• -Mannitol (E421), Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), Hypromellose (E464), Magnesiumstearat (E470b), Titandioxid (E171), Macrogol 400, schwarzes Eisenoxid (E172), rotes Eisenoxid (E172).
• +Mannitol (E421), Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), Hypromellose(E464), Magnesiumstearat (E470b), Titandioxid (E171), Macrogol 400, schwarzes Eisenoxid (E172), rotes Eisenoxid (E172).
• -Mannitol (E421), Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), Hypromellose (E464), Magnesiumstearat (E470b), Titandioxid (E171), Talkum (E553b), Macrogol 400, gelbes Eisenoxid (E172).
• +Mannitol (E421), Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), Hypromellose(E464), Magnesiumstearat (E470b), Titandioxid (E171), Talkum (E553b), Macrogol 400, gelbes Eisenoxid (E172).
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Filmtabletten
• +90 mg: Runde, bikonvexe, gelbe Filmtabletten mit der Markierung "90" auf der einen Seite. Die andere Seite ist nicht markiert. 1 Filmtablette enthält 90 mg Ticagrelor.
• +60 mg: Runde, bikonvexe, pinkeFilmtabletten mit der Markierung "60" auf der einen Seite. Die andere Seite ist nicht markiert. 1 Filmtablette enthält60 mg Ticagrelor.
• -Ticagrelor axapharm 90 mg wird in Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASS) zur Prävention thrombotischer Ereignisse (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall) bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom (ACS) (instabile Angina pectoris (UA), Myokardinfarkt ohne ST-Streckenhebung (NSTEMI) bzw. mit ST-Streckenhebung (STEMI)) angewendet. Hierzu zählen Patienten unter medikamentöser Therapie sowie solche, die mittels perkutaner Koronarintervention (PCI) oder koronarer Bypassoperation (CABG) behandelt werden.
• -Ticagrelor axapharm 60 mg
• -Ticagrelor axapharm 60 mg wird in Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASS) zur Prävention thrombotischer Ereignisse (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall) bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt, der mindestens 12 Monate zurückliegt angewendet. Zusätzlich müssen diese Patienten mindestens einen weiteren kardiovaskulären Risikofaktor aufweisen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Ticagrelor axapharm90 mg wird in Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASS) zur Prävention thrombotischer Ereignisse (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall) bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom (ACS) (instabile Angina pectoris (UA), Myokardinfarkt ohne ST-Streckenhebung (NSTEMI) bzw. mit ST-Streckenhebung (STEMI)) angewendet. Hierzu zählen Patienten unter medikamentöser Therapie sowie solche, die mittels perkutaner Koronarintervention (PCI) oder koronarer Bypassoperation (CABG) behandelt werden.
• +Ticagrelor axapharm60 mg
• +Ticagrelor axapharm60 mg wird in Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASS) zur Prävention thrombotischer Ereignisse (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall) bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt, der mindestens 12 Monate zurückliegt angewendet. Zusätzlich müssen diese Patienten mindestens einen weiteren kardiovaskulären Risikofaktor aufweisen (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
• -Übliche Dosierung
• -Ticagrelor axapharm 90 mg
• -Bei Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom sollte die Behandlung mit Ticagrelor axapharm mit einer Initialdosis von 180 mg (zwei Tabletten zu 90 mg) eingeleitet und danach mit einer Dosis von 90 mg zweimal täglich fortgeführt werden.
• -Die Behandlung sollte über einen Zeitraum von mindestens 12 Monaten fortgeführt werden, ausser wenn ein Absetzen von Ticagrelor axapharm klinisch angezeigt ist (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Patienten unter Ticagrelor axapharm sollten täglich auch eine tiefe Erhaltungsdosis ASS von 75-150 mg einnehmen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»), ausser dies ist ausdrücklich kontraindiziert. Bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom ist eine initiale Aufsättigungsdosis von ASS empfohlen.
• -Im Anschluss an eine 12-monatige Behandlung ihres akuten Ereignisses mit Ticagrelor axapharm 90 mg zweimal täglich können Patienten mit persistent erhöhtem Risiko zur Entwicklung eines thrombotischen Ereignisses die Behandlung mit 60 mg Ticagrelor axapharm zweimal täglich fortsetzen. Ein hohes Risiko ist definiert durch das Vorliegen von mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Ticagrelor axapharm 60 mg
• -Bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt, der mindestens 12 Monate zurückliegt, ist keine initiale Aufsättigungsdosis von Ticagrelor axapharm erforderlich, und die empfohlene Dosis beträgt 60 mg zweimal täglich. Die Datenlage hinsichtlich der Wirksamkeit und Sicherheit einer Dauerbehandlung mit Ticagrelor axapharm 60 mg über 3 Jahre hinaus ist begrenzt. Daher sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis dieser Behandlung in regelmässigen Abständen während Routineuntersuchungen individuell bewertet werden, vor allem bei einem Behandlungszeitraum von mehr als 3 Jahren.
• -Patienten unter Ticagrelor axapharm 60 mg sollten täglich auch eine tiefe Erhaltungsdosis ASS von 75-150 mg einnehmen, ausser dies ist ausdrücklich kontraindiziert.
• -Die Patienten können die Behandlung mit Ticagrelor axapharm 60 mg unabhängig von ihrer vorherigen antithrombozytären Therapie und unabhängig davon, ob die Therapie unterbrochen wurde oder nicht, beginnen. Die Patienten sollten ihre aktuelle antithrombozytäre Therapie absetzen, bevor sie zum nächsten geplanten Einnahmezeitpunkt mit Ticagrelor axapharm 60 mg, kombiniert mit niedrig dosierter ASS, beginnen.
• +Übliche Dosierung
• +Ticagrelor axapharm90 mg
• +Bei Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom sollte die Behandlung mit Ticagrelor axapharmmit einer Initialdosis von 180mg (zwei Tabletten zu 90mg) eingeleitet und danach mit einer Dosis von 90 mg zweimal täglich fortgeführt werden.
• +Die Behandlung sollte über einen Zeitraum von mindestens 12Monaten fortgeführt werden, ausser wenn ein Absetzen von Ticagrelor axapharmklinisch angezeigt ist (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• +Patienten unter Ticagrelor axapharmsollten täglich auch eine tiefe Erhaltungsdosis ASS von 75-150 mg einnehmen (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ), ausser dies ist ausdrücklich kontraindiziert. Bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom ist eine initiale Aufsättigungsdosis von ASS empfohlen.
• +Im Anschluss an eine 12-monatige Behandlung ihres akuten Ereignisses mit Ticagrelor axapharm90 mg zweimal täglich können Patienten mit persistent erhöhtem Risiko zur Entwicklung eines thrombotischen Ereignisses die Behandlung mit 60 mg Ticagrelor axapharmzweimal täglich fortsetzen. Ein hohes Risiko ist definiert durch das Vorliegen von mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
• +Ticagrelor axapharm60 mg
• +Bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt, der mindestens 12 Monate zurückliegt, ist keine initiale Aufsättigungsdosis von Ticagrelor axapharmerforderlich, und die empfohlene Dosis beträgt 60 mg zweimal täglich. Die Datenlage hinsichtlich der Wirksamkeit und Sicherheit einer Dauerbehandlung mit Ticagrelor axapharm60 mg über 3 Jahre hinaus ist begrenzt. Daher sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis dieser Behandlung in regelmässigenAbständen während Routineuntersuchungen individuell bewertet werden, vor allem bei einem Behandlungszeitraum von mehr als 3 Jahren.
• +Patienten unter Ticagrelor axapharm60 mg sollten täglich auch eine tiefe Erhaltungsdosis ASS von 75-150 mg einnehmen, ausser dies istausdrücklich kontraindiziert.
• +Die Patienten können die Behandlung mit Ticagrelor axapharm60 mg unabhängig von ihrer vorherigen antithrombozytären Therapie und unabhängig davon, ob die Therapie unterbrochen wurde oder nicht, beginnen. Die Patienten sollten ihre aktuelle antithrombozytäre Therapie absetzen, bevor sie zum nächsten geplanten Einnahmezeitpunkt mit Ticagrelor axapharm60 mg, kombiniert mit niedrig dosierter ASS, beginnen.
• -Für Patienten, welche Ticagrelor axapharm nicht als ganze Tabletten schlucken können, ist es möglich, Ticagrelor axapharm Tabletten zu feinem Pulver zu zerdrücken, mit einem halben Glas Wasser zu mischen und sofort zu trinken. Das Glas soll mit einem weiteren halben Glas Wasser gespült und der Inhalt sofort getrunken werden. Die aufgelöste Tablette kann ebenfalls via Magensonde (CH8 oder grösser) verabreicht werden. Es ist wichtig, dass die Sonde nach der Verabreichung gut mit Wasser durchgespült wird.
• -Ticagrelor axapharm Filmtabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
• +Für Patienten, welche Ticagrelor axapharmnicht als ganze Tabletten schlucken können, ist es möglich, Ticagrelor axapharmTabletten zu feinem Pulver zu zerdrücken, mit einem halben Glas Wasser zu mischen und sofort zu trinken. Das Glas soll mit einem weiteren halben Glas Wasser gespült und der Inhalt sofort getrunken werden. Die aufgelösteTablette kann ebenfalls via Magensonde (CH8 oder grösser) verabreicht werden. Es ist wichtig, dass die Sonde nach der Verabreichung gut mit Wasser durchgespült wird.
• +Ticagrelor axapharmFilmtabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
• -Unterbrechungen der Therapie sollten vermieden werden. Hat ein Patient die Einnahme von Ticagrelor axapharm versäumt, sollte er lediglich die nächste Dosis zum geplanten Zeitpunkt einnehmen.
• +Unterbrechungen der Therapie sollten vermieden werden. Hat ein Patient die Einnahme von Ticagrelor axapharmversäumt, sollte er lediglich die nächste Dosis zum geplanten Zeitpunkt einnehmen.
• -Bei der Umstellung von einer alternativen antithrombozytären Therapie auf Ticagrelor axapharm nach einem vorausgehenden ACS-Ereignis sollten die betreffenden Patienten die erste Ticagrelor axapharm-Dosis 24 Stunden nach Gabe der letzten Dosis des zuvor eingesetzten Thrombozytenaggregationshemmers einnehmen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Das vorzeitige Absetzen einer antithrombozytären Therapie einschliesslich Ticagrelor axapharm könnte angesichts der Grunderkrankung des Patienten mit einem erhöhten Risiko eines kardiovaskulären Todes, Myokardinfarktes oder Schlaganfalls einhergehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom sollte die Aufsättigungsdosis von 180 mg so bald wie möglich gegeben werden, unabhängig davon, welche antithrombozytäre Therapie der Patient zuvor erhalten hat.
• +Bei der Umstellung von einer alternativen antithrombozytären Therapie auf Ticagrelor axapharmnach einem vorausgehenden ACS-Ereignis sollten die betreffenden Patienten die erste Ticagrelor axapharm-Dosis 24Stunden nach Gabe der letzten Dosis des zuvor eingesetzten Thrombozytenaggregationshemmers einnehmen (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• +Das vorzeitige Absetzen einer antithrombozytären Therapie einschliesslich Ticagrelor axapharmkönnte angesichts der Grunderkrankung des Patienten mit einem erhöhten Risiko eines kardiovaskulären Todes, Myokardinfarktes oder Schlaganfalls einhergehen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Bei Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom sollte die Aufsättigungsdosis von 180 mg so bald wie möglich gegeben werden, unabhängig davon, welche antithrombozytäre Therapie der Patient zuvor erhalten hat.
• -Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung nötig. Ticagrelor wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht, und für Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung gibt es nur beschränkt Informationen (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung nötig. Ticagrelorwurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht, und für Patienten mitmässiger Leberfunktionsstörung gibt es nur beschränkt Informationen (siehe "Kontraindikationen" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" sowie "Pharmakokinetik" ).
• -Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung nötig (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung nötig (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung nötig (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung nötig (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ticagrelor wurden bei Kindern unter 18 Jahren in dem für Erwachsene zugelassenen Anwendungsgebiet nicht nachgewiesen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ticagrelorwurden bei Kindern unter 18Jahren in dem für Erwachsene zugelassenen Anwendungsgebiet nicht nachgewiesen(siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Vorgeschichte einer intrakraniellen Blutung (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Schwere Leberfunktionsstörung (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Pharmakokinetik»).
• +Vorgeschichte einer intrakraniellen Blutung (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Schwere Leberfunktionsstörung (siehe "Dosierung/Anwendung" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" sowie "Pharmakokinetik" ).
• -Gleichzeitige Verabreichung von Ticagrelor axapharm mit starken CYP3A4 Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Clarithromycin, Nefazodon, Ritonavir und Atazanavir).
• +Gleichzeitige Verabreichung von Ticagrelor axapharmmit starken CYP3A4 Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Clarithromycin, Nefazodon, Ritonavir und Atazanavir).
• -Wie bei anderen Thrombozytenaggregationshemmern besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko, einschliesslich intrakranieller Blutungen, bei der Behandlung mit Ticagrelor axapharm. Bei Patienten mit einem bekannten erhöhten Blutungsrisiko, sollte die Anwendung von Ticagrelor axapharm gegen den Nutzen bei der Vorbeugung thrombotischer Ereignisse abgewogen werden. Bei Patienten mit intrakraniellen Blutungen in der Vorgeschichte ist die Anwendung von Ticagrelor axapharm kontraindiziert. Ticagrelor axapharm sollte ausserdem bei den folgenden Patientengruppen mit Vorsicht eingesetzt werden:
• --Patienten mit einer Blutungsneigung (z.B. aufgrund eines kürzlich erlittenen Traumas, einer grösseren Operation innerhalb der vergangenen 30 Tage, einer intrakraniellen oder Rückenmarks-Operation innerhalb der vergangenen 5 Jahre, einer mässigen Leberfunktionsstörung, einer aktiven oder kürzlich aufgetretenen gastrointestinalen Blutung) oder Patienten mit erhöhtem Risiko für traumatische Blutungen inklusive traumatischer intrakranieller Blutungen. Die Anwendung von Ticagrelor axapharm ist kontraindiziert bei Patienten mit einer aktiven pathologischen Blutung, bei Patienten mit einer intrakraniellen Blutung in der Vorgeschichte und schwerer Leberfunktionsstörung (siehe «Kontraindikationen»).
• +Wie bei anderen Thrombozytenaggregationshemmern besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko, einschliesslich intrakranieller Blutungen, bei der Behandlung mit Ticagrelor axapharm. Bei Patienten mit einem bekannten erhöhtenBlutungsrisiko, sollte die Anwendung von Ticagrelor axapharmgegen den Nutzen bei der Vorbeugung thrombotischer Ereignisse abgewogen werden. Bei Patienten mit intrakraniellen Blutungen in der Vorgeschichte ist die Anwendung von Ticagrelor axapharmkontraindiziert. Ticagrelor axapharmsollte ausserdem bei den folgenden Patientengruppen mit Vorsicht eingesetzt werden:
• +-Patienten mit einer Blutungsneigung (z.B. aufgrund eines kürzlich erlittenen Traumas, einer grösseren Operation innerhalb der vergangenen 30 Tage, einer intrakraniellen oder Rückenmarks-Operation innerhalb der vergangenen 5 Jahre, einer mässigen Leberfunktionsstörung, einer aktiven oder kürzlich aufgetretenen gastrointestinalen Blutung) oder Patienten mit erhöhtem Risiko für traumatische Blutungen inklusive traumatischer intrakranieller Blutungen. Die Anwendung von Ticagrelor axapharmist kontraindiziert bei Patienten mit einer aktiven pathologischen Blutung, bei Patienten mit einer intrakraniellen Blutung in der Vorgeschichte und schwerer Leberfunktionsstörung (siehe "Kontraindikationen" ).
• -In zwei randomisierten, kontrollierten Studien (TICO und TWILIGHT) in Patenten mit ACS, bei denen eine PCI mit einem medikamentenfreisetzenden Stent durchgeführt worden war, wurde gezeigt, dass sich das Blutungsrisiko bei Absetzen von ASS nach Ablauf einer 3-monatigen dualen antithrombozytären Therapie (DAPT mit Ticagrelor und ASS) und anschliessender Weiterbehandlung mit Ticagrelor als singuläre antithrombozytäre Therapie (SAPT) für 9 bzw. 12 Monate verringert. Dabei kam es im Vergleich zur kontinuierlichen DAPT nicht zu einem signifikanten Anstieg des Risikos für schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE). Die Entscheidung über das Absetzen von ASS nach 3 Monaten DAPT bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko sollte auf der individuellen Nutzen-Risiko Beurteilung (d.h. der Einschätzung des Blutungsrisiko gegenüber dem Risiko thrombotischer Ereignisse) beruhen.
• -Patienten mit vorangegangenem ischämischem Schlaganfall
• +In zwei randomisierten, kontrollierten Studien (TICO und TWILIGHT) in Patienten mit ACS, bei denen eine PCI mit einem medikamentenfreisetzenden Stent durchgeführt worden war, wurde gezeigt, dass sich das Blutungsrisiko bei Absetzen von ASS nach Ablauf einer 3-monatigen dualen antithrombozytären Therapie (DAPT mit Ticagrelor und ASS) und anschliessender Weiterbehandlung mit Ticagrelor als singuläre antithrombozytäre Therapie (SAPT) für 9 bzw. 12 Monate verringert. Dabei kam es im Vergleich zur kontinuierlichen DAPT nicht zu einem signifikanten Anstieg des Risikos für schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE). Die Entscheidung über das Absetzen von ASS nach 3 Monaten DAPT bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko sollte auf der individuellen Nutzen-Risiko Beurteilung (d.h. der Einschätzung des Blutungsrisiko gegenüber dem Risiko thrombotischer Ereignisse) beruhen.
• +Patienten mit vorangegangenem ischämischemSchlaganfall
• -Da die gleichzeitige Gabe von Ticagrelor axapharm und Desmopressin die Blutungszeit («template-bleeding time») nicht verminderte, dürfte Desmopressin beim Management von klinischen Blutungsereignissen nicht wirksam sein.
• -Eine antifibrinolytische Therapie (Aminocapronsäure oder Tranexamsäure) und/oder Therapie mit rekombinantem Faktor VIIa kann die Hämostase steigern. Die Therapie mit Ticagrelor axapharm kann wieder aufgenommen werden, nachdem die Ursache der Blutung ausgemacht und die Blutung unter Kontrolle gebracht wurde.
• +Da die gleichzeitige Gabe von Ticagrelor axapharm und Desmopressin die Blutungszeit ( "template-bleeding time" ) nicht verminderte, dürfte Desmopressin beim Management von klinischen Blutungsereignissen nicht wirksam sein.
