• -Mikrokristalline Cellulose, Lactose (47.5 mg / 95 mg / 142.5 mg pro Filmtablette 10 mg / 20 mg / 30 mg), Croscarmellose-Natrium (entspricht 0,36 mg / 0,72 mg / 1,08 mg Natrium pro Filmtablette 10 mg / 20 mg / 30 mg), Magnesiumstearat, Siliciumdioxid, Hochdisperses.
• -Filmüberzug: Hydroxypropylcellulose, Hypromellose, Titandioxid E171, Talkum, Eisenoxid rot E172, Eisenoxid gelb E172, Eisenoxid schwarz E172 (nur bei Filmtabletten 30 mg).
• +Mikrokristalline Cellulose, Lactose (47.5 mg / 95 mg / 142.5 mg pro Filmtablette 10 mg / 20 mg / 30 mg),Croscarmellose-Natrium(entspricht 0,36 mg / 0,72 mg / 1,08 mg Natrium pro Filmtablette 10 mg / 20 mg / 30 mg),Magnesiumstearat, Siliciumdioxid, Hochdisperses.
• +Filmüberzug: Hydroxypropylcellulose,Hypromellose, Titandioxid E171, Talkum, Eisenoxid rot E172, Eisenoxid gelb E172, Eisenoxid schwarz E172 (nur bei Filmtabletten 30 mg).
• -Filmtabletten zu 10 mg, 20 mg, 30 mg.
• +Filmtabletten zu 10 mg, 20 mg, 30 mg.
• -Die empfohlene Dosierung für Patienten mit Psoriasis und Psoriatischer Arthritis beträgt 30 mg zweimal täglich, morgens und abends im Abstand von etwa 12 Stunden, oral unter Anwendung eines initialen Titrationsschema wie in der nachfolgenden Tabelle dargestellt.
• +Die empfohlene Dosierung für Patienten mit Psoriasis undPsoriatischer Arthritis beträgt 30 mg zweimal täglich, morgens und abends im Abstand von etwa 12 Stunden, oral unter Anwendung eines initialen Titrationsschema wie in der nachfolgenden Tabelle dargestellt.
• -Tag 1 Tag 2 Tag 3 Tag 4 Tag 5 Ab Tag 6
• -Morgens Abends Morgens Abends Morgens Abends Morgens Abends Morgens Abends Morgens Abends
• -10 mg Keine Dosis 10 mg 10 mg 10 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 30 mg 30 mg 30 mg
• +Tag 1 Tag 2 Tag 3 Tag 4 Tag 5 Ab Tag 6
• +Morgens Abends Morgens Abends Morgens Abends Morgens Abends Morgens Abends Morgens Abends
• +10 mg Keine Dosis 10 mg 10 mg 10 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 30 mg 30 mg 30 mg
• -Psoriasis, Psoriatische Arthritis
• -In zulassungsrelevanten Studien wurde die grösste Verbesserung innerhalb der ersten 24 Behandlungswochen beobachtet. Ist bei einem Patienten nach 24 Wochen noch kein therapeutischer Nutzen erkennbar, sollte die Behandlung überdacht werden.
• -Abgesehen von nicht-biologischen DMARDs in Psoriatischer Arthritis wurde die Kombinationstherapie mit anderen systemischen Therapien sowie die Kombination mit PUVA nicht untersucht.
• -Die Kombinationstherapie mit Biologika wurde nicht untersucht und wird aufgrund des theoretischen Risikos für eine Kumulation unerwünschter Wirkungen nicht empfohlen.
• +Psoriasis, PsoriatischeArthritis
• +In zulassungsrelevantenStudienwurde die grössteVerbesserunginnerhalb der ersten 24 Behandlungswochenbeobachtet. IstbeieinemPatientennach 24 WochennochkeintherapeutischerNutzenerkennbar, sollte die Behandlungüberdachtwerden.
• +Abgesehen von nicht-biologischen DMARDs in Psoriatischer Arthritis wurde die KombinationstherapiemitanderensystemischenTherapiensowie die Kombinationmit PUVA nichtuntersucht.
• +Die KombinationstherapiemitBiologikawurdenichtuntersucht und wirdaufgrund des theoretischenRisikos für eineKumulationunerwünschterWirkungennichtempfohlen.
• -Die APREMILAST LEMAN Filmtabletten sind unzerkaut zu schlucken und können zu den Mahlzeiten oder unabhängig davon eingenommen werden. Die Tabletten dürfen nicht zerstossen, zerteilt oder zerkaut werden.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Pädiatrie (<18 Jahre)
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von APREMILAST LEMAN bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.
• -Ältere Patienten
• -Eine Dosisanpassung ist bei APREMILAST LEMAN nicht erforderlich.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter und mässiger Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz liegen nur begrenzt Daten vor.
• -Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (CLcr <30 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel) soll die Dosierung von APREMILAST LEMAN auf 30 mg einmal täglich reduziert werden. Für die initiale Dosistitration wird in dieser Patientengruppe empfohlen, Apremilast nur mit den im obigen Dosistitrationsschema angegebenen Morgendosen zu titrieren und die Abenddosen auszulassen. Es liegen keine Daten für Dialysepatienten vor. Die Anwendung von Apremilast wird bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Die APREMILAST LEMANFilmtablettensindunzerkautzuschlucken und könnenzu den Mahlzeitenoderunabhängigdavoneingenommenwerden. Die Tablettendürfennichtzerstossen, zerteiltoderzerkautwerden.
• +SpezielleDosierungsanweisungen
• +Pädiatrie (<18 Jahre)
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von APREMILAST LEMANbeiKindern und Jugendlichenunter 18 Jahren wurdenichtuntersucht.
• +ÄlterePatienten
• +Eine DosisanpassungistbeiAPREMILAST LEMANnichterforderlich.
• +PatientenmitNierenfunktionsstörungen
• +Bei Patientenmitleichter und mässigerNiereninsuffizienzistkeineDosisanpassungerforderlich. Bei PatientenmitmässigerNiereninsuffizienzliegennurbegrenzt Daten vor.
• +Bei PatientenmitschwererEinschränkung der Nierenfunktion (CLcr <30 ml/min, berechnetnach der Cockcroft-Gault-Formel) soll die Dosierung von APREMILAST LEMAN auf 30 mg einmaltäglichreduziertwerden. Für die initialeDosistitrationwird in dieserPatientengruppeempfohlen, Apremilast nurmit den imobigenDosistitrationsschemaangegebenenMorgendosenzutitrieren und die Abenddosenauszulassen. Es liegenkeine Daten für Dialysepatientenvor. Die Anwendung von Apremilast wirdbeidieserPatientengruppenichtempfohlen (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• -Schwangerschaft (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Überempfindlichkeitgegenüber dem Wirkstoffodereinem der Hilfsstoffe.
• +Schwangerschaft (siehe "Schwangerschaft/Stillzeit" ).
• -Bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion muss die Dosis auf einmal 30 mg APREMILAST LEMAN pro Tag reduziert werden. Die Anwendung bei Dialysepatienten wird nicht empfohlen.
• +Bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion muss die Dosis auf einmal 30 mg APREMILAST LEMAN pro Tag reduziert werden. Die AnwendungbeiDialysepatientenwirdnichtempfohlen.
• -Die Behandlung mit APREMILAST LEMAN kann mit Depressionen als Nebenwirkung verbunden sein. Bevor APREMILAST LEMAN bei Patienten mit Depressionen und/oder suizidalen Gedanken oder suizidalem Verhalten in der Vorgeschichte angewendet wird, soll eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung durchgeführt werden. Die Patienten, ihre Betreuungspersonen und Angehörigen sind darauf hinzuweisen, dass auf das Auftreten bzw. eine Verschlechterung von Depressionen, suizidalen Gedanken oder sonstige Veränderungen der Stimmungslage unbedingt zu achten und beim Auftreten solcher Veränderungen der Arzt unmittelbar zu kontaktieren ist.
• -Beim Auftreten solcher Ereignisse soll eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung im Hinblick auf eine Fortsetzung der Behandlung mit APREMILAST LEMAN vorgenommen werden.
• -Vorbestehende Infektionen
• -APREMILAST LEMAN wurde bei Patienten mit aktiven bakteriellen Infektionen oder HCV-, HBV- und HIV-Infektionen nicht untersucht und soll daher bei diesen Patienten nicht angewendet werden.
• +Die BehandlungmitAPREMILAST LEMANkannmitDepressionenalsNebenwirkungverbunden sein. Bevor APREMILAST LEMANbeiPatientenmitDepressionen und/odersuizidalen Gedanken odersuizidalemVerhalten in der Vorgeschichteangewendetwird, solleinesorgfältigeNutzen-Risiko-Abwägungdurchgeführtwerden. Die Patienten, ihreBetreuungspersonen und Angehörigensinddaraufhinzuweisen, dass auf das Auftretenbzw. eineVerschlechterung von Depressionen, suizidalen Gedanken odersonstigeVeränderungen der Stimmungslageunbedingtzuachten und beimAuftretensolcherVeränderungen der Arzt unmittelbarzukontaktierenist.
• +Beim AuftretensolcherEreignissesolleinesorgfältigeNutzen-Risiko-AbwägungimHinblick auf eine Fortsetzung der BehandlungmitAPREMILAST LEMANvorgenommenwerden.
• +VorbestehendeInfektionen
• +APREMILAST LEMANwurdebeiPatientenmitaktivenbakteriellenInfektionenoder HCV-, HBV- und HIV-Infektionennichtuntersucht und solldaherbeidiesenPatientennichtangewendetwerden.
• -Nach der Marktzulassung gab es Berichte über schweren Durchfall, Übelkeit und Erbrechen, die mit der Einnahme von APREMILAST LEMAN in Verbindung gebracht wurden. Die meisten Ereignisse traten in den ersten Behandlungswochen auf. In einigen Fällen wurden die Patienten hospitalisiert. Patienten, die 65 Jahre oder älter sind und Patienten die Medikamente zur Volumenreduzierung oder Hypotonie einnehmen, können ein erhöhtes Komplikationsrisiko haben. Patienten, die die Dosis reduzierten oder APREMILAST LEMAN abgesetzt haben, erholten sich schnell.
• -Wenn Patienten eine schwere Form von Diarrhoe, Übelkeit oder Erbrechen entwickeln, kann ein Absetzen der Behandlung mit APREMILAST LEMAN erforderlich sein.
• +Nach der Marktzulassung gab es BerichteüberschwerenDurchfall, Übelkeit und Erbrechen, die mit der Einnahme von APREMILAST LEMAN in Verbindunggebrachtwurden. Die meistenEreignissetraten in den erstenBehandlungswochen auf. In einigenFällenwurden die Patientenhospitalisiert. Patienten, die 65 Jahre oderältersind und Patienten die MedikamentezurVolumenreduzierungoderHypotonieeinnehmen, könneneinerhöhtesKomplikationsrisikohaben. Patienten, die dieDosisreduziertenoderAPREMILAST LEMANabgesetzthaben, erholtensich schnell.
• +Wenn Patienteneineschwere Form von Diarrhoe, ÜbelkeitoderErbrechenentwickeln, kanneinAbsetzen der BehandlungmitAPREMILAST LEMANerforderlich sein.
• -APREMILAST LEMAN Filmtabletten enthalten Lactose. Patienten mit den seltenen hereditären Stoffwechselstörungen wie Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +APREMILAST LEMANFilmtablettenenthalten Lactose. Patientenmit den seltenenhereditärenStoffwechselstörungenwie Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nichteinnehmen.
• +Dieses Arzneimittel enthältwenigerals 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es istnahezu "natriumfrei" .
• -Die Co-Administration von APREMILAST LEMAN mit mehreren Dosen Rifampicin resultierte in einer Abnahme der AUC und der maximalen Serumkonzentration (Cmax) von Apremilast um ca. 72% resp. 43%. Die Exposition gegenüber Apremilast nimmt bei gleichzeitiger Verabreichung von starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin) ab und kann zu einem geringeren klinischen Ansprechen führen. Die gleichzeitige Anwendung starker Cytochrom P450 Induktoren wie beispielsweise Rifampicin, Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut mit APREMILAST LEMAN wird daher nicht empfohlen.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol bewirkte einen Anstieg der mittleren AUC0-∞- und Cmax-Werte von Apremilast um ca. 36% resp. 5%, was klinisch nicht bedeutsam ist. APREMILAST LEMAN kann zusammen mit einem potenten CYP3A4-Inhibitor wie Ketoconazol verabreicht werden.
• -Es bestanden keine pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen zwischen Apremilast 30 mg zweimal täglich und Methotrexat sowohl bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (N=12), welche MTX als Einzeldosis von 10 mg, 12,5 mg, 15 mg, 17,5 mg und 20 mg erhielten als auch nicht bei Psoriasis-Arthritis Patienten (N=3), welche stabile orale MTX Dosen (zwischen 7,5 mg und 20 mg während mindestens 3 Monaten) erhielten.
• -Zwischen Apremilast und oralen Kontrazeptiva, welche Ethinylestradiol und Norgestimat enthalten, bestand keine pharmakokinetische Interaktion. APREMILAST LEMAN kann zusammen mit oralen Kontrazeptiva eingenommen werden.
