• -Runde (6 mm), weisse Filmtablette mit der Prägung "4MG" auf einer Seite und "FBN" auf der Rückseite.
• +Runde (6 mm), weisse Filmtablette mit der Prägung "4MG" auf einer Seite und "FBN" auf der Rückseite.
• -Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 20 mg Futibatinib oral einmal täglich.
• -Falls Futibatinib um mehr als 12 Stunden verpasst oder nach der Einnahme erbrochen wird, dürfen die entsprechenden Tabletten nicht nachgeholt werden. Die Behandlung soll wie gewohnt fortgesetzt werden.
• +Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 20 mg Futibatinib oral einmal täglich.
• +Falls die Einnahme von Futibatinib um mehr als 12 Stunden verpasst oder nach der Einnahme erbrochen wird, dürfen die entsprechenden Tabletten nicht nachgeholt werden. Die Behandlung soll wie gewohnt fortgesetzt werden.
• -Bei allen Patienten werden im Rahmen der Vorbeugung einer Hyperphosphatämie Ernährungsanpassungen für eine Einschränkung der Phosphatzufuhr empfohlen. Eine phosphatsenkende Therapie sollte eingeleitet werden, wenn der Serumphosphatspiegel 5,5 mg/dl oder mehr beträgt. Wenn der Serumphosphatspiegel über 7 mg/dl liegt, sollte die Futibatinib-Dosis je nach Dauer und Schwere der Hyperphosphatämie angepasst werden (siehe Tabelle 2). Eine anhaltende Hyperphosphatämie kann eine Weichteilmineralisation verursachen, darunter kutane Kalzifizierung, Gefässverkalkung und Myokardverkalkung (siehe RubrikRubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Falls LYTGOBI abgebrochen wird oder der Serumphosphatspiegel unter den Normalbereich fällt, sollten die phosphatsenkende Therapie und Diät abgesetzt werden. Schwere Hypophosphatämie kann mit Verwirrtheit, Krampfanfällen, fokalen neurologischen Befunden, Herzinsuffizienz, Atemversagen, Muskelschwäche, Rhabdomyolyse und hämolytischer Anämie einhergehenRubrik.
• +Bei allen Patienten werden im Rahmen der Vorbeugung einer Hyperphosphatämie Ernährungsanpassungen für eine Einschränkung der Phosphatzufuhr empfohlen. Eine phosphatsenkende Therapie sollte eingeleitet werden, wenn der Serumphosphatspiegel 5,5 mg/dl oder mehr beträgt. Wenn der Serumphosphatspiegel über 7 mg/dl liegt, sollte die Futibatinib-Dosis je nach Dauer und Schwere der Hyperphosphatämie angepasst werden (siehe Tabelle 2). Eine anhaltende Hyperphosphatämie kann eine Weichteilmineralisation verursachen, darunter kutane Kalzifizierung, Gefässverkalkung und Myokardverkalkung (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Falls LYTGOBI abgebrochen wird oder der Serumphosphatspiegel unter den Normalbereich fällt, sollten die phosphatsenkende Therapie und Diät abgesetzt werden. Schwere Hypophosphatämie kann mit Verwirrtheit, Krampfanfällen, fokalen neurologischen Befunden, Herzinsuffizienz, Atemversagen, Muskelschwäche, Rhabdomyolyse und hämolytischer Anämie einhergehen.
• -Gleichzeitige Anwendung von Futibatinib mit starken CYP3A/P-gp-Inhibitoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von Futibatinib mit starken CYP3A4/P-gp-Inhibitoren wie Itraconazol sollte vermieden werden (siehe Rubrike "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" sowie "Wechselwirkungen" ). Sollte das nicht möglich sein, kann unter sorgfältiger Überwachung der Verträglichkeit eine Reduktion der Futibatinib-Dosis auf die nächstniedrigere Dosisstufe in Betracht gezogen werden.
• -Gleichzeitige Anwendung von Futibatinib mit starken oder moderaten CYP3A/P-gp-Induktoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von Futibatinib mit starken oder moderaten CYP3A4/P-gp-Induktoren wie Rifampicin sollte vermieden werden (siehe Rubrike "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" sowie "Wechselwirkungen" ). Sollte das nicht möglich sein, kann unter sorgfältiger Überwachung der Verträglichkeit eine allmähliche Erhöhung der Futibatinib-Dosis in Betracht gezogen werden.
• +Gleichzeitige Anwendung von Futibatinib mit starken CYP3A-Inhibitoren
• +Die gleichzeitige Anwendung von Futibatinib mit starken CYP3A4-Inhibitoren wie Itraconazol sollte vermieden werden (siehe Rubriken "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" sowie "Wechselwirkungen" ). Sollte das nicht möglich sein, kann unter sorgfältiger Überwachung der Verträglichkeit eine Reduktion der Futibatinib-Dosis auf die nächstniedrigere Dosisstufe in Betracht gezogen werden.
• +Gleichzeitige Anwendung von Futibatinib mit starken oder moderaten CYP3A-Induktoren
• +Die gleichzeitige Anwendung von Futibatinib mit starken oder moderaten CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin sollte vermieden werden (siehe Rubriken "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" sowie "Wechselwirkungen" ). Sollte das nicht möglich sein, kann unter sorgfältiger Überwachung der Verträglichkeit eine allmähliche Erhöhung der Futibatinib-Dosis in Betracht gezogen werden.
• -Beim Auftreten von Toxizitäten sollte eine Dosisanpassungen oder ein Behandlungsunterbruch in Betracht gezogen werden. Die empfohlenen Dosisreduktionsstufen werden in Tabelle 1 aufgeführt.
• -Tabelle 1: Empfohlene Dosisreduktionsstufen von Futibatinib
• -Dosis Dosisreduktionsstufen
• +Beim Auftreten von Toxizitäten sollte eine Dosisanpassungen oder ein Behandlungsunterbruch in Betracht gezogen werden. Die empfohlenen Dosisreduktionsstufen werden in Tabelle 1 aufgeführt.
• +Tabelle 1: Empfohlene Dosisreduktionsstufen von Futibatinib
• + Dosis Dosisreduktionsstufen
• - 
• -Die Behandlung sollte permanent abgebrochen werden, wenn eine Patientin/ein Patient 12 mg Futibatinib einmal täglich nicht verträgt.