• +Eine antifibrinolytische Therapie (Aminocapronsäure oder Tranexamsäure) und/oder Therapie mit rekombinantem Faktor VIIa kann die Hämostase steigern. Die Therapie mit Ticagrelor axapharm kann wieder aufgenommen werden, nachdem die Ursache der Blutung ausgemacht und die Blutung unter Kontrolle gebracht wurde.
• --Wenn bei einem Patienten eine Operation erforderlich ist, sollte der Arzt das individuelle klinische Profil des Patienten sowie Nutzen und Risiken einer weiteren antithrombotischen Therapie berücksichtigen, wenn darüber entschieden wird, wann die Behandlung mit Ticagrelor axapharm abgesetzt werden sollte.
• --Aufgrund der reversiblen Bindung von Ticagrelor erfolgt die Wiederherstellung der Thrombozytenaggregation unter Ticagrelor axapharm rascher als unter Clopidogrel. In der OFFSET Studie fiel die mittlere Inhibition der Thrombozytenaggregation (IPA) unter Ticagrelor 72 Stunden nach Verabreichung vergleichbar aus wie die mittlere IPA unter Clopidogrel 120 Stunden nach Verabreichung. Das schnellere Aussetzen der Wirkung könnte ein geringeres Risiko von Blutungskomplikationen prognostizieren, z.B. in Situationen, in denen die antithrombotische Therapie aufgrund einer Operation oder eines Traumas vorübergehend abgesetzt werden muss (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• --Bei Patienten der PLATO Studie, die sich einer koronaren Bypassoperation unterzogen haben, fiel die Häufigkeit von Major-Blutungen unter Ticagrelor an allen Tagen nach Beendigung der Therapie ähnlich aus wie unter Clopidogrel, ausser an Tag 1, an dem die Häufigkeit von Major-Blutungen unter Ticagrelor höher lag (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• --Wenn bei einem Patienten eine elektive Operation erfolgen soll und eine antithrombotische Wirkung unerwünscht ist, sollte Ticagrelor axapharm 7 Tage vor der Operation abgesetzt werden.
• +-Wenn bei einem Patienten eine Operation erforderlich ist, sollte der Arzt das individuelle klinische Profil des Patienten sowieNutzen und Risiken einer weiteren antithrombotischen Therapie berücksichtigen, wenn darüber entschieden wird, wann die Behandlung mit Ticagrelor axapharm abgesetzt werden sollte.
• +-Aufgrund der reversiblen Bindung von Ticagrelor erfolgt die Wiederherstellung der Thrombozytenaggregation unter Ticagrelor axapharmrascher als unter Clopidogrel. In der OFFSET Studie fiel die mittlere Inhibition der Thrombozytenaggregation (IPA) unter Ticagrelor 72Stunden nach Verabreichung vergleichbar aus wie die mittlere IPA unter Clopidogrel 120Stunden nach Verabreichung. Das schnellere Aussetzen der Wirkung könnte ein geringeres Risiko von Blutungskomplikationen prognostizieren, z.B. in Situationen, in denen die antithrombotische Therapie aufgrund einer Operation oder eines Traumas vorübergehend abgesetzt werden muss (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• +-Bei Patienten der PLATO Studie, die sich einer koronaren Bypassoperation unterzogen haben, fiel die Häufigkeit von Major-Blutungen unter Ticagrelor an allen Tagen nach Beendigung der Therapie ähnlich aus wie unter Clopidogrel, ausser an Tag1, an dem die Häufigkeit von Major-Blutungen unter Ticagrelorhöher lag (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +-Wenn bei einem Patienten eine elektive Operation erfolgen soll und eine antithrombotische Wirkung unerwünscht ist, sollte Ticagrelor axapharm7 Tage vor der Operation abgesetzt werden.
• -Die Erfahrung mit Ticagrelor axapharm bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung ist begrenzt. Bei diesen Patienten ist daher Vorsicht angebracht. Die Anwendung von Ticagrelor axapharm ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» sowie «Pharmakokinetik»).
• +Die Erfahrung mit Ticagrelor axapharmbei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung ist begrenzt. Bei diesen Patienten ist daher Vorsicht angebracht. Die Anwendung von Ticagrelor axapharmist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe "Dosierung/Anwendung" , "Kontraindikationen" sowie "Pharmakokinetik" ).
• -Die Überwachung mittels Holter-EKG hat während der Behandlung mit Ticagrelor, verglichen mit Clopidogrel, eine erhöhte Häufigkeit von meist asymptomatischen ventrikulären Pausen gezeigt. Patienten mit einem erhöhten Risiko für bradykarde Ereignisse (z.B. Patienten ohne Herzschrittmacher, die Sinusknotensyndrom, atrioventrikulärer (AV) Block II. oder III. Grades oder bradykardiebedingte Synkopen aufweisen) wurden von den Hauptstudien ausgeschlossen, in denen die Sicherheit und Wirksamkeit von Ticagrelor bewertet wurden. Daher sollte Ticagrelor aufgrund der begrenzten klinischen Erfahrung bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Post-Marketing Daten geben Hinweise auf eine Häufung bradyarrhythmischer Ereignisse inklusive AV-Block bei Ticagrelor Behandlung von Patienten mit ACS (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), begünstigt durch kardiale Ischämie und Begleitmedikationen mit negativ chronotroper/dromotroper Wirkung. Dies sollte bei der Anpassung der Behandlung dieser Patienten berücksichtigt werden.
• -Zusätzlich sollte die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor axapharm mit Arzneimitteln, die bekanntermassen eine Bradykardie auslösen, mit Vorsicht erfolgen. Allerdings wurden in der PLATO-Studie nach gleichzeitiger Anwendung von einem oder mehreren Arzneimitteln, die bekanntermassen eine Bradykardie auslösen (z.B. 96% Betablocker, 33% Kalziumkanalblocker Diltiazem und Verapamil und 4% Digoxin), keine Hinweise auf klinisch signifikante unerwünschte Wechselwirkungen beobachtet (siehe «Interaktionen»).
• -Innerhalb der PLATO-Studie wurde eine Holter-Substudie durchgeführt. In dieser hatten unter Ticagrelor mehr Patienten während der akuten Phase ihres Koronarsyndroms (ACS) ventrikuläre Pausen ≥3 Sekunden als unter Clopidogrel. Der durch das Holter-EKG ermittelte Anstieg von ventrikulären Pausen unter Ticagrelor war bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz während der akuten Phase des Koronarsyndroms höher als in der Gesamtpopulation der Studie. Nach einem Monat Behandlung mit Ticagrelor zeigte sich kein Unterschied mehr zur Gesamtpopulation oder im Vergleich zu Clopidogrel. Bei dieser Patientenpopulation waren mit diesem Ungleichgewicht (einschliesslich Synkope oder Implantation eines Herzschrittmachers) keine nachteiligen klinischen Folgen verbunden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Die Überwachung mittels Holter-EKG hat während der Behandlung mit Ticagrelor, verglichen mit Clopidogrel, eine erhöhte Häufigkeit von meist asymptomatischen ventrikulären Pausen gezeigt. Patienten mit einem erhöhten Risiko für bradykarde Ereignisse (z.B. Patienten ohne Herzschrittmacher, die Sinusknotensyndrom, atrioventrikulärer (AV) Block II. oder III. Grades oder bradykardiebedingte Synkopen aufweisen) wurden von den Hauptstudien ausgeschlossen, in denen die Sicherheit und Wirksamkeit von Ticagrelor bewertet wurden. Daher sollte Ticagrelor aufgrund der begrenzten klinischen Erfahrung bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• +Post-Marketing Daten geben Hinweise auf eine Häufung bradyarrhythmischer Ereignisse inklusive AV-Block bei TicagrelorBehandlung von Patienten mit ACS (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ), begünstigt durch kardiale Ischämie und Begleitmedikationen mit negativ chronotroper/dromotroper Wirkung. Dies sollte bei der Anpassung der Behandlung dieser Patienten berücksichtigt werden.
• +Zusätzlich sollte die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor axapharmmit Arzneimitteln, die bekanntermassen eine Bradykardie auslösen, mit Vorsichterfolgen. Allerdings wurden in der PLATO-Studie nach gleichzeitiger Anwendung von einem oder mehreren Arzneimitteln, die bekanntermassen eine Bradykardie auslösen (z.B. 96% Betablocker, 33% Kalziumkanalblocker Diltiazem und Verapamil und 4% Digoxin), keine Hinweise auf klinisch signifikante unerwünschte Wechselwirkungen beobachtet (siehe "Interaktionen" ).
• +Innerhalb der PLATO-Studie wurde eine Holter-Substudie durchgeführt. In dieser hatten unter Ticagrelormehr Patienten während der akuten Phase ihres Koronarsyndroms (ACS) ventrikuläre Pausen ≥3 Sekunden als unter Clopidogrel. Der durch das Holter-EKG ermittelte Anstieg von ventrikulären Pausen unter Ticagrelorwar bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz während der akuten Phase des Koronarsyndroms höher als in der Gesamtpopulation der Studie. Nach einem Monat Behandlung mit Ticagrelorzeigte sich kein Unterschied mehr zur Gesamtpopulation oder im Vergleich zu Clopidogrel. Bei dieser Patientenpopulation waren mit diesem Ungleichgewicht (einschliesslich Synkope oder Implantation eines Herzschrittmachers) keine nachteiligen klinischen Folgen verbunden (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Dyspnoe wurde bei mit Ticagrelor behandelten Patienten beobachtet. Die Dyspnoe ist üblicherweise von leichter bis mittelschwerer Intensität und geht oft zurück, ohne dass ein Absetzen der Therapie erforderlich ist. Patienten mit Asthma/COPD haben unter Ticagrelor axapharm möglicherweise ein erhöhtes absolutes Risiko, eine Dyspnoe zu erleiden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Ticagrelor axapharm sollte bei Patienten mit Asthma und/oder COPD in der Vorgeschichte mit Vorsicht angewendet werden. Der zugrunde liegende Mechanismus wurde noch nicht geklärt (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen» - Adenosin-Mechanismus). Sollte ein Patient über eine neu aufgetretene Dyspnoe oder eine Verlängerung bzw. Verschlechterung einer bestehenden Dyspnoe berichten, so sollte dies vollständig abgeklärt werden, und falls nicht toleriert, sollte die Behandlung mit Ticagrelor axapharm beendet werden.
• +Dyspnoe wurde bei mit Ticagrelorbehandelten Patienten beobachtet. Die Dyspnoe ist üblicherweise von leichter bis mittelschwerer Intensität und geht oft zurück, ohne dass ein Absetzen der Therapie erforderlich ist. Patienten mit Asthma/COPD haben unter Ticagrelor axapharmmöglicherweise ein erhöhtes absolutes Risiko, eine Dyspnoe zu erleiden (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Ticagrelor axapharmsollte bei Patienten mit Asthma und/oder COPD in der Vorgeschichte mit Vorsicht angewendet werden. Der zugrunde liegende Mechanismus wurde noch nicht geklärt (siehe auch "Eigenschaften/Wirkungen" - Adenosin-Mechanismus). Sollte ein Patient über eine neuaufgetretene Dyspnoe oder eine Verlängerung bzw. Verschlechterung einer bestehenden Dyspnoe berichten, so sollte dies vollständig abgeklärt werden, und falls nicht toleriert, sollte die Behandlung mit Ticagrelor axapharmbeendet werden.
• -Zentrale Schlafapnoe einschliesslich Cheyne-Stokes-Atmung wurde in der Zeit nach der Markteinführung bei Patienten berichtet, die Ticagrelor einnahmen. Wenn der Verdacht auf eine zentrale Schlafapnoe besteht, kann eine weitere klinische Beurteilung in Betracht gezogen werden.
• +ZentraleSchlafapnoe einschliesslich Cheyne-Stokes-Atmung wurde in der Zeit nach der Markteinführung bei Patienten berichtet, die Ticagreloreinnahmen. Wenn der Verdacht auf eine zentrale Schlafapnoe besteht, kann eine weitere klinische Beurteilung in Betracht gezogen werden.
• -In Zusammenhang mit der Anwendung von Ticagrelor wurde sehr selten über Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura berichtet. Die TTP ist eine schwerwiegende Erkrankung und erfordert eine sofortige Behandlung.
• +In Zusammenhang mit der Anwendung von Ticagrelorwurde sehr selten über Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura berichtet. Die TTP ist eine schwerwiegende Erkrankung und erfordert eine sofortige Behandlung.
• -Basierend auf der Beziehung, die in der PLATO-Studie zwischen der ASS-Erhaltungsdosis und der relativen Wirksamkeit von Ticagrelor im Vergleich zu Clopidogrel beobachtet wurde, wird eine gleichzeitige Verabreichung von Ticagrelor axapharm und hohen ASS-Erhaltungsdosen (>300 mg) nicht empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Eine gleichzeitige Verabreichung von Ticagrelor axapharm mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Clarithromycin, Nefazodon, Ritonavir und Atazanavir) ist kontraindiziert, da es im Fall einer gleichzeitigen Anwendung zu einem erheblichen Anstieg der Ticagrelor-Exposition kommen kann (siehe «Interaktionen»).
• -Von einer gleichzeitigen Verabreichung von Ticagrelor axapharm und starken CYP3A4 induzierenden Substanzen (z.B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) wird abgeraten, da die gleichzeitige Anwendung zu einer Verringerung der Konzentration und Wirksamkeit von Ticagrelor führen könnten (siehe «Interaktionen»).
• -Eine gleichzeitige Verabreichung von Ticagrelor axapharm mit CYP3A4 Substraten mit einer engen therapeutischen Breite (z.B. Cisaprid und Mutterkornalkaloide) wird nicht empfohlen, weil Ticagrelor axapharm die Exposition dieser Substanzen erhöhen kann. Die gleichzeitige Einnahme von Ticagrelor axapharm mit Dosen von Simvastatin oder Lovastatin grösser als 40 mg wird nicht empfohlen.
• -Wenn Digoxin oder Medikamente mit Einfluss auf die Hämostase zusammen mit Ticagrelor axapharm verabreicht werden, sind engmaschige klinische und laborchemische Kontrollen erforderlich.
• -Potente P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren (z.B. Verapamil, Chinidin, Cyclosporin) erhöhen die Ticagrelor-Konzentration. Wenn diese Kombination unvermeidbar ist, sollte deren gleichzeitige Anwendung mit Vorsicht erfolgen.
• +Basierend auf der Beziehung, die in der PLATO-Studie zwischen der ASS-Erhaltungsdosis und der relativen Wirksamkeit von Ticagrelorim Vergleich zu Clopidogrel beobachtet wurde, wird eine gleichzeitige Verabreichung von Ticagrelor axapharm und hohen ASS-Erhaltungsdosen (>300 mg) nicht empfohlen (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• +Eine gleichzeitige Verabreichung von Ticagrelor axapharmmit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Clarithromycin, Nefazodon, Ritonavir und Atazanavir) ist kontraindiziert, da es im Fall einer gleichzeitigen Anwendung zu einem erheblichen Anstieg der Ticagrelor-Exposition kommen kann (siehe "Interaktionen" ).
• +Von einer gleichzeitigen Verabreichung von Ticagrelor axapharmund starken CYP3A4 induzierenden Substanzen (z.B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) wird abgeraten, da die gleichzeitige Anwendung zu einer Verringerung der Konzentration und Wirksamkeit von Ticagrelor führen könnten (siehe "Interaktionen" ).
• +Eine gleichzeitige Verabreichung von Ticagrelor axapharmmit CYP3A4 Substraten mit einer engen therapeutischen Breite (z.B. Cisaprid und Mutterkornalkaloide) wird nicht empfohlen, weil Ticagrelor axapharmdie Exposition dieser Substanzen erhöhen kann. Die gleichzeitige Einnahme von Ticagrelor axapharmmit Dosen von Simvastatin oder Lovastatin grösser als 40 mg wird nicht empfohlen.
• +Wenn Digoxin oder Medikamente mit Einfluss auf die Hämostase zusammen mit Ticagrelor axapharmverabreicht werden, sind engmaschige klinische und laborchemische Kontrollen erforderlich.
• +Potente P-Glykoprotein (Pgp)-Inhibitoren (z.B. Verapamil, Chinidin, Cyclosporin) erhöhen die Ticagrelor-Konzentration. Wenn diese Kombination unvermeidbar ist, sollte deren gleichzeitige Anwendung mit Vorsicht erfolgen.
• -Patienten, bei welchen die Behandlung mit Ticagrelor axapharm abgebrochen werden muss, tragen ein erhöhtes Risiko von kardialen Ereignissen oder Schlaganfall. Eine vorzeitige Beendigung der Therapie sollte vermieden werden. Wenn Ticagrelor axapharm aufgrund einer unerwünschten Wirkung vorübergehend abgesetzt werden muss, sollte die Behandlung so schnell wie möglich wiederaufgenommen werden, wenn der Nutzen der Behandlung das Risiko des unerwünschten Ereignisses überwiegt oder wenn die unerwünschte Wirkung abgeklungen ist (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Patienten, bei welchen die Behandlung mit Ticagrelor axapharmabgebrochen werden muss, tragen ein erhöhtes Risiko von kardialen Ereignissen oder Schlaganfall. Eine vorzeitige Beendigung der Therapie sollte vermieden werden. Wenn Ticagrelor axapharmaufgrund einer unerwünschten Wirkung vorübergehend abgesetzt werden muss, sollte die Behandlung so schnell wie möglich wiederaufgenommen werden, wenn der Nutzen der Behandlung das Risiko des unerwünschten Ereignisses überwiegt oder wenn die unerwünschte Wirkung abgeklungen ist (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Starke CYP3A4-Inhibitoren: Die gleichzeitige Gabe von Ketoconazol und Ticagrelor bewirkte einen Anstieg der Cmax und AUC von Ticagrelor um das 2.4- bzw. 7.3-fache. Die Cmax und AUC des aktiven Metaboliten waren um 89% bzw. 56% reduziert. Da davon auszugehen ist, dass andere starke CYP3A4-Inhibitoren (Clarithromycin, Nefazodon, Ritonavir und Atazanavir) ähnliche Wirkungen besitzen, ist die gleichzeitige Anwendung mit Ticagrelor axapharm kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Moderate CYP3A4-Inhibitoren: Die gleichzeitige Gabe von Diltiazem und Ticagrelor bewirkte einen Anstieg der Cmax und AUC von Ticagrelor um 69% bzw. 174% und verminderte die Cmax des aktiven Metaboliten um 38%, während die AUC des aktiven Metaboliten unverändert war. Eine Einzeldosis von 90 mg Ticagrelor besass keine Auswirkungen auf die Diltiazemspiegel im Plasma. Andere moderate CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Amprenavir, Aprepitant, Erythromycin, Fluconazol, Verapamil und Grapefruitsaft) haben vermutlich ähnliche Wirkungen und können ebenfalls zusammen mit Ticagrelor axapharm angewendet werden.