• +Die Co-Administration von APREMILAST LEMAN mit mehreren Dosen Rifampicin resultierte in einer Abnahme der AUC und der maximalen Serumkonzentration (Cmax) von Apremilast um ca. 72% resp. 43%. Die Exposition gegenüber Apremilast nimmt bei gleichzeitiger Verabreichung von starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin) ab und kann zu einem geringeren klinischen Ansprechen führen. Die gleichzeitige Anwendung starker Cytochrom P450 Induktoren wie beispielsweise Rifampicin, Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut mit APREMILAST LEMAN wird daher nicht empfohlen.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol bewirkte einen Anstieg der mittleren AUC0-∞- und Cmax-Werte von Apremilast um ca. 36% resp. 5%, was klinischnichtbedeutsamist. APREMILAST LEMANkannzusammenmiteinempotenten CYP3A4-Inhibitor wieKetoconazolverabreichtwerden.
• +Es bestandenkeinepharmakokinetischeArzneimittelinteraktionenzwischen Apremilast 30 mg zweimaltäglich und MethotrexatsowohlbeiPatientenmitrheumatoider Arthritis (N=12), welche MTX alsEinzeldosis von 10 mg, 12,5 mg, 15 mg, 17,5 mg und 20 mg erhieltenalsauchnichtbei Psoriasis-Arthritis Patienten (N=3), welche stabile orale MTX Dosen (zwischen 7,5 mg und 20 mg währendmindestens 3 Monaten) erhielten.
• +Zwischen Apremilast und oralenKontrazeptiva, welcheEthinylestradiol und Norgestimatenthalten, bestandkeinepharmakokinetischeInteraktion. APREMILAST LEMANkannzusammenmitoralenKontrazeptivaeingenommenwerden.
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Während der Behandlung mit Apremilast sollen sichere Empfängnisverhütungsmethoden angewendet werden.
• +Frauen imgebärfähigen Alter
• +Während der Behandlungmit Apremilast sollensichereEmpfängnisverhütungsmethodenangewendetwerden.
• -Es liegen keine hinreichenden und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Apremilast bei Schwangeren vor. Apremilast ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.
• -Bei Apremilast Dosen, welche die zurzeit höchste für den Menschen empfohlene Dosis überschritten, wurden Effekte wie embryofötaler Verlust bei Mäusen und Affen, sowie verminderte Fötengewichte und verzögerte Ossifikation bei Mäusen beobachtet. Keine solchen Effekte wurden beobachtet, wenn die Exposition dem 1,3-Fachen der klinischen Exposition entsprach (siehe «Präklinische Daten»).
• +Es liegenkeinehinreichenden und gut kontrolliertenStudienzurAnwendung von Apremilast beiSchwangerenvor. Apremilast istwährend der Schwangerschaftkontraindiziert.
• +Bei Apremilast Dosen, welche die zurzeithöchste für den Menschen empfohleneDosisüberschritten, wurdenEffektewieembryofötalerVerlustbeiMäusen und Affen, sowieverminderteFötengewichte und verzögerteOssifikationbeiMäusenbeobachtet. KeinesolchenEffektewurdenbeobachtet, wenn die Exposition dem 1,3-Fachen der klinischen Exposition entsprach (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Apremilast wurde in der Milch laktierender Mäuse nachgewiesen. Es ist nicht bekannt, ob Apremilast oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen.
• -Frauen, die mit Apremilast behandelt werden, sollen nicht stillen.
• +Apremilast wurde in der Milch laktierenderMäusenachgewiesen. Es istnichtbekannt, ob Apremilast oder seine Metabolitenbeim Menschen in die Muttermilchübergehen.
• +Frauen, die mit Apremilast behandeltwerden, sollennichtstillen.
• -Die in den klinischen Phase-3-Studien zu PsA und PSOR (Studien PALACE 1, PALACE 2, PALACE 3, PALACE 4 sowie ESTEEM 1 und ESTEEM 2) am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen waren gastrointestinale (GI) Störungen einschliesslich Durchfall (15,7%) und Übelkeit (13,9%). Diese GI-Nebenwirkungen waren meist leicht bis mässig ausgeprägt, wobei 0,3% der Patienten über schwere Durchfälle und 0,3% der Patienten über starke Übelkeit berichteten. Diese Nebenwirkungen traten im Allgemeinen innerhalb der ersten 2 Wochen der Behandlung auf und bildeten sich in der Regel innerhalb von 4 Wochen wieder zurück. Zu den weiteren am häufigsten berichteten Nebenwirkungen gehörten Infektionen der oberen Atemwege (8,4%), Kopfschmerzen (7,9%) und Spannungskopfschmerzen (7,2%). Insgesamt wurden die meisten Nebenwirkungen als leicht oder mässig eingestuft.
• -Die häufigsten Nebenwirkungen, die in den Phase-3-Studien zu PsA und PSOR in den ersten 16 Wochen der Behandlung zum Therapieabbruch führten, waren Durchfall (1,7%) und Übelkeit (1,5%). Die Inzidenz schwerwiegender Nebenwirkungen war gering und liess nicht erkennen, dass ein bestimmtes Organsystem besonders betroffen wäre.
• -Die Langzeitsicherheit von Apremilast 30 mg zweimal täglich bei Patienten mit psoriatischer Arthritis und Psoriasis wurde für eine Gesamtbehandlungsdauer von bis zu 5 Jahren untersucht. Die Langzeiterfahrung in unverblindeten Verlängerungsstudien mit Apremilast war mit den 52-Wochen Studien vergleichbar.
• -Die Nebenwirkungen sind unten nach Systemorganklasse (MedDRA SOC) und Häufigkeit aufgeführt. Innerhalb jeder SOC und Häufigkeitskategorie sind die Nebenwirkungen nach absteigender Bedeutung aufgeführt.
• -Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden anhand von Daten aus den Phase-3-Studien des klinischen Entwicklungsprogramms von Apremilast ermittelt. Bei den angegebenen Häufigkeiten der unerwünschten Arzneimittelwirkungen handelt es sich um die Häufigkeiten in den Apremilast-Armen der vier Phase-3-Studien bei PsA (n=1945) resp. der beiden Phase-3-Studien bei PSOR (n=1184) (angegeben ist jeweils die höhere Häufigkeit in den beiden Datenbeständen) und in der Phase-3-Studie zu Morbus Behçet (n=207).
• -Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig: Bronchitis, Infektion der oberen Atemwege, Nasopharyngitis.
• +Die in den klinischen Phase-3-Studien zu PsA und PSOR (Studien PALACE 1, PALACE 2, PALACE 3, PALACE 4 sowie ESTEEM 1 und ESTEEM 2) am häufigstengemeldetenNebenwirkungenwarengastrointestinale (GI) StörungeneinschliesslichDurchfall (15,7%) und Übelkeit (13,9%). Diese GI-Nebenwirkungenwarenmeistleicht bis mässigausgeprägt, wobei 0,3% der PatientenüberschwereDurchfälle und 0,3% der PatientenüberstarkeÜbelkeitberichteten. DieseNebenwirkungentratenimAllgemeineninnerhalb der ersten 2 Wochen der Behandlung auf und bildetensich in der Regel innerhalb von 4 Wochenwiederzurück. Zu den weiteren am häufigstenberichtetenNebenwirkungengehörtenInfektionen der oberenAtemwege (8,4%), Kopfschmerzen (7,9%) und Spannungskopfschmerzen (7,2%). Insgesamtwurden die meistenNebenwirkungenalsleichtodermässigeingestuft.
• +Die häufigstenNebenwirkungen, die in den Phase-3-Studien zu PsA und PSOR in den ersten 16 Wochen der BehandlungzumTherapieabbruchführten, warenDurchfall (1,7%) und Übelkeit (1,5%). Die InzidenzschwerwiegenderNebenwirkungen war gering und liessnichterkennen, dasseinbestimmtesOrgansystembesondersbetroffenwäre.
• +Die Langzeitsicherheit von Apremilast 30 mg zweimaltäglichbeiPatientenmitpsoriatischer Arthritis und Psoriasis wurde für eineGesamtbehandlungsdauer von bis zu 5 Jahren untersucht. Die Langzeiterfahrung in unverblindetenVerlängerungsstudienmit Apremilast war mit den 52-Wochen Studienvergleichbar.
• +Die NebenwirkungensinduntennachSystemorganklasse (MedDRA SOC) und Häufigkeitaufgeführt. Innerhalbjeder SOC und Häufigkeitskategoriesind die NebenwirkungennachabsteigenderBedeutungaufgeführt.
• +Die unerwünschtenArzneimittelwirkungenwurdenanhand von Daten aus den Phase-3-Studien des klinischenEntwicklungsprogramms von Apremilast ermittelt. Bei den angegebenenHäufigkeiten der unerwünschtenArzneimittelwirkungenhandelt es sich um dieHäufigkeiten in den Apremilast-Armen der vier Phase-3-Studien bei PsA (n=1945) resp. der beiden Phase-3-Studien bei PSOR (n=1184) (angegebenistjeweils die höhereHäufigkeit in den beidenDatenbeständen) und in der Phase-3-Studie zu Morbus Behçet (n=207).
• +Die Häufigkeitsangabensindwiefolgtdefiniert: sehrhäufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehrselten (<1/10'000).
• +Infektionen und parasitäreErkrankungen
• +Häufig: Bronchitis, Infektion der oberenAtemwege, Nasopharyngitis.
• -Gelegentlich: Überempfindlichkeit.
• +Gelegentlich: Überempfindlichkeit.
• -Häufig: Verminderter Appetit.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig: Schlafstörungen, Depressionen.
• +Häufig: Verminderter Appetit.
• +PsychiatrischeErkrankungen
• +Häufig: Schlafstörungen, Depressionen.
• -Häufig: Migräne, Spannungskopfschmerzen, Kopfschmerzen.
• +Häufig: Migräne, Spannungskopfschmerzen, Kopfschmerzen.
• -Gelegentlich: Tachyarrhythmie
• +Gelegentlich: Tachyarrhythmie
• -Häufig: Husten.
• +Häufig: Husten.
• -Sehr häufig: Durchfall (15,7%), Übelkeit (13,9%).
• -Häufig: Erbrechen, häufiger Stuhlgang, Oberbauchschmerzen, gastroösophageale Refluxkrankheit, Dyspepsie.
• +Sehr häufig: Durchfall (15,7%), Übelkeit (13,9%).
• +Häufig: Erbrechen, häufigerStuhlgang, Oberbauchschmerzen, gastroösophagealeRefluxkrankheit, Dyspepsie.
• -Gelegentlich: Hautausschlag.
• +Gelegentlich: Hautausschlag.
• -Häufig: Rückenschmerzen.
• +Häufig: Rückenschmerzen.
• -Häufig: Fatigue.
• -Gelegentlich: Gewichtsabnahme.
• -Weitere Informationen
• +Häufig: Fatigue.
• +Gelegentlich: Gewichtsabnahme.
• +WeitereInformationen
• -Die Patienten mit bestätigter Überempfindlichkeit berichteten über Engegefühl des Halses, Pruritus, Urtikaria, Hautquaddeln und Ausschlag.
• +Die PatientenmitbestätigterÜberempfindlichkeitberichtetenüberEngegefühl des Halses, Pruritus, Urtikaria, Hautquaddeln und Ausschlag.
• -Das Gewicht der Patienten wurde in den klinischen Studien routinemässig kontrolliert. Bis zur 16. Behandlungswoche wurde Gewichtsabnahme als UAW bei 9 Patienten (0,8%) der mit Apremilast 30 mg zweimal täglich behandelten Gruppe und bei 1 Patienten (0,2%) der Placebo-Gruppe berichtet. Nach 52 Wochen betrug der beobachtete Gewichtsverlust im Median bei den Patienten, die mit Apremilast 30 mg zweimal täglich behandelt wurden, 1,40 kg. Insgesamt hatten 19,2% der Patienten, die Apremilast erhielten, einen Gewichtsverlust von mehr als 5% beobachtet. Bei keinem Patienten wurde über Gewichtsabnahme als schwerwiegende UAW berichtet. Insgesamt 2 (0,2%) der mit Apremilast behandelten Patienten setzten die Behandlung wegen der Nebenwirkung Gewichtsabnahme ab. Bei keinem Patienten wurden infolge der Gewichtsabnahme manifeste klinische Folgen verzeichnet.
• +Das Gewicht der Patientenwurde in den klinischenStudienroutinemässigkontrolliert. Bis zur 16. BehandlungswochewurdeGewichtsabnahmeals UAW bei 9 Patienten (0,8%) der mit Apremilast 30 mg zweimaltäglichbehandelten Gruppe und bei 1 Patienten (0,2%) der Placebo-Gruppe berichtet. Nach 52 Wochenbetrug der beobachteteGewichtsverlustim Median bei den Patienten, die mitApremilast 30 mg zweimaltäglichbehandeltwurden, 1,40 kg. Insgesamthatten 19,2% der Patienten, die Apremilast erhielten, einenGewichtsverlust von mehrals 5% beobachtet. Bei keinemPatientenwurdeüberGewichtsabnahmealsschwerwiegende UAW berichtet. Insgesamt 2 (0,2%) der mit Apremilast behandeltenPatientensetzten die Behandlungwegen der NebenwirkungGewichtsabnahme ab. Bei keinemPatientenwurdeninfolge der GewichtsabnahmemanifesteklinischeFolgenverzeichnet.