• -Dosisanpassungen bei Hyperphosphatämie werden in Tabelle 2 aufgeführt.
• -Tabelle 2: Dosisanpassungen bei Hyperphosphatämie
• -Nebenwirkung Änderung der Futibatinib-Dosis
• +Die Behandlung sollte permanent abgebrochen werden, wenn eine Patientin/ein Patient 12 mg Futibatinib einmal täglich nicht verträgt.
• +Dosisanpassungen bei Hyperphosphatämie werden in Tabelle 2 aufgeführt.
• +Tabelle 2: Dosisanpassungen bei Hyperphosphatämie
• + Nebenwirkung Änderung der Futibatinib-Dosis
• -bis 10 mg/dl nächstniedrigere Dosis -Falls das Serumphosphat innert 2 Wochen nach der
• +bis 10 mg/dl nächstniedrigere Dosis -Falls das Serumphosphat innert 2 Wochen nach der
• - nächstniedrigere Dosis reduzieren -Wenn das Serumphosphat innert 2 Wochen
• + nächstniedrigere Dosis reduzieren -Wenn das Serumphosphat innert 2 Wochen
• - 
• -Dosisanpassungen bei seröser Netzhautablösung werden in Tabelle 3 aufgeführt.
• -Tabelle 3: Dosisanpassungen bei seröser Netzhautablösung
• -Nebenwirkung Änderung der Futibatinib-Dosis
• +Dosisanpassungen bei seröser Netzhautablösung werden in Tabelle 3 aufgeführt.
• +Tabelle 3: Dosisanpassungen bei seröser Netzhautablösung
• + Nebenwirkung Änderung der Futibatinib-Dosis
• - Überwachung sollte gemäss der Beschreibung im Rubrik
• + Überwachung sollte gemäss der Beschreibung in Rubrik
• -schlechter als 20/40 oder um mehr zwei Dosisstufen niedriger wieder aufgenommen werden. -Falls
• +schlechter als 20/40 oder um mehr zwei Dosisstufen niedriger wieder aufgenommen werden. -Falls
• - 
• -Dosisanpassungen bei anderen Nebenwirkungen werden in Tabelle 4 aufgeführt.
• -Tabelle 4: Dosisanpassungen bei anderen Nebenwirkungen
• -Andere Nebenwirkunge Grad 3a -Futibatinib unterbrechen, bis die Toxizität auf Grad 1
• +Dosisanpassungen bei anderen Nebenwirkungen werden in Tabelle 4 aufgeführt.
• +Tabelle 4: Dosisanpassungen bei anderen Nebenwirkungen
• + Andere Nebenwirkunge Grad 3a -Futibatinib unterbrechen, bis die Toxizität auf Grad 1
• - fortsetzen -Bei hämatologischen Toxizitäten, die innert
• - 1 Woche abklingen, mit der Dosis vor dem Aussetzen -Bei
• - anderen Nebenwirkungen mit der nächstniedrigeren Dosis
• + fortsetzen – Bei hämatologischen Toxizitäten, die
• + innert 1 Woche abklingen, mit der Dosis vor dem
• + Aussetzen – Bei anderen Nebenwirkungen mit der
• + nächstniedrigeren Dosis
• - 
• -a Schweregrad gemäss Definition in den Allgemeinen Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse des National Cancer Institute (NCI CTCAE, Version 4.03).
• +a Schweregrad gemäss Definition in den Allgemeinen Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse des National Cancer Institute (NCI CTCAE, Version 4.03).
• -Für ältere Patienten (ab 65 Jahre) ist keine spezifische Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik "Pharmakodynamik" ).
• +Für ältere Patienten (ab 65 Jahre) ist keine spezifische Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik "Pharmakodynamik" ).
• -Für Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance [CLcr] 30 bis 89 ml/min, geschätzt nach Cockcroft-Gault) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr unter 30 ml/min) oder für Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die eine intermittierende Hämodialyse erhalten, liegen keine Daten vor, weshalb keine Dosisempfehlungen möglich sind (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ).
• +Für Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance [CLcr] 30 bis 89 ml/min, geschätzt nach Cockcroft-Gault) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr unter 30 ml/min) oder für Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die eine intermittierende Hämodialyse erhalten, liegen keine Daten vor, weshalb keine Dosisempfehlungen möglich sind (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Futibatinib bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen dazu keine Daten vor.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Futibatinib bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen dazu keine Daten vor.
• -Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der im Rubrik "Hilfsstoffe" genannten sonstigen Bestandteile.
• +Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in der Rubrik "Hilfsstoffe" genannten sonstigen Bestandteile.
• -Empfehlungen bezüglich Hyperphosphatämie umfassen eine Phosphatrestriktion über die Ernährung, die Verordnung einer phosphatsenkenden Therapie und bei Bedarf eine Dosisanpassung (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ). Eine phosphatsenkende Therapie wurde von 83,4 % der Patienten während der Behandlung mit Futibatinib angewendet (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Empfehlungen bezüglich Hyperphosphatämie umfassen eine Phosphatrestriktion über die Ernährung, die Verordnung einer phosphatsenkenden Therapie und bei Bedarf eine Dosisanpassung (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ). Eine phosphatsenkende Therapie wurde von 83,4 % der Patienten während der Behandlung mit Futibatinib angewendet (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Ophthalmologische Untersuchungen sollten vor Beginn der Therapie, 6 Wochen danach und jederzeit dringend bei Symptomen des Sehvermögens anberaumt werden. Bei Reaktionen einer serösen Netzhautablösung sind die Richtlinien für Dosisanpassungen zu beachten (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ).
• +Ophthalmologische Untersuchungen sollten vor Beginn der Therapie, 6 Wochen danach und jederzeit dringend bei Symptomen des Sehvermögens anberaumt werden. Bei Reaktionen einer serösen Netzhautablösung sind die Richtlinien für Dosisanpassungen zu beachten (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ).