• +Starke CYP3A4-Inhibitoren:Die gleichzeitige Gabe von Ketoconazol und Ticagrelor bewirkte einen Anstieg der Cmaxund AUC von Ticagrelor um das 2.4- bzw. 7.3-fache. Die Cmaxund AUC des aktiven Metaboliten waren um 89% bzw. 56% reduziert. Da davon auszugehen ist, dass andere starke CYP3A4-Inhibitoren (Clarithromycin, Nefazodon, Ritonavir und Atazanavir) ähnliche Wirkungen besitzen, ist die gleichzeitige Anwendung mit Ticagrelor axapharmkontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ).
• +Moderate CYP3A4-Inhibitoren:Die gleichzeitige Gabe von Diltiazem und Ticagrelor bewirkte einen Anstieg der Cmaxund AUC von Ticagrelor um 69% bzw. 174% und verminderte die Cmaxdes aktiven Metaboliten um 38%, während die AUC des aktiven Metaboliten unverändert war. Eine Einzeldosis von90 mg Ticagrelor besass keine Auswirkungen auf die Diltiazemspiegel im Plasma. Andere moderate CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Amprenavir, Aprepitant, Erythromycin, Fluconazol, Verapamil und Grapefruitsaft) haben vermutlich ähnliche Wirkungen und können ebenfalls zusammen mit Ticagrelor axapharmangewendet werden.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Cyclosporin (600 mg) mit Ticagrelor erhöhte Ticagrelor Cmax und AUC um 130% bzw. 18 %. Die AUC des aktiven Metaboliten war in Gegenwart von Cyclosporin um 33% erhöht und die Cmax um 15% verringert. Ticagrelor hatte keinen Einfluss auf die Cyclosporin Blutspiegel.
• -CYP3A4-Induktoren: Die gleichzeitige Gabe von Rifampicin und Ticagrelor ging mit einer Verminderung der Cmax und AUC von Ticagrelor um 73% bzw. 86% einher. Die Cmax des aktiven Metaboliten war unverändert, und die AUC des aktiven Metaboliten war um 46% reduziert. Andere CYP3A4-Induktoren (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital und Johanniskraut) dürften die Ticagrelor-Exposition ebenfalls vermindern und könnten die Wirksamkeit von Ticagrelor einschränken.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Cyclosporin (600 mg) mit Ticagrelor erhöhte Ticagrelor Cmax und AUC um 130% bzw. 183%. Die AUC des aktiven Metaboliten war in Gegenwart von Cyclosporin um 33% erhöht und die Cmax um 15% verringert. Ticagrelor hatte keinen Einfluss auf die Cyclosporin Blutspiegel.
• +CYP3A4-Induktoren:Die gleichzeitige Gabe von Rifampicin und Ticagrelor ging mit einer Verminderung der Cmaxund AUC von Ticagrelor um 73% bzw. 86% einher. Die Cmaxdes aktiven Metaboliten war unverändert, und die AUC des aktiven Metaboliten war um 46% reduziert. Andere CYP3A4-Induktoren (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital und Johanniskraut) dürften die Ticagrelor-Exposition ebenfalls vermindern und könnten die Wirksamkeit von Ticagrelor einschränken.
• -Klinische Studien zu pharmakologischen Wechselwirkungen haben gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor und Heparin, Enoxaparin und ASS keinerlei Auswirkungen auf die Plasmaspiegel von Ticagrelor oder seines aktiven Metaboliten hatte. Sofern klinisch indiziert, sollten Arzneimittel, die die Hämostase verändern, in Kombination mit Ticagrelor axapharm mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Es liegen keine Daten über die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor axapharm und potenten P-gp-Inhibitoren (z.B. Verapamil, Chinidin, Cyclosporin) vor, die die Konzentration von Ticagrelor erhöhen könnten. Sofern klinisch indiziert, sollte die gleichzeitige Anwendung mit Vorsicht erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Klinische Studien zu pharmakologischen Wechselwirkungen haben gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor und Heparin, Enoxaparin und ASS keinerlei Auswirkungen auf die Plasmaspiegel von Ticagrelor oder seines aktiven Metaboliten hatte. Sofern klinisch indiziert, sollten Arzneimittel, die die Hämostase verändern, in Kombination mit Ticagrelor axapharmmit Vorsicht angewendet werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Es liegen keine Daten über die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor axapharmund potenten P-gp-Inhibitoren (z.B. Verapamil, Chinidin, Cyclosporin) vor, die die Konzentration von Ticagrelor erhöhen könnten. Sofern klinisch indiziert, sollte die gleichzeitige Anwendung mit Vorsicht erfolgen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Ticagrelor ist ein leichter CYP3A4-Inhibitor. Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor axapharm und CYP3A4-Substraten mit engen therapeutischen Indizes (z.B. Cisaprid oder Mutterkornalkaloide) wird nicht empfohlen, da Ticagrelor die Konzentration dieser Arzneimittel erhöhen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Simvastatin: Die gemeinsame Gabe von Ticagrelor und Simvastatin bewirkte einen Anstieg der Cmax und AUC von Simvastatin um 81% bzw. 56% und erhöhte die Cmax und AUC von Simvastatinsäure um 64% bzw. 52%, wobei einzelne Anstiege um das 2- bis 3-fache verzeichnet wurden.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor mit Simvastatindosen von mehr als 40 mg täglich könnte Nebenwirkungen von Simvastatin verursachen und sollte gegenüber dem möglichen Nutzen abgewogen werden. Eine Einzeldosis von 80 mg Simvastatin hatte keinen Effekt auf die Plasmaspiegel von Ticagrelor. Ticagrelor hat möglicherweise ähnliche Wirkungen auf Lovastatin. Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor axapharm und Dosen von Simvastatin oder Lovastatin, die grösser sind als 40 mg wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Atorvastatin: Die gleichzeitige Gabe von Atorvastatin und Ticagrelor bewirkte einen Anstieg der Cmax und AUC von Atorvastatinsäure um 23% bzw. 36%. Ähnliche Anstiege von AUC und Cmax wurden bei allen Atorvastatinsäure-Metaboliten beobachtet. Diese Anstiege gelten nicht als klinisch bedeutsam.
• +Ticagrelor ist ein leichter CYP3A4-Inhibitor. Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor axapharmund CYP3A4-Substraten mit engen therapeutischen Indizes (z.B. Cisaprid oder Mutterkornalkaloide) wird nicht empfohlen, da Ticagrelor die Konzentration dieser Arzneimittel erhöhen kann (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Simvastatin:Die gemeinsame Gabe von Ticagrelor und Simvastatin bewirkte einen Anstieg der Cmaxund AUC von Simvastatin um 81% bzw. 56% und erhöhte die Cmaxund AUC von Simvastatinsäure um 64% bzw. 52%, wobei einzelne Anstiege um das 2- bis 3-fache verzeichnet wurden.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor mit Simvastatindosen von mehr als 40 mg täglich könnte Nebenwirkungen von Simvastatin verursachen und sollte gegenüber dem möglichen Nutzen abgewogen werden. Eine Einzeldosis von 80 mg Simvastatin hatte keinen Effekt auf die Plasmaspiegel von Ticagrelor. Ticagrelor hat möglicherweise ähnliche Wirkungen auf Lovastatin. Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor axapharmund Dosen von Simvastatin oder Lovastatin, die grösser sind als 40 mg wird nicht empfohlen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Atorvastatin:Die gleichzeitige Gabe von Atorvastatin und Ticagrelor bewirkte einen Anstieg der Cmaxund AUC von Atorvastatinsäure um 23% bzw. 36%. Ähnliche Anstiege von AUC und Cmax wurden bei allen Atorvastatinsäure-Metaboliten beobachtet. Diese Anstiege gelten nicht als klinisch bedeutsam.
• -Pharmakodynamische Interaktionen mit Vitamin K Antagonisten können jedoch nicht ausgeschlossen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Pharmakodynamische Interaktionen mit Vitamin K Antagonisten können jedoch nicht ausgeschlossen werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bei gleichzeitiger Gabe von Ticagrelor und Levonorgestrel und Ethinylestradiol erhöhte sich die Exposition gegenüber Ethinylestradiol um ungefähr 20%, während die Pharmakokinetik von Levonorgestrel unverändert blieb. Es wird keine klinisch relevante Wirkung auf die Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva erwartet, wenn Levonorgestrel und Ethinylestradiol gemeinsam mit Ticagrelor axapharm angewendet werden.
• +Bei gleichzeitiger Gabe von Ticagrelor und Levonorgestrel und Ethinylestradiol erhöhte sich die Exposition gegenüber Ethinylestradiol um ungefähr 20%, während die Pharmakokinetik von Levonorgestrel unverändert blieb. Es wird keine klinisch relevante Wirkung auf die Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva erwartet, wenn Levonorgestrel und Ethinylestradiol gemeinsam mit Ticagrelor axapharmangewendet werden.
• -Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Ticagrelor und Venlafaxin resultieren keine Veränderungen in der AUC und Cmax von O-Desmethylvenlafaxin bzw. der AUC von Venlafaxin. Die Cmax von Venlafaxin war nach Gabe einer Einzeldosis von Ticagrelor um 22% erhöht. Venlafaxin hatte keinen Einfluss auf die Ticagrelor-Plasmaspiegel. Diese Resultate deuten darauf hin, dass Ticagrelor kein CYP2D6-Inhibitor ist, und es unwahrscheinlich ist, dass Ticagrelor den über CYP2D6 vermittelten Metabolismus von Arzneimitteln wie Venlafaxin oder Metoprolol beeinflusst.
• -P-glykoprotein(P-gp)-Substrate
• -Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor führte zu einem Anstieg der Cmax von Digoxin um 75% und der AUC um 28%. Die mittlere Cmin von Digoxin wurde bei gleichzeitiger Anwendung von Ticagrelor um 30% erhöht, wobei es in Einzelfällen zu einer maximalen Erhöhung auf das 2-fache kam. In Gegenwart von Digoxin wurden die Cmax und die AUC von Ticagrelor und seinem aktiven Metaboliten nicht beeinflusst. Daher wird eine geeignete klinische Überwachung und/oder Kontrolle der Laborwerte empfohlen, wenn PgP-abhängige Wirkstoffe mit einem engen therapeutischen Index, z.B. Digoxin oder Cyclosporin, gemeinsam mit Ticagrelor axapharm angewendet werden.
• +Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Ticagrelor und Venlafaxin resultieren keine Veränderungen in der AUC und Cmax von O-Desmethylvenlafaxin bzw. der AUC von Venlafaxin. Die Cmax von Venlafaxin war nach Gabe einer Einzeldosis von Ticagrelor um 22% erhöht. Venlafaxin hatte keinen Einfluss auf die Ticagrelor-Plasmaspiegel. Diese Resultate deuten darauf hin, dass Ticagrelor kein CYP2D6-Inhibitor ist, und es unwahrscheinlich ist, dass Ticagrelor den über CYP2D6 vermittelten Metabolismusvon Arzneimitteln wie Venlafaxin oder Metoprolol beeinflusst.
• +Pglykoprotein(Pgp)-Substrate
• +Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor führte zu einem Anstieg der Cmaxvon Digoxin um 75% und der AUC um 28%. Die mittlere Cminvon Digoxin wurde bei gleichzeitiger Anwendung von Ticagrelor um 30% erhöht, wobei es in Einzelfällen zu einer maximalen Erhöhung auf das 2-fache kam. In Gegenwart von Digoxin wurden die Cmax und die AUC von Ticagrelor und seinem aktiven Metaboliten nicht beeinflusst. Daher wird eine geeignete klinische Überwachung und/oder Kontrolle der Laborwerte empfohlen, wenn PgP-abhängige Wirkstoffe mit einem engen therapeutischen Index, z.B. Digoxin oder Cyclosporin, gemeinsam mit Ticagrelor axapharmangewendet werden.
• +Rosuvastatin(BCRP-Substrat)
• +Es hat sich gezeigt, dass Ticagrelor die Cmax von Rosuvastatin um das 2.4- bis 2.6-fache und die AUCum das 2.3-fache erhöht, was zu einem erhöhten Risiko für Myopathie führen kann. Der Nutzen derVorbeugung schwerwiegender unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse durch die Anwendung vonRosuvastatin und die Risiken durch erhöhte Rosuvastatin-Plasmakonzentrationen sollten abgewogenwerden.
• -Rosuvastatin
• -Ticagrelor beeinflusst möglicherweise die renale Ausscheidung von Rosuvastatin und erhöht dadurch das Risiko der Akkumulation von Rosuvastatin. In einigen Fällen führte die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor und Rosuvastatin zu einer Abnahme der Nierenfunktion, einem erhöhten CPK-Spiegel und einer Rhabdomyolyse; der genaue Mechanismus hierfür ist nicht bekannt.
• -Aufgrund der Beobachtung meist asymptomatischer ventrikulärer Pausen und Bradykardie sollte die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor axapharm zusammen mit Arzneimitteln, die bekanntermassen eine Bradykardie auslösen, mit Vorsicht erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Allerdings wurden in der PLATO Studie nach gleichzeitiger Anwendung von einem oder mehreren Arzneimitteln, die bekanntermassen eine Bradykardie auslösen (z.B. 96% Betablocker, 33% Kalziumkanalblocker Diltiazem und Verapamil und 4% Digoxin), keine Hinweise auf klinisch signifikante Nebenwirkungen beobachtet.
• -In klinischen Studien wurde Ticagrelor je nach Bedarf aufgrund von Begleiterkrankungen häufig langfristig zusammen mit ASS, Protonenpumpenhemmern, Statinen, Betablockern, Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmern und Angiotensin-Rezeptorblockern und kurzfristig auch mit Heparin, niedermolekularem Heparin und intravenösen GP-IIb/IIIa-Inhibitoren angewendet. Es wurden keine Anzeichen für klinisch signifikante unerwünschte Wechselwirkungen mit diesen Arzneimitteln beobachtet.
• -Wegen potenzieller pharmakodynamischer Wechselwirkungen sollte eine gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor axapharm und Arzneimitteln, die bekanntermassen die Hämostase verändern, mit Vorsicht erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Aufgrund von Berichten über abnormale kutane Blutungen mit SSRI (z.B. Paroxetin, Sertralin und Citalopram) wird bei gleichzeitiger Anwendung von SSRI mit Ticagrelor axapharm zur Vorsicht geraten, da dieses das Blutungsrisiko erhöhen kann.
• +Aufgrund der Beobachtung meist asymptomatischer ventrikulärer Pausen und Bradykardie sollte die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor axapharmzusammen mit Arzneimitteln, die bekanntermassen eine Bradykardie auslösen, mit Vorsicht erfolgen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Allerdings wurden in der PLATO Studie nach gleichzeitiger Anwendung von einem oder mehreren Arzneimitteln, die bekanntermassen eine Bradykardie auslösen (z.B. 96% Betablocker, 33% Kalziumkanalblocker Diltiazem und Verapamil und 4%Digoxin), keine Hinweise auf klinisch signifikante Nebenwirkungen beobachtet.
• +In klinischen Studien wurde Ticagrelorje nach Bedarf aufgrund von Begleiterkrankungen häufig langfristig zusammen mit ASS, Protonenpumpenhemmern, Statinen, Betablockern, Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmern und Angiotensin-Rezeptorblockern und kurzfristig auch mit Heparin, niedermolekularem Heparin und intravenösen GP-IIb/IIIa-Inhibitoren angewendet. Es wurden keine Anzeichen für klinisch signifikante unerwünschte Wechselwirkungen mit diesen Arzneimitteln beobachtet.
• +Wegen potenzieller pharmakodynamischer Wechselwirkungen sollte eine gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor axapharmund Arzneimitteln, die bekanntermassen die Hämostase verändern, mit Vorsicht erfolgen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Aufgrund von Berichten über abnormale kutane Blutungen mit SSRI (z.B. Paroxetin, Sertralin und Citalopram) wird bei gleichzeitiger Anwendung von SSRI mit Ticagreloraxapharm zur Vorsicht geraten, da dieses das Blutungsrisiko erhöhen kann.
• -Es liegen keine bzw. nur begrenzte Daten zur Anwendung von Ticagrelor axapharm bei Schwangeren vor. In Tierstudien zeigte sich Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Ticagrelor axapharm sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.
• +Es liegen keine bzw. nur begrenzte Daten zur Anwendung von Ticagrelor axapharmbei Schwangeren vor. In Tierstudien zeigte sich Reproduktionstoxizität (siehe "Präklinische Daten" ). Ticagrelor axapharmsollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.
• -Es ist nicht bekannt, ob Ticagrelor beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Ticagrelor und der aktive Metabolit in die Muttermilch ausgeschieden werden. Ticagrelor axapharm sollte nicht während der Stillzeit angewendet werden.
• +Es ist nicht bekannt, ob Ticagrelor beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Ticagrelor und der aktive Metabolit in die Muttermilch ausgeschieden werden. Ticagrelor axapharmsollte nicht während der Stillzeit angewendet werden.
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Ticagrelor axapharm auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es wird angenommen, dass Ticagrelor axapharm keinen oder einen nur vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hat. Während der Behandlung mit Ticagrelor axapharm wurde über Schwindel und Verwirrtheit berichtet. Patienten, bei denen diese Symptome auftreten, sollten daher beim Steuern eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen vorsichtig sein.
• +Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Ticagrelor axapharmauf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es wird angenommen, dass Ticagrelor axapharmkeinen oder einen nur vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hat. Während der Behandlung mit Ticagrelor axapharmwurde über Schwindel und Verwirrtheit berichtet. Patienten, bei denen diese Symptome auftreten, sollten daher beim Steuern eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen vorsichtig sein.
• -Die Sicherheit von Ticagrelor wurde in zwei grossen Phase-III-Endpunktstudien (PLATO und PEGASUS) mit insgesamt mehr als 39'000 Patienten untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die relevanten unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die in diesen Studien beobachtet wurden, werden unten diskutiert.
• -Die Sicherheit von Ticagrelor 90 mg bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom (UA, NSTEMI und STEMI) wurde in der PLATO-Studie beurteilt. In dieser Studie wurden Patienten unter Behandlung mit Ticagrelor 90 mg zweimal täglich mit Patienten unter Clopidogrel 75 mg einmal täglich, jeweils in Kombination mit ASS und anderen Standardtherapien, verglichen.
• -In der PLATO-Studie lag die mediane Dauer der Behandlung mit Ticagrelor 90 mg bei 277 Tagen. Die mit Ticagrelor 90 mg behandelten Patienten hatten eine höhere Inzidenz von Therapieabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen als mit Clopidogrel behandelte Patienten (7.4% vs. 5.4%).
