• -42,43 mg Natrium pro 100 mL (0,4243 mg/mL). Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -
• +42,43 mg Natrium pro 100 mL (0,4243 mg/mL). Siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Infusionslösung.
• +Klare, farblose Lösung, frei von sichtbaren Partikeln, mit einem pH-Wert von 6,3-7,3 und einer Osmolalität von 285-320 mOsmol/kg.
• +Ein ml enthält 10 mg Paracetamol und Ibuprofen-Natriumdihydrat, entsprechend 3 mg Ibuprofen.
• +Eine 100 ml Flasche enthält 1000 mg Paracetamol und Ibuprofen-Natrium-Dihydrat entsprechend 300 mg Ibuprofen.
• -Zur intravenösen und nur kurzzeitigen Anwendung für maximal 2 Tage bestimmt. Nebenwirkungen können minimiert werden, wenn die zur Symptomkontrolle erforderliche niedrigste wirksame Dosis über den kürzest möglichen Zeitraum angewendet wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Zur intravenösen und nur kurzzeitigen Anwendung für maximal 2 Tage bestimmt. Nebenwirkungen können minimiert werden, wenn die zur Symptomkontrolle erforderliche niedrigste wirksame Dosis über den kürzest möglichen Zeitraum angewendet wird (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bei Erwachsenen mit einem Körpergewicht von 50 kg oder weniger richtet sich die Dosis nach dem Gewicht. Die Dosierung beträgt 1,5 ml/kg als 15-minütige Infusion, falls notwendig, alle 6 Stunden. Dies entspricht einer maximalen Einzeldosis von 75 ml (restliche Infusionslösung der Durchstechflasche ist zu verwerfen) und einer Tagesgesamtdosis von 3000 mg (3 g) Paracetamol und 900 mg Ibuprofen.
• +Bei Erwachsenen mit einem Körpergewicht von 50 kg oder weniger richtet sich die Dosis nach dem Gewicht. Die Dosierung beträgt 1,5 ml/kg als 15-minütige Infusion, falls notwendig, alle 6 Stunden. Dies entspricht einer maximalen Einzeldosis von 75 ml (restliche Infusionslösung der Durchstechflasche ist zu verwerfen) und einer Tagesgesamtdosis von 3000 mg (3 g) Paracetamol und 900 mg Ibuprofen.
• -Comboval ist bei Patienten im Alter von unter 18 Jahren kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Comboval ist bei Patienten im Alter von unter 18 Jahren kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte Ibuprofen mit Vorsicht dosiert werden. Dieses Arzneimittel ist bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Die Dosierung sollte individuell bestimmt werden. Bei Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung sollte die Anfangsdosis reduziert werden. Die Dosis sollte so niedrig wie möglich gehalten werden und über den kürzest möglichen Zeitraum, erforderlich zur Symptomkontrolle, angewendet werden. Die Nierenfunktion sollte überwacht werden (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte Ibuprofen mit Vorsicht dosiert werden. Dieses Arzneimittel ist bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ).
• +Die Dosierung sollte individuell bestimmt werden. Bei Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung sollte die Anfangsdosis reduziert werden. Die Dosis sollte so niedrig wie möglich gehalten werden und über den kürzest möglichen Zeitraum, erforderlich zur Symptomkontrolle, angewendet werden. Die Nierenfunktion sollte überwacht werden (siehe "Kontraindikationen" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Dieses Arzneimittel ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Ein Patient mit Symptomen und/oder Anzeichen, die auf eine Leberfunktionsstörung hindeuten, oder mit abnormalen Leberfunktionswerten sollte im Hinblick auf die Entwicklung einer schwereren Leberreaktion unter Therapie mit Ibuprofen beurteilt werden, und Comboval sollte abgesetzt werden. Wenn klinische Anzeichen und Symptome auf die Entwicklung einer Lebererkrankung hinweisen oder wenn systemische Manifestationen auftreten (z.B. Eosinophilie, Hautausschlag usw.), sollte Comboval abgesetzt werden.
• +Dieses Arzneimittel ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ). Ein Patient mit Symptomen und/oder Anzeichen, die auf eine Leberfunktionsstörung hindeuten, oder mit abnormalen Leberfunktionswerten sollte im Hinblick auf die Entwicklung einer schwereren Leberreaktion unter Therapie mit Ibuprofen beurteilt werden, und Comboval sollte abgesetzt werden. Wenn klinische Anzeichen und Symptome auf die Entwicklung einer Lebererkrankung hinweisen oder wenn systemische Manifestationen auftreten (z.B. Eosinophilie, Hautausschlag usw.), sollte Comboval abgesetzt werden.
• -Bei Patienten mit einem Körpergewicht von unter 50 kg, bei denen keine volle Durchstechflasche (100 ml) benötigt wird, sollte die korrekte Menge infundiert und die restliche Lösung verworfen werden (siehe auch «Hinweise für die Handhabung»).
• +Bei Patienten mit einem Körpergewicht von unter 50 kg, bei denen keine volle Durchstechflasche (100 ml) benötigt wird, sollte die korrekte Menge infundiert und die restliche Lösung verworfen werden (siehe auch "Hinweise für die Handhabung" ).
• -·bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Paracetamol, Ibuprofen, andere NSAR oder einen genannten sonstigen Bestandteile (siehe «Zusammensetzung»);
• -·bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III-IV);
• -·bei Patienten mit aktivem Alkoholismus, da ein chronischer übermässiger Alkoholkonsum die Patienten für Hepatotoxizität prädisponieren kann (aufgrund der Paracetamol- Komponente);
• -·bei Patienten, bei denen nach Einnahme von Acetylsalicylsäure oder anderen NSAR Asthma, Urtikaria oder allergische Reaktionen aufgetreten sind;
• -·bei Patienten mit gastrointestinalen Blutungen oder Perforation in der Anamnese im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie mit NSAR;
• -·bei Patienten mit bestehenden oder wiederholt aufgetretenen peptischen Ulzera oder Hämorrhagien (mindestens 2 unterschiedliche Episoden nachgewiesener Ulzeration oder Blutung);
• -·bei Patienten mit schweren Leber- oder Nierenfunktionsstörungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»);
• -·bei Patienten mit einer zerebrovaskulären oder anderen aktiven Blutung;
• -·bei Patienten mit Blutgerinnungsstörungen und Erkrankungen, die die Blutungsneigung erhöhen;
• -·schwere Dehydratation (verursacht durch Erbrechen, Diarrhoe oder unzureichende Flüssigkeitsaufnahme);
• -·während des dritten Schwangerschaftsdrittels (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»);
• -·bei Patienten unter 18 Jahren;
• -·Behandlung postoperativer Schmerzen nach einer koronaren Bypass-Operation (resp. Einsatz einer Herz-Lungen-Maschine).
