• -Jede 240 mg Filmtablette enthält 4,0 mg Lactose (als Monohydrat) und bis zu 1,90 mg Natrium.
• -Jede 480 mg Filmtablette enthält 6,4 mg Lactose (als Monohydrat) und bis zu 3,80 mg Natrium.
• +Jede 240 mg Filmtablette enthält 4,0 mg Lactose (als Monohydrat) und bis zu 1,90 mg Natrium.
• +Jede 480 mg Filmtablette enthält 6,4 mg Lactose (als Monohydrat) und bis zu 3,80 mg Natrium.
• -Jedes 20 mg Granulat im Beutel enthält 1,7 mg Lactose (als Monohydrat) und bis zu 0,23 mg Natrium.
• -Jedes 120 mg Granulat im Beutel enthält 9,9 mg Lactose (als Monohydrat) und bis zu 1,35 mg Natrium.
• +Jedes 20 mg Granulat im Beutel enthält 1,7 mg Lactose (als Monohydrat) und bis zu 0,23 mg Natrium.
• +Jedes 120 mg Granulat im Beutel enthält 9,9 mg Lactose (als Monohydrat) und bis zu 1,35 mg Natrium.
• -Hydroxypropylbetadex (150 mg/ml), Natriumchlorid (3,1 mg/ml), Natriumhydroxid (1,2 mg/ml), Aqua ad iniectabilia. Die Natriumhydroxidmenge kann angepasst werden, um einen pH-Wert von ca. 7,5 zu erreichen.
• -Jede 240 mg Durchstechflasche enthält 23 mg Natrium und 1800 mg Hydroxypropylbetadex (Cyclodextrin).
• -Jede 480 mg Durchstechflasche enthält 46 mg Natrium und 3600 mg Hydroxypropylbetadex (Cyclodextrin).
• +Hydroxypropylbetadex (150 mg/ml), Natriumchlorid (3,1 mg/ml), Natriumhydroxid (1,2 mg/ml), Aqua ad iniectabilia. Die Natriumhydroxidmenge kann angepasst werden, um einen pH-Wert von ca. 7,5 zu erreichen.
• +Jede 240 mg Durchstechflasche enthält 23 mg Natrium und 1800 mg Hydroxypropylbetadex (Cyclodextrin).
• +Jede 480 mg Durchstechflasche enthält 46 mg Natrium und 3600 mg Hydroxypropylbetadex (Cyclodextrin).
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Filmtablette
• +Prevymis Filmtablette enthält 240 mg oder 480 mg Letermovir.
• +Granulat im Beutel
• +Jeder Beutel Prevymis Granulat enthält 20 mg oder 120 mg Letermovir.
• +Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• +Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist eine klare, sterile Lösung ohne Konservierungsstoffe und kann wenige kleine durchsichtige oder weisse Partikel enthalten. Das Konzentrat wird in Einzeldosis-Durchstechflaschen mit 240 mg oder 480 mg Letermovir je Durchstechflasche dargereicht. 1 ml Lösung enthält 20 mg Letermovir.
• +Prevymis 240 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 12 ml pro Durchstechflasche.
• +Prevymis 480 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 24 ml pro Durchstechflasche.
• +Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss vor der Verabreichung verdünnt werden. Nur als intravenöse (i.v.) Infusion verabreichen.
• -Prevymis ist indiziert zur Prophylaxe von Cytomegalovirus-(CMV)-Infektionen oder -Erkrankungen bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab dem Alter von 2 Monaten und mit einem Körpergewicht von mindestens 5 kg, die CMV-seropositive Empfänger [R+] eines allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantats sind.
• +Prevymis ist indiziert zur Prophylaxe von Cytomegalovirus-(CMV)-Infektionen oder -Erkrankungen bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab dem Alter von 2 Monaten und mit einem Körpergewicht von mindestens 5 kg, die CMV-seropositive Empfänger [R+] eines allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantats sind.
• -Prevymis ist indiziert zur Prophylaxe der CMV-Erkrankung bei Erwachsenen und Jugendlichen ab dem Alter von 12 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg, die Nierentransplantatempfänger mit hohem Risiko (CMV-seropositiver Spender/CMV-seronegativer Empfänger [D+/R-]) sind.