• -Während des placebokontrollierten Abschnitts der klinischen Phase-3-Studien zu PSOR berichteten 1,2% (14/1184) der mit Apremilast behandelten im Vergleich zu 0,5% (2/418) der mit Placebo behandelten Patienten über Depressionen. Keine dieser Depressionen wurde als schwerwiegend eingestuft oder führte zum Ausscheiden aus der Studie.
• -Während des placebokontrollierten Abschnitts der klinischen Phase-3-Studien zu PSA berichteten 0,9% (18/1945) der mit Apremilast behandelten im Vergleich zu 0,7% (5/671) der mit Placebo behandelten Patienten über Depressionen. Depression/depressive Verstimmung wurde in 0,1% (2/1945) der mit Apremilast behandelten und keinem der mit Placebo behandelten Patienten als schwerwiegend gemeldet. Drei (3/1945; 0,2%) der mit Apremilast behandelt Patienten brachen die Studienteilnahme auf Grund von Depressionen oder depressiver Verstimmung ab.
• -In den Apremilast Phase-2- und Phase-3-Studien wurden unter Apremilast jeweils 2 Fälle mit suizidalen Ideen bzw. Suizidversuchen und kein Suizid beobachtet, gegenüber 2 Suiziden unter Placebo.
• -Weitere spezielle Patientengruppen
• -Sicherheit bei älteren Patienten
• -In den klinischen Studien wurden beim Sicherheitsprofil insgesamt keine Unterschiede zwischen älteren Patienten ab 65 Jahren und jüngeren erwachsenen Patienten unter 65 Jahren beobachtet.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Die Sicherheit von Apremilast wurde bei Patienten mit PsA oder PSOR mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht.
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -In den klinischen Studien zu PsA und PSOR war das bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz beobachtete Sicherheitsprofil vergleichbar mit dem von Patienten mit normaler Nierenfunktion. In den klinischen Studien wurde die Sicherheit von APREMILAST LEMAN bei Patienten mit PsA-, PSORoder Morbus Behçet mit mässiger oder schwerer Niereninsuffizienz nicht untersucht.
• +Während des placebokontrolliertenAbschnitts der klinischen Phase-3-Studien zu PSOR berichteten 1,2% (14/1184) der mit Apremilast behandeltenimVergleichzu 0,5% (2/418) der mit Placebo behandeltenPatientenüberDepressionen. KeinedieserDepressionenwurdealsschwerwiegendeingestuftoderführtezumAusscheidenaus der Studie.
• +Während des placebokontrolliertenAbschnitts der klinischen Phase-3-Studien zu PSA berichteten 0,9% (18/1945) der mit Apremilast behandeltenimVergleichzu 0,7% (5/671) der mit Placebo behandeltenPatientenüberDepressionen. Depression/depressive Verstimmungwurde in 0,1% (2/1945) der mit Apremilast behandelten und keinem der mit Placebo behandeltenPatientenalsschwerwiegendgemeldet. Drei (3/1945; 0,2%) der mit Apremilast behandeltPatientenbrachen die Studienteilnahme auf Grund von DepressionenoderdepressiverVerstimmung ab.
• +In den Apremilast Phase-2- und Phase-3-Studien wurdenunter Apremilast jeweils 2 Fällemitsuizidalen Ideen bzw. Suizidversuchen und keinSuizidbeobachtet, gegenüber 2 Suizidenunter Placebo.
• +WeiterespeziellePatientengruppen
• +Sicherheit beiälterenPatienten
• +In den klinischenStudienwurdenbeimSicherheitsprofilinsgesamtkeineUnterschiedezwischenälterenPatienten ab 65 Jahren und jüngerenerwachsenenPatientenunter 65 Jahren beobachtet.
• +PatientenmitLeberfunktionsstörungen
• +Die Sicherheit von ApremilastwurdebeiPatientenmit PsAoderPSOR miteingeschränkterLeberfunktionnichtuntersucht.
• +PatientenmiteingeschränkterNierenfunktion
• +In den klinischenStudienzu PsA und PSOR war das beiPatientenmitleichterNiereninsuffizienzbeobachteteSicherheitsprofilvergleichbarmit dem von PatientenmitnormalerNierenfunktion. In den klinischenStudienwurde die Sicherheit von APREMILAST LEMANbeiPatientenmit PsA-, PSORoder Morbus Behçet mitmässigeroderschwererNiereninsuffizienznichtuntersucht.
• -Apremilast wurde bei gesunden Probanden in einer maximalen Tagesgesamtdosis von 100 mg (50 mg zweimal täglich) über 4,5 Tage untersucht, ohne dass sich ein Anhaltspunkt für dosislimitierende Toxizitäten ergab. Bei Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Anzeichen und Symptome von unerwünschten Wirkungen zu überwachen und eine entsprechende symptomatische Behandlung einzuleiten. Im Falle einer Überdosierung sollten die Patienten symptomatisch und unterstützend behandelt werden.
• +Apremilastwurde bei gesunden Probanden in einer maximalen Tagesgesamtdosis von 100 mg (50 mg zweimal täglich) über 4,5 Tage untersucht, ohne dass sich ein Anhaltspunkt für dosislimitierende Toxizitäten ergab. Bei Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Anzeichen und Symptome von unerwünschten Wirkungen zu überwachen und eine entsprechende symptomatische Behandlung einzuleiten. Im Falle einer Überdosierung sollten die Patienten symptomatisch und unterstützend behandelt werden.
• -Apremilast ist ein oraler kleinmolekularer Inhibitor der Phosphodiesterase 4 (PDE4). PDE4 ist eine für zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) spezifische und in Entzündungszellen wichtige PDE. Durch PDE4-Hemmung werden intrazelluläre cAMP-Spiegel angehoben. Die spezifischen Mechanismen, über welche die Psoriasis/Psoriasis-Arthritis beeinflusst werden, sind nicht vollständig aufgeklärt.
• +Apremilast ist ein oraler kleinmolekularer Inhibitor der Phosphodiesterase 4 (PDE4). PDE4 ist eine für zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) spezifische und in Entzündungszellen wichtige PDE. Durch PDE4-Hemmung werden intrazelluläre cAMP-Spiegel angehoben. Die spezifischen Mechanismen, über welche die Psoriasis/Psoriasis-Arthritis beeinflusst werden, sind nicht vollständig aufgeklärt.
• -Bei therapeutischen Plasmakonzentrationen führte Apremilast bei gesunden Probanden zu keiner Verlängerung des QT-Intervalls.
• +Bei therapeutischenPlasmakonzentrationenführte Apremilast beigesundenProbandenzukeinerVerlängerung des QT-Intervalls.
• -Erfahrungen aus klinischen Studien an Patienten mit Psoriasis-Arthritis, welche mit kleinmolekularer DMARDs und/oder Biologika vortherapiert waren
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Apremilast wurde in 3 ähnlich aufgebauten multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien (Studien PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3) an 1493 erwachsenen Patienten mit aktiver PsA (≥3 geschwollene Gelenke und ≥3 druckschmerzhafte Gelenke) trotz Vortherapie mit DMARDs, einschliesslich biologischer DMARDs (z.B. TNF-Blocker), oder bestehender kleinmolekularer DMARD-Therapie untersucht.
• -Bei den Patienten in diesen Studien bestand die Diagnose PsA seit mindestens 6 Monaten. In der Studie PALACE 3 war zudem eine qualifizierende Psoriasis-Hautläsion (Mindestdurchmesser 2 cm) erforderlich. Patienten, bei denen >3 bei PsA eingesetzte Substanzen (kleine Moleküle oder Biologika) oder >1 biologischer TNF-Blocker bereits versagt hatten, wurden ausgeschlossen. In die 3 Studien wurden Patienten mit allen PsA-Unterformen eingeschlossen: symmetrische Polyarthritis (62,0%), asymmetrische Oligoarthritis (26,9%), Arthritis mit Befall der distalen Interphalangealgelenke (DIP) (6,2%), Arthritis mutilans (2,7%) und prädominante Spondylitis (2,1%). Patienten mit vorbestehender Enthesitis (63%) und vorbestehender Daktylitis (42%) wurden aufgenommen.
• -In den 3 Studien wurden die Patienten zu Placebo (n=496), Apremilast 20 mg (n=500) oder Apremilast 30 mg (n=497) zweimal täglich oral randomisiert. In den Studien PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3 erfolgte die Behandlungszuordnung stratifiziert nach bestehender Therapie mit kleinmolekularen DMARDs in der Ausgangslage (Baseline). In PALACE 3 war ein Psoriasisbefall von ≥3% der Körperoberfläche (KOF) ein weiteres Stratifizierungskriterium. Die Patienten durften während der Studie eine Begleittherapie mit stabilen Dosen von Methotrexat (MTX) (≤25 mg/Woche; 54,5%), Sulfasalazin (SSZ) (≤2 g/Tag; 9,0%), Leflunomid (LEF) (≤20 mg/Tag; 7,4%), niedrig dosierten oralen Kortikosteroiden (entsprechend ≤10 mg Prednison täglich; 13,9%) und/oder nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR; 70,7%) erhalten. Die Gabe von Apremilast in Kombination mit biologischen DMARDs wurde nicht untersucht.
• -Eine Vortherapie nur mit kleinmolekularen DMARDs wurde bei 76,4% der Patienten und eine Vortherapie mit biologischen DMARDs bei 22,4% der Patienten angegeben, darunter 7,8% mit Versagen einer biologischen DMARD-Vortherapie. Die mediane PsA-Erkrankungsdauer betrug 5 Jahre.
• -Primärer Endpunkt war der Anteil der Patienten, die nach 16 Wochen ein American College of Rheumatology (ACR) 20-Ansprechen erreichten. Patienten, deren Anzahl an druckschmerzhaften und geschwollenen Gelenken keine mindestens 20%ige Besserung aufwiesen, wurden nach 16 Wochen als Nonresponder eingestuft. Placebo-Nonresponder wurden im Verhältnis 1:1 zu Apremilast 20 mg zweimal täglich oder 30 mg zweimal täglich verblindet rerandomisiert. Apremilast-Patienten erhielten weiterhin ihre initiale Behandlung. Nach 24 Wochen wurden alle verbliebenen Placebo-Patienten entweder zu Apremilast 20 mg zweimal täglich oder zu Apremilast 30 mg zweimal täglich rerandomisiert. Im Anschluss an die 52 Wochen Behandlung konnten die Patienten in den Langzeit-Verlängerungsstudien der PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3 Studien für insgesamt bis zu 5 Jahre (260 Wochen) unverblindet mit Apremilast 20 mg oder 30 mg fortfahren.
• -Der Anteil der Patienten, welche ein ACR-20/50/70 Ansprechen in der Studien PALACE 1/2/3 nach 16, 24 und 52 Wochen zeigten, ist in Tabelle 1 aufgelistet. Die Behandlung mit Apremilast führte zu einer signifikanten Verbesserung der Anzeichen und Symptome der PsA, welche anhand der ACR20-Ansprechkriterien bis Woche 16 im Vergleich zu Placebo erhoben wurden. Das ACR-20/50/70 Ansprechen wurden bis Woche 24 aufrechterhalten. Bei den Patienten, welche diejenige Apremilast-Behandlung durchgehend erhielten, auf die sie zu Studienbeginn randomisiert worden waren, wurde das ACR-20/50/70 Ansprechen bis einschliesslich Woche 52 aufrechterhalten. Von den 497 Patienten, welche anfänglich zu Apremilast 30 mg zweimal täglich randomisiert wurden, traten 375 (75%) in die Langzeit-Verlängerungsstudien ein und von diesen waren nach 260 Wochen noch 221 Patienten (59%) unter Behandlung. Das ACR Ansprechen wurde in den Langzeit-Verlängerungsstudien für bis zu 5 Jahre aufrechterhalten.
• -Tabelle 1: Anteil der Patienten mit ACR-20/50/70 Ansprechen in den Studien PALACE 1/2/3 nach 16, 24 und 52 Wochen
• - PALACE 1 PALACE 2 PALACE 3
• - Placebo Apremilast 30 mg zweimal täglich Placebo Apremilast 30 mg zweimal täglich Placebo Apremilast 30 mg zweimal täglich
• -Na % Na % Na % Na % Na % Na %
• +ErfahrungenausklinischenStudien an Patientenmit Psoriasis-Arthritis, welchemitkleinmolekularer DMARDs und/oderBiologikavortherapiertwaren
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Apremilast wurde in 3 ähnlichaufgebautenmultizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrolliertenStudien (Studien PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3) an 1493 erwachsenenPatientenmitaktiver PsA (≥3 geschwolleneGelenke und ≥3 druckschmerzhafteGelenke) trotzVortherapiemit DMARDs, einschliesslichbiologischer DMARDs (z.B. TNF-Blocker), oderbestehenderkleinmolekularer DMARD-Therapieuntersucht.
• +Bei den Patienten in diesenStudienbestand die Diagnose PsA seitmindestens 6 Monaten. In der Studie PALACE 3 war zudemeinequalifizierende Psoriasis-Hautläsion (Mindestdurchmesser 2 cm) erforderlich. Patienten, beidenen >3 bei PsA eingesetzteSubstanzen (kleineMoleküleoderBiologika) oder >1 biologischer TNF-Blocker bereitsversagthatten, wurdenausgeschlossen. In die 3 StudienwurdenPatientenmitallen PsA-Unterformeneingeschlossen: symmetrische Polyarthritis (62,0%), asymmetrischeOligoarthritis (26,9%), Arthritis mit Befall der distalenInterphalangealgelenke (DIP) (6,2%), Arthritis mutilans (2,7%) und prädominante Spondylitis (2,1%). Patientenmitvorbestehender Enthesitis (63%) und vorbestehenderDaktylitis (42%) wurdenaufgenommen.