• -Auf Grundlage des Wirkmechanismus und der Ergebnisse einer Tierstudie (siehe Rubrik "Präklinische Daten" ) kann Futibatinib bei schwangeren Frauen den Fötus schädigen. Schwangere Frauen müssen über das potenzielle Risiko für den Fötus informiert werden. Eine wirksame Verhütungsmethode ist durch Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mit gebärfähiger Partnerin während der Behandlung mit LYTGOBI und bis mindestens eine Woche danach anzuwenden. Barrieremethoden sind als zweite Verhütungsmethode anzuwenden (siehe Rubrik "Schwangerschaft, Stillzeit" ). Ein Schwangerschaftstest sollte vor Behandlungsbeginn erfolgen, um eine Schwangerschaft auszuschliessen.
• -Kombination mit starken CYP3A/P-gp-Inhibitoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A/P-gp-Inhibitoren sollte vermieden werden, da sie die Plasmakonzentration von Futibatinib erhöhen kann (siehe Rubrike "Dosierung/Anwendung" und "Wechselwirkungen" ).
• -Kombination mit starken oder mittelstarken CYP3A/P-gp-Induktoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von starken oder mittelstarken CYP3A/P-gp-Induktoren sollte vermieden werden, da sie die Plasmakonzentration von Futibatinib senken kann (siehe Rubrike "Dosierung/Anwendung" und "Wechselwirkungen" ).
• +Auf Grundlage des Wirkmechanismus und der Ergebnisse einer Tierstudie (siehe Rubrik "Präklinische Daten" ) kann Futibatinib bei schwangeren Frauen den Fötus schädigen. Schwangere Frauen müssen über das potenzielle Risiko für den Fötus informiert werden. Eine wirksame Verhütungsmethode ist durch Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mit gebärfähiger Partnerin während der Behandlung mit LYTGOBI und bis mindestens eine Woche danach anzuwenden. Barrieremethoden sind als zweite Verhütungsmethode anzuwenden (siehe Rubrik "Schwangerschaft, Stillzeit" ). Ein Schwangerschaftstest sollte vor Behandlungsbeginn erfolgen, um eine Schwangerschaft auszuschliessen.
• +Kombination mit starken CYP3A-Inhibitoren
• +Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren sollte vermieden werden, da sie die Plasmakonzentration von Futibatinib erhöhen kann (siehe Rubriken "Dosierung/Anwendung" und "Wechselwirkungen" ).
• +Kombination mit starken oder mittelstarken CYP3A-Induktoren
• +Die gleichzeitige Anwendung von starken oder mittelstarken CYP3A-Induktoren sollte vermieden werden, da sie die Plasmakonzentration von Futibatinib senken kann (siehe Rubriken "Dosierung/Anwendung" und "Wechselwirkungen" ).
• -LYTGOBI enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h., es ist nahezu "natriumfrei" .
• +LYTGOBI enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h., es ist nahezu "natriumfrei" .
• -CYP3A/P-gp-Inhibitoren
• -Die gleichzeitige Verabreichung mehrerer 200-mg-Dosen Itraconazol, eines starken CYP3A/P-gp-Inhibitors, erhöhte nach einer oralen Einzeldosis mit 20 mg Futibatinib die Cmax von Futibatinib um 51 % und die AUC um 41 %. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A/P-gp-Inhibitoren (z.B. Clarithromycin, Itraconazol) könnte also die Plasmakonzentration von Futibatinib erhöhen und sollte vermieden werden. Falls nicht möglich, sollte eine Reduktion der Futibatinib-Dosis auf die nächstniedrigere Dosisstufe anhand der beobachteten Verträglichkeit erwogen werden (siehe Rubrike "Dosierung/Anwendung" sowie "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -CYP3A/P-gp-Induktoren
• -Die gleichzeitige Verabreichung mehrerer 600-mg-Dosen Rifampicin, eines starken CYP3A/P-gp-Induktors, erhöhte nach einer oralen Einzeldosis mit 20 mg Futibatinib die Cmax von Futibatinib um 53 % und die AUC um 64 %. Die gleichzeitige Anwendung von starken und moderaten CYP3A/P-gp-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Efavirenz, Rifampicin) könnte also die Plasmakonzentration von Futibatinib verringern und sollte vermieden werden. Falls nicht möglich, sollte unter sorgfältiger Überwachung der Verträglichkeit eine allmähliche Erhöhung der Futibatinib-Dosis erwogen werden (siehe Rubrike "Dosierung/Anwendung" sowie "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +CYP3A-Inhibitoren
• +Die gleichzeitige Verabreichung mehrerer 200-mg-Dosen Itraconazol, eines starken CYP3A-Inhibitors, erhöhte nach einer oralen Einzeldosis mit 20 mg Futibatinib die Cmax von Futibatinib um 51 % und die AUC um 41 %. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren (z. B. Clarithromycin, Itraconazol) könnte also die Plasmakonzentration von Futibatinib erhöhen und sollte vermieden werden. Falls nicht möglich, sollte eine Reduktion der Futibatinib-Dosis auf die nächstniedrigere Dosisstufe anhand der beobachteten Verträglichkeit erwogen werden (siehe Rubriken "Dosierung/Anwendung" sowie "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +CYP3A-Induktoren
• +Die gleichzeitige Verabreichung mehrerer 600-mg-Dosen Rifampicin, eines starken CYP3A-Induktors, verringerte nach einer oralen Einzeldosis mit 20 mg Futibatinib die Cmax von Futibatinib um 53 % und die AUC um 64 %. Die gleichzeitige Anwendung von starken oder moderaten CYP3A-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Efavirenz, Rifampicin) könnte also die Plasmakonzentration von Futibatinib verringern und sollte vermieden werden. Falls nicht möglich, sollte unter sorgfältiger Überwachung der Verträglichkeit eine allmähliche Erhöhung der Futibatinib-Dosis erwogen werden (siehe Rubriken "Dosierung/Anwendung" sowie "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +P-gp-Inhibitoren
• +Die gleichzeitige Verabreichung mehrerer 200-mg-Dosen Chinidin, eines P-gp-Inhibitors, erhöhte die Cmax von Futibatinib um 8 % und die AUCinf um 17 % nach einer oralen Einzeldosis mit 20 mg Futibatinib. Die gleichzeitige Anwendung von P-gp-Inhibitoren hat daher wahrscheinlich keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Futibatinib-Exposition.