• +bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Paracetamol, Ibuprofen, andere NSAR oder einen genannten sonstigen Bestandteile (siehe "Zusammensetzung" );
• +bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III-IV);
• +bei Patienten mit aktivem Alkoholismus, da ein chronischer übermässiger Alkoholkonsum die Patienten für Hepatotoxizität prädisponieren kann (aufgrund der Paracetamol- Komponente);
• +bei Patienten, bei denen nach Einnahme von Acetylsalicylsäure oder anderen NSAR Asthma, Urtikaria oder allergische Reaktionen aufgetreten sind;
• +bei Patienten mit gastrointestinalen Blutungen oder Perforation in der Anamnese im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie mit NSAR;
• +bei Patienten mit bestehenden oder wiederholt aufgetretenen peptischen Ulzera oder Hämorrhagien (mindestens 2 unterschiedliche Episoden nachgewiesener Ulzeration oder Blutung);
• +bei Patienten mit schweren Leber- oder Nierenfunktionsstörungen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" );
• +bei Patienten mit einer zerebrovaskulären oder anderen aktiven Blutung;
• +bei Patienten mit Blutgerinnungsstörungen und Erkrankungen, die die Blutungsneigung erhöhen;
• +schwere Dehydratation (verursacht durch Erbrechen, Diarrhoe oder unzureichende Flüssigkeitsaufnahme);
• +während des dritten Schwangerschaftsdrittels (siehe "Schwangerschaft, Stillzeit" );
• +bei Patienten unter 18 Jahren;
• +-Behandlung postoperativer Schmerzen nach einer koronaren Bypass-Operation (resp. Einsatz einer Herz-Lungen-Maschine).
• -·ist zu überprüfen, dass andere Arzneimittel kein Paracetamol enthalten,
• -·sind die empfohlenen maximalen Dosen einzuhalten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +ist zu überprüfen, dass andere Arzneimittel kein Paracetamol enthalten,
• +sind die empfohlenen maximalen Dosen einzuhalten (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Die Anwendung von Paracetamol in höheren als den empfohlenen Dosen kann zu Hepatotoxizität und sogar zum Leberversagen und zum Tod führen. Darüber hinaus sollten bei Patienten mit Leberfunktionsstörung oder anamnestisch bekannter Lebererkrankung sowie bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit Ibuprofen oder Paracetamol in regelmässigen Abständen die Leberfunktionswerte kontrolliert werden, da Ibuprofen Berichten zufolge einen leichten und vorübergehenden Einfluss auf die Leberenzyme hat. Bei Patienten, die Anzeichen einer Verschlechterung der Leberfunktion aufweisen, wird eine Dosisreduktion empfohlen. Bei Patienten, bei denen eine schwere Leberinsuffizienz auftritt, muss die Behandlung abgebrochen werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Die Anwendung von Paracetamol in höheren als den empfohlenen Dosen kann zu Hepatotoxizität und sogar zum Leberversagen und zum Tod führen. Darüber hinaus sollten bei Patienten mit Leberfunktionsstörung oder anamnestisch bekannter Lebererkrankung sowie bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit Ibuprofen oder Paracetamol in regelmässigen Abständen die Leberfunktionswerte kontrolliert werden, da Ibuprofen Berichten zufolge einen leichten und vorübergehenden Einfluss auf die Leberenzyme hat. Bei Patienten, die Anzeichen einer Verschlechterung der Leberfunktion aufweisen, wird eine Dosisreduktion empfohlen. Bei Patienten, bei denen eine schwere Leberinsuffizienz auftritt, muss die Behandlung abgebrochen werden (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Paracetamol kann bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung ohne Dosierungsanpassung angewendet werden. Bei Patienten mit mässiger bis schwerer Niereninsuffizienz besteht ein minimales Risiko einer Paracetamol-Toxizität. In Anbetracht der Ibuprofen-Komponente dieses Arzneimittels ist jedoch Vorsicht geboten, wenn bei dehydrierten Patienten eine Behandlung mit Ibuprofen eingeleitet wird. Die beiden Hauptmetaboliten von Ibuprofen werden vorwiegend über den Urin ausgeschieden, und eine Nierenfunktionsstörung kann zu deren Anreicherung führen. Die Signifikanz dieser Anreicherung ist unbekannt. NSAR haben, Berichte zufolge, verschiedene Formen von Nephrotoxizität verursacht: interstitielle Nephritis, nephritisches Syndrom und Nierenversagen. Eine durch Ibuprofen verursachte Nierenfunktionsstörung ist im Allgemeinen reversibel. Bei Patienten mit Nieren-, Herz- oder Leberfunktionsstörung sowie bei Patienten, die Diuretika oder ACE-Hemmer anwenden, und bei älteren Patienten ist Vorsicht geboten, da die Anwendung von NSAR zur Beeinträchtigung der Nierenfunktion führen kann. Bei diesen Patienten sollten die Dosis so niedrig wie möglich gehalten und die Nierenfunktionswerte überwacht werden. Bei Patienten, bei denen eine schwere Niereninsuffizienz auftritt, muss die Behandlung abgebrochen werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Paracetamol kann bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung ohne Dosierungsanpassung angewendet werden. Bei Patienten mit mässiger bis schwerer Niereninsuffizienz besteht ein minimales Risiko einer Paracetamol-Toxizität. In Anbetracht der Ibuprofen-Komponente dieses Arzneimittels ist jedoch Vorsicht geboten, wenn bei dehydrierten Patienten eine Behandlung mit Ibuprofen eingeleitet wird. Die beiden Hauptmetaboliten von Ibuprofen werden vorwiegend über den Urin ausgeschieden, und eine Nierenfunktionsstörung kann zu deren Anreicherung führen. Die Signifikanz dieser Anreicherung ist unbekannt. NSAR haben, Berichte zufolge, verschiedene Formen von Nephrotoxizität verursacht: interstitielle Nephritis, nephritisches Syndrom und Nierenversagen. Eine durch Ibuprofen verursachte Nierenfunktionsstörung ist im Allgemeinen reversibel. Bei Patienten mit Nieren-, Herz- oder Leberfunktionsstörung sowie bei Patienten, die Diuretika oder ACE-Hemmer anwenden, und bei älteren Patienten ist Vorsicht geboten, da die Anwendung von NSAR zur Beeinträchtigung der Nierenfunktion führen kann. Bei diesen Patienten sollten die Dosis so niedrig wie möglich gehalten und die Nierenfunktionswerte überwacht werden. Bei Patienten, bei denen eine schwere Niereninsuffizienz auftritt, muss die Behandlung abgebrochen werden (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Das Risiko von GI-Blutung, Ulzeration und Perforation ist höher mit steigender NSAR-Dosis, bei Patienten mit Ulzera in der Anamnese, insbesondere mit den Komplikationen Blutung oder Perforation (siehe «Kontraindikationen»), und bei älteren Patienten. Diese Patienten sollten die Behandlung mit der niedrigsten verfügbaren Dosis beginnen.