• +In den 3 Studienwurden die Patientenzu Placebo (n=496), Apremilast 20 mg (n=500) oderApremilast 30 mg (n=497) zweimaltäglich oral randomisiert. In den Studien PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3 erfolgte die BehandlungszuordnungstratifiziertnachbestehenderTherapiemitkleinmolekularen DMARDs in der Ausgangslage (Baseline). In PALACE 3 war einPsoriasisbefall von ≥3% der Körperoberfläche (KOF) einweiteresStratifizierungskriterium. Die Patientendurftenwährend der Studie eineBegleittherapiemitstabilen Dosen von Methotrexat (MTX) (≤25 mg/Woche; 54,5%), Sulfasalazin (SSZ) (≤2 g/Tag; 9,0%), Leflunomid (LEF) (≤20 mg/Tag; 7,4%), niedrigdosiertenoralenKortikosteroiden (entsprechend ≤10 mg Prednisontäglich; 13,9%) und/odernichtsteroidalenAntirheumatika (NSAR; 70,7%) erhalten. Die Gabe von Apremilast in Kombinationmitbiologischen DMARDs wurdenichtuntersucht.
• +Eine Vortherapienurmitkleinmolekularen DMARDs wurdebei 76,4% der Patienten und eineVortherapiemitbiologischen DMARDs bei 22,4% der Patientenangegeben, darunter 7,8% mitVersageneinerbiologischen DMARD-Vortherapie. Die mediane PsA-Erkrankungsdauerbetrug 5 Jahre.
• +PrimärerEndpunkt war der Anteil der Patienten, die nach 16 Wochenein American College of Rheumatology (ACR) 20-Ansprechen erreichten. Patienten, derenAnzahl an druckschmerzhaften und geschwollenenGelenkenkeinemindestens 20%ige Besserungaufwiesen, wurdennach 16 WochenalsNonrespondereingestuft. Placebo-NonresponderwurdenimVerhältnis 1:1 zuApremilast 20 mg zweimaltäglichoder 30 mg zweimaltäglichverblindetrerandomisiert. Apremilast-PatientenerhieltenweiterhinihreinitialeBehandlung. Nach 24 Wochenwurden alle verbliebenen Placebo-PatientenentwederzuApremilast 20 mg zweimaltäglichoderzuApremilast 30 mg zweimaltäglichrerandomisiert. Im Anschluss an die 52 WochenBehandlungkonnten die Patienten in den Langzeit-Verlängerungsstudien der PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3 Studien für insgesamt bis zu 5 Jahre (260 Wochen) unverblindetmit Apremilast 20 mg oder 30 mg fortfahren.
• +Der Anteil der Patienten, welcheein ACR-20/50/70 Ansprechen in der Studien PALACE 1/2/3 nach 16, 24 und 52 Wochenzeigten, ist in Tabelle 1 aufgelistet. Die Behandlungmit Apremilast führtezueinersignifikantenVerbesserung der Anzeichen und Symptome der PsA, welcheanhand der ACR20-Ansprechkriterien bis Woche 16 imVergleichzu Placebo erhobenwurden. Das ACR-20/50/70 Ansprechenwurden bis Woche 24 aufrechterhalten. Bei den Patienten, welchediejenige Apremilast-Behandlungdurchgehenderhielten, auf die siezuStudienbeginnrandomisiertwordenwaren, wurde das ACR-20/50/70 Ansprechen bis einschliesslichWoche 52 aufrechterhalten. Von den 497 Patienten, welcheanfänglichzu Apremilast 30 mg zweimaltäglichrandomisiertwurden, traten 375 (75%) in die Langzeit-Verlängerungsstudienein und von diesenwarennach 260 Wochennoch 221 Patienten (59%) unterBehandlung. Das ACR Ansprechenwurde in den Langzeit-Verlängerungsstudien für bis zu 5 Jahre aufrechterhalten.
• +Tabelle 1:Anteil der Patienten mit ACR-20/50/70 Ansprechen in den Studien PALACE 1/2/3 nach 16, 24 und 52 Wochen
• + PALACE 1 PALACE 2 PALACE 3
• + Placebo Apremilast 30 mg Placebo Apremilast 30 mg Placebo Apremilast 30 mg
• + zweimal täglich zweimal täglich zweimal täglich
• +Na % Na % Na % Na % Na % Na %
• -Woche 16 168 19,0% 168 38,1%*** 159 18,9% 162 32,1%** 169 18,3% 167 40,7%***
• -Woche 24 168 13,1% 168 35,1%*** 159 15,7% 162 24,7%* 169 15,4% 167 31,1%***
• -Woche 52a N/Ab 130 54,6% N/Ab 116 52,6% N/Ab 127 63,0%
• +Woche 16 168 19,0% 168 38,1%*** 159 18,9% 162 32,1%** 169 18,3% 167 40,7%***
• +Woche 24 168 13,1% 168 35,1%*** 159 15,7% 162 24,7%* 169 15,4% 167 31,1%***
• +Woche 52a N/Ab 130 54,6% N/Ab 116 52,6% N/Ab 127 63,0%
• -Woche 16 168 6,0% 168 16,1%** 159 5,0% 162 10,5% 169 8,3% 167 15,0%
• -Woche 24 168 4,2% 168 19,0%*** 159 8,8% 162 11,7% 169 7,7% 167 16,2%*
• -Woche 52a N/Ab 130 24,6% N/Ab 118 18,6% N/Ab 126 30,2%
• +Woche 16 168 6,0% 168 16,1%** 159 5,0% 162 10,5% 169 8,3% 167 15,0%
• +Woche 24 168 4,2% 168 19,0%*** 159 8,8% 162 11,7% 169 7,7% 167 16,2%*
• +Woche 52a N/Ab 130 24,6% N/Ab 118 18,6% N/Ab 126 30,2%
• -Woche 16 168 1,2% 168 4,2% 159 0,6% 162 1,2% 169 2,4% 167 3,6%
• -Woche 24 168 0,6% 168 10,1%*** 159 3,1% 162 2,5% 169 3,6% 167 5,4%
• -Woche 52a N/Ab 130 13,8% N/Ab 118 6,8% N/Ab 125 10,4%
• +Woche 16 168 1,2% 168 4,2% 159 0,6% 162 1,2% 169 2,4% 167 3,6%
• +Woche 24 168 0,6% 168 10,1%*** 159 3,1% 162 2,5% 169 3,6% 167 5,4%
• +Woche 52a N/Ab 130 13,8% N/Ab 118 6,8% N/Ab 125 10,4%
• -N/A=nicht zutreffend.
• +N/A=nichtzutreffend.
• -a Die Ansprechraten über 16 und 24 Wochen bezieht sich auf N=Anzahl der randomisierten Patienten, die Ansprechrate bei Woche 52 bezieht sich auf N=Anzahl der bis zu diesem Zeitpunkt in der Studie verbliebenen Patienten.
• -b Kein Placebo nach Woche 24.
• -Die in der mit Apremilast behandelten Gruppe beobachteten Ansprechraten waren bei Patienten mit bzw. ohne Begleittherapie mit DMARDs, einschliesslich MTX, vergleichbar (Tabelle 2). Bei den Zuvor ausschliesslich mit niedermolekularen DMARDs oder Biologika vortherapierten Patienten, die Apremilast erhielten, war das ACR20-Ansprechen bis Woche 16 im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten grösser (Tabelle 3).
• -Ähnliche ACR20-Ansprechraten wurden bei Patienten mit verschiedenen PsA-Unterformen, einschliesslich Arthritis mit Befall der DIP, beobachtet; die Anzahl von Patienten mit den Unterformen Arthritis mutilans und prädominante Spondylitis war jedoch zu gering, um eine sinnvolle Bewertung zu erlauben.
• -Tabelle 2: Anteil der Patienten mit ACR-20 Ansprechen in den Studien PALACE 1/2/3 nach 16 Wochen mit oder ohne DMARD Begleittherapie
• - Placebo Apremilast 30 mg zweimal täglich
• -Na % Na %
• +a Die Ansprechratenüber 16 und 24 Wochenbeziehtsichauf N=Anzahl der randomisiertenPatienten, die AnsprechratebeiWoche 52 beziehtsichauf N=Anzahl der bis zudiesemZeitpunkt in der StudieverbliebenenPatienten.
• +b Kein Placebo nachWoche 24.
• +Die in der mit ApremilastbehandeltenGruppebeobachtetenAnsprechratenwarenbeiPatienten mit bzw. ohneBegleittherapie mit DMARDs, einschliesslich MTX, vergleichbar (Tabelle 2). Bei den Zuvorausschliesslich mit niedermolekularenDMARDsoderBiologikavortherapiertenPatienten, die Apremilasterhielten, wardas ACR20-Ansprechen bis Woche 16 imVergleichzu den mit Placebo behandeltenPatientengrösser (Tabelle 3).
• +Ähnliche ACR20-Ansprechraten wurdenbeiPatientenmitverschiedenen PsA-Unterformen, einschliesslich Arthritis mit Befall der DIP, beobachtet; die Anzahl von Patientenmit den Unterformen Arthritis mutilans und prädominante Spondylitis war jedochzugering, um einesinnvolleBewertungzuerlauben.
• +Tabelle 2: Anteil der Patienten mit ACR-20 Ansprechen in den Studien PALACE 1/2/3 nach 16 Wochen mit oderohne DMARD Begleittherapie
• + Placebo Apremilast 30 mg zweimal täglich
• +Na % Na %
• -PALACE 1 58 10,3% 62 46,8%
• -PALACE 2 46 15,2% 49 22,4%
• -PALACE 3 68 13,2% 66 39,4%
• +PALACE 1 58 10,3% 62 46,8%
• +PALACE 2 46 15,2% 49 22,4%
• +PALACE 3 68 13,2% 66 39,4%
• -PALACE 1 110 23,6% 106 33,0%
• -PALACE 2 113 20,4% 113 36,3%
• -PALACE 3 101 21,8% 101 41,6%
• +PALACE 1 110 23,6% 106 33,0%
• +PALACE 2 113 20,4% 113 36,3%
• +PALACE 3 101 21,8% 101 41,6%
• -a N ist die Anzahl randomisierter und behandelter Patienten innerhalb jeder Subgruppe.
• -Tabelle 3: Anteil der Patienten, die in PALACE 1, 2 und 3 nach vorherige Anwendung von Biologika in Woche 16 eine ACR-20-Response erreichten
• -Subgruppe Studie Placebo Apremilast 30 mg zweimal täglich
• -Na % Na %
• -Vorherige Behandlung nur mit niedermolekularen DMARDs (Biologika-naive Patienten)
• -PALACE 1 120 23,3% 124 41,1%
• -PALACE 2 135 20,7% 134 34,3%
• -PALACE 3 121 20,7% 124 42,7%
• -Vorherige Behandlung mit Biologikab
• -PALACE 1 41 4,9% 41 26,8%
• -PALACE 2 23 8,7% 23 21,7%
• -PALACE 3 48 12,5% 43 34,9%
• +a N ist die AnzahlrandomisierterundbehandelterPatienteninnerhalbjederSubgruppe.
• +Tabelle 3: Anteil der Patienten, die in PALACE 1, 2 und 3 nachvorherigeAnwendung von Biologika in Woche 16 eine ACR-20-Response erreichten
• +Subgruppe Studie Placebo Apremilast 30 mg
• + zweimal täglich
• +Na % Na %
• +Vorherige Behandlung
• + nur mit niedermolek
• +ularen DMARDs
• +(Biologika-naive
• +Patienten)
• +PALACE 1 120 23,3% 124 41,1%
• +PALACE 2 135 20,7% 134 34,3%
• +PALACE 3 121 20,7% 124 42,7%
• +Vorherige Behandlung
• + mit Biologikab
• +PALACE 1 41 4,9% 41 26,8%
• +PALACE 2 23 8,7% 23 21,7%
• +PALACE 3 48 12,5% 43 34,9%
• -DMARD=krankheitsmodifizierendes Antirheumatikum.
• -a N ist die Anzahl der randomisierten und behandelten Patienten innerhalb der jeweiligen Subgruppe.
• -b Die Teilnehmer konnten vorher mit Biologika und zusätzlich mit niedermolekularen DMARDs behandelt worden sein.
• -In den Studien PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3 waren die Verbesserungen der Krankheitsaktivitätsskala („Disease Activity Scale“, DAS) 28 mit Creaktivem Protein (CRP) und der Anteil von Patienten, die ein modifiziertes PsA-Ansprechkriterium (PsARC) erreichten, bis Woche 16 in der Apremilast-Gruppe im Vergleich zu Placebo grösser (nominaler p <0,0004 bzw. p <0,0017). Diese Verbesserungen wurden bis Woche 24 aufrechterhalten. Bei den Patienten, welche diejenige Apremilast-Behandlung durchgehend erhielten, zu der sie zu Studienbeginn randomisiert worden waren, wurden der DAS28(CRP)-Score und das PsARC-Ansprechen bis einschliesslich Woche 52 aufrechterhalten. Die Verzögerung der Progression struktureller Schäden wurde nicht untersucht.