• +
• -Die geometrischen Mittelwerte der Cmax und der AUC für Futibatinib betrugen 108 % bzw. 105 % bei gleichzeitiger Verabreichung von Lansoprazol (ein Protonenpumpenhemmer) an gesunde Freiwillige im Vergleich zu Futibatinib allein. Die gleichzeitige Anwendung eines Protonenpumpen-Hemmers (Lansoprazol) führte nicht zu einer klinisch bedeutsamen Veränderung der Futibatinib-Exposition.
• +Die geometrischen Mittelwerte der Cmax und der AUC für Futibatinib betrugen 108 % bzw. 105 % bei gleichzeitiger Verabreichung von Lansoprazol (ein Protonenpumpenhemmer) an gesunde Freiwillige im Vergleich zu Futibatinib allein. Die gleichzeitige Anwendung eines Protonenpumpen-Hemmers hat daher wahrscheinlich keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Futibatinib-Exposition.
• -Futibatinib ist ein Substrat von P-gp und BCRP in vitro. Es wird nicht erwartet, dass die Hemmung von BCRP zu klinisch relevanten Veränderungen der Futibatinib-Exposition führt.
• +Futibatinib ist ein Substrat von P-gp und BCRP in vitro. Es wird nicht erwartet, dass die Hemmung von BCRP zu klinisch relevanten Veränderungen der Futibatinib-Exposition führt. Die Hemmung von P-gp führte nicht zu klinisch relevanten Auswirkungen auf die Futibatinib-Exposition in vivo.
• -Die geometrischen Mittelwerte der Cmax und der AUC für Midazolam (ein sensitives Substrat von CYP3A) betrugen 95 % bzw. 91 % bei gleichzeitiger Verabreichung von Futibatinib an gesunde Freiwillige im Vergleich zu Midazolam allein. Die gleichzeitige Verabreichung von Futibatinib hatte keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Midazolam-Exposition.
• -Wirkung von Futibatinib auf P-gp- und BCRP-Substrate
• -In vitro ist Futibatinib ein Inhibitor von P-gp und BCRP. Die gleichzeitige Verabreichung von Futibatinib mit P-gp- (z.B. Digoxin, Dabigatran, Colchicin) oder BCRP-Substraten (z.B. Rosuvastatin) kann deren Exposition erhöhen.
• +Die geometrischen Mittelwerte der Cmax und der AUC für Midazolam (ein sensitives Substrat von CYP3A) betrugen 95 % bzw. 91 % bei gleichzeitiger Verabreichung von Futibatinib an gesunde Freiwillige im Vergleich zu Midazolam allein. Die gleichzeitige Verabreichung von Futibatinib hat daher wahrscheinlich keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die CYP3A-Substrat-Exposition.
• +Wirkung von Futibatinib auf P-gp-Substrate
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von Futibatinib mit Digoxin (einem sensitiven P-gp-Substrat) an gesunde Probanden betrug das geometrische Mittel für Cmax und AUCinf 95 % bzw. 100 % des Wertes für Digoxin allein. Die gleichzeitige Anwendung von Futibatinib hat daher wahrscheinlich keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die P-gp-Substrat-Exposition.
• +Wirkung von Futibatinib auf BCRP-Substrate
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von Futibatinib mit Rosuvastatin (einem sensitiven BCRP-Substrat) an gesunde Probanden betrug das geometrische Mittel für Cmax und AUCinf 110 % bzw. 113 % des Wertes für Rosuvastatin allein. Die gleichzeitige Verabreichung von Futibatinib hat daher wahrscheinlich keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die BCRP-Substrat-Exposition.
• -In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Futibatinib das Potenzial hat, CYP1A2 zu induzieren. Die gleichzeitige Verabreichung von Futibatinib mit sensitiven Substraten von CYP1A2 (z.B. Olanzapin, Theophyllin) kann deren Exposition verringern und somit ihre Aktivität beeinträchtigen.
• +In-vitro-Studien deuteten darauf hin, dass Futibatinib das Potenzial hatte, CYP1A2 zu induzieren. Die gleichzeitige Verabreichung von Futibatinib mit sensitiven Substraten von CYP1A2 (z. B. Olanzapin, Theophyllin) kann deren Exposition verringern und somit ihre Aktivität beeinträchtigen.
• -In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Futibatinib CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A nicht hemmt und CYP2B6 oder CYP3A4 bei klinisch relevanten Konzentrationen nicht induziert.
• +In-vitro-Studien wiesen darauf hin, dass Futibatinib CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A nicht hemmte und CYP2B6 oder CYP3A4 bei klinisch relevanten Konzentrationen nicht induzierte.
• -In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Futibatinib OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 oder MATE2K bei klinisch relevanten Konzentrationen nicht hemmt.
• +In-vitro-Studien wiesen darauf hin, dass Futibatinib OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 oder MATE2K bei klinisch relevanten Konzentrationen nicht hemmte.
• -Es ist nicht bekannt, ob Futibatinib bzw. dessen Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit LYTGOBI und für 1 Woche nach der letzten Dosis unterbrochen werden.
• +Es ist nicht bekannt, ob Futibatinib bzw. dessen Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit LYTGOBI und für 1 Woche nach der letzten Dosis unterbrochen werden.
• -Es liegen keine Daten zur Auswirkungen von Futibatinib auf die menschliche Fertilität vor. Tierexperimentellen Fertilitätsstudien wurden mit Futibatinib nicht durchgeführt (siehe Rubrik "Präklinische Daten" ). Basierend auf der Pharmakologie von Futibatinib kann eine Beeinträchtigung der männlichen und weiblichen Fertilität nicht ausgeschlossen werden.
• +Es liegen keine Daten zu Auswirkungen von Futibatinib auf die menschliche Fertilität vor. Tierexperimentellen Fertilitätsstudien wurden mit Futibatinib nicht durchgeführt (siehe Rubrik "Präklinische Daten" ). Basierend auf der Pharmakologie von Futibatinib kann eine Beeinträchtigung der männlichen und weiblichen Fertilität nicht ausgeschlossen werden.
