64 erhielten alle Patienten Apremilast 30 mg zweimal täglich (aktive Behandlungsphase).
• +Der primäre Endpunkt war die Fläche unter der Kurve (AUC) für die Anzahl der oralen Ulcera von der Baseline bis einschliesslich Woche 12. Die sekundären Endpunkte umfassten andere Parameter für orale Ulcera (Schmerzen durch orale Ulcera auf einer visuellen Analogskala (VAS)), Anteil von ulkusfreien Patienten (vollständiges Ansprechen), Zeit bis zum Beginn der Rückbildung oraler Ulcera und Anteil derPatienten, die eine Rückbildung von oralen Ulcera bis Woche 6 erreichten und über mindestens 6 weitere Wochen während der 12-wöchigen placebokontrollierten Behandlungsphase bei jedem Besuchstermin ulkusfrei blieben.
• +Der Altersbereich der Patienten reichte von 19 bis 72 Jahren, wobei das Durchschnittsalter bei 40 Jahren lag. Die durchschnittliche Dauer des Morbus Behçet betrug 6,84 Jahre. Alle Patienten hatten eine Vorgeschichte mit rezidivierenden oralen Ulcera, die aktuell aktiv waren. Ferner wiesen die Patienten in der Anamnese Hautläsionen (98,6%), genitale Ulcera (90,3%), muskuloskeletale Manifestationen (72,5%), Manifestationen im Bereich der Augen (17,4%), des Zentralnervensystems (9,7%) und des Gastrointestinatrakts (9,2%), Epididymitis (2,4%) und Gefässbeteiligung (1,4%) auf. Die mittlere Anzahl der oralen Ulcera bei Baseline lag bei 4,2 und 3,9 in der Apremilastbzw. der Placebo-Gruppe.
• +Parameter der oralen Ulcera
• +Apremilast 30 mg zweimal täglich führte zu einer signifikanten Besserung oraler Ulcera, wie es durch die AUC für die Anzahl der oralen Ulcera von der Baseline bis einschliesslich Woche 12 (p<0,0001) im Vergleich zu Placebo gezeigt wurde.
• +In Woche 12 wurden signifikante Verbesserungen bei weiteren Parametern für orale Ulcera nachgewiesen.
• +Tabelle 7: Klinisches Ansprechen von oralen Ulcera in Woche 12 in der RELIEF-Studiea (ITT Population)
• +Endpunkt Placebo N=103 Apremilast 30 mg 2x tgl. N=104 Absoluter angepasster Behandlungsunterschiedd
• +AUCb für die Anzahl von oralen Ulcera von Baseline bis einschliesslich Woche 12 (ITT, MI) LS-Mittelwert 222,14 LS-Mittelwert 129,54 92,60e
• +Veränderung gegenüber Baseline bei den Schmerzen von oralen Ulcera gemessen anhand der VASc in Woche 12 (ITT, MMRM) LS-Mittelwert -18,7 LS-Mittelwert -42,7 24,1e
• +Anteil von Patienten mit Rückbildung von oralen Ulcera (ulkusfreier Mund) bis Woche 6, die über mindestens 6 weitere Wochen bei jedem Besuch während des 12-wöchigen placebokontrollierten Behandlungszeitraums ulkusfrei sind (ITT) 4,9% 29,8% 25,1%e
• +Anteil der Patienten mit vollständigem Ansprechen der oralen Ulcera in der Woche 12 (ITT; NRI) 22,3% 52,9% 30,6%
• +
• +a HR=Hazard Ratio; ITT=Intent-to-Treat; LS=kleinste Quadrate; MI=multiple Imputation; MMRM=Mischeffekte-Modell für wiederholte Messungen; NRI=Non-Responder Imputation.
• +b AUC=Fläche unter der Kurve.
• +c VAS=visuelle Analogskala; 0=keine Schmerzen; 100=die schlimmsten Schmerzen, die man sich vorstellen kann.
• +d Der angepasste Unterschied bei den Anteilen ist der gewichtete Durchschnitt der Behandlungsunterschiede über die 4 Strata der kombinierten Geschlechts- und Regionsfaktoren hinweg mit den Cochran-Mantel-Haenszel-Gewichtung.