• -Bis Woche 16 und 24 wurden bei den mit Apremilast behandelten Patienten Verbesserungen bei den für die Psoriasis-Arthritis charakteristischen Parametern der peripheren Krankheitsaktivität (Anzahl geschwollener Gelenke, Anzahl (druck)schmerzempfindlicher Gelenke) und den Hautmanifestationen der Psoriasis beobachtet. Bei den Patienten, welche diejenige Apremilast-Behandlung durchgehend erhielten, zu der sie zu Studienbeginn randomisiert worden waren, wurden diese Verbesserungen bis einschliesslich Woche 52 aufrechterhalten. Das klinische Ansprechen wurde in den Langzeit-Verlängerungsstudien für dieselben Parameter der peripheren Krankheitsaktivität und der Hautmanifestationen der Psoriasis für bis zu 5 Jahre aufrechterhalten.
• -Körperliche Funktion und Quality of Life
• -Mit Apremilast 30 mg zweimal täglich behandelte Patienten wiesen eine im Vergleich zur Placebo-Gruppe signifikant grössere Verbesserung bei der mittleren Veränderung des HAQ-DI-Scores gegenüber Baseline nach 16 Wochen und nach 24 Wochen auf. Das Verhältnis der HAQ-DI-Responder (Verbesserung ≥0,3 gegenüber Baseline) nach 16 Wochen war in der 30 mg Apremilast Gruppe grösser als in der Placebo-Gruppe (Tabelle 4). Bei den Patienten, welche durchgehend mit Apremilast therapiert wurden, wurde die Verbesserung im HAQ-DI-Score und im Verhältnis zu Placebo über 52 Wochen aufrechterhalten.
• -Tabelle 4: Veränderung des HAQ-DI-Scores gegenüber der Baseline in den Studien PALACE 1/2/3 in Woche 16, 24 und 52
• - Placebo Apremilast 30 mg zweimal täglich
• -Na Änderung Na Änderung
• +DMARD=krankheitsmodifizierendesAntirheumatikum.
• +a N ist die Anzahl der randomisiertenundbehandeltenPatienteninnerhalb der jeweiligenSubgruppe.
• +b Die TeilnehmerkonntenvorhermitBiologika und zusätzlichmitniedermolekularen DMARDs behandeltworden sein.
• +In den Studien PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3 waren die Verbesserungen der Krankheitsaktivitätsskala („Disease Activity Scale“, DAS) 28 mit Creaktivem Protein (CRP) und der Anteil von Patienten, die einmodifiziertes PsA-Ansprechkriterium (PsARC) erreichten, bis Woche 16 in der Apremilast-Gruppe imVergleichzu Placebo grösser (nominaler p <0,0004 bzw. p <0,0017). DieseVerbesserungenwurden bis Woche 24 aufrechterhalten. Bei den Patienten, welchediejenige Apremilast-Behandlungdurchgehenderhielten, zu der siezuStudienbeginnrandomisiertwordenwaren, wurden der DAS28(CRP)-Score und das PsARC-Ansprechen bis einschliesslichWoche 52 aufrechterhalten. Die Verzögerung der Progression strukturellerSchädenwurdenichtuntersucht.
• +Bis Woche 16 und 24 wurdenbei den mit Apremilast behandeltenPatientenVerbesserungenbei den für die Psoriasis-Arthritis charakteristischenParametern der peripherenKrankheitsaktivität (AnzahlgeschwollenerGelenke, Anzahl (druck)schmerzempfindlicherGelenke) und den Hautmanifestationen der Psoriasis beobachtet. Bei den Patienten, welchediejenige Apremilast-Behandlungdurchgehenderhielten, zu der siezuStudienbeginnrandomisiertwordenwaren, wurdendieseVerbesserungen bis einschliesslichWoche 52 aufrechterhalten. Das klinischeAnsprechenwurde in den Langzeit-Verlängerungsstudien für dieselben Parameter der peripherenKrankheitsaktivität und der Hautmanifestationen der Psoriasis für bis zu 5 Jahre aufrechterhalten.
• +KörperlicheFunktion und Quality of Life
• +Mit Apremilast 30 mg zweimaltäglichbehandeltePatientenwieseneineimVergleichzur Placebo-Gruppe signifikantgrössereVerbesserungbei der mittlerenVeränderung des HAQ-DI-Scores gegenüber Baseline nach 16 Wochen und nach 24 Wochen auf. Das Verhältnis der HAQ-DI-Responder (Verbesserung ≥0,3 gegenüber Baseline) nach 16 Wochen war in der 30 mg ApremilastGruppe grösserals in der Placebo-Gruppe (Tabelle 4). Bei den Patienten, welchedurchgehendmit Apremilast therapiertwurden, wurde die Verbesserungim HAQ-DI-Score und imVerhältniszu Placebo über 52 Wochenaufrechterhalten.
• +Tabelle 4: Veränderung des HAQ-DI-Scores gegenüber der Baseline in den Studien PALACE 1/2/3 in Woche 16, 24 und 52
• + Placebo Apremilast 30 mg zweimal täglich
• +Na Änderung Na Änderung
• -Woche 16 168 -0,086 168 -0,244**
• -Woche 24 168 -0,076 168 -0,258***
• -Woche 52 N/Ab 132 -0,318
• +Woche 16 168 -0,086 168 -0,244**
• +Woche 24 168 -0,076 168 -0,258***
• +Woche 52 N/Ab 132 -0,318
• -Woche 16 159 -0,053 162 -0,193**
• -Woche 24 159 -0,085 162 -0,206*
• -Woche 52 N/Ab 117 -0,330
• +Woche 16 159 -0,053 162 -0,193**
• +Woche 24 159 -0,085 162 -0,206*
• +Woche 52 N/Ab 117 -0,330
• -Woche 16 169 -0,065 167 -0,192**
• -Woche 24 169 -0,053 167 -0,192**
• -Woche 52 N/Ab 127 -0,350
• +Woche 16 169 -0,065 167 -0,192**
• +Woche 24 169 -0,053 167 -0,192**
• +Woche 52 N/Ab 127 -0,350
• -* p ≤0,05 für Apremilast vs. Placebo; **p ≤0,01 für Apremilast vs. Placebo; ***p ≤0,001 für Apremilast vs. Placebo.
• -a Die Ansprechraten über 16 und 24 Wochen bezieht sich auf N=Anzahl der randomisierten Patienten, die Ansprechrate bei Woche 52 bezieht sich auf N=Anzahl der bis zu diesem Zeitpunkt in der Studie verbliebenen Patienten.
• -b Kein Placebo nach Woche 24.
• +* p ≤0,05 für Apremilast vs. Placebo; **p ≤0,01 für Apremilast vs. Placebo; ***p ≤0,001 für Apremilast vs. Placebo.
• +a Die Ansprechraten über 16 und 24 Wochen bezieht sich auf N=Anzahl der randomisierten Patienten, die Ansprechrate bei Woche 52 bezieht sich auf N=Anzahl der bis zu diesem Zeitpunkt in der Studie verbliebenen Patienten.
• +b Kein Placebo nach Woche 24.
• -In den Studien PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3 wurden bei den mit Apremilast behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo signifikante Verbesserungen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität nachgewiesen, erfasst anhand der gegenüber Baseline erhobenen Veränderungen in Gesundheitsfragebogen «Short Form Health Survey» Version 2 (SF-36v2) und im Score des Instruments Funktionelle Beurteilung der Therapie chronischer Erkrankung – Fatigue (FACIT-Fatigue). Eine verbesserte physische Funktion, bewertet gemäss HAQ-DI und SF-36v2PF, sowie der FACIT Fatigue Score wurden in den Langzeit-Verlängerungsstudien für bis zu 5 Jahre aufrechterhalten.
• +In den Studien PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3 wurdenbei den mit Apremilast behandeltenPatientenimVergleichzu Placebo signifikanteVerbesserungen der gesundheitsbezogenenLebensqualitätnachgewiesen, erfasstanhand der gegenüber Baseline erhobenenVeränderungen in Gesundheitsfragebogen "Short Form Health Survey" Version 2 (SF-36v2) und im Score des Instruments FunktionelleBeurteilung der TherapiechronischerErkrankung – Fatigue (FACIT-Fatigue). Eine verbessertephysischeFunktion, bewertetgemäss HAQ-DI und SF-36v2PF, sowie der FACIT Fatigue Score wurden in den Langzeit-Verlängerungsstudien für bis zu 5 Jahre aufrechterhalten.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Apremilast wurden in zwei multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien (Studien ESTEEM 1 und ESTEEM 2) beurteilt, in welche insgesamt 1257 Patienten ab 18 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis eingeschlossen wurden, bei denen ≥10% der Körperoberfläche (KOF) befallen war, ein PASI (Psoriasis Area and Severity Index)-Score ≥12 und ein sPGA (static Physician Global Assessment)-Score ≥3 (mittelschwer oder schwer) vorlagen und die für eine Phototherapie oder systemische Therapie in Frage kamen.
• -Diese Studien waren bis zur Woche 32 ähnlich aufgebaut. In beiden Studien wurden die Patienten für eine 16-wöchige Behandlung im Verhältnis 2:1 zu Apremilast 30 mg zweimal täglich oder Placebo randomisiert (placebokontrollierte Phase), und von Woche 16 bis 32 erhielten alle Patienten Apremilast 30 mg zweimal täglich (Erhaltungsphase). Während der randomisierten Therapie-Absetzphase (Woche 32 bis 52) wurden diejenigen Patienten, die ursprünglich zu Apremilast randomisiert worden waren und eine mindestens 75%ige Reduktion ihres PASI-Scores (PASI-75) (ESTEEM 1) bzw. eine mindestens 50%ige Reduktion ihres PASI-Scores (PASI-50) (ESTEEM 2) erreichten, nach 32 Wochen entweder zu Placebo oder zu Apremilast 30 mg zweimal täglich rerandomisiert. Patienten, die zu Placebo rerandomisiert wurden und nach 32 Wochen ihr PASI-75-Ansprechen (ESTEEM 1) bzw. 50% ihrer gegenüber Baseline verzeichneten PASI-Verbesserung (ESTEEM 2) einbüssten, wurden erneut mit Apremilast 30 mg zweimal täglich behandelt. Patienten, welche das vorgegebene PASI-Ansprechen bis Woche 32 nicht erreichten oder die anfangs zu Placebo randomisiert worden waren, erhielten Apremilast bis Woche 52. Die Gabe von Apremilast in Kombination mit biologischen DMARDs wurde nicht untersucht.
• -Im Anschluss an die 52 Wochen Behandlung konnten die Patienten in den Langzeit-Verlängerungsstudien der ESTEEM 1 und ESTEEM 2 Studien für insgesamt bis zu 5 Jahre (260 Wochen) unverblindet mit Apremilast 30 mg fortfahren.
• -Primärer Endpunkt war in beiden Studien der Anteil von Patienten, die nach 16 Wochen ein PASI-75-Ansprechen erreichten. Der wichtigste sekundäre Endpunkt war der Anteil von Patienten, die nach 16 Wochen einen sPGA-Score von befallsfrei (0) oder nahezu befallsfrei (1) erreichten. Zu den weiteren Endpunkten gehörten befallene KOF, Pruritus-VAS, Nagelbefall (NAPSI), Kopfhautbefall (ScPGA) und Resultate aus Fragebögen zur Lebensqualität (DLQI und SF-36 MCS).
• -Über beide Studien hinweg betrachtet, lag das mediane Alter bei 45,8 Jahren (18-83 Jahre). Bei Baseline betrug der mittlere KOF-Befall 25,19% (Median 21,0%), der mittlere PASI-Score 19,07 (Median 16,80) und der Anteil von Patienten mit einem sPGA-Score von 3 (mittelschwer) und 4 (schwer) 70,0% resp. 29,8%. Etwa 30% aller Patienten hatten zur Behandlung der Psoriasis bereits eine Phototherapie und 54% eine konventionelle systemische und/oder biologische Vortherapie erhalten (einschliesslich Therapieversagern), davon 37% eine herkömmliche systemische Vorbehandlung und 30% eine Vortherapie mit Biologika. Etwa ein Drittel der Patienten war weder mit einer Phototherapie noch mit einer konventionellen systemischen oder biologischen Therapie vorbehandelt worden. Bei insgesamt 18% der Patienten war eine Psoriasis-Arthritis in der Vorgeschichte bekannt.
• -Die Anteile von Patienten mit einem PASI-50-, PASI-75- und PASI-90-Ansprechen und einem sPGA-Score von befallsfrei (0) oder nahezu befallsfrei (1) sind in der nachfolgenden Tabelle (Tabelle 5) dargestellt. Apremilast bewirkte eine im Vergleich zu Placebo signifikante Besserung der mittelschweren bis schweren Plaque-Psoriasis, erhoben anhand des Anteils von Patienten mit einem PASI-75-Ansprechen nach 16 Wochen. Auch für das sPGA-, PASI-50- und PASI-90-Ansprechen konnten nach 16 Wochen klinische Verbesserungen belegt werden.