• -Die Sicherheit von Ticagrelor bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt, welcher mindestens 12 Monate zurück liegt, und einem hohen Risiko zur Entwicklung thrombotischer Ereignisse wurde in der PEGASUS-Studie untersucht, in der Patienten unter Behandlung mit Ticagrelor 60 mg zweimal täglich oder 90 mg zweimal täglich kombiniert mit ASS mit Patienten unter einer alleinigen ASS-Therapie und anderen Standardtherapien verglichen wurden. Die mediane Behandlungsdauer für Ticagrelor 60 mg betrug 29.4 Monate. In der PEGASUS-Studie zeigte sich bei Patienten unter Ticagrelor eine höhere Inzidenz von Therapieabbrüchen wegen unerwünschter Ereignisse als bei Patienten unter einer alleinigen ASS-Therapie (16.1% für Ticagrelor 60 mg mit ASS vs. 8.5% für eine alleinige ASS-Therapie).
• -Die bei Patienten unter Ticagrelor am häufigsten gemeldeten, unerwünschten Ereignisse waren Blutungen und Dyspnoe.
• +Die Sicherheit von Ticagrelorwurde in zwei grossen Phase-III-Endpunktstudien (PLATO und PEGASUS) mit insgesamt mehr als 39'000 Patienten untersucht (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ). Die relevanten unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die in diesen Studien beobachtet wurden, werden unten diskutiert.
• +Die Sicherheit von Ticagrelor 90 mg bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom (UA, NSTEMI und STEMI) wurde in der PLATO-Studie beurteilt. In dieser Studie wurden Patienten unter Behandlung mit Ticagrelor90mg zweimal täglich mit Patienten unter Clopidogrel 75mg einmal täglich, jeweils in Kombination mit ASS und anderen Standardtherapien, verglichen.
• +In der PLATO-Studie lag die mediane Dauer der Behandlung mit Ticagrelor90 mg bei 277Tagen. Die mit Ticagrelor90 mg behandelten Patienten hatten eine höhere Inzidenz von Therapieabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen als mit Clopidogrel behandelte Patienten (7.4% vs. 5.4%).
• +Die Sicherheit von Ticagrelorbei Patienten mit anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt, welcher mindestens 12 Monate zurück liegt, und einem hohen Risiko zur Entwicklung thrombotischer Ereignisse wurde in der PEGASUS-Studie untersucht, in der Patienten unter Behandlung mit Ticagrelor60 mg zweimal täglich oder 90 mg zweimal täglich kombiniert mit ASS mit Patienten unter einer alleinigen ASS-Therapie und anderen Standardtherapien verglichen wurden. Die mediane Behandlungsdauer für Ticagrelor60 mg betrug 29.4 Monate. In der PEGASUS-Studie zeigte sich bei Patienten unter Ticagrelor eine höhere Inzidenz von Therapieabbrüchen wegen unerwünschter Ereignisse als bei Patienten unter einer alleinigen ASS-Therapie (16.1% für Ticagrelor60 mg mit ASS vs. 8.5% für eine alleinige ASS-Therapie).
• +Die bei Patienten unter Ticagrelor am häufigsten gemeldeten, unerwünschten Ereignisse waren Blutungen und Dyspnoe.
• -«Sehr häufig» (≥1/10),
• -«Häufig» (≥1/100, <1/10),
• -«Gelegentlich» (≥1/1000, <1/100),
• -«Selten» (≥1/10'000, <1/1000),
• -«Sehr selten» (<1/10'000)
• +"Sehr häufig" (≥1/10),
• +"Häufig" (≥1/100, <1/10),
• +"Gelegentlich" (≥1/1000, <1/100),
• +"Selten" (≥1/10'000, <1/1000),
• +"Sehr selten" (<1/10'000)
• -Gelegentlich: Tumorblutungen (z.B. Blutung von Blasenkarzinom, Magenkarzinom, Dickdarmkarzinom).
• +Gelegentlich:Tumorblutungen (z.B. Blutung von Blasenkarzinom, Magenkarzinom, Dickdarmkarzinom).
• -Sehr häufig: Blutungen aufgrund gestörter Hämostase (z.B. erhöhte Neigung zu Blutergüssen, spontane Hämatome, hämorrhagische Diathese) (10.3%).
• +Sehr häufig:Blutungen aufgrund gestörter Hämostase (z.B. erhöhte Neigung zu Blutergüssen, spontane Hämatome, hämorrhagische Diathese) (10.3%).
• -Sehr häufig: erhöhter Harnsäurespiegela (22.1%).
• -Häufig: Gicht.
• +Sehr häufig: erhöhter Harnsäurespiegela(22.1%).
• +Häufig:Gicht.
• -Häufig: Schwindel, Synkope.
• -Gelegentlich: Intrakranielle Blutung (d.h. spontane, eingriffsbedingte oder traumatische intrakranielle Blutungen).
• +Häufig:Schwindel, Synkope.
• +Gelegentlich:Intrakranielle Blutung (d.h. spontane, eingriffsbedingte oder traumatische intrakranielle Blutungen).
• -Gelegentlich: Augenblutungen (z.B. intraokular, konjunktival, retinal).
• +Gelegentlich:Augenblutungen (z.B. intraokular, konjunktival, retinal).
• -Häufig: Vertigo.
• -Gelegentlich: Blutungen im Ohr.
• +Häufig:Vertigo.
• +Gelegentlich:Blutungen im Ohr.
• -Häufig: Hypotonie.
• +Häufig:Hypotonie.
• -Sehr häufig: Dyspnoe (15.7%).
• -Häufig: Blutungen der Atemwege (z.B. Epistaxis, Hämoptyse).
• +Sehrhäufig:Dyspnoe (15.7%).
• +Häufig:Blutungen der Atemwege (z.B. Epistaxis, Hämoptyse).
• -Häufig: Gastrointestinale Blutung (z.B. Zahnfleischblutung, rektale Blutung, Blutung aus Magengeschwür), Durchfall, Übelkeit.
• -Gelegentlich: Retroperitoneale Blutung.
• +Häufig:Gastrointestinale Blutung (z.B. Zahnfleischblutung, rektale Blutung, Blutung aus Magengeschwür), Durchfall, Übelkeit.
• +Gelegentlich:Retroperitoneale Blutung.
• -Häufig: Subkutane oder dermale Blutung (z.B. Ekchymose, Hautblutung, Petechien), Pruritus.
• +Häufig:Subkutane oder dermale Blutung (z.B. Ekchymose, Hautblutung, Petechien), Pruritus.
• -Gelegentlich: Muskuläre Blutung (z.B. Hämarthrose, Muskelblutung).
• +Gelegentlich:MuskuläreBlutung (z.B. Hämarthrose, Muskelblutung).
• -Häufig: Blutung im Harntrakt (z.B. Hämaturie, hämorrhagische Zystitis).
• +Häufig:Blutung im Harntrakt (z.B. Hämaturie, hämorrhagische Zystitis).
• -Gelegentlich: Blutungen des Reproduktionssystems (z.B. vaginale Blutung, Hämatospermie, postmenopausale Blutung).
• +Gelegentlich:Blutungen des Reproduktionssystems (z.B. vaginale Blutung, Hämatospermie, postmenopausale Blutung).
• -Häufig: Anstieg der Kreatininwerte im Bluta.
• +Häufig:Anstieg der Kreatininwerte im Bluta.
• -Häufig: Blutungen nach Eingriffen, traumatische Blutung (z.B. Kontusion, traumatisches Hämatom, traumatische hämorrhagische Blutung).
• +Häufig:Blutungen nach Eingriffen, traumatische Blutung (z.B. Kontusion, traumatisches Hämatom, traumatische hämorrhagische Blutung).
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden nach Markteinführung von Ticagrelor beobachtet. Da diese Daten auf freiwilliger Meldung basieren und von einer unbekannten Populationsgrösse stammen, ist es nicht immer möglich, die Häufigkeit verlässlich zu schätzen.
• +Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden nach Markteinführung von Ticagrelorbeobachtet. Da diese Daten auf freiwilliger Meldung basieren und von einer unbekannten Populationsgrösse stammen, ist es nicht immer möglich, die Häufigkeit verlässlich zu schätzen.
• -Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Angioödem (siehe «Kontraindikationen»).
• +Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Angioödem (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Zentrale Schlafapnoe einschliesslich Cheyne-Stokes-Atmung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Zentrale Schlafapnoe einschliesslich Cheyne-Stokes-Atmung (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Erkrankungen des Blutesund des Lymphsystems
• +Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bradyarrhythmie, AV-Block (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bradyarrhythmie, AV-Block (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Tabelle 1: Analyse der allgemeinen Blutungsereignisse, Kaplan-Meier-Schätzung der Blutungsraten nach Behandlung in Monat 12 (PLATO)
• -Sicherheits-Endpunkte Ticagrelor 90 mg zweimal täglich (%/Jahr) N=9235 Clopidogrel 75 mg einmal täglich (%/Jahr) N=9186 p-Wert
• - KM % Hazard Ratio (95% CI)
• -Blutungen nach PLATO-Definition
• -Gesamt Major-Blutungen 11.6 1.04 (0.95, 1.13) 11.2 0.4336
• -Tödliche/lebensbedrohliche Blutungen 5.8 1.03 (0.90, 1.16) 5.8 0.6988
• -Gesamt Major- + Minor-Blutungen kombiniert 16.1 1.11 (1.03, 1.20) 14.6 0.0084
• -Nicht-CABG-Major-Blutungen 4.5 1.19 (1.02, 1.38) 3.8 0.0264
• -Nicht-eingriffsbedingte Major-Blutungen 3.1 1.31 (1.08, 1.60) 2.3 0.0058
• -Nicht-eingriffsbedingte Major- + Minor-Blutungen 5.9 1.39 (1.21, 1.60) 4.3 <0.001
• -TIMI-definierte Blutungskategorie
• -Major-Blutungen 7.9 1.03 (0.93, 1.15) 7.7 0.5669
• -Major- + Minor-Blutungen 11.4 1.05 (0.96, 1.15) 10.9 0.3272
• +Tabelle1: Analyse der allgemeinen Blutungsereignisse, Kaplan-Meier-Schätzung der Blutungsraten nach Behandlung in Monat 12 (PLATO)
• +Sicherheits-Endpunkt Ticagrelor 90 mg Clopidogrel 75 mg p-Wert
• +e zweimal täglich(%/Ja einmal täglich(%/Jah
• + hr)N=9235 r)N=9186
• + KM % Hazard Ratio(95% CI)
• +Blutungen nach
• +PLATO-Definition
• +Gesamt Major-Blutung 11.6 1.04(0.95, 1.13) 11.2 0.4336
• +en
• +Tödliche/lebensbedro 5.8 1.03(0.90, 1.16) 5.8 0.6988
• +hliche Blutungen
• +Gesamt Major- + 16.1 1.11(1.03, 1.20) 14.6 0.0084
• +Minor-Blutungen
• +kombiniert
• +Nicht-CABG-Major-Blu 4.5 1.19(1.02, 1.38) 3.8 0.0264
• +tungen
• +Nicht-eingriffsbedin 3.1 1.31(1.08, 1.60) 2.3 0.0058
• +gte Major-Blutungen
• +Nicht-eingriffsbedin 5.9 1.39(1.21, 1.60) 4.3 <0.0001
• +gte Major- + Minor-B
• +lutungen
• +TIMI-definierte
• +Blutungskategorie
• +Major-Blutungen 7.9 1.03(0.93, 1.15) 7.7 0.5669
• +Major- + Minor-Blutu 11.4 1.05(0.96, 1.15) 10.9 0.3272
• +ngen
• +
• -«Tödliche/lebensbedrohliche Major-Blutung»: tödliche, jegliche intrakranielle oder intraperikardiale Blutung mit Herztamponade; oder mit hypovolämischem Schock oder schwere Hypotonie bei Notwendigkeit einer Gabe von Vasopressoren/inotrop wirkende Arzneimittel bzw. Operation; oder klinisch manifeste mit einem Hämoglobinabfall ≥5 g/dl; oder Transfusion von 4 oder mehr Einheiten
• -«Sonstige Major-Blutung»: Mit erheblicher Behinderung oder klinisch manifest mit einem Hämoglobinabfall von 3 bis 5 g/dl; oder Transfusion von 2-3 Einheiten (Vollblut oder Erythrozytenkonzentrat) wegen einer Blutung.
• -«Minor-Blutung»: Erfordert medizinischen Eingriff zum Stoppen oder zur Behandlung der Blutung.
• -«TIMI Major»: lebensbedrohende Blutung oder jegliche intrakranielle Blutung, oder klinisch manifeste Zeichen einer Blutung im Zusammenhang mit einem Hämoglobinabfall von ≥5 g/dl, oder, falls Hämoglobin nicht verfügbar ist, mit einer Abnahme des Hämatokrits um 15%.
• -«TIMI Minor»: Klinisch manifeste Blutung mit einem Hämoglobinabfall um 3-5 g/dl.
• -In PLATO unterschied sich die Zeitspanne bis zur ersten PLATO-definierten «Gesamt-Major»-Blutung unter Ticagrelor nicht signifikant von der entsprechenden Zeit unter Clopidogrel. In der Studie traten nur wenige tödliche Blutungsereignisse auf: 20 (0.2%) unter Ticagrelor 90 mg zweimal täglich und 23 (0.3%) unter Clopidogrel 75 mg einmal täglich. Wenn Minor-Blutungen mitberücksichtigt wurden, war die Inzidenz von PLATO-definierten Major- und Minor-Blutungsereignissen unter Ticagrelor signifikant höher als unter Clopidogrel. Die allgemeinen Auftrittsraten von TIMI-definierten Blutungsereignissen unterschieden sich zwischen Ticagrelor und Clopidogrel nicht signifikant.
• -CABG-bedingte Blutung: In PLATO trat bei 42% der 1584 Patienten (12% der Kohorte) mit einer CABG-Operation eine «Tödliche/lebensbedrohliche Major-Blutung» nach PLATO-Definition auf. Es gab keinen Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Tödliche CABG-Blutungen traten bei 6 Patienten in jeder Behandlungsgruppe auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Nicht-CABG-bedingte Blutung und nicht-Eingriffs-bedingte Blutung: Ticagrelor und Clopidogrel unterschieden sich nicht im Hinblick auf Nicht-CABG-bedingte, PLATO-definierte, tödliche/lebensbedrohliche Major-Blutungen. Allerdings kam es unter Ticagrelor häufiger zu PLATO-definierten «Gesamt-Major»-, TIMI-Major- und TIMI-Major- + Minor-Blutungen. Gleichermassen traten, wenn alle durch einen Eingriff bedingten Blutungen herausgerechnet wurden, unter Ticagrelor mehr Blutungen auf als unter Clopidogrel (Tabelle 1). Ein Absetzen der Therapie aufgrund von nicht durch einen Eingriff bedingten Blutungen war unter Ticagrelor häufiger (2.9%) als unter Clopidogrel (1.2%; p <0.001).
• +"Tödliche/lebensbedrohliche Major-Blutung" : tödliche, jegliche intrakranielle oder intraperikardiale Blutung mit Herztamponade; oder mit hypovolämischem Schock oder schwere Hypotonie bei Notwendigkeit einer Gabe von Vasopressoren/inotrop wirkende Arzneimittel bzw. Operation; oder klinisch manifeste mit einem Hämoglobinabfall ≥5g/dl; oder Transfusion von 4 oder mehr Einheiten
• +"Sonstige Major-Blutung" : Mit erheblicher Behinderung oder klinisch manifest mit einem Hämoglobinabfall von 3bis 5g/dl; oder Transfusion von 2-3 Einheiten (Vollblut oder Erythrozytenkonzentrat) wegen einer Blutung.
• +"Minor-Blutung" :Erfordert medizinischen Eingriff zum Stoppen oder zur Behandlung der Blutung.
• +"TIMI Major" :lebensbedrohende Blutung oder jegliche intrakranielle Blutung, oder klinisch manifeste Zeichen einer Blutung im Zusammenhang mit einem Hämoglobinabfall von ≥5g/dl, oder, falls Hämoglobin nicht verfügbar ist, mit einer Abnahme des Hämatokrits um 15%.
• +"TIMI Minor" :Klinisch manifeste Blutung mit einem Hämoglobinabfall um 3-5g/dl.
• +In PLATO unterschied sich die Zeitspanne bis zur ersten PLATO-definierten "Gesamt-Major" -Blutung unter Ticagrelornicht signifikant von der entsprechenden Zeit unter Clopidogrel. In der Studie traten nur wenige tödliche Blutungsereignisse auf: 20 (0.2%) unter Ticagrelor90 mg zweimal täglich und 23 (0.3%) unter Clopidogrel 75 mg einmal täglich. Wenn Minor-Blutungen mitberücksichtigt wurden, war die Inzidenz von PLATO-definierten Major- und Minor-Blutungsereignissen unter Ticagrelorsignifikant höher als unter Clopidogrel. Die allgemeinenAuftrittsraten von TIMI-definierten Blutungsereignissen unterschieden sich zwischen Ticagrelorund Clopidogrel nicht signifikant.
• +CABG-bedingte Blutung:In PLATO trat bei 42% der 1584 Patienten (12% der Kohorte) mit einer CABG-Operation eine "Tödliche/lebensbedrohliche Major-Blutung" nach PLATO-Definition auf. Es gab keinen Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Tödliche CABG-Blutungen traten bei 6 Patienten in jeder Behandlungsgruppe auf (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Nicht-CABG-bedingte Blutung und nicht-Eingriffs-bedingte Blutung:Ticagrelorund Clopidogrel unterschieden sich nicht im Hinblick auf Nicht-CABG-bedingte, PLATO-definierte, tödliche/lebensbedrohliche Major-Blutungen. Allerdings kam es unter Ticagrelorhäufiger zu PLATO-definierten "Gesamt-Major" -, TIMI-Major- und TIMI-Major- + Minor-Blutungen. Gleichermassen traten, wenn alle durch einen Eingriff bedingten Blutungen herausgerechnet wurden, unter Ticagrelormehr Blutungen auf als unter Clopidogrel (Tabelle 1). Ein Absetzen der Therapie aufgrund von nicht durch einen Eingriff bedingten Blutungen war unter Ticagrelorhäufiger (2.9%) als unter Clopidogrel (1.2%; p <0.001).
• -Intrakranielle Blutung: Es gab unter Ticagrelor mehr intrakranielle, nicht durch einen Eingriff bedingte Blutungen (n = 27 Blutungen bei 26 Patienten, 0.3%) als unter Clopidogrel (n = 14 Blutungen, 0.2%), wobei 11 Blutungen unter Ticagrelor und 1 unter Clopidogrel tödlich waren. Es gab keinen Unterschied bei den tödlichen Blutungen insgesamt. Die Inzidenz intrakranieller Blutungen war angesichts der signifikanten Komorbiditäten und kardiovaskulären Risikofaktoren im untersuchten Patientenkollektiv in beiden Behandlungsgruppen niedrig.