• +e p-Wert <0,0001 für alle Apremilast vs. Placebo.
• +Von den 104 Patienten, die ursprünglich zu Apremilast 30 mg zweimal täglich randomisiert worden waren, behielten 75 Patienten (etwa 72%) diese Behandlung bis Woche 64 bei. Bei diesen Patienten wurde in der Behandlungsgruppe mit 30 mg Apremilast zweimal täglich bei jedem Besuch, bereits ab Woche 1, bis einschliesslich Woche 12, eine signifikante Reduktion der durchschnittlichen Anzahl von oralen Ulcera (p≤0,0015) sowie der Schmerzen durch orale Ulcera (p≤0,0035) im Vergleich zur Placebo-Gruppe beobachtet. Bei den Patienten, die durchgehend mit Apremilast behandelt wurden und in der Studie verblieben sind, blieb die Besserung der oralen Ulcera bis einschliesslich Woche 64 erhalten (Abbildung 1).
• +Bei den Patienten, die ursprünglich zu Apremilast 30 mg zweimal täglich randomisiert worden waren und in der Studie verblieben sind, blieb der Anteil der Patienten mit vollständigem Ansprechen der oralen Ulcera bis einschliesslich Woche 64 erhalten (53,3%).
• +Der klinische Nutzen von Apremilast 30 mg zweimal täglich wurde in verschiedenen Subgruppen nachgewiesen, die nach demographischen Ausgangsdaten, klinischen Ausgangsmerkmalen der Krankheit (einschliesslich Krankheitsdauer und Anzahl oraler Ulcera bei Baseline) und früherer Anwendung von Arzneimitteln zur Behandlung von Morbus Behçet definiert waren.
• +Abbildung 1: Mittlere Anzahl von oralen Ulcera nach Zeitpunkt bis einschliesslich Woche 64 (ITT-Population; DAO)
• +(image)
• +APR 30 BID=Apremilast 30 mg zweimal täglich;
• +Hinweis: Placebo bzw. APR 30 mg BID steht für die Behandlungsgruppe, in die die Patienten randomisiert wurden. Die Patienten der Placebo-Gruppe wurden in Woche 12 auf Apremilast 30 mg 2x tgl. umgestellt.
• +Der Follow-up-Zeitpunkt lag entweder 4 Wochen nach Abschluss der Studie in Woche 64 oder 4 Wochen nach vorzeitiger Beendigung der Behandlung vor Woche 64.
• +Gesamtverbesserungen der Krankheitsaktivität von Morbus Behçet
• +Apremilast 30 mg zweimal täglich führte zu einer signifikanten Abnahme der gesamthaften Krankheitsaktivität im Vergleich zu Placebo, wie die mittlere Veränderung gegenüber Baseline in Woche 12 beim Aktivitätsscore für das Behçet-Syndrom (BSAS) (p <0,0001), bei dem Formular für die aktuelle Morbus Behçet-Aktivität (BDCAF), dem aktuellen Morbus Behçet-Aktivitätsindex (BDCAI), der Wahrnehmung der Krankheitsaktivität durch den Patienten und der Gesamtwahrnehmung der Krankheitsaktivität durch den Kliniker gezeigt haben.
• +Bei den ursprünglich zu Apremilast 30 mg zweimal täglich randomisierten Patienten, die in der Studie verblieben sind, blieben die Verbesserungen (mittlere Veränderung gegenüber Baseline) beim BSAS und beim BDCAF bis Woche 64 erhalten.
• +Verbesserung der Lebensqualität
• +Apremilast 30 mg zweimal täglich führte im Vergleich zu Placebo zu einer signifikant grösseren Verbesserung der Lebensqualität (QoL), wie es in Woche 12 anhand des Fragebogens zur Lebensqualität bei Morbus Behçet nachgewiesen wurde.
• +Bei den ursprünglich zu Apremilast 30 mg zweimal täglich randomisierten Patienten, die in der Studie verblieben sind, blieb die Verbesserung der Lebensqualität bei Morbus Behçet bis Woche 64 erhalten.