• -Tabelle 5: Klinisches Ansprechen nach 16 Wochen in den Studien ESTEEM 1 und ESTEEM 2 (FASc; LOCF)
• - ESTEEM 1 ESTEEM 2
• - Placebo Apremilast 30 mg zweimal täglich* Placebo Apremilast 30 mg zweimal täglich*
• -N 282 562 137 274
• -PASIa 75, n (%) 15 (5,3) 186 (33,1) 8 (5,8) 79 (28,8)
• -sPGAb «befallsfrei» oder «nahezu befallsfrei», n (%) 11 (3,9) 122 (21,7) 6 (4,4) 56 (20,4)
• -PASI 50, n (%) 48 (17,0) 330 (58,7) 27 (19,7) 152 (55,5)
• -PASI 90, n (%) 1 (0,4) 55 (9,8) 2 (1,5) 24 (8,8)
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Apremilastwurden in zweimultizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrolliertenStudien (Studien ESTEEM 1 und ESTEEM 2) beurteilt, in welcheinsgesamt 1257 Patienten ab 18 Jahren mitmittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis eingeschlossenwurden, beidenen ≥10% der Körperoberfläche (KOF) befallen war, ein PASI (Psoriasis Area and Severity Index)-Score ≥12 und einsPGA (static Physician Global Assessment)-Score ≥3 (mittelschweroderschwer) vorlagen und die für eine Phototherapie odersystemischeTherapie in Frage kamen.
• +DieseStudienwaren bis zurWoche 32 ähnlichaufgebaut. In beidenStudienwurden die Patienten für eine 16-wöchige BehandlungimVerhältnis 2:1 zuApremilast30 mg zweimaltäglichoder Placebo randomisiert (placebokontrollierte Phase), und von Woche 16 bis 32 erhielten alle PatientenApremilast30 mg zweimaltäglich (Erhaltungsphase). Während der randomisiertenTherapie-Absetzphase (Woche 32 bis 52) wurdendiejenigenPatienten, die ursprünglichzuApremilastrandomisiertwordenwaren und einemindestens 75%ige Reduktionihres PASI-Scores (PASI-75) (ESTEEM 1) bzw. einemindestens 50%ige Reduktionihres PASI-Scores (PASI-50) (ESTEEM 2) erreichten, nach 32 Wochenentwederzu Placebo oderzuApremilast30 mg zweimaltäglichrerandomisiert. Patienten, die zu Placebo rerandomisiertwurden und nach 32 Wochenihr PASI-75-Ansprechen (ESTEEM 1) bzw. 50% ihrergegenüber Baseline verzeichneten PASI-Verbesserung (ESTEEM 2) einbüssten, wurdenerneutmitApremilast30 mg zweimaltäglichbehandelt. Patienten, welche das vorgegebene PASI-Ansprechen bis Woche 32 nichterreichtenoder die anfangszu Placebo randomisiertwordenwaren, erhieltenApremilastbis Woche 52. Die Gabe von Apremilast in Kombinationmitbiologischen DMARDs wurdenichtuntersucht.
• +Im Anschluss an die 52 WochenBehandlungkonnten die Patienten in den Langzeit-Verlängerungsstudien der ESTEEM 1 und ESTEEM 2 Studien für insgesamt bis zu 5 Jahre (260 Wochen) unverblindetmit Apremilast 30 mg fortfahren.
• +PrimärerEndpunkt war in beidenStudien der Anteil von Patienten, die nach 16 Wochenein PASI-75-Ansprechen erreichten. Der wichtigstesekundäreEndpunkt war der Anteil von Patienten, die nach 16 WocheneinensPGA-Score von befallsfrei (0) odernahezubefallsfrei (1) erreichten. Zu den weiterenEndpunktengehörtenbefallene KOF, Pruritus-VAS, Nagelbefall (NAPSI), Kopfhautbefall (ScPGA) und ResultateausFragebögenzurLebensqualität (DLQI und SF-36 MCS).
• +ÜberbeideStudienhinwegbetrachtet, lag das mediane Alter bei 45,8 Jahren (18-83 Jahre). Bei Baseline betrug der mittlere KOF-Befall 25,19% (Median 21,0%), der mittlere PASI-Score 19,07 (Median 16,80) und der Anteil von PatientenmiteinemsPGA-Score von 3 (mittelschwer) und 4 (schwer) 70,0% resp. 29,8%. Etwa 30% allerPatientenhattenzurBehandlung der Psoriasis bereitseine Phototherapie und 54% einekonventionellesystemische und/oderbiologischeVortherapieerhalten (einschliesslichTherapieversagern), davon 37% eineherkömmlichesystemischeVorbehandlung und 30% eineVortherapiemitBiologika. EtwaeinDrittel der Patienten war wedermiteiner Phototherapie nochmiteinerkonventionellensystemischenoderbiologischenTherapievorbehandeltworden. Bei insgesamt 18% der Patienten war eine Psoriasis-Arthritis in der Vorgeschichtebekannt.
• +Die Anteile von Patientenmiteinem PASI-50-, PASI-75- und PASI-90-Ansprechen und einemsPGA-Score von befallsfrei (0) odernahezubefallsfrei (1) sind in der nachfolgendenTabelle (Tabelle 5) dargestellt. ApremilastbewirkteeineimVergleichzu Placebo signifikanteBesserung der mittelschweren bis schweren Plaque-Psoriasis, erhobenanhand des Anteils von Patientenmiteinem PASI-75-Ansprechen nach 16 Wochen. Auch für das sPGA-, PASI-50- und PASI-90-Ansprechen konntennach 16 WochenklinischeVerbesserungenbelegtwerden.
• +Tabelle 5: KlinischesAnsprechennach 16 Wochen in den Studien ESTEEM 1 und ESTEEM 2 (FASc; LOCF)
• + ESTEEM 1 ESTEEM 2
• + Placebo Apremilast 30 mg Placebo Apremilast 30 mg
• + zweimal täglich* zweimal täglich*
• +N 282 562 137 274
• +PASIa 75, n (%) 15 (5,3) 186 (33,1) 8 (5,8) 79 (28,8)
• +sPGAb "befallsfrei" 11 (3,9) 122 (21,7) 6 (4,4) 56 (20,4)
• +oder "nahezu befalls
• +frei" , n (%)
• +PASI 50, n (%) 48 (17,0) 330 (58,7) 27 (19,7) 152 (55,5)
• +PASI 90, n (%) 1 (0,4) 55 (9,8) 2 (1,5) 24 (8,8)
• -* p <0,0001 für alle Vergleiche versus Placebo ausser für PASI-90-Ansprechen in der Studie ESTEEM 2 – dort p=0,0042.
• -a PASI=Psoriasis Area and Severity Index.
• -b sPGA=Static Physician Global Assessment.
• -c FAS=Full Analysis Set.
• -Der klinische Nutzen von Apremilast wurde für verschiedene Subgruppen nachgewiesen, welche anhand von demographischen Charakteristika bei Baseline, klinischen Charakteristika der Erkrankung im Ausgangsbefund (einschliesslich Dauer der Psoriasis-Erkrankung und Patienten mit Psoriasis-Arthritis in der Vorgeschichte), Vortherapie mit Psoriasismitteln und Ansprechen auf Psoriasis-Vortherapien definiert wurden. Über alle nach dem Körpergewicht definierten Subgruppen hinweg wurden vergleichbare Ansprechraten beobachtet. Das Ansprechen auf Apremilast setzte rasch ein, wobei bereits innert 2 Wochen im Vergleich zu Placebo signifikant grössere Verbesserungen der Anzeichen und Symptome der Psoriasis, einschliesslich PASI, Hautbeschwerden/schmerzen und Pruritus, verzeichnet wurden. Das PASI-Ansprechen wurde generell innert 16 Wochen erreicht und bis Woche 32 aufrechterhalten.
• -Während der randomisierten Therapie-Absetzphase (Woche 32-52) in der Studie ESTEEM 1, blieb die mittlere prozentuale Besserung im PASI bei den Pateinten, welche in Woche 32 zu Apremilast rerandomisiert wurden, gegenüber Baseline stabil (81–88%). Annähernd 61% dieser Patienten hatten eine PASI-75-Antwort in Woche 52. Von den Patienten welche in Woche 32 zu Placebo rerandomisiert wurden hatten 11,7% eine PASI-75-Antwort in Woche 52. Patienten welche zu Placebo rerandomisiert wurden verloren die PASI-75-Antwort schneller als die Patienten welche zu Apremilast rerandomisiert wurden. Die mittlere Zeitdauer bis zum Verlust der PASI-75-Antwort war bei Patienten, welche zu Placebo bzw. zu Apremilast rerandomisiert wurden 5,1 bzw. 17,7 Wochen.
• -In der Studie ESTEEM 2 betrug die mediane Zeit bis zum ersten Verlust der PASI-50-Antwort für Patienten, welche in Woche 32 zu Placebo bzw. zu Apremilast rerandomisiert wurden, 12,4 Wochen bzw. 21,9 Wochen.
• -In der Studie ESTEEM 1 fanden sich nach 16 Wochen bei den Patienten unter Apremilast im Vergleich zur Placebo-Gruppe signifikante Verbesserungen (Rückgänge) der Nagelpsoriasis, erhoben anhand der mittleren prozentualen Veränderung des NAPSI (Nail Psoriasis Severity Index) gegenüber Baseline (Apremilast 30 mg zweimal täglich: −22,5%; Placebo: +6,5%; p <0,0001). Ähnliche Verbesserungen wurden auch in der Studie ESTEEM 2 beobachtet (Apremilast 30 mg zweimal täglich: −29,0%; Placebo: −7,1%, p=0,0052). Weitere Besserungen der Nagelpsoriasis wurden bei Patienten beobachtet, die fortlaufend mit Apremilast behandelt wurden, wobei die mittlere prozentuale Veränderung des NAPSI nach 32 Wochen gegenüber Baseline in ESTEEM 1 bei −43,6% und in ESTEEM 2 bei −60,0% lag.
• -In der Studie ESTEEM 1 fanden sich bei den Patienten unter Apremilast im Vergleich zur Placebo-Gruppe signifikante Verbesserungen der Kopfhautpsoriasis mit mindestens mittelschwerer Ausprägung (≥3), erhoben anhand des prozentualen Anteils von Patienten, die nach 16 Wochen einen ScPGA (Scalp Psoriasis Physician's Global Assessment)-Score von befallsfrei (0) oder minimal (1) erreichten (46,5% vs. 17,5%; p <0,0001). Ähnliche Resultate wurden in der Studie ESTEEM 2 beobachtet (APREMILAST LEMAN 30 mg zweimal täglich 40,9%; Placebo 17,2%; p <0,0001).
• -In den Studien ESTEEM 1 und 2 wurden bei den Patienten unter Apremilast im Vergleich zur Placebo-Gruppe signifikante Verbesserungen der Lebensqualität, erhoben anhand der Fragebögen DLQI (Dermatology Life Quality Index) und SF-36v2MCS, nachgewiesen.
• -Von den 832 Patienten, welche anfänglich zu Apremilast 30 mg zweimal täglich randomisiert wurden, traten 443 (53%) in die Langzeit-Verlängerungsstudien von ESTEEM 1 und ESTEEM 2 ein, und von diesen waren nach 260 Wochen noch 115 Patienten (26%) unter Behandlung. Bei Patienten, die in der unverblindeten Verlängerung der ESTEEM 1 und ESTEEM 2 Studien auf Behandlung mit Apremilast blieben, konnten Verbesserungen des PASI-Scores, der befallenen KOF, des Pruritus, des Nagelbefalls sowie der Lebensqualität für bis zu 5 Jahre generell aufrechterhalten werden.
• +* p <0,0001 füralleVergleiche versus Placebo ausserfür PASI-90-Ansprechen in der Studie ESTEEM 2 – dort p=0,0042.
• +a PASI=Psoriasis Area and Severity Index.
• +b sPGA=Static Physician Global Assessment.
• +c FAS=Full Analysis Set.
• +Der klinischeNutzen von Apremilastwurde für verschiedeneSubgruppennachgewiesen, welcheanhand von demographischenCharakteristikabei Baseline, klinischenCharakteristika der ErkrankungimAusgangsbefund (einschliesslich Dauer der Psoriasis-Erkrankung und Patientenmit Psoriasis-Arthritis in der Vorgeschichte), VortherapiemitPsoriasismitteln und Ansprechen auf Psoriasis-Vortherapiendefiniertwurden. Über alle nach dem KörpergewichtdefiniertenSubgruppenhinwegwurdenvergleichbareAnsprechratenbeobachtet. Das Ansprechen auf Apremilastsetzteraschein, wobeibereitsinnert 2 WochenimVergleichzu Placebo signifikantgrössereVerbesserungen der Anzeichen und Symptome der Psoriasis, einschliesslich PASI, Hautbeschwerden/schmerzen und Pruritus, verzeichnetwurden. Das PASI-Ansprechenwurdegenerellinnert 16 Wochenerreicht und bis Woche 32 aufrechterhalten.
• +Während der randomisiertenTherapie-Absetzphase (Woche 32-52) in der Studie ESTEEM 1, blieb die mittlereprozentualeBesserungim PASI bei den Pateinten, welche in Woche 32 zuApremilastrerandomisiertwurden, gegenüber Baseline stabil (81–88%). Annähernd 61% dieserPatientenhatteneine PASI-75-Antwort in Woche 52. Von den Patientenwelche in Woche 32 zu Placebo rerandomisiertwurdenhatten 11,7% eine PASI-75-Antwort in Woche 52. Patientenwelchezu Placebo rerandomisiertwurdenverloren die PASI-75-Antwort schnellerals die PatientenwelchezuApremilastrerandomisiertwurden. Die mittlereZeitdauer bis zumVerlust der PASI-75-Antwort war beiPatienten, welchezu Placebo bzw. zuApremilastrerandomisiertwurden 5,1 bzw. 17,7 Wochen.