• +Intrakranielle Blutung:Es gab unter Ticagrelormehr intrakranielle, nicht durch einen Eingriff bedingte Blutungen (n= 27 Blutungen bei 26 Patienten, 0.3%) als unter Clopidogrel (n= 14 Blutungen, 0.2%), wobei 11 Blutungen unter Ticagrelorund 1 unter Clopidogrel tödlich waren. Es gab keinen Unterschied bei den tödlichen Blutungen insgesamt. Die Inzidenz intrakranieller Blutungen war angesichts der signifikanten Komorbiditäten und kardiovaskulären Risikofaktoren im untersuchten Patientenkollektiv in beiden Behandlungsgruppen niedrig.
• -Hauptausschlusskriterien waren der geplante Gebrauch von Arzneimitteln, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen können; Blutungsstörungen oder eine Vorgeschichte von Schlaganfall oder intrakraniellen Blutungen; Zentralnervensystemtumor; intrakranielle Gefässanomalie; gastrointestinale Blutung innerhalb der vergangenen 6 Monate, intrakranielle oder Rückenmarks-Operation innerhalb der vergangenen 5 Jahre oder eine grössere Operation innerhalb der vergangenen 30 Tage.
• +Hauptausschlusskriterien waren der geplante Gebrauch von Arzneimitteln, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen können; Blutungsstörungen oder eine Vorgeschichte von Schlaganfall oder intrakraniellen Blutungen; Zentralnervensystemtumor; intrakranielle Gefässanomalie; gastrointestinale Blutung innerhalb der vergangenen 6 Monate, intrakranielle oder Rückenmarks-Operation innerhalb der vergangenen 5 Jahre oder eine grössere Operation innerhalb der vergangenen 30 Tage.
• -Tabelle 2 – Analyse der allgemeinen Blutungsereignisse, Kaplan-Meier-Schätzung der Blutungsraten nach Behandlung in Monat 36 (PEGASUS)
• - Ticagrelor 60 mg zweimal täglich + ASS N=6958 ASS alleine N=6996
• -Sicherheits-Endpunkte KM% Hazard Ratio (95%-KI) KM% p-Wert
• -TIMI-definierte Blutungskategorie
• -Major 2.3 2.32 (1.68, 3.21) 1.1 <0.0001
• -Tödlich 0.3 1.00 (0.44, 2.27) 0.3 1.0000
• -Intrakranielle Blutungen 0.6 1.33 (0.77, 2.31) 0.5 0.3130
• -Andere Major 1.6 3.61 (2.31, 5.65) 0.5 <0.0001
• -Major und Minor 3.4 2.54 (1.93, 3.35) 1.4 <0.0001
• -Major oder Minor oder ärztliche Behandlung erfordernd 16.6 2.64 (2.35, 2.97) 7.0 <0.0001
• -PLATO-definierte Blutungskategorien
• -Major 3.5 2.57 (1.95, 3.37) 1.4 <0.0001
• -Tödlich/Lebensbedrohlich 2.4 2.38 (1.73, 3.26) 1.1 <0.0001
• -Andere Major 1.1 3.37 (1.95, 5.83) 0.3 <0.0001
• -Major oder Minor 15.2 2.71 (2.40, 3.08) 6.2 <0.0001
• +Tabelle 2 – Analyse der allgemeinen Blutungsereignisse, Kaplan-Meier-Schätzungder Blutungsraten nach Behandlung in Monat 36 (PEGASUS)
• + Ticagrelor 60 mg ASS alleineN=6996
• + zweimal täglich +
• + ASSN=6958
• +Sicherheits-Endpunkt KM% Hazard Ratio(95%-KI) KM% p-Wert
• +e
• +TIMI-definierte
• +Blutungskategorien
• +Major 2.3 2.32(1.68, 3.21) 1.1 <0.0001
• +Tödlich 0.3 1.00(0.44, 2.27) 0.3 1.0000
• +Intrakranielle 0.6 1.33(0.77, 2.31) 0.5 0.3130
• +Blutungen
• +Andere Major 1.6 3.61(2.31, 5.65) 0.5 <0.0001
• +Major und Minor 3.4 2.54(1.93, 3.35) 1.4 <0.0001
• +Major oder Minor 16.6 2.64(2.35, 2.97) 7.0 <0.0001
• +oder ärztliche
• +Behandlung erfordern
• +d
• +PLATO-definierte
• +Blutungskategorien
• +Major 3.5 2.57(1.95, 3.37) 1.4 <0.0001
• +Tödlich/Lebensbedroh 2.4 2.38(1.73, 3.26) 1.1 <0.0001
• +lich
• +Andere Major 1.1 3.37(1.95, 5.83) 0.3 <0.0001
• +Major oder Minor 15.2 2.71(2.40, 3.08) 6.2 <0.0001
• -TIMI Major: Tödliche Blutung, ODER jegliche intrakranielle Blutung, ODER klinisch manifeste Blutungszeichen in Verbindung mit einem Abfall des Hämoglobins (Hb) um ≥5 g/dl oder, falls kein Hb-Wert zur Verfügung steht, mit einem Abfall des Hämatokrits (Hct) um ≥15%.
• -Tödlich: Ein Blutungsereignis, das direkt zum Tod innerhalb von 7 Tagen führte.
• -Andere TIMI Major: Nichttödliche, nicht-intrakranielle TIMI-Major-Blutung.
• -TIMI Minor: Klinisch manifeste Blutung mit einem Abfall des Hämoglobins um 3-5 g/dl.
• -TIMI Ärztliche Behandlung erfordernd: Eine Intervention erfordernd, ODER eine Hospitalisierung erfordernd ODER eine Untersuchung erfordernd.
• -PLATO Major Tödlich/Lebensbedrohlich: Tödliche Blutung, ODER jegliche intrakranielle Blutung, ODER intraperikardiale Blutung mit Herztamponade, ODER mit hypovolämischem Schock oder schwerer Hypotonie, die eine Behandlung mit Pressoren/Inotropika oder einen chirurgischen Eingriff erfordert ODER klinisch manifest mit einem Abfall des Hämoglobins um >50 g/L ODER ≥4 transfundierte Erythrozyteneinheiten.
• -Andere PLATO Major: Eine erhebliche Behinderung verursachend, ODER klinisch manifest mit einem Abfall des Hämoglobins um 3-5 g/dl, ODER 2-3 transfundierte Erythrozyteneinheiten.
• -PLATO Minor: Medizinische Intervention erforderlich, um Blutung zu stoppen oder zu behandeln.
• -In der PEGASUS-Studie traten TIMI-Major-Blutungen unter Ticagrelor 60 mg zweimal täglich häufiger auf als unter ASS allein. Im Vergleich zu einer alleinigen ASS-Therapie wurde im Hinblick auf tödliche Blutungen kein erhöhtes Blutungsrisiko verzeichnet, und es wurde nur ein leichter Anstieg intrakranieller Blutungen beobachtet. In der Studie kam es nur zu wenigen tödlichen Blutungsereignissen: 11 (0.3%) unter Ticagrelor 60 mg und 12 (0.3%) unter alleiniger ASS-Therapie. Das unter Ticagrelor 60 mg beobachtete höhere Risiko von TIMI-Major-Blutungen beruhte in erster Linie auf einer grösseren Häufigkeit von Blutungen der Kategorie «Andere TIMI Major», die wiederum durch Ereignisse im Gastrointestinaltrakt bedingt waren.
• -Ähnliche Muster von erhöhten Blutungsereignissen wie im Fall von TIMI-Major-Blutungen wurden auch für die Blutungskategorien «TIMI Major oder Minor» sowie «PLATO Major» und «PLATO Major oder Minor» dokumentiert (siehe Tabelle 2). Zu Therapieabbrüchen wegen Blutungen kam es unter Ticagrelor 60 mg häufiger als unter alleiniger ASS-Therapie (6.2% bzw. 1.5%). Diese Blutungen waren überwiegend weniger schwerwiegend (klassifiziert als «TIMI Ärztliche Behandlung erfordernd»), z.B. Epistaxis, Blutergüsse und Hämatome.
• -Das Blutungsprofil von Ticagrelor 60 mg fiel in den zahlreichen vorab definierten Subgruppen (z.B. Alter, Geschlecht, Gewicht, Rasse, geographische Region, Begleiterkrankungen, Begleitmedikationen und medizinische Anamnese) für Blutungsereignisse der Kategorien «TIMI Major», «TIMI Major oder Minor» und «PLATO Major» einheitlich aus.
• -Intrakranielle Blutung: Spontane intrakranielle Blutungen wurden unter Ticagrelor 60 mg und einer alleinigen ASS-Therapie mit ähnlicher Häufigkeit berichtet (n = 13, 0.2% in beiden Behandlungsgruppen). Traumatische und eingriffsbedingte intrakranielle Blutungen traten unter Behandlung mit Ticagrelor 60 mg etwas häufiger auf (n = 15, 0.2%) als unter alleiniger ASS-Therapie (n = 10, 0.1%). Insgesamt kam es zu 6 tödlichen intrakraniellen Blutungen unter Ticagrelor 60 mg und zu 5 tödlichen intrakraniellen Blutungen unter alleiniger ASS-Therapie. Die Inzidenz intrakranieller Blutungen war angesichts der signifikanten Komorbiditäten und kardiovaskulären Risikofaktoren im untersuchten Patientenkollektiv in beiden Behandlungsgruppen niedrig.
• +TIMI Major:Tödliche Blutung, ODER jegliche intrakranielle Blutung, ODER klinisch manifeste Blutungszeichen in Verbindung mit einem Abfall des Hämoglobins (Hb) um ≥5 g/dl oder, falls kein Hb-Wert zur Verfügung steht, mit einem Abfall des Hämatokrits (Hct) um ≥15%.
• +Tödlich:Ein Blutungsereignis, das direkt zum Tod innerhalb von 7 Tagen führte.
• +Andere TIMI Major:Nichttödliche, nicht-intrakranielle TIMI-Major-Blutung.
• +TIMI Minor:Klinisch manifeste Blutung mit einem Abfall des Hämoglobins um 3-5 g/dl.
• +TIMI Ärztliche Behandlung erfordernd:Eine Intervention erfordernd, ODER eine Hospitalisierung erfordernd ODER eine Untersuchung erfordernd.
• +PLATO Major Tödlich/Lebensbedrohlich:Tödliche Blutung, ODER jegliche intrakranielle Blutung, ODER intraperikardiale Blutung mit Herztamponade, ODER mit hypovolämischem Schock oder schwerer Hypotonie, die eine Behandlung mit Pressoren/Inotropika oder einen chirurgischen Eingriff erfordert ODER klinisch manifest mit einem Abfall des Hämoglobins um >50 g/L ODER ≥4 transfundierte Erythrozyteneinheiten.
• +Andere PLATO Major:Eine erhebliche Behinderung verursachend, ODER klinisch manifest mit einem Abfall des Hämoglobins um 3-5 g/dl, ODER 2-3 transfundierte Erythrozyteneinheiten.
• +PLATO Minor:Medizinische Intervention erforderlich, um Blutung zu stoppen oder zu behandeln.
• +In der PEGASUS-Studie traten TIMI-Major-Blutungen unter Ticagrelor60 mg zweimal täglich häufiger auf als unter ASS allein. Im Vergleich zu einer alleinigen ASS-Therapie wurde im Hinblick auf tödliche Blutungen kein erhöhtes Blutungsrisiko verzeichnet, und es wurde nur ein leichter Anstieg intrakranieller Blutungen beobachtet. In der Studie kam es nur zu wenigen tödlichen Blutungsereignissen: 11 (0.3%) unter Ticagrelor60 mg und 12 (0.3%) unter alleiniger ASS-Therapie. Das unter Ticagrelor60 mg beobachtete höhere Risiko von TIMI-Major-Blutungen beruhte in erster Linie auf einer grösseren Häufigkeit von Blutungen der Kategorie "Andere TIMI Major" , die wiederum durch Ereignisse im Gastrointestinaltrakt bedingt waren.
• +Ähnliche Muster von erhöhten Blutungsereignissen wie im Fall von TIMI-Major-Blutungen wurden auch für die Blutungskategorien "TIMI Major oder Minor" sowie "PLATO Major" und "PLATO Major oder Minor" dokumentiert (siehe Tabelle 2). Zu Therapieabbrüchen wegen Blutungen kam es unter Ticagrelor60 mg häufiger als unter alleiniger ASS-Therapie (6.2% bzw. 1.5%). Diese Blutungen waren überwiegend weniger schwerwiegend (klassifiziert als "TIMI Ärztliche Behandlung erfordernd" ), z.B. Epistaxis, Blutergüsse und Hämatome.
• +Das Blutungsprofilvon Ticagrelor60 mg fiel in den zahlreichen vorab definierten Subgruppen (z.B. Alter, Geschlecht, Gewicht, Rasse, geographische Region, Begleiterkrankungen, Begleitmedikationen und medizinische Anamnese) für Blutungsereignisse der Kategorien "TIMI Major" , "TIMI Major oder Minor" und "PLATO Major" einheitlich aus.
• +Intrakranielle Blutung:Spontane intrakranielle Blutungen wurden unter Ticagrelor60 mg und einer alleinigen ASS-Therapie mit ähnlicher Häufigkeit berichtet (n=13, 0.2% in beiden Behandlungsgruppen). Traumatische und eingriffsbedingte intrakranielle Blutungen traten unter Behandlung mit Ticagrelor60 mg etwas häufiger auf (n=15, 0.2%) als unter alleiniger ASS-Therapie (n=10, 0.1%). Insgesamt kam es zu 6 tödlichen intrakraniellen Blutungen unter Ticagrelor60 mg und zu 5 tödlichen intrakraniellen Blutungen unter alleiniger ASS-Therapie. Die Inzidenz intrakranieller Blutungen war angesichts der signifikanten Komorbiditäten und kardiovaskulären Risikofaktoren im untersuchten Patientenkollektiv in beiden Behandlungsgruppen niedrig.
• -In PLATO wurde bei 13.8% der mit Ticagrelor 90 mg zweimal täglich, und bei 7.8% der mit 75 mg Clopidogrel behandelten Patienten über Dyspnoe als Nebenwirkung berichtet. Dyspnoesymptome waren meist von leichter bis mittelschwerer Intensität und besserten häufig, ohne dass ein Therapieabbruch nötig war. Dyspnoe trat meist zu Beginn der Behandlung auf; 87% der Patienten mit Dyspnoe hatten nur eine einzige Episode.
• -Dyspnoe als schwerwiegende Nebenwirkung wurde bei 0.7% der mit Ticagrelor behandelten Patienten und bei 0.4% bei mit Clopidogrel behandelten Patienten festgestellt. Patienten, die über Dyspnoe berichteten, waren in der Regel älter und hatten schon vor Behandlungsbeginn häufiger Dyspnoe, Herzinsuffizienz, COPD oder Asthma. Die Resultate von PLATO lassen nicht darauf schliessen, dass die höhere Häufigkeit unter Ticagrelor auf eine neue oder sich verschlechternde Herz- oder Lungenkrankheit zurückzuführen ist (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» - Adenosin-Mechanismus). Es gab keine Hinweise auf eine nachteilige Wirkung von Ticagrelor auf die Lungenfunktion (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In der PEGASUS-Studie wurde bei 14.2% der Patienten unter Ticagrelor 60 mg zweimal täglich und bei 5.5% der Patienten unter alleiniger ASS-Therapie über Dyspnoe berichtet. Wie in der PLATO-Studie war die Dyspnoe in den meisten Fällen von leichter bis mittelschwerer Intensität (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In PLATO wurde bei 13.8% der mit Ticagrelor90 mg zweimal täglich, und bei 7.8% der mit 75 mg Clopidogrel behandelten Patienten über Dyspnoe als Nebenwirkung berichtet. Dyspnoesymptome waren meist von leichter bis mittelschwerer Intensität und besserten häufig, ohne dass ein Therapieabbruch nötig war. Dyspnoe trat meist zu Beginn der Behandlung auf; 87% der Patienten mit Dyspnoe hatten nur eine einzige Episode.
• +Dyspnoe als schwerwiegende Nebenwirkung wurde bei 0.7% der mit Ticagrelorbehandelten Patienten und bei 0.4% bei mit Clopidogrel behandelten Patienten festgestellt. Patienten, die über Dyspnoe berichteten, waren in der Regel älter und hatten schon vor Behandlungsbeginn häufiger Dyspnoe, Herzinsuffizienz, COPD oder Asthma. Die Resultate von PLATO lassen nicht darauf schliessen, dass die höhere Häufigkeit unter Ticagrelorauf eine neue oder sich verschlechternde Herz- oder Lungenkrankheit zurückzuführen ist (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" - Adenosin-Mechanismus). Es gabkeine Hinweise auf eine nachteilige Wirkung von Ticagrelorauf die Lungenfunktion (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +In der PEGASUS-Studie wurde bei 14.2% der Patienten unter Ticagrelor60 mg zweimal täglich und bei 5.5% der Patienten unter alleiniger ASS-Therapie über Dyspnoe berichtet. Wie in der PLATO-Studie war die Dyspnoe in den meisten Fällen von leichter bis mittelschwerer Intensität (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Gegenwärtig ist kein Antidot bekannt, das Wirkungen von Ticagrelor rückgängig macht, und Ticagrelor dürfte nicht dialysierbar sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Behandlung einer Überdosierung sollte nach der medizinischen Standardpraxis vor Ort erfolgen. Die zu erwartende Wirkung einer starken Überdosierung von Ticagrelor ist die mit der Thrombozytenaggregationshemmung verbundene verlängerte Dauer des Blutungsrisikos. Falls es zu Blutungen kommt, sollten geeignete unterstützende Massnahmen ergriffen werden. Ticagrelor wird in Einzeldosen bis zu 900 mg gut vertragen. In einer Studie mit ansteigenden Einzeldosen erwies sich eine gastrointestinale Toxizität als dosislimitierend. Andere klinisch bedeutsame Nebenwirkungen, die bei einer Überdosierung auftreten können, sind Dyspnoe und ventrikuläre Pausen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Gegenwärtig ist kein Antidot bekannt, das Wirkungen von Ticagrelor rückgängig macht, und Ticagrelor dürfte nicht dialysierbarsein (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Die Behandlung einer Überdosierung sollte nach der medizinischen Standardpraxis vor Ort erfolgen. Die zu erwartende Wirkung einer starken Überdosierung von Ticagrelor ist die mit der Thrombozytenaggregationshemmung verbundene verlängerte Dauer des Blutungsrisikos. Falls es zu Blutungen kommt, sollten geeignete unterstützende Massnahmen ergriffen werden. Ticagrelor wird in Einzeldosen bis zu 900 mg gut vertragen. In einer Studie mit ansteigenden Einzeldosen erwies sich eine gastrointestinale Toxizität als dosislimitierend. Andere klinisch bedeutsame Nebenwirkungen, die bei einer Überdosierung auftreten können, sind Dyspnoe und ventrikuläre Pausen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Ticagrelor verfügt über einen weiteren Wirkmechanismus, indem es über eine Hemmung des equilibrativen Nukleosidtransporters-1 (ENT-1) einen Anstieg der lokalen endogenen Adenosinspiegel herbeiführt. Adenosin wird bei vorhandener Hypoxie und Gewebeschädigung durch Abbau von freigesetztem Adenosintriphosphat und -diphosphat (ATP und ADP) lokal synthetisiert. Da der Abbau von Adenosin im Wesentlichen auf den Intrazellularraum beschränkt ist, führt die Hemmung von ENT-1 durch Ticagrelor zu einer Verlängerung der Halbwertszeit von Adenosin. Ticagrelor besitzt keine klinisch bedeutsame unmittelbare Wirkung auf Adenosinrezeptoren (A1, A2A, A2B, A3) und wird nicht zu Adenosin verstoffwechselt. Es wurden zahlreiche Adenosinwirkungen dokumentiert, hierzu zählen: Vasodilatation, Thrombozytenhemmung, Modulation von Entzündung und Induktion von Dyspnoe, welche zum klinischen Profil von Ticagrelor beitragen dürften.