• -Bei diesen Patienten sowie bei Patienten, die eine begleitende Therapie mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure oder sonstigen Arzneimitteln, die das gastrointestinale Risiko erhöhen können, benötigen, sollte eine Kombinationstherapie mit protektiven Substanzen (z.B. Misoprostol oder Protonenpumpenhemmern) in Betracht gezogen werden (siehe unten und «Interaktionen»). Patienten mit GI-Toxizität in der Anamnese, insbesondere ältere Patienten, sollten alle ungewöhnlichen abdominellen Symptome (vor allem GI-Blutungen) insbesondere am Anfang der Therapie melden.
• -Vorsicht ist geboten, wenn Patienten gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die das Risiko für Ulzera oder Blutungen erhöhen können, wie z.B. orale Kortikosteroide, Antikoagulanzien wie Warfarin, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer oder Thrombozytenaggregationshemmer wie Acetylsalicylsäure (siehe «Interaktionen»).
• +Das Risiko von GI-Blutung, Ulzeration und Perforation ist höher mit steigender NSAR-Dosis, bei Patienten mit Ulzera in der Anamnese, insbesondere mit den Komplikationen Blutung oder Perforation (siehe "Kontraindikationen" ), und bei älteren Patienten. Diese Patienten sollten die Behandlung mit der niedrigsten verfügbaren Dosis beginnen.
• +Bei diesen Patienten sowie bei Patienten, die eine begleitende Therapie mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure oder sonstigen Arzneimitteln, die das gastrointestinale Risiko erhöhen können, benötigen, sollte eine Kombinationstherapie mit protektiven Substanzen (z.B. Misoprostol oder Protonenpumpenhemmern) in Betracht gezogen werden (siehe unten und "Interaktionen" ). Patienten mit GI-Toxizität in der Anamnese, insbesondere ältere Patienten, sollten alle ungewöhnlichen abdominellen Symptome (vor allem GI-Blutungen) insbesondere am Anfang der Therapie melden.
• +Vorsicht ist geboten, wenn Patienten gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die das Risiko für Ulzera oder Blutungen erhöhen können, wie z.B. orale Kortikosteroide, Antikoagulanzien wie Warfarin, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer oder Thrombozytenaggregationshemmer wie Acetylsalicylsäure (siehe "Interaktionen" ).
• -Bei älteren Patienten treten Nebenwirkungen von NSAR, insbesondere gastrointestinale Blutung und Perforation, die auch tödlich verlaufen können, gehäuft auf (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei älteren Patienten treten Nebenwirkungen von NSAR, insbesondere gastrointestinale Blutung und Perforation, die auch tödlich verlaufen können, gehäuft auf (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Vorsicht ist geboten, wenn Paracetamol gleichzeitig mit Flucloxacillin verabreicht wird, da ein erhöhtes Risiko einer metabolischen Azidose mit vergrösserter Anionenlücke (high anion gap metabolic acidosis (HAGMA)) besteht, insbesondere bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, Sepsis, Mangelernährung und anderen Ursachen für Glutathionmangel (z.B. chronischer Alkoholismus) sowie bei Patienten, die Paracetamol in maximalen Tagesdosen anwenden. Eine engmaschige Überwachung, einschliesslich der Untersuchungen auf Pidolsäure (Synonym: «5-Oxoprolin») im Urin, wird empfohlen.
• +Vorsicht ist geboten, wenn Paracetamol gleichzeitig mit Flucloxacillin verabreicht wird, da ein erhöhtes Risiko einer metabolischen Azidose mit vergrösserter Anionenlücke (high anion gap metabolic acidosis (HAGMA)) besteht, insbesondere bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, Sepsis, Mangelernährung und anderen Ursachen für Glutathionmangel (z.B. chronischer Alkoholismus) sowie bei Patienten, die Paracetamol in maximalen Tagesdosen anwenden. Eine engmaschige Überwachung, einschliesslich der Untersuchungen auf Pidolsäure (Synonym: "5-Oxoprolin" ) im Urin, wird empfohlen.
• -·Bei Patienten, die auf andere Substanzen allergisch reagieren, da für sie bei der Anwendung dieses Arzneimittels ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen besteht.
• -·Bei Patienten, die an Heuschnupfen, Nasenpolypen oder chronisch-obstruktiven Atemwegserkrankungen leiden, da für sie ein erhöhtes Risiko für das Auftreten allergischer Reaktionen besteht. Diese können sich äußern als Asthmaanfälle (sog. Analgetika- Asthma), Quincke-Ödem oder Urtikaria.
• +-Bei Patienten, die auf andere Substanzen allergisch reagieren, da für sie bei der Anwendung dieses Arzneimittels ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen besteht.
• +-Bei Patienten, die an Heuschnupfen, Nasenpolypen oder chronisch-obstruktiven Atemwegserkrankungen leiden, da für sie ein erhöhtes Risiko für das Auftreten allergischer Reaktionen besteht. Diese können sich äußern als Asthmaanfälle (sog. Analgetika- Asthma), Quincke-Ödem oder Urtikaria.
• -·Anorexie, Bulimie oder Kachexie, chronische Fehlernährung (niedrige Reserven von hepatischem Glutathion).
• -·Dehydrierung, Hypovolämie.
• +-Anorexie, Bulimie oder Kachexie, chronische Fehlernährung (niedrige Reserven von hepatischem Glutathion).
• +-Dehydrierung, Hypovolämie.
• -·Dicumarolgruppe: NSAR können die Wirkung von Antikoagulanzien wie Warfarin verstärken. Experimentelle Studien zeigen, dass Ibuprofen die Wirkungen von Warfarin auf die Blutungszeiten verstärkt. NSAR und Substanzen der Dicumarolgruppe werden durch das gleiche Enzym CYP2C9 metabolisiert.
• -·Thrombozytenaggregationshemmer: NSAR sollten aufgrund der additiven Hemmung der Thrombozytenfunktion nicht mit Thrombozytenaggregationshemmern wie Ticlopidin kombiniert werden (siehe unten).