• +In der Studie ESTEEM 2 betrug die mediane Zeit bis zumerstenVerlust der PASI-50-Antwort für Patienten, welche in Woche 32 zu Placebo bzw. zuApremilastrerandomisiertwurden, 12,4 Wochenbzw. 21,9 Wochen.
• +In der Studie ESTEEM 1 fandensichnach 16 Wochenbei den PatientenunterApremilastimVergleichzur Placebo-Gruppe signifikanteVerbesserungen (Rückgänge) der Nagelpsoriasis, erhobenanhand der mittlerenprozentualenVeränderung des NAPSI (Nail Psoriasis Severity Index) gegenüber Baseline (Apremilast30 mg zweimaltäglich: −22,5%; Placebo: +6,5%; p <0,0001). ÄhnlicheVerbesserungenwurdenauch in der Studie ESTEEM 2 beobachtet (Apremilast30 mg zweimaltäglich: −29,0%; Placebo: −7,1%, p=0,0052). WeitereBesserungen der NagelpsoriasiswurdenbeiPatientenbeobachtet, die fortlaufendmitApremilastbehandeltwurden, wobei die mittlereprozentualeVeränderung des NAPSI nach 32 Wochengegenüber Baseline in ESTEEM 1 bei −43,6% und in ESTEEM 2 bei −60,0% lag.
• +In der Studie ESTEEM 1 fandensichbei den PatientenunterApremilastimVergleichzur Placebo-Gruppe signifikanteVerbesserungen der KopfhautpsoriasismitmindestensmittelschwererAusprägung (≥3), erhobenanhand des prozentualenAnteils von Patienten, die nach 16 WocheneinenScPGA (Scalp Psoriasis Physician's Global Assessment)-Score von befallsfrei (0) oder minimal (1) erreichten (46,5% vs. 17,5%; p <0,0001). ÄhnlicheResultatewurden in der Studie ESTEEM 2 beobachtet (APREMILAST LEMAN 30 mg zweimaltäglich 40,9%; Placebo 17,2%; p <0,0001).
• +In den Studien ESTEEM 1 und 2 wurdenbei den PatientenunterApremilastimVergleichzur Placebo-Gruppe signifikanteVerbesserungen der Lebensqualität, erhobenanhand der Fragebögen DLQI (Dermatology Life Quality Index) und SF-36v2MCS, nachgewiesen.
• +Von den 832 Patienten, welcheanfänglichzu Apremilast 30 mg zweimaltäglichrandomisiertwurden, traten 443 (53%) in die Langzeit-Verlängerungsstudien von ESTEEM 1 und ESTEEM 2 ein, und von diesenwarennach 260 Wochennoch 115 Patienten (26%) unterBehandlung. Bei Patienten, die in der unverblindetenVerlängerung der ESTEEM 1 und ESTEEM 2 Studien auf Behandlungmit Apremilast blieben, konntenVerbesserungen des PASI-Scores, der befallenen KOF, des Pruritus, des Nagelbefallssowie der Lebensqualität für bis zu 5 Jahre generellaufrechterhaltenwerden.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Apremilast und Etanercept wurden im Rahmen einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (LIBERATE) untersucht, in welche insgesamt 250 Patienten ab 18 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis aufgenommen wurden, bei denen ein KOF-Befall von ≥10%, ein PASI-Score ≥12 und ein sPGA-Score ≥3 (mittelschwer oder schwer) vorlagen und die für eine Phototherapie oder systemische Therapie in Frage kamen. Ausserdem musste bei den eingeschlossenen Patienten mindestens eine herkömmliche systemische Therapie ein unzureichendes Ansprechen bewirkt haben oder eine Unverträglichkeit gegenüber resp. eine Kontraindikation für eine solche Therapie bestanden haben, und die Studienteilnehmenden durften zudem keine Vortherapie mit Biologika erhalten haben. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1:1 zu APREMILAST LEMAN 30 mg oral zweimal täglich, Etanercept 50 mg subkutan einmal wöchentlich oder Placebo für 16 Wochen randomisiert; anschliessend erhielten alle Patienten APREMILAST LEMAN 30 mg zweimal täglich. Primärer Endpunkt war das PASI-75-Ansprechen in Woche 16 bei den mit APREMILAST LEMAN behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo. Ein sekundärer Endpunkt war das PASI-75-Ansprechen bei den mit Etanercept behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo. Die Studie war nicht auf die Durchführung statistischer Vergleiche zwischen APREMILAST LEMAN und Etanercept ausgelegt, sondern vielmehr auf einen Vergleich jeder Verumbehandlung mit Placebo.
• -Signifikante Verbesserungen des Anteils von Patienten, welche ein PASI-50, -75 und -90 Ansprechen und einen sPGA-Score von befallsfrei (0) oder nahezu befallsfrei (1) erreichten, fanden sich bei den mit APREMILAST LEMAN resp. Etanercept behandelten Patienten jeweils im Vergleich zu Placebo, wie aus untenstehender Tabelle hervorgeht.
• -1Tabelle 6: Klinisches Ansprechen in Woche 16 in der LIBERATE-Studie (mITTa; LOCF)
• - Placebo APREMILAST LEMAN 30 mg zweimal täglich Etanercept 50 mg einmal wöchentlich
• -N 84 83 83
• -PASIb-75, n (%) 10 (11,9) 33 (39,8) 40 (48,2)
• -[zweiseitiges 95%-KI]c [14,9; 40,1]e [23,3; 48,5]e
• -PASI-50, n (%) 28 (33,3) 52 (62,7) 69 (83,1)
• -[zweiseitiges 95%-KI]c [14,9; 43,9]f [36,9; 62,7]f
• -PASI-90, n (%) 3 (3,6) 12 (14,5) 17 (20,5)
• -[zweiseitiges 95%-KI]c [2,0; 19,2]g [7,2; 26,1]g
• -sPGAdScore von befallsfrei (0) oder nahezu befallsfrei (1), n (%) 3 (3,6) 18 (21,7) 24 (28,9)
• -[zweiseitiges 95%-KI]c [8,4; 27,7]h [14,8; 35,5]h
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Apremilastund Etanercept wurden im Rahmen einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (LIBERATE) untersucht, in welche insgesamt 250 Patienten ab 18 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis aufgenommen wurden, bei denen ein KOF-Befall von ≥10%, ein PASI-Score ≥12 und ein sPGA-Score ≥3 (mittelschwer oder schwer) vorlagen und die für eine Phototherapie oder systemische Therapie in Frage kamen. Ausserdemmusstebei den eingeschlossenenPatientenmindestenseineherkömmlichesystemischeTherapieeinunzureichendesAnsprechenbewirkthabenodereineUnverträglichkeitgegenüber resp. eineKontraindikationfüreinesolcheTherapiebestandenhaben, und die StudienteilnehmendendurftenzudemkeineVortherapie mit Biologikaerhaltenhaben. Die PatientenwurdenimVerhältnis1:1:1 zuAPREMILAST LEMAN 30 mg oral zweimaltäglich, Etanercept 50 mg subkutaneinmalwöchentlichoder Placebo für 16 Wochenrandomisiert;anschliessenderhieltenallePatientenAPREMILAST LEMAN 30 mg zweimaltäglich. PrimärerEndpunkt war das PASI-75-Ansprechen in Woche 16 bei den mitAPREMILAST LEMANbehandeltenPatientenimVergleichzu Placebo. Ein sekundärerEndpunkt war das PASI-75-Ansprechen bei den mit Etanercept behandeltenPatientenimVergleichzu Placebo. Die Studie war nicht auf die DurchführungstatistischerVergleichezwischenAPREMILAST LEMAN und Etanercept ausgelegt, sondernvielmehr auf einenVergleichjederVerumbehandlungmit Placebo.
• +SignifikanteVerbesserungen des Anteils von Patienten, welcheein PASI-50, -75 und -90 Ansprechen und einensPGA-Score von befallsfrei (0) odernahezubefallsfrei (1) erreichten, fandensichbei den mitAPREMILAST LEMAN resp. Etanercept behandeltenPatientenjeweilsimVergleichzu Placebo, wieausuntenstehenderTabellehervorgeht.
• +1Tabelle 6: KlinischesAnsprechen in Woche 16 in der LIBERATE-Studie (mITTa; LOCF)
• + Placebo APREMILAST LEMAN 30 mg Etanercept 50 mg
• + zweimal täglich einmal wöchentlich
• +N 84 83 83
• +PASIb-75, n (%) 10 (11,9) 33 (39,8) 40 (48,2)
• +[zweiseitiges 95%-KI]c [14,9; 40,1]e [23,3; 48,5]e
• +PASI-50, n (%) 28 (33,3) 52 (62,7) 69 (83,1)
• +[zweiseitiges 95%-KI]c [14,9; 43,9]f [36,9; 62,7]f
• +PASI-90, n (%) 3 (3,6) 12 (14,5) 17 (20,5)
• +[zweiseitiges 95%-KI]c [2,0; 19,2]g [7,2; 26,1]g
• +sPGA-dScore von befallsfrei 3 (3,6) 18 (21,7) 24 (28,9)
• +(0) oder nahezu befallsfrei
• +(1), n (%)
• +[zweiseitiges 95%-KI]c [8,4; 27,7]h [14,8; 35,5]h
• -a mITT = modifiziertes Intent-to-Treat-Kollektiv.
• -b PASI = Psoriasis Area and Severity Index.
• -c Das zweiseitige 95%-Konfidenzintervall (KI) wurde mithilfe des nach BMI stratifizierten CMH-Tests für den Behandlungsunterschied versus Placebo berechnet.
• -d sPGA=Static Physician Global Assessment.
• -e Für PASI-75: p <0,0001 für Vergleiche APREMILAST LEMAN vs. Placebo und Etanercept vs. Placebo.
• -f Für PASI-50: p=0,0002 für APREMILAST LEMAN vs. Placebo und p <0,0001 für Etanercept vs. Placebo.
• -g Für PASI-90: p=0,0169 für APREMILAST LEMAN vs. Placebo und p=0,0009 für Etanercept vs. Placebo.
• -h Für sPGA-Score von befallsfrei oder nahezu befallsfrei: p=0,0005 für APREMILAST LEMAN vs. Placebo und p <0,0001 für Etanercept vs. Placebo.
• +a mITT = modifiziertes Intent-to-Treat-Kollektiv.
• +b PASI = Psoriasis Area and Severity Index.
• +c Das zweiseitige 95%-Konfidenzintervall (KI) wurdemithilfe des nach BMI stratifizierten CMH-Tests für den Behandlungsunterschied versus Placebo berechnet.
• +d sPGA=Static Physician Global Assessment.
• +e Für PASI-75: p <0,0001 für VergleicheAPREMILAST LEMAN vs. Placebo und Etanercept vs. Placebo.
• +f Für PASI-50: p=0,0002 für APREMILAST LEMAN vs. Placebo und p <0,0001 für Etanercept vs. Placebo.
• +g Für PASI-90: p=0,0169 für APREMILAST LEMAN vs. Placebo und p=0,0009 für Etanercept vs. Placebo.
• +h Für sPGA-Score von befallsfreiodernahezubefallsfrei: p=0,0005 für APREMILAST LEMAN vs. Placebo und p <0,0001 für Etanercept vs. Placebo.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Apremilast wurden in einer multizentrischen, randomisierten, placebokontrollierten Phase-3-Studie (RELIEF) an erwachsenen Patienten mit aktivem Morbus Behçet und oralen Ulcera untersucht. Die Patienten, die für eine systemische Therapie infrage kamen, hatten mindestens ein nicht-biologisches Morbus Behçet-Medikament gegen orale Ulcera erhalten: Colchicin (53%), NSAR (33%), andere Analgetika oder Anästhetika (18%), topische oder orale Kortikosteroide (14% bzw. 16%), Immunsuppressiva (14%). Die Patienten erfüllten die Kriterien der International Study Group (ISG) für Morbus Behçet. Die Patienten wiesen sowohl beim Screening als auch bei der Randomisierung mindestens zwei orale Ulcera auf. Patienten mit Morbus Behçet und aktiver Beteiligung wichtiger Organe (z.B. Manifestationen im Bereich der Augen, des kardiovaskulären Systems, des Gastrointestinaltrakts und des Zentralnervensystems), bei denen deshalb im Jahr vor dem Screening eine immunsuppressive Therapie erforderlich war, wurden aus der Studie ausgeschlossen. Eine Begleitbehandlung für Morbus Behçet war nicht erlaubt. Bei 37,7% der Patienten wurde eine begleitende Anwendung von Paracetamol oder NSAR angegeben.
• -Insgesamt wurden 207 Patienten mit Morbus Behçet im Verhältnis 1:1 auf eine Behandlung mit entweder Apremilast 30 mg zweimal täglich (n=104) oder Placebo (n=103) über 12 Wochen (placebokontrollierte Phase) randomisiert. Von Woche 12 bis 64 erhielten alle Patienten Apremilast 30 mg zweimal täglich (aktive Behandlungsphase).