• +Ticagrelor verfügt über einen weiteren Wirkmechanismus, indem es über eine Hemmung des equilibrativen Nukleosidtransporters-1 (ENT-1) einen Anstieg der lokalen endogenen Adenosinspiegel herbeiführt. Adenosin wird bei vorhandener Hypoxie und Gewebeschädigung durch Abbau von freigesetztem Adenosintriphosphat und diphosphat (ATP und ADP) lokal synthetisiert. Da der Abbau von Adenosin im Wesentlichen auf den Intrazellularraum beschränkt ist, führt die Hemmung von ENT-1 durch Ticagrelor zu einer Verlängerung der Halbwertszeit von Adenosin. Ticagrelor besitzt keine klinisch bedeutsame unmittelbare Wirkung auf Adenosinrezeptoren (A1, A2A, A2B, A3) und wird nicht zu Adenosin verstoffwechselt. Es wurden zahlreiche Adenosinwirkungen dokumentiert, hierzu zählen: Vasodilatation, Thrombozytenhemmung, Modulation von Entzündung und Induktion von Dyspnoe, welche zum klinischen Profil von Ticagrelor beitragen dürften.
• -Die Hemmung der Thrombozytenaggregation (IPA = Inhibition of Platelet Aggregation) durch Ticagrelor und Clopidogrel wurde in einer 6-wöchigen Studie untersucht, in der bei Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit (KHK) unter ASS sowohl akute als auch chronische thrombozytenhemmende Effekte in Reaktion auf 20 µM ADP als Agonist der Thrombozytenaggregation beurteilt wurden. Das Einsetzen der Wirkung wurde nach einer Aufsättigungsdosis von 180 mg Ticagrelor oder 600 mg Clopidogrel bewertet.
• -Ticagrelor zeigt ein rasches Einsetzen der pharmakologischen Wirkung, was sich 0.5 Stunden nach einer Initialdosis von 180 mg in einer mittleren Hemmung der Thrombozytenaggregation für Ticagrelor von ca. 41% zeigte, mit einem maximalen IPA-Effekt von 89%, der bis zu 2-4 Stunden nach Dosierung erreicht wurde und zwischen 2-8 Stunden anhielt. Bei 90% der Patienten betrug 2 Stunden nach Dosierung das endgültige Ausmass der IPA >70%.
• +Die Hemmung der Thrombozytenaggregation (IPA = Inhibition ofPlatelet Aggregation) durch Ticagrelor und Clopidogrel wurde in einer 6-wöchigen Studie untersucht, in der bei Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit (KHK) unter ASS sowohl akute als auch chronische thrombozytenhemmende Effekte in Reaktion auf 20 µM ADP als Agonist der Thrombozytenaggregation beurteilt wurden. Das Einsetzen der Wirkung wurde nach einer Aufsättigungsdosis von 180 mg Ticagrelor oder 600 mg Clopidogrel bewertet.
• +Ticagrelor zeigt ein rasches Einsetzen der pharmakologischen Wirkung, was sich 0.5 Stunden nach einer Initialdosis von 180 mg in einer mittleren Hemmung der Thrombozytenaggregation für Ticagrelor von ca. 41% zeigte, mit einem maximalen IPA-Effekt von 89%, der bis zu2-4 Stunden nach Dosierung erreicht wurde und zwischen 2-8 Stunden anhielt. Bei 90% der Patienten betrug 2 Stunden nach Dosierung das endgültige Ausmass der IPA >70%.
• -Die Umstellung von Clopidogrel 75 mg einmal täglich auf Ticagrelor axapharm 90 mg zweimal täglich führt zu einem absoluten IPA-Anstieg um 26.4%, umgekehrt geht eine Umstellung von Ticagrelor axapharm auf Clopidogrel mit einer absoluten IPA-Reduktion um 24.5% einher. Die Therapie kann von Clopidogrel auf Ticagrelor axapharm umgestellt werden, ohne dass die Thrombozyten hemmende Wirkung unterbrochen wird (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Umstellung von Clopidogrel 75 mg einmal täglich auf Ticagrelor axapharm90 mg zweimal täglich führt zu einem absoluten IPA-Anstiegum 26.4%, umgekehrt geht eine Umstellung von Ticagrelor axapharmauf Clopidogrel mit einer absoluten IPA-Reduktion um 24.5% einher. Die Therapie kann von Clopidogrel auf Ticagrelor axapharmumgestellt werden, ohne dass die Thrombozyten hemmende Wirkung unterbrochen wird (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Ticagrelor führte bei ACS-Patienten zu einem Anstieg der Adenosinkonzentration im Plasma und bewirkte eine Verstärkung verschiedener physiologischer Reaktionen auf Adenosin. Adenosin ist ein Vasodilatator; es wurde gezeigt, dass Ticagrelor bei gesunden Freiwilligen und ACS-Patienten die adenosininduzierte Steigerung des koronaren Blutflusses erhöht. Adenosin ist ein endogener Thrombozytenhemmer; es wurde nachgewiesen, dass Ticagrelor die adenosinvermittelte Hemmung der Thrombozytenaggregation verstärkt, und zwar zusätzlich zur Thrombozytenhemmung über seinen P2Y12-Antagonismus. Ebenso induziert Adenosin Dyspnoe; es wurde nachgewiesen, dass Ticagrelor bei gesunden Freiwilligen eine adenosininduzierte Dyspnoe verstärkt. Daher ist nicht auszuschliessen, dass die bei manchen Patienten unter Ticagrelor zu beobachtende Dyspnoe (siehe «Unerwünschte Wirkungen») teilweise adenosinvermittelt ist.
• +Ticagrelor führte bei ACS-Patienten zu einem Anstieg der Adenosinkonzentration im Plasma und bewirkte eine Verstärkung verschiedener physiologischer Reaktionen auf Adenosin. Adenosin ist ein Vasodilatator; es wurde gezeigt, dass Ticagrelor bei gesunden Freiwilligen und ACS-Patienten die adenosininduzierte Steigerung des koronaren Blutflusses erhöht. Adenosin ist ein endogener Thrombozytenhemmer; es wurde nachgewiesen, dass Ticagrelor die adenosinvermittelte Hemmung der Thrombozytenaggregation verstärkt, und zwar zusätzlich zur Thrombozytenhemmung über seinen P2Y12-Antagonismus. Ebenso induziert Adenosin Dyspnoe; es wurde nachgewiesen, dass Ticagrelor bei gesunden Freiwilligen eine adenosininduzierte Dyspnoe verstärkt. Daher ist nicht auszuschliessen, dass die bei manchen Patienten unter Ticagrelor zu beobachtende Dyspnoe (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ) teilweise adenosinvermittelt ist.
• -Die klinische Evidenz für die Wirksamkeit von Ticagrelor stammt aus zwei Phase-III-Studien:
• --Aus der PLATO-Studie (PLATO = PLATelet Inhibition and Patient Outcomes), ein Vergleich von Ticagrelor mit Clopidogrel, jeweils verabreicht in Kombination mit ASS und anderen Standardtherapien (Akutes Koronarsyndrom)
• --Aus der Studie PEGASUS TIMI-54 (PEGASUS = PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients), ein Vergleich von Ticagrelor in Kombination mit ASS mit einer alleinigen ASS-Therapie. (Langzeitbehandlung bei anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt und Vorliegen weiterer kardiovaskulären Risikofaktoren)
• +Die klinische Evidenz für die Wirksamkeit von Ticagrelorstammt aus zwei Phase-III-Studien:
• +-Aus der PLATO-Studie (PLATO =PLATelet Inhibition and Patient Outcomes), ein Vergleich von Ticagrelor mit Clopidogrel, jeweils verabreicht in Kombination mit ASS und anderen Standardtherapien (Akutes Koronarsyndrom)
• +-Aus der Studie PEGASUS TIMI-54 (PEGASUS =PrEventionwithTicaGrelorofSecondAryThrombotic Events in High-RiSkAcUteCoronarySyndrome Patients), ein Vergleich von Ticagrelor in Kombination mit ASS mit einer alleinigen ASS-Therapie. (Langzeitbehandlung bei anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt und Vorliegen weiterer kardiovaskulären Risikofaktoren)
• -Die PLATO Studie untersuchte 18'624 Patienten, bei denen innerhalb von 24 Stunden Symptome einer instabilen Angina pectoris (IA), eines Myokardinfarktes ohne ST-Strecken-Hebung (NSTEMI) oder eines Myokardinfarktes mit ST-Strecken-Hebung (STEMI) auftraten und die bereits medizinisch behandelt wurden, oder bei denen eine perkutane Koronarintervention (PCI) oder eine aortokoronare Bypass-Operation (CABG) durchgeführt wurde (siehe «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten»).
• -Vor dem Hintergrund einer täglichen ASS-Einnahme zeigte Ticagrelor 90 mg bei zweimal täglicher Einnahme eine Überlegenheit gegenüber Clopidogrel 75 mg täglich, im Hinblick auf die Prävention des kombinierten Endpunkts kardiovaskulärer (CV)-Tod, Myokardinfarkt (MI), oder Schlaganfall, wobei die Differenz hauptsächlich auf CV-Tod und MI zurückzuführen war. Die Patienten erhielten eine 300-mg-Initialdosis von Clopidogrel (600 mg möglich im Falle von PCI) oder 180 mg Ticagrelor.
• -Das Ergebnis zeichnete sich früh ab (absolute Risikoreduktion (ARR) 0.6% und relative Risikoreduktion (RRR) von 12% nach 30 Tagen), und ergab aufgrund einer konstanten Wirkung der Therapie während des gesamten Zeitraums von 12 Monaten eine ARR von 1.9% pro Jahr mit einer RRR von 16%. Dies deutet darauf hin, dass es angebracht ist, die Patienten bis zu 12 Monate lang mit Ticagrelor zu behandeln (siehe «Dosierung/Anwendung»). Wenn 54 Patienten mit akutem Koronarsyndrom mit Ticagrelor anstelle von Clopidogrel behandelt werden, so verhindert dies 1 atherothrombotisches Ereignis; die Behandlung von 91 Patienten verhindert 1 CV-Tod (siehe Abbildung 1 und Tabelle 3).
• -Die Wirkung der Behandlung mit Ticagrelor verglichen mit Clopidogrel zeigt sich durchgängig in vielen Subgruppen, wie z.B. Gewicht; Geschlecht; medizinische Vorgeschichte von Diabetes mellitus, transitorischer ischämischer Attacke oder nicht-hämorrhagischem Schlaganfall oder Revaskularisierung; Begleittherapien einschliesslich Heparin, GP-IIb/IIIa-Hemmern und Protonenpumpenhemmern (siehe «Interaktionen»); abschliessende Diagnose des Indexereignisses (STEMI, NSTEMI oder instabile Angina pectoris) und geplante Behandlungsmethode bei der Randomisierung (invasiv oder medikamentös).
• -Eine leicht signifikante Interaktion zwischen der Therapie und der Region wurde beobachtet. Die Hazard Ratio zum primären Endpunkt war in Nordamerika, was ungefähr 10% der gesamten untersuchten Studienpopulation darstellt, für Clopidogrel günstiger, während weltweit in allen anderen Regionen Ticagrelor günstiger war (p-Wert für die Interaktion = 0.045). Explorative Analysen deuten auf einen möglichen Zusammenhang mit der ASS-Dosis hin, da eine reduzierte Wirksamkeit bei Ticagrelor mit erhöhten ASS-Dosen beobachtet wurde. Dauerhafte, Ticagrelor begleitende ASS-Tagesdosen sollten 75-150 mg betragen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Abbildung 1 zeigt das geschätzte Risiko für die Zeit bis zum ersten Auftreten eines Ereignisses des zusammengesetzten Wirksamkeitsendpunkts.
• +Die PLATO Studie untersuchte 18'624 Patienten, bei denen innerhalb von 24 Stunden Symptome einer instabilen Angina pectoris(IA), eines Myokardinfarktes ohne ST-Strecken-Hebung (NSTEMI) oder eines Myokardinfarktes mit ST-Strecken-Hebung (STEMI) auftraten und die bereits medizinisch behandelt wurden, oder bei denen eine perkutane Koronarintervention (PCI) oder eine aortokoronare Bypass-Operation (CABG) durchgeführt wurde (siehe "Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten" ).
• +Vor dem Hintergrund einer täglichen ASS-Einnahme zeigte Ticagrelor90 mg bei zweimal täglicher Einnahme eine Überlegenheit gegenüber Clopidogrel 75 mg täglich, im Hinblick auf die Prävention des kombinierten Endpunkts kardiovaskulärer (CV)-Tod, Myokardinfarkt (MI), oder Schlaganfall, wobei die Differenz hauptsächlich auf CV-Tod und MI zurückzuführen war. Die Patienten erhielten eine 300-mg-Initialdosis von Clopidogrel(600 mg möglich im Falle von PCI) oder 180 mg Ticagrelor.
• +Das Ergebnis zeichnete sich früh ab (absolute Risikoreduktion (ARR) 0.6% und relative Risikoreduktion (RRR) von 12% nach 30 Tagen), und ergab aufgrund einer konstanten Wirkung der Therapie währenddes gesamten Zeitraums von 12 Monaten eine ARR von 1.9% pro Jahr mit einer RRR von 16%. Dies deutet darauf hin, dass es angebracht ist, die Patienten bis zu 12 Monate lang mit Ticagrelorzu behandeln (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Wenn 54 Patienten mit akutem Koronarsyndrom mit Ticagreloranstelle von Clopidogrel behandelt werden, so verhindert dies 1 atherothrombotisches Ereignis; die Behandlung von 91 Patienten verhindert 1 CV-Tod (siehe Abbildung 1 und Tabelle 3).
• +Die Wirkung der Behandlung mit Ticagrelorverglichen mit Clopidogrel zeigt sich durchgängig in vielen Subgruppen, wie z.B. Gewicht; Geschlecht; medizinische Vorgeschichte von Diabetes mellitus, transitorischer ischämischer Attacke oder nicht-hämorrhagischem Schlaganfall oder Revaskularisierung; Begleittherapien einschliesslich Heparin, GP-IIb/IIIa-Hemmern und Protonenpumpenhemmern (siehe "Interaktionen" ); abschliessende Diagnose des Indexereignisses (STEMI, NSTEMI oder instabile Angina pectoris) und geplante Behandlungsmethode bei der Randomisierung(invasiv oder medikamentös).
• +Eine leicht signifikante Interaktion zwischen der Therapie und der Region wurde beobachtet. Die Hazard Ratio zum primären Endpunkt war in Nordamerika, was ungefähr 10% der gesamten untersuchten Studienpopulation darstellt, fürClopidogrel günstiger, während weltweit in allen anderen Regionen Ticagrelorgünstiger war (p-Wert für die Interaktion = 0.045). Explorative Analysen deuten auf einen möglichen Zusammenhang mit der ASS-Dosis hin, da eine reduzierte Wirksamkeit bei Ticagrelor mit erhöhten ASS-Dosen beobachtet wurde. Dauerhafte, Ticagrelorbegleitende ASS-Tagesdosen sollten 75-150 mg betragen (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Abbildung1 zeigt das geschätzte Risiko für die Zeit bis zum ersten Auftreten eines Ereignisses des zusammengesetzten Wirksamkeitsendpunkts.
• -Ticagrelor verminderte sowohl in der instabilen Angina pectoris/NSTEMI als auch in der STEMI-Population das Auftreten des zusammengesetzten primären Endpunkts im Vergleich zu Clopidogrel.
• +Ticagrelorverminderte sowohl in der instabilen Angina pectoris/NSTEMI als auch in der STEMI-Population das Auftreten des zusammengesetzten primären Endpunkts im Vergleich zu Clopidogrel.