• -·Methotrexat: NSAR hemmen die tubuläre Sekretion von Methotrexat, und es können bestimmte metabolische Wechselwirkungen auftreten, die in einer verminderten Clearance von Methotrexat resultieren. Das Risiko einer potenziellen Wechselwirkung zwischen NSAR und Methotrexat sollte auch bei einer niedrig dosierten Methotrexat-Behandlung beachtet werden, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Im Fall einer Kombinationsbehandlung ist die Nierenfunktion zu überwachen. Vorsicht ist geboten, wenn innerhalb von 24 Stunden ein NSAR und Methotrexat angewendet werden, da die Methotrexat-Spiegel im Plasma und dementsprechend auch die Toxizität ansteigen können. Daher sollten während einer hoch dosierten Methotrexat-Behandlung grundsätzlich keine NSAR verordnet werden.
• -·Acetylsalicylsäure: Die gleichzeitige Verabreichung von Ibuprofen und Acetylsalicylsäure wird im Allgemeinen aufgrund des Potenzials für vermehrte Nebenwirkungen nicht empfohlen. Experimentelle Daten weisen darauf hin, dass Ibuprofen die Wirkung niedrig dosierter Acetylsalicylsäure auf die Thrombozytenaggregation kompetitiv hemmen kann, wenn beide gleichzeitig verabreicht werden. Obwohl in Bezug auf die Übertragung dieser Daten auf die klinische Situation bestehen, kann die Möglichkeit, dass eine regelmässige Langzeitanwendung von Ibuprofen die kardioprotektive Wirkung niedrig dosierter Acetylsalicylsäure reduzieren kann, nicht ausgeschlossen werden. Bei gelegentlicher Anwendung von Ibuprofen ist eine klinisch relevante Wirkung nicht wahrscheinlich (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -·Lithium: Ibuprofen vermindert die renale Clearance von Lithium, weshalb die Lithium- Spiegel im Serum als Folge ansteigen können. Die Kombination sollte vermieden werden, es sei denn, der Lithium-Spiegel im Serum kann engmaschig kontrolliert und die Lithium- Dosis ggf. reduziert werden.
• -·Herzglykoside: NSAR können eine Herzinsuffizienz verschlimmern, die glomeruläre Filtration vermindern und die Spiegel von Herzglykosiden (z.B. Digoxin) im Plasma erhöhen.
• -·Mifepriston: Aufgrund der Antiprostaglandin-Eigenschaften nichtsteroidaler Antirheumatika/Antiphlogistika (NSAR) einschliesslich Acetylsalicylsäure ist theoretisch eine verminderte Wirksamkeit des Arzneimittels möglich. Begrenzte Evidenz weist darauf hin, dass eine gleichzeitige Gabe von NSAR am Tag der Prostaglandin-Anwendung keinen ungünstigen Einfluss auf die Wirkungen von Mifepriston oder des Prostaglandins auf die Zervixreifung oder Uteruskontraktilität besitzt und die klinische Wirksamkeit des medikamentösen Schwangerschaftsabbruchs nicht vermindert.
• -·ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Antagonisten: Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (z.B. dehydrierten und/oder älteren Patienten) besteht ein erhöhtes Risiko eines in der Regel reversiblen akuten Nierenversagens, wenn eine gleichzeitige Behandlung mit ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Antagonisten und NSAR, einschliesslich selektiver Cyclooxygenase-2-Hemmer, erfolgt. Daher sollte die Kombination bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden, insbesondere bei älteren Patienten. Die Patienten sollten ausreichend hydriert sein, und die Nierenfunktion sollte nach Einleitung der Kombinationsbehandlung und anschliessend in regelmässigen Abständen kontrolliert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Betablocker: NSAR wirken dem antihypertensiven Effekt von Betablockern entgegen.
• -·Sulfonylharnstoffe: Bei Patienten, die mit Sulfonylharnstoffen behandelt werden und Ibuprofen erhalten, wurde in seltenen Fällen über Hypoglykämie berichtet.
• -·Zidovudin: Bei HIV-positiven Patienten mit Hämophilie, die eine gleichzeitige Behandlung mit Zidovudin und Ibuprofen erhalten, gibt es Hinweise auf ein erhöhtes Risiko von Hämarthrosen und Hämatomen.
• -·Chinolon-Antibiotika: Tierexperimentellen Daten weisen darauf hin, dass NSAR das mit Chinolon-Antibiotika verbundene Risiko von Krampfanfällen erhöhen können. Patienten, die gleichzeitig NSAR und Chinolone einnehmen, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Krampfanfällen.
• -·Thiazide, thiazidartige Präparate und Schleifendiuretika: NSAR können dem diuretischen Effekt von Furosemid und Bumetanid entgegenwirken, möglicherweise durch Hemmung der Prostaglandinsynthese. Sie können auch die antihypertensive Wirkung von Thiaziden vermindern.
• -·Kaliumsparende Diuretika: Eine gleichzeitige Anwendung kann zu Hyperkaliämie führen.
• -·Aminoglykoside: NSAR können die Ausscheidung von Aminoglykosiden vermindern.
• -·Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI): SSRI und NSAR sind beide mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden, z.B. im Gastrointestinaltrakt. Im Fall einer Kombinationstherapie steigt dieses Risiko noch weiter. Der Mechanismus könnte mit der verminderten Serotonin-Aufnahme in den Thrombozyten zusammenhängen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Ciclosporin: Bei gleichzeitiger Anwendung von NSAR und Ciclosporin wird angenommen, dass sich das Risiko einer Nephrotoxizität aufgrund einer verminderten Prostacyclinsynthese in der Niere erhöhen kann. Dementsprechend muss bei einer Kombinationsbehandlung die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden.
• -·Captopril: Experimentelle Studien deuten darauf hin, dass Ibuprofen dem Effekt von Captopril auf die Natriumausscheidung entgegenwirkt.
• -·Tacrolimus: Bei gleichzeitiger Anwendung von NSAR und Tacrolimus wird angenommen, dass sich das Risiko einer Nephrotoxizität aufgrund einer verminderten Prostacyclinsynthese in der Niere erhöhen kann. Dementsprechend sollte bei einer Kombinationsbehandlung die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden.
• -·Kortikosteroide: Die gleichzeitige Anwendung führt zu einem erhöhten Risiko von gastrointestinaler Ulzeration oder Blutung.