• -Der primäre Endpunkt war die Fläche unter der Kurve (AUC) für die Anzahl der oralen Ulcera von der Baseline bis einschliesslich Woche 12. Die sekundären Endpunkte umfassten andere Parameter für orale Ulcera (Schmerzen durch orale Ulcera auf einer visuellen Analogskala (VAS)), Anteil von ulkusfreien Patienten (vollständiges Ansprechen), Zeit bis zum Beginn der Rückbildung oraler Ulcera und Anteil derPatienten, die eine Rückbildung von oralen Ulcera bis Woche 6 erreichten und über mindestens 6 weitere Wochen während der 12-wöchigen placebokontrollierten Behandlungsphase bei jedem Besuchstermin ulkusfrei blieben.
• -Der Altersbereich der Patienten reichte von 19 bis 72 Jahren, wobei das Durchschnittsalter bei 40 Jahren lag. Die durchschnittliche Dauer des Morbus Behçet betrug 6,84 Jahre. Alle Patienten hatten eine Vorgeschichte mit rezidivierenden oralen Ulcera, die aktuell aktiv waren. Ferner wiesen die Patienten in der Anamnese Hautläsionen (98,6%), genitale Ulcera (90,3%), muskuloskeletale Manifestationen (72,5%), Manifestationen im Bereich der Augen (17,4%), des Zentralnervensystems (9,7%) und des Gastrointestinatrakts (9,2%), Epididymitis (2,4%) und Gefässbeteiligung (1,4%) auf. Die mittlere Anzahl der oralen Ulcera bei Baseline lag bei 4,2 und 3,9 in der Apremilastbzw. der Placebo-Gruppe.
• -Parameter der oralen Ulcera
• -Apremilast 30 mg zweimal täglich führte zu einer signifikanten Besserung oraler Ulcera, wie es durch die AUC für die Anzahl der oralen Ulcera von der Baseline bis einschliesslich Woche 12 (p<0,0001) im Vergleich zu Placebo gezeigt wurde.
• -In Woche 12 wurden signifikante Verbesserungen bei weiteren Parametern für orale Ulcera nachgewiesen.
• -Tabelle 7: Klinisches Ansprechen von oralen Ulcera in Woche 12 in der RELIEF-Studiea (ITT Population)
• -Endpunkt Placebo N=103 Apremilast 30 mg 2x tgl. N=104 Absoluter angepasster Behandlungsunterschiedd
• -AUCb für die Anzahl von oralen Ulcera von Baseline bis einschliesslich Woche 12 (ITT, MI) LS-Mittelwert 222,14 LS-Mittelwert 129,54 92,60e
• -Veränderung gegenüber Baseline bei den Schmerzen von oralen Ulcera gemessen anhand der VASc in Woche 12 (ITT, MMRM) LS-Mittelwert -18,7 LS-Mittelwert -42,7 24,1e
• -Anteil von Patienten mit Rückbildung von oralen Ulcera (ulkusfreier Mund) bis Woche 6, die über mindestens 6 weitere Wochen bei jedem Besuch während des 12-wöchigen placebokontrollierten Behandlungszeitraums ulkusfrei sind (ITT) 4,9% 29,8% 25,1%e
• -Anteil der Patienten mit vollständigem Ansprechen der oralen Ulcera in der Woche 12 (ITT; NRI) 22,3% 52,9% 30,6%
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Apremilast wurden in einermultizentrischen, randomisierten, placebokontrollierten Phase-3-Studie (RELIEF) an erwachsenenPatientenmitaktivem Morbus Behçet und oralenUlcerauntersucht. Die Patienten, die für einesystemischeTherapieinfragekamen, hattenmindestenseinnicht-biologisches Morbus Behçet-MedikamentgegenoraleUlceraerhalten: Colchicin (53%), NSAR (33%), andereAnalgetikaoderAnästhetika (18%), topischeoderoraleKortikosteroide (14% bzw. 16%), Immunsuppressiva (14%). Die Patientenerfüllten die Kriterien der International Study Group (ISG) für Morbus Behçet. Die Patientenwiesensowohlbeim Screening alsauchbei der RandomisierungmindestenszweioraleUlcera auf. Patientenmit Morbus Behçet und aktiverBeteiligungwichtigerOrgane (z.B.ManifestationenimBereich der Augen, des kardiovaskulären Systems, des Gastrointestinaltrakts und des Zentralnervensystems), beidenendeshalbim Jahr vor dem Screening eineimmunsuppressiveTherapieerforderlich war, wurdenaus der Studie ausgeschlossen. Eine Begleitbehandlung für Morbus Behçet war nichterlaubt. Bei 37,7% der PatientenwurdeeinebegleitendeAnwendung von Paracetamol oder NSAR angegeben.
• +Insgesamtwurden 207 Patientenmit Morbus Behçet imVerhältnis 1:1 auf eineBehandlungmitentweder Apremilast 30 mg zweimaltäglich (n=104) oder Placebo (n=103) über 12 Wochen(placebokontrollierte Phase) randomisiert. Von Woche 12 bis 64 erhielten alle Patienten Apremilast 30 mg zweimaltäglich (aktiveBehandlungsphase).
• +Der primäreEndpunkt war die Flächeunter der Kurve (AUC) für die Anzahl der oralenUlcera von der Baseline bis einschliesslichWoche 12. Die sekundärenEndpunkteumfasstenandere Parameter für oraleUlcera (SchmerzendurchoraleUlcera auf einervisuellenAnalogskala (VAS)), Anteil von ulkusfreienPatienten (vollständigesAnsprechen), Zeit bis zumBeginn der Rückbildung oralerUlcera und AnteilderPatienten, die eine Rückbildung von oralenUlcera bis Woche 6 erreichten und übermindestens 6 weitereWochenwährend der 12-wöchigen placebokontrolliertenBehandlungsphasebeijedemBesuchsterminulkusfreiblieben.
• +Der Altersbereich der Patientenreichte von 19 bis 72 Jahren, wobei das Durchschnittsalterbei 40 Jahren lag. Die durchschnittliche Dauer des Morbus Behçet betrug 6,84 Jahre. Alle PatientenhatteneineVorgeschichtemitrezidivierendenoralenUlcera, die aktuellaktivwaren. Ferner wiesen die Patienten in der AnamneseHautläsionen (98,6%), genitaleUlcera (90,3%), muskuloskeletaleManifestationen (72,5%), ManifestationenimBereich der Augen (17,4%), des Zentralnervensystems (9,7%) und des Gastrointestinatrakts (9,2%), Epididymitis (2,4%) und Gefässbeteiligung (1,4%) auf. Die mittlereAnzahl der oralenUlcerabei Baseline lag bei 4,2 und 3,9 in der Apremilastbzw. der Placebo-Gruppe.
• +Parameter der oralenUlcera
• +Apremilast 30 mg zweimaltäglichführtezueinersignifikantenBesserungoralerUlcera, wie es durch die AUC für die Anzahl der oralenUlcera von der Baseline bis einschliesslichWoche 12 (p<0,0001) imVergleichzu Placebo gezeigtwurde.
• +In Woche 12 wurdensignifikanteVerbesserungenbeiweiterenParametern für oraleUlceranachgewiesen.
• +Tabelle 7: KlinischesAnsprechen von oralenUlcera in Woche 12 in der RELIEF-Studiea (ITT Population)
• +Endpunkt PlaceboN=103 Apremilast30 mg 2x Absoluter angepasste
• + tgl.N=104 r Behandlungsuntersc
• + hiedd
• +AUCb für die Anzahl von oralen LS-Mittelwert222,14 LS-Mittelwert129,54 92,60e
• +Ulcera von Baseline bis
• +einschliesslich Woche 12 (ITT, MI)
• +Veränderung gegenüber Baseline LS-Mittelwert-18,7 LS-Mittelwert-42,7 24,1e
• +bei den Schmerzen von oralen
• +Ulcera gemessen anhand der VASc
• +in Woche 12 (ITT, MMRM)
• +Anteil von Patienten mit 4,9% 29,8% 25,1%e
• +Rückbildung von oralen Ulcera
• +(ulkusfreier Mund) bis Woche 6,
• +die über mindestens 6 weitere
• +Wochen bei jedem Besuch während
• +des 12-wöchigen placebokontrollier
• +ten Behandlungszeitraums
• +ulkusfrei sind (ITT)
• +Anteil der Patienten mit 22,3% 52,9% 30,6%
• +vollständigem Ansprechen der
• +oralen Ulcera in der Woche 12
• +(ITT; NRI)
• -a HR=Hazard Ratio; ITT=Intent-to-Treat; LS=kleinste Quadrate; MI=multiple Imputation; MMRM=Mischeffekte-Modell für wiederholte Messungen; NRI=Non-Responder Imputation.
• -b AUC=Fläche unter der Kurve.
• -c VAS=visuelle Analogskala; 0=keine Schmerzen; 100=die schlimmsten Schmerzen, die man sich vorstellen kann.
• -d Der angepasste Unterschied bei den Anteilen ist der gewichtete Durchschnitt der Behandlungsunterschiede über die 4 Strata der kombinierten Geschlechts- und Regionsfaktoren hinweg mit den Cochran-Mantel-Haenszel-Gewichtung.
• -e p-Wert <0,0001 für alle Apremilast vs. Placebo.
• -Von den 104 Patienten, die ursprünglich zu Apremilast 30 mg zweimal täglich randomisiert worden waren, behielten 75 Patienten (etwa 72%) diese Behandlung bis Woche 64 bei. Bei diesen Patienten wurde in der Behandlungsgruppe mit 30 mg Apremilast zweimal täglich bei jedem Besuch, bereits ab Woche 1, bis einschliesslich Woche 12, eine signifikante Reduktion der durchschnittlichen Anzahl von oralen Ulcera (p≤0,0015) sowie der Schmerzen durch orale Ulcera (p≤0,0035) im Vergleich zur Placebo-Gruppe beobachtet. Bei den Patienten, die durchgehend mit Apremilast behandelt wurden und in der Studie verblieben sind, blieb die Besserung der oralen Ulcera bis einschliesslich Woche 64 erhalten (Abbildung 1).
• -Bei den Patienten, die ursprünglich zu Apremilast 30 mg zweimal täglich randomisiert worden waren und in der Studie verblieben sind, blieb der Anteil der Patienten mit vollständigem Ansprechen der oralen Ulcera bis einschliesslich Woche 64 erhalten (53,3%).
• -Der klinische Nutzen von Apremilast 30 mg zweimal täglich wurde in verschiedenen Subgruppen nachgewiesen, die nach demographischen Ausgangsdaten, klinischen Ausgangsmerkmalen der Krankheit (einschliesslich Krankheitsdauer und Anzahl oraler Ulcera bei Baseline) und früherer Anwendung von Arzneimitteln zur Behandlung von Morbus Behçet definiert waren.
• -Abbildung 1: Mittlere Anzahl von oralen Ulcera nach Zeitpunkt bis einschliesslich Woche 64 (ITT-Population; DAO)
• +a HR=Hazard Ratio; ITT=Intent-to-Treat; LS=kleinste Quadrate; MI=multiple Imputation; MMRM=Mischeffekte-Modell für wiederholte Messungen; NRI=Non-Responder Imputation.
• +b AUC=Fläche unter der Kurve.
• +c VAS=visuelle Analogskala; 0=keine Schmerzen; 100=die schlimmsten Schmerzen, die man sich vorstellen kann.
• +d Der angepasste Unterschied bei den Anteilen ist der gewichtete Durchschnitt der Behandlungsunterschiede über die 4 Strata der kombinierten Geschlechts- und Regionsfaktoren hinweg mit den Cochran-Mantel-Haenszel-Gewichtung.
• +e p-Wert <0,0001 für alle Apremilast vs. Placebo.
• +Von den 104 Patienten, die ursprünglichzu Apremilast 30 mg zweimaltäglichrandomisiertwordenwaren, behielten 75 Patienten (etwa 72%) dieseBehandlung bis Woche 64 bei. Bei diesenPatientenwurde in der Behandlungsgruppemit 30 mg Apremilast zweimaltäglichbeijedemBesuch, bereits ab Woche 1, bis einschliesslichWoche 12, einesignifikanteReduktion der durchschnittlichenAnzahl von oralenUlcera (p≤0,0015) sowie der SchmerzendurchoraleUlcera (p≤0,0035) imVergleichzur Placebo-Gruppe beobachtet. Bei den Patienten, die durchgehendmit Apremilast behandeltwurden und in der Studie verbliebensind, blieb die Besserung der oralenUlcera bis einschliesslichWoche 64 erhalten (Abbildung 1).
• +Bei den Patienten, die ursprünglichzu Apremilast 30 mg zweimaltäglichrandomisiertwordenwaren und in der Studie verbliebensind, blieb der Anteil der PatientenmitvollständigemAnsprechen der oralenUlcera bis einschliesslichWoche 64 erhalten (53,3%).
• +Der klinischeNutzen von Apremilast 30 mg zweimaltäglichwurde in verschiedenenSubgruppennachgewiesen, die nachdemographischenAusgangsdaten, klinischenAusgangsmerkmalen der Krankheit (einschliesslichKrankheitsdauer und AnzahloralerUlcerabei Baseline) und frühererAnwendung von ArzneimittelnzurBehandlung von Morbus Behçet definiertwaren.
• +Abbildung 1: MittlereAnzahl von oralenUlceranachZeitpunkt bis einschliesslichWoche 64 (ITT-Population; DAO)