• -Primärer Endpunkt (EP) Patienten mit Ereignissen
• - Ticagrelor 90 mg zweimal täglich (%) N = 9333 Clopidogrel einmal täglich 75 mg (%) N = 9291 Reduktion des Relativen Risikosa (%) Hazard Ratio (95% KI) p-Wert
• -Zusammengesetzter EP aus CV-Tod/MI (ausser stummer MI)/Schlaganfall 9.3 10.9 16 0.84 (0.77, 0.92) p = 0.0003
• -CV-Tod 3.8 4.8 21 0.79 (0.69, 0.91) p = 0.0013
• -MI (ausser stummer MI) 5.4 6.4 16 0.84 (0.75, 0.95) p = 0.0045
• -Schlaganfall 1.3 1.1 -17 1.17 (0.91, 1.52) p = 0.2249
• +Primärer Endpunkt Patienten mit
• +(EP) Ereignissen
• + Ticagrelor 90 mg Clopidogrel einmal Reduktion des Hazard Ratio(95% KI) p-Wert
• + zweimal täglich(%)N täglich 75 mg(%)N = Relativen Risikosa(%
• + = 9333 9291 )
• +Zusammengesetzter 9.3 10.9 16 0.84 (0.77, 0.92) p = 0.0003
• +EP aus CV-Tod/MI
• +(ausser stummer
• +MI)/Schlaganfall
• +CV-Tod 3.8 4.8 21 0.79 (0.69, 0.91) p = 0.0013
• +MI (ausser stummer 5.4 6.4 16 0.84 (0.75, 0.95) p = 0.0045
• +MI)
• +Schlaganfall 1.3 1.1 -17 1.17 (0.91, 1.52) p = 0.2249
• -Zusammengesetzter EP aus CV-Tod/MI (ausser stummer MI)/Schlaganfall – geplante invasive Behandlung 8.5 10.0 16 0.84 (0.75, 0.94) p = 0.0025
• -Zusammengesetzter EP aus Gesamtmortalität/MI (ausser stummer MI)/Schlaganfall 9.7 11.5 16 0.84 (0.77, 0.92) p = 0.0001
• -Zusammengesetzter EP aus CV-Tod/allen MI/Schlaganfall/SRIb/RIc/TIAd/Andere ATEe 13.8 15.7 12 0.88 (0.81, 0.95) p = 0.0006
• -Gesamtmortalität 4.3 5.4 22 0.78 (0.69, 0.89) p = 0.0003**
• +Zusammengesetzter 8.5 10.0 16 0.84 (0.75, 0.94) p = 0.0025
• +EP aus CV-Tod/MI
• +(ausser stummer
• +MI)/Schlaganfall –
• +geplante invasive
• +Behandlung
• +Zusammengesetzter 9.7 11.5 16 0.84 (0.77, 0.92) p = 0.0001
• +EP aus Gesamtmortali
• +tät/MI (ausser
• +stummer MI)/Schlagan
• +fall
• +Zusammengesetzter 13.8 15.7 12 0.88 (0.81, 0.95) p = 0.0006
• +EP aus CV-Tod/allen
• +MI/Schlaganfall/SRIb
• +/RIc/TIAd/Andere
• +ATEe
• +Gesamtmortalität 4.3 5.4 22 0.78 (0.69, 0.89) p = 0.0003**
• -a RRR = (1-Hazard Ratio) x 100%. Negative Werte für die Reduktion des relativen Risikos entsprechen einem Anstieg des relativen Risikos
• +a RRR= (1-Hazard Ratio) x 100%. Negative Werte für die Reduktion des relativen Risikos entsprechen einem Anstieg des relativen Risikos
• -b SRI= Severe Recurrent Cardiac Ischaemia
• -c RI= Recurrent Cardiac Ischaemia
• -d TIA= Transitional Ischaemic Attack
• -e ATE= Arterial Thrombotic Events
• +b SRI= Severe Recurrent Cardiac Ischaemia
• +c RI= Recurrent Cardiac Ischaemia
• +d TIA= Transitional Ischaemic Attack
• +e ATE= Arterial Thrombotic Events
• -Um das Auftreten ventrikulärer Pausen und anderer arrhythmischer Episoden während PLATO zu untersuchen, führten die Prüfärzte ein Holter-Monitoring in einer Untergruppe von annähernd 3000 Patienten durch. Bei ca. 2000 dieser Patienten wurde ein EKG sowohl während der akuten Phase des ACS als auch nach einem Monat durchgeführt. Die primär interessierende Variable war das Auftreten ventrikulärer Pausen ≥3 Sekunden. In der akuten Phase hatten unter Ticagrelor mehr Patienten ventrikuläre Pausen (6.0%) als unter Clopidogrel (3.5%); nach einem Monat traf dies für 2.2% bzw. 1.6% zu (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Anstieg von ventrikulären Pausen in der akuten Phase eines ACS war ausgeprägter bei Ticagrelor-Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte (9.2% versus 5.4% bei Patienten ohne chronische Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte; bei Clopidogrel-Patienten 4.0% bei denen mit versus 3.6% bei denen ohne chronische Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte). Dieses Ungleichgewicht trat nicht nach einem Monat auf: 2.0% versus 2.1% für Ticagrelor-Patienten mit bzw. ohne chronische Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte; und 3.8% versus 1.4% bei Clopidogrel. Bei dieser Patientengruppe waren mit diesem Ungleichgewicht keine negativen klinischen Folgen verbunden (einschliesslich Implantation eines Schrittmachers).
• +Um das Auftreten ventrikulärer Pausen und anderer arrhythmischer Episoden während PLATO zu untersuchen, führten die Prüfärzte ein Holter-Monitoring in einer Untergruppe von annähernd 3000 Patienten durch. Bei ca. 2000 dieser Patienten wurde ein EKG sowohl während der akuten Phase des ACS als auch nach einem Monat durchgeführt. Die primär interessierende Variable war das Auftreten ventrikulärer Pausen ≥3 Sekunden. In der akuten Phase hatten unter Ticagrelormehr Patienten ventrikuläre Pausen (6.0%) als unter Clopidogrel (3.5%); nach einem Monat traf dies für 2.2% bzw. 1.6% zu (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Der Anstieg von ventrikulären Pausen in der akuten Phase eines ACS war ausgeprägter bei Ticagrelor-Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte (9.2% versus 5.4% bei Patienten ohne chronische Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte; bei Clopidogrel-Patienten 4.0% bei denen mit versus 3.6% bei denen ohne chronische Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte). Dieses Ungleichgewicht trat nicht nach einem Monat auf: 2.0% versus 2.1% für Ticagrelor-Patienten mit bzw. ohne chronische Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte; und 3.8% versus 1.4% bei Clopidogrel. Bei dieser Patientengruppe waren mit diesem Ungleichgewicht keine negativen klinischen Folgen verbunden (einschliesslich Implantation eines Schrittmachers).
• -Die CYP 2C19- und ABCB1-Genotypisierung von 10'285 Patienten in PLATO ergab Zusammenhänge zwischen Genotypgruppen und PLATO-Outcomes. Die Überlegenheit von Ticagrelor gegenüber Clopidogrel im Hinblick auf die Verringerung schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse wurde durch den CYP 2C19- oder ABCB1-Genotyp der Patienten nicht signifikant beeinflusst. Ähnlich wie in der PLATO-Studie insgesamt gab es im Hinblick auf PLATO gesamt schwerwiegende Blutungen, unabhängig vom CYP2C19- oder ABCB1-Genotyp, keine Unterschiede zwischen Ticagrelor und Clopidogrel. Nicht-CABG-bedingte PLATO schwerwiegende Blutungen traten bei Patienten mit einem oder mehreren «Loss of function» Allelen für CYP2C19 unter Ticagrelor verglichen mit Clopidogrel häufiger auf, aber vergleichbar zu Clopidogrel-Patienten mit keinem «Loss of Function» Allel.
• +Die CYP 2C19- und ABCB1-Genotypisierung von 10'285 Patienten in PLATO ergab Zusammenhänge zwischen Genotypgruppen und PLATO-Outcomes. Die Überlegenheit von Ticagrelorgegenüber Clopidogrel im Hinblick auf die Verringerung schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse wurde durch den CYP 2C19- oder ABCB1-Genotyp der Patienten nicht signifikant beeinflusst. Ähnlich wie in der PLATO-Studie insgesamt gab es im Hinblick auf PLATO gesamt schwerwiegende Blutungen, unabhängig vom CYP2C19- oder ABCB1-Genotyp, keine Unterschiede zwischen Ticagrelorund Clopidogrel. Nicht-CABG-bedingte PLATO schwerwiegende Blutungen traten bei Patienten mit einem oder mehreren "Loss offunction" Allelen für CYP2C19 unter Ticagrelorverglichen mit Clopidogrel häufiger auf, aber vergleichbar zu Clopidogrel-Patienten mit keinem "Loss ofFunction" Allel.
• -Ein zusammengesetzter kombinierter Wirksamkeits-/Sicherheits-Endpunkt (CV-Tod, MI, Schlaganfall oder PLATO-definierte «Gesamt-Major»-Blutung) untermauert den klinischen Nutzen von Ticagrelor gegenüber Clopidogrel (RRR 8%, ARR 1.4%, HR 0.92; p = 0.0257) über 12 Monate nach einem ACS-Ereignis.
• +Ein zusammengesetzter kombinierter Wirksamkeits-/Sicherheits-Endpunkt (CV-Tod, MI, Schlaganfall oder PLATO-definierte "Gesamt-Major" -Blutung) untermauert den klinischen Nutzen von Ticagrelorgegenüber Clopidogrel (RRR 8%, ARR 1.4%, HR 0.92; p=0.0257) über 12Monate nach einem ACS-Ereignis.
• -Bei der Studie PEGASUS TIMI-54 handelt es sich um eine ereignisgesteuerte, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte, internationale, multizentrische Parallelgruppenstudie an 21'162 Patienten, in der die Prävention thrombotischer Ereignisse mit Ticagrelor in 2 Dosierungen (entweder 90 mg zweimal täglich oder 60 mg zweimal täglich) in Kombination mit niedrig dosierter ASS (75-150 mg) im Vergleich mit einer alleinigen ASS-Therapie bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt und zusätzlichen Risikofaktoren für eine Atherothrombose untersucht wurde.
• +Bei der Studie PEGASUS TIMI-54 handelt es sich um eine ereignisgesteuerte, randomisierte, doppelblinde,Placebo-kontrollierte, internationale, multizentrische Parallelgruppenstudie an 21'162 Patienten, in der die Prävention thrombotischer Ereignisse mit Ticagrelorin 2 Dosierungen (entweder 90 mg zweimal täglich oder 60 mg zweimal täglich) in Kombination mit niedrig dosierter ASS (75-150 mg) im Vergleich mit einer alleinigen ASS-Therapie bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt und zusätzlichen Risikofaktoren für eine Atherothrombose untersucht wurde.
• -Abbildung 2 - Kaplan-Meier-Plot und Analyse des primären klinischen kombinierten Endpunkts aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall in PEGASUS
• +Abbildung2 - Kaplan-Meier-Plot und Analyse des primären klinischen kombinierten Endpunkts auskardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall in PEGASUS
• -Tabelle 4 – Analyse der primären und der sekundären Wirksamkeitsendpunkte in PEGASUS
• - Ticagrelor 60 mg zweimal täglich + ASS N = 7045 ASS allein N = 7067 p-Wert
• -Merkmal Patienten mit Ereignissen KM % HR (95%-KI) Patienten mit Ereignissen KM %
• +Tabelle4 – Analyse der primären und der sekundären Wirksamkeitsendpunkte in PEGASUS
• + Ticagrelor 60 mg ASS alleinN = 7067 p-Wert
• + zweimal täglich +
• + ASSN = 7045
• +Merkmal Patienten mit KM % HR(95%-KI) Patienten mit KM %
• + Ereignissen Ereignissen
• -Kombination aus kardiovaskulärem Tod/MI/Schlaganfall 487 (6.9%) 7.8% 0.84 (0.74, 0.95) 578 (8.2%) 9.0% 0.0043 (s)
• -Kardiovaskulärer Tod 174 (2.5%) 2.9% 0.83 (0.68, 1.01) 210 (3.0%) 3.4% 0.0676
• -MI 285 (4.0%) 4.5% 0.84 (0.72, 0.98) 338 (4.8%) 5.2% 0.0314
• -Schlaganfall 91 (1.3%) 1.5% 0.75 (0.57, 0.98) 122 (1.7%) 1.9% 0.0337
• +Kombination aus 487 (6.9%) 7.8% 0.84 (0.74, 0.95) 578 (8.2%) 9.0% 0.0043 (s)
• +kardiovaskulärem
• +Tod/MI/Schlaganfall
• +Kardiovaskulärer Tod 174 (2.5%) 2.9% 0.83 (0.68, 1.01) 210 (3.0%) 3.4% 0.0676
• +MI 285 (4.0%) 4.5% 0.84 (0.72, 0.98) 338 (4.8%) 5.2% 0.0314
• +Schlaganfall 91 (1.3%) 1.5% 0.75 (0.57, 0.98) 122 (1.7%) 1.9% 0.0337
• -Kardiovaskulärer Tod 174 (2.5%) 2.9% 0.83 (0.68, 1.1) 210 (3.0%) 3.4% -
• -Gesamtmortalität 289 (4.1%) 4.7% 0.89 (0.76, 1.04) 326 (4.6%) 5.2% -
• +Kardiovaskulärer Tod 174 (2.5%) 2.9% 0.83 (0.68, 1.01) 210 (3.0%) 3.4% -
• +Gesamtmortalität 289 (4.1%) 4.7% 0.89 (0.76, 1.04) 326 (4.6%) 5.2% -
• -Hazard Ratio und p-Werte für Ticagrelor vs. ASS allein separat berechnet anhand eines Cox-Proportional-Hazards-Modells mit Behandlungsgruppe als einzige explanatorische Variable.
• +Hazard Ratio und p-Werte für Ticagrelorvs. ASS allein separat berechnet anhand eines Cox-Proportional-Hazards-Modells mit Behandlungsgruppe als einzige explanatorische Variable.
• -Sowohl das 60-mg- als auch das 90-mg-zweimal-täglich-Ticagrelor-Regime hat sich, jeweils in Kombination mit ASS, bei der Prävention thrombotischer Ereignisse (kombinierter Endpunkt: kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall) gegenüber einer alleinigen ASS-Therapie als überlegen erwiesen. Dabei wurde während des gesamten Studienzeitraums ein konsistenter Behandlungseffekt beobachtet, der zu einer 16%igen RRR und 1.27%igen ARR im Fall von Ticagrelor 60 mg bzw. zu einer 15%igen RRR und 1.19%igen ARR im Fall von Ticagrelor 90 mg führte.
• -Obwohl das Wirksamkeitsprofil von Ticagrelor 90 mg und 60 mg ähnlich ausfiel, scheint die niedrigere Dosierung ein besseres Verträglichkeits- und Sicherheitsprofil im Hinblick auf das Risiko von Blutungen und Dyspnoe zu besitzen. Daher wird für die Prävention thrombotischer Ereignisse (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall) bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt, der mindestens 12 Monate zurück liegt, und einem hohen Risiko zur Entwicklung eines thrombotischen Ereignisses eine Dosis von 60 mg Ticagrelor zweimal täglich in Kombination mit ASS empfohlen.
• -Im Vergleich zu ASS allein reduzierte Ticagrelor 60 mg zweimal täglich signifikant den primären kombinierten Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall. Zur Reduktion des primären kombinierten Endpunkts trug jede der einzelnen Komponenten bei (kardiovaskulärer Tod 17% RRR, Myokardinfarkt 16 % RRR, Schlaganfall 25% RRR).
• -Um ein Ereignis des primären kombinierten Endpunkts zu verhindern, ist eine Behandlung von 79 Patienten über bis zu 36 Monate mit Ticagrelor 60 mg zweimal täglich in Kombination mit ASS anstelle einer alleinigen ASS-Therapie erforderlich.
• -Der Nutzen von Ticagrelor hinsichtlich des primären kombinierten Endpunkts zeigte sich auch bei den beiden sekundären Endpunkten, und zwar in Form eines numerischen Rückgangs sowohl von kardiovaskulären Todesfällen als auch der Gesamtmortalität unter Ticagrelor 60 mg in Kombination mit ASS gegenüber einer alleinigen ASS-Therapie, allerdings wurde hier keine statistische Signifikanz erreicht (siehe Tabelle 4).
• -Die RRR für den kombinierten Endpunkt von Tag 1 bis 360 (1 % RRR) und von Tag 361 und danach (16% RRR) war ähnlich. Dieser Effekt war während der gesamten Studie konsistent, mit einer Dauer von bis zu 48 Monaten (Median 33 Monate). Die Konsistenz der RRR über die Zeit deutet darauf hin, dass eine Fortführung der Behandlung mit Ticagrelor so lange angemessen ist, wie der Patient ein hohes Risiko zur Entwicklung thrombotischer Ereignisse aufweist (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Der Behandlungseffekt von Ticagrelor 60 mg zweimal täglich gegenüber einer alleinigen ASS-Therapie war konsistent über mehrere Patienten-Subgruppen, die auf demographischen Merkmalen einschliesslich Gewicht, Geschlecht, medizinischer Anamnese und Region beruhten.
• -Die mit Ticagrelor verbundenen Vorteile waren zudem unabhängig von der Anwendung anderer kardiovaskulärer Therapien, darunter Lipidsenker, Betablocker, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, Calciumkanalblocker, Nitrate und Protonenpumpenhemmer (siehe «Interaktionen»).
• +Sowohl das 60-mg- als auch das 90-mg-zweimal-täglich-Ticagrelor-Regime hat sich, jeweils in Kombination mit ASS, bei der Prävention thrombotischer Ereignisse (kombinierter Endpunkt: kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall) gegenüber einer alleinigen ASS-Therapie als überlegen erwiesen. Dabei wurde während des gesamten Studienzeitraums ein konsistenter Behandlungseffekt beobachtet, der zu einer 16%igen RRR und 1.27%igen ARR im Fall von Ticagrelor60 mg bzw. zu einer 15%igen RRR und 1.19%igen ARR im Fall von Ticagrelor90 mg führte.
• +Obwohl das Wirksamkeitsprofil von Ticagrelor90 mg und 60 mg ähnlich ausfiel, scheint die niedrigere Dosierung ein besseres Verträglichkeits- und Sicherheitsprofil im Hinblick auf das Risiko von Blutungen und Dyspnoe zu besitzen. Daher wird für die Prävention thrombotischer Ereignisse (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall) bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt, der mindestens 12 Monate zurück liegt, und einem hohen Risiko zur Entwicklung eines thrombotischen Ereignisses eine Dosis von 60 mg Ticagrelorzweimal täglich in Kombination mit ASS empfohlen.
• +Im Vergleich zu ASS allein reduzierte Ticagrelor60 mg zweimal täglich signifikant den primären kombinierten Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall. Zur Reduktion des primären kombinierten Endpunkts trug jede der einzelnen Komponenten bei (kardiovaskulärer Tod 17% RRR, Myokardinfarkt 16 % RRR, Schlaganfall 25% RRR).
• +Um ein Ereignis des primären kombinierten Endpunkts zu verhindern, ist eine Behandlung von79 Patienten über bis zu 36 Monate mit Ticagrelor60 mg zweimal täglich in Kombination mit ASS anstelle einer alleinigen ASS-Therapie erforderlich.
• +Der Nutzen von Ticagrelorhinsichtlich des primären kombinierten Endpunkts zeigte sich auch bei den beiden sekundären Endpunkten, und zwar in Form eines numerischen Rückgangs sowohl von kardiovaskulären Todesfällen als auch der Gesamtmortalität unter Ticagrelor60 mg in Kombination mit ASS gegenüber einer alleinigen ASS-Therapie, allerdings wurde hier keine statistische Signifikanz erreicht (siehe Tabelle 4).
• +Die RRR für den kombinierten Endpunkt von Tag 1 bis 360 (1 % RRR) und von Tag 361 und danach (16% RRR) war ähnlich. Dieser Effekt war während der gesamten Studie konsistent, mit einer Dauer von bis zu 48 Monaten (Median 33 Monate). Die Konsistenz der RRR über die Zeit deutet darauf hin, dass eine Fortführung der Behandlung mit Ticagrelorso lange angemessen ist, wie der Patient ein hohes Risiko zur Entwicklung thrombotischer Ereignisse aufweist (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Der Behandlungseffekt von Ticagrelor60 mg zweimal täglich gegenüber einer alleinigen ASS-Therapie war konsistent über mehrere Patienten-Subgruppen, die auf demographischen Merkmalen einschliesslich Gewicht, Geschlecht, medizinischer Anamnese undRegion beruhten.
• +Die mit Ticagrelorverbundenen Vorteile waren zudem unabhängig von der Anwendung anderer kardiovaskulärer Therapien, darunter Lipidsenker, Betablocker, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, Calciumkanalblocker, Nitrate und Protonenpumpenhemmer (siehe "Interaktionen" ).