• -·CYP2C9-Inhibitoren: Die gleichzeitige Anwendung von Ibuprofen und CYP2C9- Inhibitoren kann die Exposition gegenüber Ibuprofen (CYP2C9-Substrat) erhöhen. In einer Studie mit Voriconazol und Fluconazol (CYP2C9-Inhibitoren) wurde eine um etwa 80 bis 100 % erhöhte Exposition gegenüber S (+) -Ibuprofen gezeigt. Eine Reduktion der Ibuprofen-Dosis sollte in Betracht gezogen werden, wenn gleichzeitig potente CYP2C9- Inhibitoren angewendet werden, insbesondere wenn hohe Dosen von Ibuprofen zusammen mit entweder Voriconazol oder Fluconazol verabreicht werden.
• -·Phenytoin: Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ibuprofen können die Phenytoin-Spiegel im Plasma erhöht sein und deswegen kann das Toxizitätsrisiko steigen.
• -·Probenecid und Sulfinpyrazon: Arzneimittel, die Probenecid oder Sulfinpyrazon enthalten, können die Ausscheidung von Ibuprofen verzögern.
• -·Pflanzliche Extrakte: Ginkgo biloba kann das Blutungsrisiko von NSAR verstärken.
• +-Dicumarolgruppe: NSAR können die Wirkung von Antikoagulanzien wie Warfarin verstärken. Experimentelle Studien zeigen, dass Ibuprofen die Wirkungen von Warfarin auf die Blutungszeiten verstärkt. NSAR und Substanzen der Dicumarolgruppe werden durch das gleiche Enzym CYP2C9 metabolisiert.
• +-Thrombozytenaggregationshemmer: NSAR sollten aufgrund der additiven Hemmung der Thrombozytenfunktion nicht mit Thrombozytenaggregationshemmern wie Ticlopidin kombiniert werden (siehe unten).
• +-Methotrexat: NSAR hemmen die tubuläre Sekretion von Methotrexat, und es können bestimmte metabolische Wechselwirkungen auftreten, die in einer verminderten Clearance von Methotrexat resultieren. Das Risiko einer potenziellen Wechselwirkung zwischen NSAR und Methotrexat sollte auch bei einer niedrig dosierten Methotrexat-Behandlung beachtet werden, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Im Fall einer Kombinationsbehandlung ist die Nierenfunktion zu überwachen. Vorsicht ist geboten, wenn innerhalb von 24 Stunden ein NSAR und Methotrexat angewendet werden, da die Methotrexat-Spiegel im Plasma und dementsprechend auch die Toxizität ansteigen können. Daher sollten während einer hoch dosierten Methotrexat-Behandlung grundsätzlich keine NSAR verordnet werden.
• +-Acetylsalicylsäure: Die gleichzeitige Verabreichung von Ibuprofen und Acetylsalicylsäure wird im Allgemeinen aufgrund des Potenzials für vermehrte Nebenwirkungen nicht empfohlen. Experimentelle Daten weisen darauf hin, dass Ibuprofen die Wirkung niedrig dosierter Acetylsalicylsäure auf die Thrombozytenaggregation kompetitiv hemmen kann, wenn beide gleichzeitig verabreicht werden. Obwohl in Bezug auf die Übertragung dieser Daten auf die klinische Situation bestehen, kann die Möglichkeit, dass eine regelmässige Langzeitanwendung von Ibuprofen die kardioprotektive Wirkung niedrig dosierter Acetylsalicylsäure reduzieren kann, nicht ausgeschlossen werden. Bei gelegentlicher Anwendung von Ibuprofen ist eine klinisch relevante Wirkung nicht wahrscheinlich (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• +-Lithium: Ibuprofen vermindert die renale Clearance von Lithium, weshalb die Lithium- Spiegel im Serum als Folge ansteigen können. Die Kombination sollte vermieden werden, es sei denn, der Lithium-Spiegel im Serum kann engmaschig kontrolliert und die Lithium- Dosis ggf. reduziert werden.
• +-Herzglykoside: NSAR können eine Herzinsuffizienz verschlimmern, die glomeruläre Filtration vermindern und die Spiegel von Herzglykosiden (z.B. Digoxin) im Plasma erhöhen.
• +-Mifepriston: Aufgrund der Antiprostaglandin-Eigenschaften nichtsteroidaler Antirheumatika/Antiphlogistika (NSAR) einschliesslich Acetylsalicylsäure ist theoretisch eine verminderte Wirksamkeit des Arzneimittels möglich. Begrenzte Evidenz weist darauf hin, dass eine gleichzeitige Gabe von NSAR am Tag der Prostaglandin-Anwendung keinen ungünstigen Einfluss auf die Wirkungen von Mifepriston oder des Prostaglandins auf die Zervixreifung oder Uteruskontraktilität besitzt und die klinische Wirksamkeit des medikamentösen Schwangerschaftsabbruchs nicht vermindert.
• +-ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Antagonisten: Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (z.B. dehydrierten und/oder älteren Patienten) besteht ein erhöhtes Risiko eines in der Regel reversiblen akuten Nierenversagens, wenn eine gleichzeitige Behandlung mit ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Antagonisten und NSAR, einschliesslich selektiver Cyclooxygenase-2-Hemmer, erfolgt. Daher sollte die Kombination bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden, insbesondere bei älteren Patienten. Die Patienten sollten ausreichend hydriert sein, und die Nierenfunktion sollte nach Einleitung der Kombinationsbehandlung und anschliessend in regelmässigen Abständen kontrolliert werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +-Betablocker: NSAR wirken dem antihypertensiven Effekt von Betablockern entgegen.
• +-Sulfonylharnstoffe: Bei Patienten, die mit Sulfonylharnstoffen behandelt werden und Ibuprofen erhalten, wurde in seltenen Fällen über Hypoglykämie berichtet.
• +-Zidovudin: Bei HIV-positiven Patienten mit Hämophilie, die eine gleichzeitige Behandlung mit Zidovudin und Ibuprofen erhalten, gibt es Hinweise auf ein erhöhtes Risiko von Hämarthrosen und Hämatomen.
• +-Chinolon-Antibiotika: Tierexperimentellen Daten weisen darauf hin, dass NSAR das mit Chinolon-Antibiotika verbundene Risiko von Krampfanfällen erhöhen können. Patienten, die gleichzeitig NSAR und Chinolone einnehmen, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Krampfanfällen.
• +-Thiazide, thiazidartige Präparate und Schleifendiuretika: NSAR können dem diuretischen Effekt von Furosemid und Bumetanid entgegenwirken, möglicherweise durch Hemmung der Prostaglandinsynthese. Sie können auch die antihypertensive Wirkung von Thiaziden vermindern.