• -In vitro ist Apremilast weder ein Inhibitor noch ein Induktor von Cytochrom-P450-Enzymen. Daher ist es unwahrscheinlich, dass Apremilast bei gleichzeitiger Verabreichung mit Substraten von CYP-Enzymen die Clearance von oder Exposition gegenüber Arzneistoffen beeinflusst, welche durch CYPEnzyme metabolisiert werden.
• +In vitro ist Apremilast weder ein Inhibitor noch ein Induktor von Cytochrom-P450-Enzymen. Daher ist es unwahrscheinlich, dass Apremilast bei gleichzeitiger Verabreichung mit Substraten von CYP-Enzymen die Clearance von oder Exposition gegenüber Arzneistoffen beeinflusst, welche durch CYP-Enzyme metabolisiert werden.
• -Bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion verkleinerte sich die AUC von Apremilast um ~14%, während sich die Cmax um ~6% erhöhte; bei Patienten mit mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion vergrösserte sich die AUC um ~23%, während die Cmax um ~13% abnahm.
• -Bei 8 Probanden mit schwerer Niereninsuffizienz, welchen eine Einzeldosis 30 mg Apremilast verabreicht wurde, erhöhte sich die AUC resp. Cmax von Apremilast um ca. 89% bzw. 42%. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (eGFR unter 30 ml/min/1,73 m oder CLcr <30 ml/min) ist die Apremilast-Dosierung auf 30 mg einmal täglich zu reduzieren. Bei Dialysepatienten wurden keine Studien durchgeführt.
• +Bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion verkleinerte sich die AUC von Apremilast um ~14%, während sich die Cmax um ~6% erhöhte; bei Patienten mit mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion vergrösserte sich die AUC um ~23%, während die Cmax um ~13% abnahm.
• +Bei 8 Probanden mit schwerer Niereninsuffizienz, welchen eine Einzeldosis 30 mg Apremilast verabreicht wurde, erhöhte sich die AUC resp. Cmax von Apremilast um ca. 89% bzw. 42%. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (eGFR unter 30 ml/min/1,73 m2 oder CLcr <30 ml/min) ist die Apremilast-Dosierung auf 30 mg einmal täglich zu reduzieren. Bei Dialysepatienten wurden keine Studien durchgeführt.
• -In einer Prä- und Postnatalstudie wurde Apremilast trächtigen Mäusen in Dosierungen von 10, 80 und 300 mg/kg/Tag vom 6. Trächtigkeitstag bis zum 20. Tag der Laktationsperiode oral verabreicht. Abnahmen des Körpergewichts und verminderte Gewichtszunahme bei den Muttertieren sowie ein tödlicher Verlauf im Zusammenhang mit Wurfkomplikationen wurden bei 300 mg/kg/Tag beobachtet. Klinische Zeichen einer maternalen Toxizität im Zusammenhang mit dem Werfen der Jungen wurden auch bei jeweils einer Maus unter 80 und 300 mg/kg/Tag beobachtet. Eine erhöhte peri- und postnatale Mortalität und verminderte Körpergewichte der Jungtiere in der ersten Woche der Laktation wurden bei Dosierungen ≥80 mg/kg/Tag (dem ≥4,0-Fachen der klinischen Exposition) beobachtet. Es fanden sich keine auf Apremilast zurückzuführenden Wirkungen auf die Trächtigkeitsdauer, die Anzahl trächtiger Mäuse am Ende der Gestationsperiode und die Anzahl der Mäuse mit einem Wurf sowie keine Auswirkungen auf die Entwicklung der Jungtiere nach dem 7. postnatalen Tag.