• -In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie wurde das primäre Ziel einer Reduktion der Rate vasookklusiver Krisen bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis unter 18 Jahren mit Sichelzellanämie nicht erreicht.
• +In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie wurde das primäre Ziel einer Reduktion der Rate vasookklusiver Krisen bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2bis unter 18 Jahren mit Sichelzellanämie nicht erreicht.
• -Die Resorption von Ticagrelor erfolgt rasch, die mediane tmax beläuft sich auf rund 1.5 Stunden. Der wichtigste zirkulierende Metabolit AR-C124910XX (ebenfalls aktiv) wird mit einer medianen tmax von ungefähr 2.5 Stunden schnell gebildet. Nach oraler Anwendung von Ticagrelor 90 mg im nüchternen Zustand beträgt die Cmax 529 ng/ml und die AUC 3451 ng*h/ml. Das Verhältnis Metabolit zu Muttersubstanz beträgt 0.28 für die Cmax und 0.42 für die AUC.
• -Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Ticagrelor wurde auf 36% geschätzt (Spannweite 25.4% bis 64.0%). Der Verzehr einer fettreichen Mahlzeit blieb ohne Einfluss auf die Cmax von Ticagrelor oder die AUC des aktiven Metaboliten, führte aber zu einem Anstieg der AUC von Ticagrelor um 21% und einer Verminderung der Cmax des aktiven Metaboliten um 22%. Die klinische Bedeutung dieser leichten Veränderungen wird als minimal betrachtet, weshalb Ticagrelor mit oder ohne Nahrung eingenommen werden kann. Sowohl Ticagrelor als auch sein aktiver Metabolit sind P-gp-Substrate.
• +Die Resorption von Ticagrelor erfolgt rasch, die mediane tmaxbeläuft sich auf rund 1.5Stunden. Der wichtigste zirkulierende Metabolit AR-C124910XX (ebenfalls aktiv) wird mit einer medianen tmax von ungefähr 2.5Stunden schnell gebildet. Nach oraler Anwendung von Ticagrelor 90 mg im nüchternen Zustand beträgt die Cmax529 ng/ml und die AUC 3451 ng*h/ml. Das Verhältnis Metabolit zu Muttersubstanz beträgt 0.28 für die Cmaxund 0.42 für die AUC.
• +Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Ticagrelor wurde auf 36% geschätzt (Spannweite 25.4% bis 64.0%). Der Verzehr einer fettreichen Mahlzeit blieb ohne Einfluss auf die Cmax von Ticagrelor oder die AUC des aktiven Metaboliten,führte aber zu einem Anstieg der AUC von Ticagrelor um 21% und einer Verminderung der Cmaxdes aktiven Metaboliten um 22%. Die klinische Bedeutung dieser leichten Veränderungen wird als minimal betrachtet, weshalb Ticagrelor mit oder ohne Nahrung eingenommen werden kann. Sowohl Ticagrelor als auch sein aktiver Metabolit sind P-gp-Substrate.
• -Ticagrelor in Form von zerstossenen und mit Wasser vermischten Tabletten, die entweder oral eingenommen oder über eine nasogastrale Sonde direkt in den Magen verabreicht werden, ist bioäquivalent mit Ticagrelor in Form von ganzen (unzerstossenen) Tabletten (AUC und Cmax innerhalb von 80-125% für Ticagrelor und den aktiven Metaboliten). Die initiale Exposition (0.5 und 1 Stunde nach Gabe) war höher bei den zerstossenen und mit Wasser vermischten Tabletten als bei den ganzen (unzerstossenen) Tabletten. Nach 2 bis 48 Stunden war das Konzentrationsprofil jedoch im Allgemeinen identisch.
• +Ticagrelor in Form von zerstossenen und mit Wasser vermischten Tabletten, die entweder oral eingenommen oder über eine nasogastrale Sonde direkt in denMagen verabreicht werden, ist bioäquivalent mit Ticagrelor in Form von ganzen (unzerstossenen) Tabletten (AUC und Cmaxinnerhalb von 80-125% für Ticagrelor und den aktiven Metaboliten). Die initiale Exposition (0.5 und 1Stunde nach Gabe) war höher bei den zerstossenen und mit Wasser vermischten Tabletten als bei den ganzen (unzerstossenen) Tabletten. Nach 2 bis 48Stunden war das Konzentrationsprofil jedoch im Allgemeinen identisch.
• -Das Steady-State-Distributionsvolumen von Ticagrelor beträgt 87.5 l. Ticagrelor und der aktive Metabolit werden beim Menschen stark an Plasmaproteine gebunden (>99%).
• +Das Steady-State-Distributionsvolumen von Ticagrelor beträgt 87.5 l. Ticagrelor und der aktive Metabolit werden beim Menschen stark an Plasmaproteine gebunden (>99%).
• -CYP3A ist das wichtigste Enzym für die Metabolisierung von Ticagrelor und die Bildung des aktiven Metaboliten. Die Interaktionen von Ticagrelor und seines aktiven Metaboliten mit anderen CYP3A-Substraten reichen von Aktivierung bis Hemmung. Ticagrelor und der aktive Metabolit sind schwache P-Glycoprotein-Inhibitoren.
• -Der wichtigste Metabolit von Ticagrelor ist AR-C124910XX. Entsprechend seiner in vitro-Bindung an den ADP-Rezeptor P2Y12 auf den Thrombozyten ist dieser Metabolit ebenfalls aktiv. Die systemische Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten liegt bei etwa 30-40% der Exposition gegenüber Ticagrelor.
• +CYP3A ist das wichtigste Enzym für die Metabolisierung von Ticagrelor und die Bildung des aktiven Metaboliten. Die Interaktionen von Ticagrelor und seines aktiven Metaboliten mit anderen CYP3A-Substraten reichen von Aktivierung bis Hemmung. Ticagrelor und der aktive Metabolit sind schwache P-Glycoprotein-Inhibitoren.Ticagrelor ist ein BCRP Inhibitor.
• +Der wichtigste Metabolit von Ticagrelor ist AR-C124910XX. Entsprechend seinerin vitro-Bindung an den ADP-Rezeptor P2Y12 auf den Thrombozyten ist dieser Metabolit ebenfalls aktiv. Die systemische Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten liegt bei etwa 30-40% der Exposition gegenüber Ticagrelor.
• -Ticagrelor wird in erster Linie über Metabolisierung in der Leber eliminiert. Nach Gabe von radioaktiv markiertem Ticagrelor werden im Mittel rund 84% der Radioaktivität wiedergefunden (57.8% in den Fäzes, 26.5% im Urin). Die Wiederfindungsrate von Ticagrelor und des aktiven Metaboliten im Urin liegt bei jeweils weniger als 1% der Dosis. Der aktive Metabolit wird wahrscheinlich primär biliär ausgeschieden. Die mittlere t1/2 lag bei etwa 6.9 Stunden (Spannweite 4.5-12.8 Stunden) für Ticagrelor bzw. 8.6 Stunden (Spannweite 6.5-12.8 Stunden) für den aktiven Metaboliten.
• +Ticagrelor wird in erster Linie über Metabolisierung in der Leber eliminiert. Nach Gabe von radioaktiv markiertem Ticagrelorwerden im Mittel rund 84% der Radioaktivität wiedergefunden (57.8% in den Fäzes, 26.5% im Urin). Die Wiederfindungsrate von Ticagrelor und des aktiven Metaboliten im Urin liegt bei jeweils weniger als 1% der Dosis. Der aktive Metabolit wird wahrscheinlich primär biliär ausgeschieden. Die mittlere t1/2lag bei etwa 6.9 Stunden (Spannweite 4.5-12.8Stunden) für Ticagrelor bzw. 8.6Stunden (Spannweite 6.5-12.8 Stunden) für den aktiven Metaboliten.
• -Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung fielen die Cmax und AUC für Ticagrelor 12% bzw. 23% höher aus als bei entsprechenden gesunden Probanden. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung nötig (siehe «Dosierung/Anwendung»). Ticagrelor wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht, und es gibt keine pharmakokinetischen Informationen von Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» bzw. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung fielen die Cmaxund AUC für Ticagrelor 12% bzw. 23% höher aus als bei entsprechenden gesunden Probanden. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung nötig (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Ticagrelor wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht, und es gibt keine pharmakokinetischen Informationen von Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (siehe "Dosierung/Anwendung" , "Kontraindikationen" bzw. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die Exposition gegenüber Ticagrelor lag bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ungefähr 20% niedriger und gegenüber dem aktiven Metaboliten ungefähr 17% höher als bei nierengesunden Probanden. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung nötig (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die sich einer Hämodialyse unterzogen, lagen die Werte für AUC und Cmax nach Verabreichung von 90 mg Ticagrelor an einem dialysefreien Tag um 38% bzw. 51% höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Eine ähnliche Erhöhung der Exposition wurde beobachtet, wenn Ticagrelor unmittelbar vor der Dialyse verabreicht wurde (49% bzw. 61%), was zeigt, dass Ticagrelor nicht dialysierbar ist. Die Exposition des aktiven Metaboliten erhöhte sich in geringerem Mass (AUC 13-14% und Cmax 17-36 %). Der IPA-Effekt von Ticagrelor war bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unabhängig von der Dialyse und ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.
• +Die Exposition gegenüber Ticagrelor lag bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ungefähr 20% niedriger und gegenüber dem aktiven Metaboliten ungefähr 17% höher als bei nierengesunden Probanden. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung nötig (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die sich einer Hämodialyse unterzogen, lagen die Werte für AUC und Cmaxnach Verabreichung von 90 mgTicagreloran einem dialysefreien Tag um 38% bzw. 51% höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Eine ähnliche Erhöhung der Exposition wurde beobachtet, wennTicagrelorunmittelbar vor der Dialyse verabreicht wurde (49% bzw. 61%), was zeigt, dassTicagrelornicht dialysierbar ist. Die Exposition des aktiven Metaboliten erhöhte sich in geringerem Mass (AUC 13-14% und Cmax17-36 %). Der IPA-Effekt vonTicagrelorwar bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unabhängig von der Dialyse und ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.
• -Bei älteren (≥65 Jahre) Probanden wurden im Vergleich zu jüngeren Probanden höhere Expositionen gegenüber Ticagrelor (63% für Cmax und 52% für AUC) und dem aktiven Metaboliten (ungefähr 60% für Cmax und 48% für AUC) beobachtet. Diese Unterschiede werden nicht als klinisch bedeutsam betrachtet (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei älteren (≥65Jahre) Probanden wurden im Vergleich zu jüngeren Probanden höhere Expositionen gegenüber Ticagrelor (63% für Cmaxund 52% für AUC) und dem aktiven Metaboliten (ungefähr 60% für Cmaxund 48% für AUC) beobachtet. Diese Unterschiede werden nicht als klinisch bedeutsam betrachtet (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Klinische Daten in der pädiatrischen Population sind limitiert. Ticagrelor axapharm ist bei Kindern und Jugendlichen nicht indiziert (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +KlinischeDatenin der pädiatrischen Population sind limitiert. Ticagrelor axapharmist bei Kindern und Jugendlichen nicht indiziert (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Bei Patienten asiatischer Abstammung fällt die Bioverfügbarkeit im Mittel 39% höher aus als bei kaukasischen Patienten. Patienten, die sich selbst als Farbige bezeichneten, wiesen eine um 18% niedrigere Bioverfügbarkeit von Ticagrelor auf als kaukasische Patienten. In klinischen pharmakologischen Studien war die Exposition (Cmax und AUC) gegenüber Ticagrelor bei japanischen Probanden etwa 40% (20% nach Adjustierung für das Körpergewicht) höher als bei Kaukasiern. Die Exposition bei Patienten, welche sich selber als Hispanics oder Latino bezeichneten, war gleich wie diejenige bei Kaukasiern.
• +Bei Patienten asiatischer Abstammung fällt die Bioverfügbarkeit im Mittel 39% höher aus als bei kaukasischen Patienten. Patienten, die sich selbst als Farbige bezeichneten, wiesen eine um 18% niedrigere Bioverfügbarkeitvon Ticagrelor auf als kaukasische Patienten. In klinischen pharmakologischen Studien war die Exposition (Cmaxund AUC) gegenüber Ticagrelor bei japanischen Probanden etwa 40% (20% nach Adjustierung für das Körpergewicht) höher als bei Kaukasiern. Die Exposition bei Patienten, welche sich selber als Hispanics oder Latino bezeichneten, war gleich wie diejenige bei Kaukasiern.
• -In einer 2-jährigen Studie an Mäusen, die orale Dosen von bis zu 250 mg/kg/Tag (>18-faches der maximalen therapeutischen Humanexposition) erhalten hatten, wurden keine arzneimittelinduzierten Tumoren beobachtet. Bei männlichen Ratten kam es unter oralen Dosen von bis zu 120 mg/kg/Tag (>15-faches der maximalen therapeutischen Humanexposition) nicht zu einer Zunahme von Tumoren. Bei weiblichen Ratten war nur unter hohen Dosen (>25-faches der maximalen therapeutischen Humanexposition) ein Anstieg von uterinen Adenokarzinomen und hepatozellulären Adenomen und Adenokarzinomen sowie eine Verminderung von Hypophysenadenomen und mammären Fibroadenomen zu beobachten. Bei Applikation einer Dosis von 60 mg/kg/Tag (8-facher Unterschied zur maximalen therapeutischen Humanexposition) wurde keine Veränderung der Inzidenz von Tumoren verzeichnet. Die nur bei Ratten beobachteten uterinen Tumoren erwiesen sich als Ergebnis eines nicht-genotoxischen endokrinen Effekts einer Störung des Hormonhaushalts nach Applikation von hoch dosiertem Ticagrelor. Die gutartigen Lebertumoren werden als Folge der Reaktion der Leber auf die metabolische Belastung durch die hohen Dosen von Ticagrelor betrachtet. Die Relevanz dieser Ergebnisse für den Menschen ist zurzeit nicht abschliessend geklärt.
• +In einer 2-jährigen Studie an Mäusen, die orale Dosen von bis zu 250 mg/kg/Tag (>18-faches der maximalen therapeutischen Humanexposition) erhalten hatten, wurden keine arzneimittelinduzierten Tumoren beobachtet. Bei männlichen Ratten kam es unter oralen Dosen von bis zu 120 mg/kg/Tag (>15-faches der maximalen therapeutischen Humanexposition) nicht zu einer Zunahme von Tumoren. Bei weiblichen Ratten war nur unter hohenDosen (>25-faches der maximalen therapeutischen Humanexposition) ein Anstieg von uterinen Adenokarzinomen und hepatozellulären Adenomen und Adenokarzinomen sowie eine Verminderung von Hypophysenadenomen und mammären Fibroadenomen zu beobachten. Bei Applikation einer Dosis von 60 mg/kg/Tag (8-facher Unterschied zur maximalen therapeutischen Humanexposition) wurde keine Veränderung der Inzidenz von Tumoren verzeichnet. Die nur bei Ratten beobachteten uterinen Tumoren erwiesen sich als Ergebnis eines nicht-genotoxischen endokrinen Effekts einer Störung des Hormonhaushalts nach Applikation von hoch dosiertem Ticagrelor. Die gutartigen Lebertumoren werden als Folge der Reaktion der Leber auf die metabolische Belastung durch die hohen Dosen von Ticagrelor betrachtet. Die Relevanz dieser Ergebnisse für den Menschen ist zurzeit nicht abschliessend geklärt.
• -Ticagrelor wurde in einer Reihe von in vitround in vivo-Tests untersucht und hat sich dabei nicht als genotoxisch erwiesen.
• +Ticagrelor wurde in einer Reihe vonin vitroundin vivo-Tests untersucht und hat sich dabei nicht als genotoxisch erwiesen.
• -Es hat sich gezeigt, dass Ticagrelor bei weiblichen Ratten unter oralen Dosen von bis zu 200 mg/kg pro Tag (ungefähr 20-faches der maximalen therapeutischen Humanexposition) und bei männlichen Ratten unter Dosen von bis zu 180 mg/kg/Tag (15.7-faches der maximalen therapeutischen Humanexposition) keinen Einfluss auf die Fertilität besitzt.
• -Studien mit Ratten und Kaninchen haben Reproduktionstoxizität gezeigt, bei leicht reduzierter Zunahme des Körpergewichts der Mutter und reduzierter Lebensfähigkeit und verringertem Geburtsgewicht der Neugeborenen sowie verzögertem Wachstum.
• -Ticagrelor besass unter oralen Dosen von bis zu 100 mg/kg pro Tag bei Ratten (5.1-faches der maximalen therapeutischen Humanexposition) bzw. bis zu 42 mg/kg pro Tag bei Kaninchen (entspricht der maximalen therapeutischen Humanexposition) keine Wirkung auf die fetale Entwicklung. Zudem blieb Ticagrelor bei Ratten unter Dosen von bis zu 60 mg/kg/Tag (4.6-faches der maximalen therapeutischen Humanexposition) ohne Auswirkungen auf die Geburt oder postnatale Entwicklung. Bei höheren Dosen mit maternaler Toxizität wurden unspezifische Effekte bei den Nachkommen beobachtet.
• +Es hat sich gezeigt, dass Ticagrelor bei weiblichen Rattenunter oralen Dosen von bis zu 200 mg/kg pro Tag (ungefähr 20-faches der maximalen therapeutischen Humanexposition) und bei männlichen Ratten unter Dosen von bis zu 180 mg/kg/Tag (15.7-faches der maximalen therapeutischen Humanexposition) keinen Einfluss auf die Fertilität besitzt.
• +Studien mit Ratten und Kaninchen haben Reproduktionstoxizität gezeigt, bei leicht reduzierter Zunahme des Körpergewichts der Mutter und reduzierter Lebensfähigkeit und verringertem Geburtsgewicht der Neugeborenen sowie verzögertemWachstum.
• +Ticagrelor besass unter oralen Dosen von bis zu 100 mg/kg pro Tag bei Ratten (5.1-faches der maximalen therapeutischen Humanexposition) bzw. bis zu 42mg/kg pro Tag bei Kaninchen (entspricht der maximalen therapeutischen Humanexposition) keine Wirkung auf die fetale Entwicklung. Zudem blieb Ticagrelor bei Ratten unter Dosen von bis zu 60mg/kg/Tag (4.6-faches der maximalen therapeutischen Humanexposition) ohne Auswirkungen auf die Geburt oder postnatale Entwicklung. Bei höheren Dosen mit maternaler Toxizität wurden unspezifische Effekte bei den Nachkommen beobachtet.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP.» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP." bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Filmtabletten zu 60 mg: Blisterpackungen (Kalenderpackungen) zu 56 und 168 Filmtabletten. [B]
• +Filmtabletten zu 60 mg: Blisterpackungen (Kalenderpackungen) zu56 und 168 Filmtabletten. [B]
• -Oktober 2024.
• +November2025.