• -Das Sicherheitsprofil basiert auf gepoolten Daten von 318 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, die in der Hauptstudie TAS-120-101 mit einer Futibatinib-Monotherapie in der empfohlenen Dosis von 20 mg einmal täglich behandelt wurden, darunter 145 Patienten mit Cholangiokarzinom, die eine FGFR2-Fusion oder ein FGFR2-Rearrangement aufwiesen. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥20 %) waren Hyperphosphatämie (88,1 %), Verstopfung (34,9 %), Durchfall (33,3 %), Nagelerkrankungen (29,6 %), Übelkeit (27,0 %), Fatigue (26,4 %), erhöhte AST (26,1 %), verminderter Appetit (24,8 %), Erbrechen (23,0%), Alopezie (22,0 %), und Mundtrockenheit (22,0 %).
• -Die häufigste schwerwiegenden Nebenwirkung war Darmverschluss (2,2 %).
• -Ein permanenter Abbruch aufgrund von Nebenwirkungen wurde bei 9,1 % der Patienten berichtet; die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Absetzen führten, waren Anämie (0,6 %), verminderter Appetit (0,6 %), Durchfall (0,6 %), Darmverschluss (0,6 %), Muskelschwäche (0,6 %) und Stomatitis (0,6 %); alle anderen Nebenwirkungen traten nur einmal auf.
• +Das Sicherheitsprofil basiert auf gepoolten Daten von 318 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, die in der Hauptstudie TAS-120-101 mit einer Futibatinib-Monotherapie in der empfohlenen Dosis von 20 mg einmal täglich behandelt wurden, darunter 145 Patienten mit Cholangiokarzinom, die eine FGFR2-Fusion oder ein FGFR2-Rearrangement aufwiesen. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 20 %) waren Hyperphosphatämie (88,1 %), Verstopfung (34,9 %), Durchfall (33,3 %), Nagelerkrankungen (29,6 %), Übelkeit (27,0 %), Fatigue (26,4 %), erhöhte AST (26,1 %), verminderter Appetit (24,8 %), Erbrechen (23,0%), Alopezie (22,0 %), und Mundtrockenheit (22,0 %).
• +Die häufigste schwerwiegenden Nebenwirkung war Darmverschluss (2,2 %).
• +Ein permanenter Abbruch aufgrund von Nebenwirkungen wurde bei 9,1 % der Patienten berichtet; die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Absetzen führten, waren Anämie (0,6 %), verminderter Appetit (0,6 %), Durchfall (0,6 %), Darmverschluss (0,6 %), Muskelschwäche (0,6 %) und Stomatitis (0,6 %); alle anderen Nebenwirkungen traten nur einmal auf.
• -Die bei 318 mit LYTGOBI behandelten Patienten berichteten Nebenwirkungen sind gemäss MedDRA-Systemorganklasse (SOC) aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind "sehr häufig" (≥1/10) und "häufig" (≥1/100 bis < 1/10). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad dargestellt.
• -Tabelle 5: Nebenwirkungen bei Patienten, die mit einer Lytgobi-Monotherapie mit 20 mg QD behandelt wurden (n = 318)
• -Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstör Sehr häufig Hyperphosphatämie Verminderter Appetit
• +Die bei 318 mit LYTGOBI behandelten Patienten berichteten Nebenwirkungen sind gemäss MedDRA-Systemorganklasse (SOC) aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind "sehr häufig" (≥ 1/10) und "häufig" (≥ 1/100 bis < 1/10). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad dargestellt.
• +Tabelle 5: Nebenwirkungen bei Patienten, die mit einer Lytgobi-Monotherapie mit 20 mg QD behandelt wurden (n = 318)
• + Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstör Sehr häufig Hyperphosphatämie Verminderter Appetit
• -Erkrankungen des Gastrointestina Sehr häufig Stomatitis Durchfall Übelkeit Verstopfung
• +Erkrankungen des Gastrointestina Sehr häufig Stomatitis Durchfall Übelkeit Verstopfung
• -Allgemeine Erkrankungen und Sehr häufig Fatigue Asthenie
• +Allgemeine Erkrankungen und Sehr häufig Fatigue Asthenie
• - 
• -Hyperphosphatämie wurde bei 88,1 % der mit Futibatinib behandelten Patienten berichtet, und 23,6 % erlitten Ereignisse vom Grad 3, definiert als Serumphosphat von > 7 mg/dl bis ≤10 mg/dl, unabhängig von klinischen Symptomen. Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Hyperphosphatämie aller Grade betrug 5,0 Tage (Bereich: 3,0 bis 117,0 Tage).
• -Keine der Reaktionen war vom Schweregrad 4 oder 5, schwerwiegend oder führte zum Absetzen von Futibatinib. Behandlungsunterbrüche waren bei 21,1 % der Patienten und eine Dosisreduktion bei 12,9 % erforderlich. Die Hyperphosphatämie war mit einer Phosphatrestriktion über die Ernährung oder der Verabreichung einer phosphatsenkenden Therapie bzw. einer Dosisanpassung behandelbar.
• -Empfehlungen bezüglich Hyperphosphatämie siehe Rubrike "Dosierung/Anwendung" sowie "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• +Hyperphosphatämie wurde bei 88,1 % der mit Futibatinib behandelten Patienten berichtet, und 23,6 % erlitten Ereignisse vom Grad 3, definiert als Serumphosphat von > 7 mg/dl bis ≤ 10 mg/dl, unabhängig von klinischen Symptomen. Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Hyperphosphatämie aller Grade betrug 5,0 Tage (Bereich: 3,0 bis 117,0 Tage).
• +Keine der Reaktionen war vom Schweregrad 4 oder 5, schwerwiegend oder führte zum Absetzen von Futibatinib. Behandlungsunterbrüche waren bei 21,1 % der Patienten und eine Dosisreduktion bei 12,9 % erforderlich. Die Hyperphosphatämie war mit einer Phosphatrestriktion über die Ernährung oder der Verabreichung einer phosphatsenkenden Therapie bzw. einer Dosisanpassung behandelbar.
• +Empfehlungen bezüglich Hyperphosphatämie siehe Rubriken "Dosierung/Anwendung" sowie "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• -Eine seröse Netzhautablösung trat bei 8,5 % aller mit Futibatinib behandelten Patienten auf. Die Reaktionen waren alle vom Schweregrad 1 oder 2. Behandlungsunterbrüche waren bei 1,3 % der Patienten und eine Dosisreduktion bei 1,6 % erforderlich. Keine der Reaktionen führte zum Absetzen von Futibatinib. Die serösen Netzhautablösungen waren im Allgemeinen gut kontrollierbar.