• +-Kaliumsparende Diuretika: Eine gleichzeitige Anwendung kann zu Hyperkaliämie führen.
• +-Aminoglykoside: NSAR können die Ausscheidung von Aminoglykosiden vermindern.
• +-Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI): SSRI und NSAR sind beide mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden, z.B. im Gastrointestinaltrakt. Im Fall einer Kombinationstherapie steigt dieses Risiko noch weiter. Der Mechanismus könnte mit der verminderten Serotonin-Aufnahme in den Thrombozyten zusammenhängen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +-Ciclosporin: Bei gleichzeitiger Anwendung von NSAR und Ciclosporin wird angenommen, dass sich das Risiko einer Nephrotoxizität aufgrund einer verminderten Prostacyclinsynthese in der Niere erhöhen kann. Dementsprechend muss bei einer Kombinationsbehandlung die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden.
• +-Captopril: Experimentelle Studien deuten darauf hin, dass Ibuprofen dem Effekt von Captopril auf die Natriumausscheidung entgegenwirkt.
• +-Tacrolimus: Bei gleichzeitiger Anwendung von NSAR und Tacrolimus wird angenommen, dass sich das Risiko einer Nephrotoxizität aufgrund einer verminderten Prostacyclinsynthese in der Niere erhöhen kann. Dementsprechend sollte bei einer Kombinationsbehandlung die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden.
• +-Kortikosteroide: Die gleichzeitige Anwendung führt zu einem erhöhten Risiko von gastrointestinaler Ulzeration oder Blutung.
• +-CYP2C9-Inhibitoren: Die gleichzeitige Anwendung von Ibuprofen und CYP2C9- Inhibitoren kann die Exposition gegenüber Ibuprofen (CYP2C9-Substrat) erhöhen. In einer Studie mit Voriconazol und Fluconazol (CYP2C9-Inhibitoren) wurde eine um etwa 80 bis 100 % erhöhte Exposition gegenüber S (+) -Ibuprofen gezeigt. Eine Reduktion der Ibuprofen-Dosis sollte in Betracht gezogen werden, wenn gleichzeitig potente CYP2C9- Inhibitoren angewendet werden, insbesondere wenn hohe Dosen von Ibuprofen zusammen mit entweder Voriconazol oder Fluconazol verabreicht werden.
• +-Phenytoin: Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ibuprofen können die Phenytoin-Spiegel im Plasma erhöht sein und deswegen kann das Toxizitätsrisiko steigen.
• +-Probenecid und Sulfinpyrazon: Arzneimittel, die Probenecid oder Sulfinpyrazon enthalten, können die Ausscheidung von Ibuprofen verzögern.
• +-Pflanzliche Extrakte: Ginkgo biloba kann das Blutungsrisiko von NSAR verstärken.
• -·Probenecid hemmt die Bindung von Paracetamol an Glucuronsäure, wodurch sich die Clearance von Paracetamol annähernd um den Faktor 2 vermindert. Bei Patienten, die gleichzeitig Probenecid einnehmen, sollte die Paracetamol-Dosis reduziert werden.
• -·In pharmakokinetischen Studien führten enzyminduzierende Arzneimittel wie z.B. bestimmte Antiepileptika (Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin) zu einer verminderten AUC von Paracetamol im Plasma auf etwa 60 %. Andere Substanzen mit enzyminduzierenden Eigenschaften (d.h. Rifampicin, Hypericum) könnten auch zu verminderten Konzentrationen von Paracetamol führen. Darüber hinaus ist das Risiko eines Leberschadens während einer Behandlung mit der maximal empfohlenen Dosis von Paracetamol wahrscheinlich höher bei Patienten, die mit enzyminduzierenden Arzneimitteln behandelt werden.
• -·Zidovudin kann sich auf die Metabolisierung von Paracetamol auswirken und umgekehrt, möglicherweise dadurch die Toxizität beider Wirkstoffe verstärken.
• -·Die Dosierung von Antikoagulanzien (Warfarin) erfordert möglicherweise eine Reduzierung, wenn Paracetamol und Antikoagulanzien über längere Zeit eingenommen werden.
• -·Bei Patienten, die Isoniazid allein oder zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Tuberkulose erhalten haben, wurde unter therapeutischen Dosen oder moderaten Überdosierungen von Paracetamol eine schwere Hepatotoxizität berichtet.
• -·Paracetamol kann die Pharmakokinetik von Chloramphenicol beeinflussen. Wenn Paracetamol mit einer Chloramphenicol-Injektionsbehandlung kombiniert wird, ist eine Überwachung der Chloramphenicol-Spiegel im Plasma empfohlen.
• -·Ethylalkohol verstärkt die Toxizität von Paracetamol, möglicherweise indem es die hepatische Bildung von hepatotoxischen Paracetamol-Abbauprodukten induziert.
• -·Vorsicht ist geboten, wenn Paracetamol gleichzeitig mit Flucloxacillin angewendet wird, da die gleichzeitige Anwendung mit einer metabolischen Azidose mit vergrösserter Anionenlücke (HAGMA) in Zusammenhang gebracht wurde, insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +-Probenecid hemmt die Bindung von Paracetamol an Glucuronsäure, wodurch sich die Clearance von Paracetamol annähernd um den Faktor 2 vermindert. Bei Patienten, die gleichzeitig Probenecid einnehmen, sollte die Paracetamol-Dosis reduziert werden.
• +-In pharmakokinetischen Studien führten enzyminduzierende Arzneimittel wie z.B. bestimmte Antiepileptika (Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin) zu einer verminderten AUC von Paracetamol im Plasma auf etwa 60 %. Andere Substanzen mit enzyminduzierenden Eigenschaften (d.h. Rifampicin, Hypericum) könnten auch zu verminderten Konzentrationen von Paracetamol führen. Darüber hinaus ist das Risiko eines Leberschadens während einer Behandlung mit der maximal empfohlenen Dosis von Paracetamol wahrscheinlich höher bei Patienten, die mit enzyminduzierenden Arzneimitteln behandelt werden.
• +-Zidovudin kann sich auf die Metabolisierung von Paracetamol auswirken und umgekehrt, möglicherweise dadurch die Toxizität beider Wirkstoffe verstärken.
• +-Die Dosierung von Antikoagulanzien (Warfarin) erfordert möglicherweise eine Reduzierung, wenn Paracetamol und Antikoagulanzien über längere Zeit eingenommen werden.
• +-Bei Patienten, die Isoniazid allein oder zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Tuberkulose erhalten haben, wurde unter therapeutischen Dosen oder moderaten Überdosierungen von Paracetamol eine schwere Hepatotoxizität berichtet.