• -Die Mortalität und die Auswirkungen auf die Entwicklung der Jungtiere, die in der ersten Woche der Postnatalperiode beobachtet wurden, standen wahrscheinlich im Zusammenhang mit der auf Apremilast zurückzuführenden Toxizität für die Jungtiere (vermindertes Gewicht und verminderte Überlebensfähigkeit der Jungen) und/oder mit einer mangelnden Versorgung der Jungen durch das Muttertier (erhöhte Inzidenz eines fehlenden Nachweises von Milch im Magen der Jungtiere). Alle Auswirkungen auf die Entwicklung wurden in der ersten Woche der Postnatalperiode beobachtet. Keine weiteren auf Apremilast zurückzuführenden Effekte wurden in den weiteren Entwicklungsphasen vor und nach der Entwöhnung beobachtet, einschliesslich der Parameter der sexuellen Reifung, des allgemeinen Verhaltens und des Paarungsverhaltens, der Fertilität und des Uterus. Die NOEL-Dosis betrug bei der Maus für die maternale Toxizität und die F1-Generation 10 mg/kg/Tag (das 1,3-Fache der klinischen Exposition [AUC]).
• +In einer Prä- und Postnatalstudie wurde Apremilast trächtigen Mäusen in Dosierungen von 10, 80 und 300 mg/kg/Tag vom 6. Trächtigkeitstag bis zum 20. Tag der Laktationsperiode oral verabreicht. Abnahmen des Körpergewichts und verminderte Gewichtszunahme bei den Muttertieren sowie ein tödlicher Verlauf im Zusammenhang mit Wurfkomplikationen wurden bei 300 mg/kg/Tag beobachtet. Klinische Zeichen einer maternalen Toxizität im Zusammenhang mit dem Werfen der Jungen wurden auch bei jeweils einer Maus unter 80 und 300 mg/kg/Tag beobachtet. Eine erhöhte peri- und postnatale Mortalität und verminderte Körpergewichte der Jungtiere in der ersten Woche der Laktation wurden bei Dosierungen ≥80 mg/kg/Tag (dem ≥4,0-Fachen der klinischen Exposition) beobachtet. Es fanden sich keine auf Apremilast zurückzuführenden Wirkungen auf die Trächtigkeitsdauer, die Anzahl trächtiger Mäuse am Ende der Gestationsperiode und die Anzahl der Mäuse mit einem Wurf sowie keine Auswirkungen auf die Entwicklung der Jungtiere nach dem 7. postnatalen Tag. Die Mortalität und die Auswirkungen auf die Entwicklung der Jungtiere, die in der ersten Woche der Postnatalperiode beobachtet wurden, standen wahrscheinlich im Zusammenhang mit der auf Apremilast zurückzuführenden Toxizität für die Jungtiere (vermindertes Gewicht und verminderte Überlebensfähigkeit der Jungen) und/oder mit einer mangelnden Versorgung der Jungen durch das Muttertier (erhöhte Inzidenz eines fehlenden Nachweises von Milch im Magen der Jungtiere). Alle Auswirkungen auf die Entwicklung wurden in der ersten Woche der Postnatalperiode beobachtet. Keine weiteren auf Apremilast zurückzuführenden Effekte wurden in den weiteren Entwicklungsphasen vor und nach der Entwöhnung beobachtet, einschliesslich der Parameter der sexuellen Reifung, des allgemeinen Verhaltens und des Paarungsverhaltens, der Fertilität und des Uterus. Die NOEL-Dosis betrug bei der Maus für die maternale Toxizität und die F1-Generation 10 mg/kg/Tag (das 1,3-Fache der klinischen Exposition [AUC]).
• -In der Originalverpackung, nicht über 30 °C. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +In der Originalverpackung, nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -69514 (Swissmedic).
• +69514 (Swissmedic)
• -Apremilast Leman 10mg/20mg/30mg Starter-Kit: 27 Filmtabletten (4x 10 mg, 4x 20 mg, 19x 30 mg [B].
• -Apremilast Leman 30mg: 56 und 168 Filmtabletten [B].
• +APREMILAST LEMAN 10mg/20mg/30mg Startpackung: 27 Filmtabletten (4 × 10 mg, 4 × 20 mg und 19 × 30 mg)
• +APREMILAST LEMAN 30 mg: Packungen mit 56 und 168 Filmtabletten.
• -Leman SKL SA, Lancy.
• +Leman SKL SA, Lancy