• -Empfehlungen bezüglich seröser Netzhautablösung siehe Rubrike "Dosierung/Anwendung" sowie "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• +Eine seröse Netzhautablösung trat bei 8,5 % aller mit Futibatinib behandelten Patienten auf. Die Reaktionen waren alle vom Schweregrad 1 oder 2. Behandlungsunterbrüche waren bei 1,3 % der Patienten und eine Dosisreduktion bei 1,6 % erforderlich. Keine der Reaktionen führte zum Absetzen von Futibatinib. Die serösen Netzhautablösungen waren im Allgemeinen gut kontrollierbar.
• +Empfehlungen bezüglich seröser Netzhautablösung siehe Rubriken "Dosierung/Anwendung" sowie "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• -Die Signalgebung des konstitutiven Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptors (FGFR) kann die Proliferation und das Überleben von malignen Zellen unterstützen. Futibatinib ist ein Tyrosinkinase-Inhibitor, der FGFR 1, 2, 3 und 4 irreversibel durch kovalente Bindungen hemmt. Futibatinib zeigte in vitro hemmende Aktivität gegen FGFR2-Resistenzmutationen (N550H, V565I, E566G, K660M).
• +Die Signalgebung des konstitutiven Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptors (FGFR) kann die Proliferation und das Überleben von malignen Zellen unterstützen. Futibatinib ist ein Tyrosinkinase-Inhibitor, der FGFR 1, 2, 3 und 4 irreversibel durch kovalente Bindungen hemmt. Futibatinib zeigte in vitro hemmende Aktivität gegen FGFR2-Resistenzmutationen (N550H, V565I, E566G, K660M).
• -Eine phosphatsenkende Therapie und Dosisanpassungen werden zur Behandlung von Hyperphosphatämie empfohlen; siehe Rubrike "Dosierung/Abwendung" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" sowie "Nebenwirkungen" ).
• +Eine phosphatsenkende Therapie und Dosisanpassungen werden zur Behandlung von Hyperphosphatämie empfohlen; siehe Rubriken "Dosierung/Abwendung" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" sowie "Nebenwirkungen" ).
• -TAS-120-101, eine multizentrische, offene, einarmige Studie, untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Futibatinib bei vorbehandelten Patienten mit einem inoperablen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Cholangiokarzinom. Patienten mit vorgängiger FGFR-gerichteter Therapie wurden ausgeschlossen. Die Wirksamkeitspopulation bestand aus 103 Patienten, bei denen es während oder nach mindestens einer vorherigen Chemotherapie auf Gemcitabin- und Platinbasis zu einer Progression gekommen war und die gemäss Tests in zentralen oder lokalen Labors eine FGFR2-Fusion (77,7 %) oder ein FGFR2-Rearrangement (22,3 %) aufwiesen.
• -Die Patienten erhielten Futibatinib einmal täglich zum Einnehmen in einer Dosis von 20 mg bis zu einer Krankheitsprogression oder einer inakzeptablen Toxizität. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR) gemäss Beurteilung durch eine unabhängige Prüfkommission (Independent Review Committee, IRC) gemäss RECIST v1.1, wobei die Ansprechdauer (Duration of Response, DoR) als wichtiger sekundärer Endpunkt diente.
• -Das mediane Alter betrug 58 Jahre (Bereich: 22 bis 79 Jahre), 22,3 % waren ≥65-jährig, 56,3 % waren weiblich und 49,5 % waren weiss. Alle Patienten (100 %) hatten einen Baseline-Leistungsstatus gemäss Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 (46,6 %) oder 1 (53,4 %). Alle Patienten hatten mindestens eine vorgängige systemische Therapielinie, 30,1 % hatten zwei vorgängige Therapielinien, und 23,3 % hatten drei oder mehr vorgängige Therapielinien. Alle Patienten erhielten zuvor eine Therapie auf Platinbasis, darunter 91 % mit Gemcitabin/Cisplatin.
• -Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 6 zusammengefasst. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 2,5 Monate (Bereich: 0,7–7,4 Monate).
• -Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse
• - LYTGOBI (N = 103)
• +TAS-120-101, eine multizentrische, offene, einarmige Studie, untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Futibatinib bei vorbehandelten Patienten mit einem inoperablen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Cholangiokarzinom. Patienten mit vorgängiger FGFR-gerichteter Therapie wurden ausgeschlossen. Die Wirksamkeitspopulation bestand aus 103 Patienten, bei denen es während oder nach mindestens einer vorherigen Chemotherapie auf Gemcitabin- und Platinbasis zu einer Progression gekommen war und die gemäss Tests in zentralen oder lokalen Labors eine FGFR2-Fusion (77,7 %) oder ein FGFR2-Rearrangement (22,3 %) aufwiesen.
• +Die Patienten erhielten Futibatinib einmal täglich zum Einnehmen in einer Dosis von 20 mg bis zu einer Krankheitsprogression oder einer inakzeptablen Toxizität. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR) gemäss Beurteilung durch eine unabhängige Prüfkommission (Independent Review Committee, IRC) gemäss RECIST v1.1, wobei die Ansprechdauer (Duration of Response, DoR) als wichtiger sekundärer Endpunkt diente.
• +Das mediane Alter betrug 58 Jahre (Bereich: 22 bis 79 Jahre), 22,3 % waren ≥ 65-jährig, 56,3 % waren weiblich und 49,5 % waren weiss. Alle Patienten (100 %) hatten einen Baseline-Leistungsstatus gemäss Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 (46,6 %) oder 1 (53,4 %). Alle Patienten hatten mindestens eine vorgängige systemische Therapielinie, 30,1 % hatten zwei vorgängige Therapielinien, und 23,3 % hatten drei oder mehr vorgängige Therapielinien. Alle Patienten erhielten zuvor eine Therapie auf Platinbasis, darunter 91 % mit Gemcitabin/Cisplatin.
• +Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 6 zusammengefasst. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 2,5 Monate (Bereich: 0,7–7,4 Monate).