• +-Paracetamol kann die Pharmakokinetik von Chloramphenicol beeinflussen. Wenn Paracetamol mit einer Chloramphenicol-Injektionsbehandlung kombiniert wird, ist eine Überwachung der Chloramphenicol-Spiegel im Plasma empfohlen.
• +-Ethylalkohol verstärkt die Toxizität von Paracetamol, möglicherweise indem es die hepatische Bildung von hepatotoxischen Paracetamol-Abbauprodukten induziert.
• +-Vorsicht ist geboten, wenn Paracetamol gleichzeitig mit Flucloxacillin angewendet wird, da die gleichzeitige Anwendung mit einer metabolischen Azidose mit vergrösserter Anionenlücke (HAGMA) in Zusammenhang gebracht wurde, insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -·kardiopulmonale Toxizität (vorzeitige Verengung/vorzeitiger Verschluss des Ductus arteriosus und pulmonale Hypertonie);
• -·Nierenfunktionsstörung (siehe oben);
• +kardiopulmonale Toxizität (vorzeitige Verengung/vorzeitiger Verschluss des Ductus arteriosus und pulmonale Hypertonie);
• +-Nierenfunktionsstörung (siehe oben);
• -·mögliche Verlängerung der Blutungszeit, ein thrombozytenaggregationshemmender Effekt, der selbst bei sehr geringen Dosen auftreten kann;
• -·Hemmung von Uteruskontraktionen, mit der Folge eines verspäteten oder verlängerten Geburtsvorganges.
• -Folglich ist Comboval während des dritten Schwangerschaftsdrittels kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Präklinische Daten»).
• +mögliche Verlängerung der Blutungszeit, ein thrombozytenaggregationshemmender Effekt, der selbst bei sehr geringen Dosen auftreten kann;
• +-Hemmung von Uteruskontraktionen, mit der Folge eines verspäteten oder verlängerten Geburtsvorganges.
• +Folglich ist Comboval während des dritten Schwangerschaftsdrittels kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" und "Präklinische Daten" ).
• -Klinische Studien weisen darauf hin, dass die Anwendung von Ibuprofen, insbesondere in hohen Dosen (2400 mg/Tag), möglicherweise mit einem geringfügig erhöhten Risiko arterieller thrombotischer Ereignisse (zum Beispiel Myokardinfarkt oder Schlaganfall) assoziiert ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Klinische Studien weisen darauf hin, dass die Anwendung von Ibuprofen, insbesondere in hohen Dosen (2400 mg/Tag), möglicherweise mit einem geringfügig erhöhten Risiko arterieller thrombotischer Ereignisse (zum Beispiel Myokardinfarkt oder Schlaganfall) assoziiert ist (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Einige pharmakodynamische Studien zeigten, dass es bei Einnahme von Einzeldosen von 400 mg Ibuprofen innerhalb von 8 Stunden vor oder innerhalb von 30 Minuten nach der Verabreichung von Acetylsalicylsäure-Dosen mit schneller Freisetzung (81 mg) zu einer verminderten Wirkung der Acetylsalicylsäure auf die Bildung von Thromboxan oder die Thrombozytenaggregation kam. Obwohl Unsicherheiten in Bezug auf die Extrapolation dieser Daten auf die klinische Situation bestehen, kann die Möglichkeit, dass eine regelmässige Langzeitanwendung von Ibuprofen die kardioprotektive Wirkung niedrig dosierter Acetylsalicylsäure reduzieren kann, nicht ausgeschlossen werden. Bei gelegentlicher Anwendung von Ibuprofen ist eine klinisch relevante Wirkung nicht wahrscheinlich (siehe «Interaktionen»).
• +Einige pharmakodynamische Studien zeigten, dass es bei Einnahme von Einzeldosen von 400 mg Ibuprofen innerhalb von 8 Stunden vor oder innerhalb von 30 Minuten nach der Verabreichung von Acetylsalicylsäure-Dosen mit schneller Freisetzung (81 mg) zu einer verminderten Wirkung der Acetylsalicylsäure auf die Bildung von Thromboxan oder die Thrombozytenaggregation kam. Obwohl Unsicherheiten in Bezug auf die Extrapolation dieser Daten auf die klinische Situation bestehen, kann die Möglichkeit, dass eine regelmässige Langzeitanwendung von Ibuprofen die kardioprotektive Wirkung niedrig dosierter Acetylsalicylsäure reduzieren kann, nicht ausgeschlossen werden. Bei gelegentlicher Anwendung von Ibuprofen ist eine klinisch relevante Wirkung nicht wahrscheinlich (siehe "Interaktionen" ).
• - Comboval Ibuprofen Paracetamol Placebo
• -N=75 N=76 N=75 N=50
• -N 75 76 75 50
• -Mittelwert (SE) 23,41 (2,89) 9,51 (2,53) 10,42 (2,49) -1,30 (2,08)
• -Median 23,10 5,40 3,45 -4,00
• -Min; Max -34,08; 74,17 -30,68; 79,98 -26,78; 65,43 -22,42; 47,50
• -Geschätzter Mittelwert (SE) 23,41 (2,50) 9,51 (2,49) 10,42 (2,50) -1,30 (3,07)
• -95%-Konfidenzintervall 18,48; 28,34 4,61; 14,40 5,49; 15,35 -7,33; 4,74
• -Geschätzte Differenz (SE) - 13,90 (3,53) 12,99 (3,54) 24,71 (3,96)
• -95%-Konfidenzintervall - 6,95; 20,85 6,02; 19,96 16,92; 32,50
• -p-Wert - < 0,001 < 0,001 < 0,001
• + Comboval Ibuprofen Paracetamol Placebo
• +N=75 N=76 N=75 N=50
• +N 75 76 75 50
• +Mittelwert (SE) 23,41 (2,89) 9,51 (2,53) 10,42 (2,49) -1,30 (2,08)
• +Median 23,10 5,40 3,45 -4,00
• +Min; Max -34,08; 74,17 -30,68; 79,98 -26,78; 65,43 -22,42; 47,50
• +Geschätzter Mittelwert (SE) 23,41 (2,50) 9,51 (2,49) 10,42 (2,50) -1,30 (3,07)
• +95%-Konfidenzintervall 18,48; 28,34 4,61; 14,40 5,49; 15,35 -7,33; 4,74
• +Geschätzte Differenz (SE) - 13,90 (3,53) 12,99 (3,54) 24,71 (3,96)
• +95%-Konfidenzintervall - 6,95; 20,85 6,02; 19,96 16,92; 32,50
• +p-Wert - < 0,001 < 0,001 < 0,001
• + 
• +
• - Behandlung (Mittelwert ± SD)
• -Paracetamol Comboval i.v.- Infusion, 15 Min. Paracetamol i.v. i.v.-Infusion, 15 Min. Comboval Halbe Dosis i.v.-Infusion, 15 Min. Paracetamol 1000 mg + Ibuprofen 300 mg Tabletten Orale Tablette
• -Cmax (ng/ml) 26709,57 ± 5814,74 26236,06 ± 5430,52 12880,39 ± 2553,15 14907,16 ± 6255,10
• -AUC0-t (ng.h/ml) 37553,97 ± 9816,96 35846,20 ± 8734,15 18327,40 ± 4758,34 34980,80 ± 9430,21
• -AUC0-∞ (ng.h/ml) 39419,95 ± 10630,63 37651,43 ± 9454,60 19337,01 ± 5146,46 37023,82 ± 10388,31
• -Tmax (h) 0,25 (Infusionsende) 0,25 (Infusionsende) 0,25 (Infusionsende) 0,73 ± 0,42
• -t1/2 (h) 2,39 ± 0,27 2,38 ± 0,25 2,44 ± 0,25 2,51 ± 0,33
• -Ibuprofen Comboval i.v.- Infusion, 15 Min. Ibuprofen i.v. i.v.-Infusion, 15 Min. Comboval Halbe Dosis i.v.-Infusion, 15 Min. Paracetamol 1000 mg + Ibuprofen 300 mg Tabletten Orale Tablette
• -Cmax (ng/ml) 39506,69 ± 6874,06 40292,97 ± 7460,04 20352,05 ± 3090,87 19637,38 ± 5178,29
• -AUC0-t (ng.h/ml) 73492,69 ± 16509,61 72169,59 ± 15608,70 39642,48 ± 9679,16 70417,75 ± 16260,16
• -AUC0-∞ (ng.h/ml) 74743,31 ± 17388,69 73410,65 ± 16500,76 40333,88 ± 10240,30 72202,48 ± 17445,46
• -Tmax (h) 0,25 (Infusionsende) 0,25 (Infusionsende) 0,25 (Infusionsende) 1,49 ± 0,89
• -t1/2 (h) 1,88 ± 0,28 1,87 ± 0,27 1,88 ± 0,30 1,99 ± 0,36
• + Behandlung (Mittelwe
• + rt ± SD)
• +Paracetamol Comboval i.v.- Paracetamol i.v. Comboval Halbe Paracetamol 1000 mg
• + Infusion, 15 Min. i.v.-Infusion, 15 Dosisi.v.-Infusion, + Ibuprofen 300
• + Min. 15 Min. mgTabletten OraleTab
• + lette
• +Cmax (ng/ml) 26709,57± 5814,74 26236,06± 5430,52 12880,39± 2553,15 14907,16± 6255,10
• +AUC0-t (ng.h/ml) 37553,97± 9816,96 35846,20± 8734,15 18327,40± 4758,34 34980,80± 9430,21
• +AUC0-∞ (ng.h/ml) 39419,95± 10630,63 37651,43± 9454,60 19337,01± 5146,46 37023,82± 10388,31
• +Tmax (h) 0,25 (Infusionsende) 0,25 (Infusionsende) 0,25 (Infusionsende) 0,73 ± 0,42
• +t1/2 (h) 2,39 ± 0,27 2,38 ± 0,25 2,44 ± 0,25 2,51 ± 0,33
• +Ibuprofen Comboval i.v.- Ibuprofen i.v.i.v.-I Comboval Halbe Paracetamol 1000 mg
• + Infusion, 15 Min. nfusion, 15 Min. Dosisi.v.-Infusion, + Ibuprofen 300
• + 15 Min. mgTabletten Orale
• + Tablette
• +Cmax (ng/ml) 39506,69± 6874,06 40292,97± 7460,04 20352,05± 3090,87 19637,38± 5178,29
• +AUC0-t (ng.h/ml) 73492,69± 16509,61 72169,59± 15608,70 39642,48± 9679,16 70417,75± 16260,16
• +AUC0-∞ (ng.h/ml) 74743,31± 17388,69 73410,65± 16500,76 40333,88± 10240,30 72202,48± 17445,46
• +Tmax (h) 0,25 (Infusionsende) 0,25 (Infusionsende) 0,25 (Infusionsende) 1,49 ± 0,89
• +t1/2 (h) 1,88 ± 0,28 1,87 ± 0,27 1,88 ± 0,30 1,99 ± 0,36
• + 
• +
• -Der in einer Studie an männlichen Kaninchen zur Beurteilung von akuten lokalen Reizungen beobachtete Effekt von intravenösen oder perivenösen Einzeldosen von Comboval zeigte, dass Comboval über ein geringes Potenzial für eine lokale Reizung verfügt, wenn das Arzneimittel in der empfohlenen Dosis intravenös angewendet wird. Darüber hinaus war in einer In-vitro-Untersuchung der Blutkompatibilität bei Anwendung von Comboval gegenüber der alleinigen i.v.-Gabe von Paracetamol bzw. Ibuprofen keine zusätzliche Hämolyse, Ausflockung/Präzipitation von Plasmaproteinen oder Thrombozytenaggregation zu beobachten.
• +Der in einer Studie an männlichen Kaninchen zur Beurteilung von akuten lokalen Reizungen beobachtete Effekt von intravenösen oder perivenösen Einzeldosen von Comboval zeigte, dass Comboval über ein geringes Potenzial für eine lokale Reizung verfügt, wenn das Arzneimittel in der empfohlenen Dosis intravenös angewendet wird. Darüber hinaus war in einer In-vitro-Untersuchung der Blutkompatibilität bei Anwendung von Comboval gegenüber der alleinigen i.v.-Gabe von Paracetamol bzw. Ibuprofen keine zusätzliche Hämolyse, Ausflockung/Präzipitation von Plasmaproteinen oder Thrombozytenaggregation zu beobachten.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, sollte dieses Arzneimittel nicht mit Verdünnungsmitteln gemischt werden. Wenn für eine Einzeldosis weniger als eine volle Durchstechflasche benötigt wird, sollte die korrekte Menge infundiert und die restliche Lösung verworfen werden (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).
• +Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, sollte dieses Arzneimittel nicht mit Verdünnungsmitteln gemischt werden. Wenn für eine Einzeldosis weniger als eine volle Durchstechflasche benötigt wird, sollte die korrekte Menge infundiert und die restliche Lösung verworfen werden (siehe auch "Dosierung/Anwendung" ).