• +Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse
• + LYTGOBI (N = 103)
• - 
• -Hinweis: Die Daten stammen von der IRC gemäss RECIST v1.1 und komplettes sowie partielles Ansprechen sind bestätigt worden.
• +Hinweis: Die Daten stammen von der IRC gemäss RECIST v1.1 und komplettes sowie partielles Ansprechen sind bestätigt worden.
• -In der klinischen Studie zu Futibatinib waren 22,3 % der Patienten 65-jährig oder älter. Es wurde kein Unterschied in Bezug auf die Wirksamkeit zwischen diesen und Patienten unter 65 Jahren festgestellt.
• +In der klinischen Studie zu Futibatinib waren 22,3 % der Patienten 65-jährig oder älter. Es wurde kein Unterschied in Bezug auf die Wirksamkeit zwischen diesen und Patienten unter 65 Jahren festgestellt.
• -Die Pharmakokinetik von Futibatinib wurde bei Patienten mit einer fortgeschrittenen Krebserkrankung untersucht, denen einmal täglich 20 mg verordnet wurden, sofern nichts anderes angegeben ist.
• -Futibatinib weist eine lineare Pharmakokinetik über den Dosisbereich von 4 mg bis 24 mg auf. Der Steady-State wurde nach der ersten Verabreichung mit einem Akkumulationsverhältnis im geometrischen Mittel von 1,03 erreicht. Bei der empfohlenen Dosis von 20 mg einmal täglich betrug die Steady-State-AUCss im geometrischen Mittel 790 ng·h/ml (44,7 % gCV) und die Cmax,ss 144 ng/ml (50,3 % gCV).
• +Die Pharmakokinetik von Futibatinib wurde bei Patienten mit einer fortgeschrittenen Krebserkrankung untersucht, denen einmal täglich 20 mg verordnet wurden, sofern nichts anderes angegeben ist.
• +Futibatinib weist eine lineare Pharmakokinetik über den Dosisbereich von 4 mg bis 24 mg auf. Der Steady-State wurde nach der ersten Verabreichung mit einem Akkumulationsverhältnis im geometrischen Mittel von 1,03 erreicht. Bei der empfohlenen Dosis von 20 mg einmal täglich betrug die Steady-State-AUCss im geometrischen Mittel 790 ng·h/ml (44,7 % gCV) und die Cmax,ss 144 ng/ml (50,3 % gCV).
• -Die mediane Zeit bis zum Erreichen der Spitzenplasmakonzentration (tmax ) betrug 2 Stunden (Bereich: 1,2 bis 22,8).
• -Nach Verabreichung einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit (900–1000 Kalorien mit ca. 50 % des Kaloriengehalts der Mahlzeit aus Fett) wurden bei gesunden Freiwilligen keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bei der Pharmakokinetik von Futibatinib beobachtet.
• +Die mediane Zeit bis zum Erreichen der Spitzenplasmakonzentration (tmax ) betrug 2 Stunden (Bereich: 1,2 bis 22,8).
• +Nach Verabreichung einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit (900–1000 Kalorien mit ca. 50 % des Kaloriengehalts der Mahlzeit aus Fett) wurden bei gesunden Freiwilligen keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bei der Pharmakokinetik von Futibatinib beobachtet.
• -Futibatinib ist zu etwa 95 % an menschliche Plasmaproteine gebunden, vorwiegend an Albumin und saures Alpha-1-Glykoprotein. Das geschätzte scheinbare Verteilungsvolumen betrug 66,1 l (17,5 %).
• +Futibatinib ist zu etwa 95 % an menschliche Plasmaproteine gebunden, vorwiegend an Albumin und saures Alpha-1-Glykoprotein. Das geschätzte scheinbare Verteilungsvolumen betrug 66,1 l (17,5 %).
• -Futibatinib wird in vitro vorwiegend durch CYP3A (40–50 %) sowie durch Glutathion-Konjugation (50–60 %) metabolisiert. Nach oraler Verabreichung einer einzelnen radioaktiv markierten Futibatinib-Dosis von 20 mg in einer [14C]-Massenbilanzstudie mit gesunden erwachsenen Männern war die wichtigste auf das Arzneimittel zurückzuführende Einheit im Plasma unverändertes Futibatinib (59,19 % der gesamten radioaktiven Probe); danach folgte ein inaktiver Metabolit, das Cysteinylglycin-Konjugat TAS-06-22952 (zu > 10 % der Dosis).
• +Futibatinib wird in vitro vorwiegend durch CYP3A (40–50 %) sowie durch Glutathion-Konjugation (50–60 %) metabolisiert. Nach oraler Verabreichung einer einzelnen radioaktiv markierten Futibatinib-Dosis von 20 mg in einer [14C]-Massenbilanzstudie mit gesunden erwachsenen Männern war die wichtigste auf das Arzneimittel zurückzuführende Einheit im Plasma unverändertes Futibatinib (59,19 % der gesamten radioaktiven Probe); danach folgte ein inaktiver Metabolit, das Cysteinylglycin-Konjugat TAS-06-22952 (zu > 10 % der Dosis).
• -Die mittlere Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von Futibatinib betrug 2,94 Stunden (26,5 % CV), und das geometrische Mittel der scheinbaren Clearance (CL/F) war 19,8 l/h (23,0 %).
• +Die mittlere Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von Futibatinib betrug 2,94 Stunden (26,5 % CV), und das geometrische Mittel der scheinbaren Clearance (CL/F) war 19,8 l/h (23,0 %).
• -Nach einer einmaligen oralen Behandlung mit 20 mg radioaktiv markiertem Futibatinib bei gesunden erwachsenen Männern wurden etwa 64 % der Dosis im Stuhl und 6 % im Urin gewonnen. Die Ausscheidung von Futibatinib in unveränderter Form war im Urin oder Stuhl vernachlässigbar.
• +Nach einer einmaligen oralen Behandlung mit 20 mg radioaktiv markiertem Futibatinib bei gesunden erwachsenen Männern wurden etwa 64 % der Dosis im Stuhl und 6 % im Urin gewonnen. Die Ausscheidung von Futibatinib in unveränderter Form war im Urin oder Stuhl vernachlässigbar.
• -Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der systemischen Exposition (weniger als 25 % Unterschied in der AUC) gegenüber Futibatinib auf der Grundlage von Alter (18 bis 82 Jahre), Geschlecht, Abstammung, Körpergewicht (36 bis 152 kg), leichten bis mässigen Nierenfunktionsstörungen oder Leberfunktionsstörungen beobachtet. Die Auswirkung einer schweren Nierenfunktionsstörung und einer Dialyse bei terminaler Niereninsuffizienz auf die Futibatinib-Exposition ist nicht bekannt (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ).
• +Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der systemischen Exposition (weniger als 25 % Unterschied in der AUC) gegenüber Futibatinib auf der Grundlage von Alter (18 bis 82 Jahre), Geschlecht, Abstammung, Körpergewicht (36 bis 152 kg), leichten bis mässigen Nierenfunktionsstörungen oder Leberfunktionsstörungen beobachtet. Die Auswirkung einer schweren Nierenfunktionsstörung und einer Dialyse bei terminaler Niereninsuffizienz auf die Futibatinib-Exposition ist nicht bekannt (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ).
• -Ein dosisabhängiger Anstieg des Phosphatspiegels im Blut wurde nach einmal täglicher Einnahme von Futibatinib im Dosisbereich von 4 mg bis 24 mg beobachtet.
• -Es wurden innerhalb des Expositionsbereichs, der sich aus der einmal täglichen Einnahme von 20 mg Futibatinib ergab, keine statistisch signifikanten Expositions-Wirksamkeits-Beziehungen für die ORR beobachtet.
• +Ein dosisabhängiger Anstieg des Phosphatspiegels im Blut wurde nach einmal täglicher Einnahme von Futibatinib im Dosisbereich von 4 mg bis 24 mg beobachtet.
• +Es wurden innerhalb des Expositionsbereichs, der sich aus der einmal täglichen Einnahme von 20 mg Futibatinib ergab, keine statistisch signifikanten Expositions-Wirksamkeits-Beziehungen für die ORR beobachtet.
• -Die auffälligsten toxikologischen Befunde nach wiederholter Verabreichung von Futibatinib sowohl bei Ratten als auch bei Hunden wurden der vorgesehenen pharmakologischen Aktivität von Futibatinib als ein irreversibler FGFR-Hemmer zugeschrieben. Diese umfassten die Zunahme von anorganischem Phosphor und Calcium im Plasma, ektopische Mineralisierung in verschiedenen Organen und Geweben und Läsionen in Knochen/Knorpel, die bei einer Futibatinib-Exposition unterhalb der menschlichen Exposition bei der klinischen Dosis von 20 mg auftraten. Hornhautläsionen wurden nur bei Ratten gefunden. Diese Wirkungen waren mit Ausnahme der ektopischen Mineralisierung reversibel.
• +Die auffälligsten toxikologischen Befunde nach wiederholter Verabreichung von Futibatinib sowohl bei Ratten als auch bei Hunden wurden der vorgesehenen pharmakologischen Aktivität von Futibatinib als ein irreversibler FGFR-Hemmer zugeschrieben. Diese umfassten die Zunahme von anorganischem Phosphor und Calcium im Plasma, ektopische Mineralisierung in verschiedenen Organen und Geweben und Läsionen in Knochen/Knorpel, die bei einer Futibatinib-Exposition unterhalb der menschlichen Exposition bei der klinischen Dosis von 20 mg auftraten. Hornhautläsionen wurden nur bei Ratten gefunden. Diese Wirkungen waren mit Ausnahme der ektopischen Mineralisierung reversibel.
• -Die orale Verabreichung von Futibatinib an trächtige Ratten während der Organogenese führte bei 10 mg/kg pro Tag zu 100 % Verlust nach der Implantation (etwa das 3,15-Fache der menschlichen Exposition gemäss AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis). Bei einer Dosierung von 0,5 mg/kg pro Tag (etwa das 0,15-Fache der menschlichen Exposition gemäss AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis) wurden ein verringertes mittleres Körpergewicht des Fötus sowie eine Zunahme fötaler Skelett- und Viszeralfehlbildungen, einschliesslich grösserer Blutgefässveränderungen, beobachtet.
• +Die orale Verabreichung von Futibatinib an trächtige Ratten während der Organogenese führte bei 10 mg/kg pro Tag zu 100 % Verlust nach der Implantation (etwa das 3,15-Fache der menschlichen Exposition gemäss AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis). Bei einer Dosierung von 0,5 mg/kg pro Tag (etwa das 0,15-Fache der menschlichen Exposition gemäss AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis) wurden ein verringertes mittleres Körpergewicht des Fötus sowie eine Zunahme fötaler Skelett- und Viszeralfehlbildungen, einschliesslich grösserer Blutgefässveränderungen, beobachtet.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -PVC/PCTFE-laminierte Blisterpackungen mit einer Durchdrückfolie aus Aluminium und einer Tablette pro Kavität. Jede Blisterpackung enthält einen Vorrat an Filmtabletten für 7 Tage, verpackt in einer Klappkarte aus Karton in den folgenden drei Dosispackungen:
• --20-mg-Tagesdosis: Jede Klappkarte enthält 35 Tabletten (5 Tabletten einmal täglich). [A]
• --16-mg-Tagesdosis: Jede Klappkarte enthält 28 Tabletten (4 Tabletten einmal täglich). [A]
• --12-mg-Tagesdosis: Jede Klappkarte enthält 21 Tabletten (3 Tabletten einmal täglich). [A]
• +PVC/PCTFE-laminierte Blisterpackungen mit einer Durchdrückfolie aus Aluminium und einer Tablette pro Kavität. Jede Blisterpackung enthält einen Vorrat an Filmtabletten für 7 Tage, verpackt in einer Klappkarte aus Karton in den folgenden drei Dosispackungen:
• +-20-mg-Tagesdosis: Jede Klappkarte enthält 35 Tabletten (5 Tabletten einmal täglich). [A]
• +-16-mg-Tagesdosis: Jede Klappkarte enthält 28 Tabletten (4 Tabletten einmal täglich). [A]
• +-12-mg-Tagesdosis: Jede Klappkarte enthält 21 Tabletten (3 Tabletten einmal täglich). [A]
• -Juli 2024
• +Mai 2026