• +Prevymis ist indiziert zur Prophylaxe der CMV-Erkrankung bei Erwachsenen und Jugendlichen ab dem Alter von 12 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg, die Nierentransplantatempfänger mit hohem Risiko (CMV-seropositiver Spender/CMV-seronegativer Empfänger [D+/R-]) sind.
• -Prevymis Granulat wird oral, gemischt mit weicher Nahrung oder über eine nasogastrale Sonde (NG-Sonde) oder eine Gastrostomie-Sonde (G-Sonde) verabreicht (siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise»). Das Granulat sollte nicht zerdrückt oder zerkaut werden.
• +Prevymis Granulat wird oral, gemischt mit weicher Nahrung oder über eine nasogastrale Sonde (NG-Sonde) oder eine Gastrostomie-Sonde (G-Sonde) verabreicht (siehe Abschnitt "Sonstige Hinweise" ). Das Granulat sollte nicht zerdrückt oder zerkaut werden.
• -Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, das Hydroxypropylbetadex enthält, sollte nur bei Patienten angewendet werden, die keine orale Therapie einnehmen können. Patienten sollten auf orales Prevymis umgestellt werden, sobald sie in der Lage sind, orale Arzneimittel einzunehmen. Siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und Abschnitt «Pharmakokinetik» von Letermovir nach i.v. und oraler Verabreichung.
• -Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss vor der Verabreichung verdünnt werden (siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise»). Nur als intravenöse (i.v.) Infusion durch einen sterilen 0,2 μm oder 0,22 μm Inline-Filter aus Polyethersulfon (PES) verabreichen. Nicht als intravenöse Schnellinfusion oder Bolus verabreichen. Verabreichen Sie Prevymis nach der Verdünnung durch intravenöse Infusion über einen peripheren oder zentralen Venenkatheter über einen Gesamtzeitraum von ca. 60 Minuten. Verabreichen Sie den gesamten Inhalt des Infusionsbeutels.
• -Prevymis Filmtabletten, Granulat im Beutel und Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung können abwechselnd nach Ermessen des Arztes angewendet werden. Bei pädiatrischen HSZT-Empfängern mit einem Körpergewicht von unter 30 kg kann beim Wechsel zwischen einer oralen und der intravenösen Darreichungsform eine Dosisanpassung erforderlich sein (siehe Empfohlene Dosierung und Dosierungsanpassung bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 5 kg bis unter 30 kg).
• +Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, das Hydroxypropylbetadex enthält, sollte nur bei Patienten angewendet werden, die keine orale Therapie einnehmen können. Patienten sollten auf orales Prevymis umgestellt werden, sobald sie in der Lage sind, orale Arzneimittel einzunehmen. Siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und Abschnitt "Pharmakokinetik" von Letermovir nach i.v. und oraler Verabreichung.
• +Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss vor der Verabreichung verdünnt werden (siehe Abschnitt "Sonstige Hinweise" ). Nur als intravenöse (i.v.) Infusion durch einen sterilen 0,2 μm oder 0,22 μm Inline-Filter aus Polyethersulfon (PES) verabreichen. Nicht als intravenöse Schnellinfusion oder Bolus verabreichen. Verabreichen Sie Prevymis nach der Verdünnung durch intravenöse Infusion über einen peripheren oder zentralen Venenkatheter über einen Gesamtzeitraum von ca. 60 Minuten. Verabreichen Sie den gesamten Inhalt des Infusionsbeutels.
• +Prevymis Filmtabletten, Granulat im Beutel und Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung können abwechselnd nach Ermessen des Arztes angewendet werden. Bei pädiatrischen HSZT-Empfängern mit einem Körpergewicht von unter 30 kg kann beim Wechsel zwischen einer oralen und der intravenösen Darreichungsform eine Dosisanpassung erforderlich sein (siehe Empfohlene Dosierung und Dosierungsanpassung bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 5 kg bis unter 30 kg).
• -Zusätzlich gibt es klinische Daten über die Gabe von Prevymis bis 200 Tage nach HSZT bei erwachsenen Patienten mit einem Risiko für eine späte CMV-Infektion und -Erkrankung (siehe Abschnitte «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Zusätzlich gibt es klinische Daten über die Gabe von Prevymis bis 200 Tage nach HSZT bei erwachsenen Patienten mit einem Risiko für eine späte CMV-Infektion und -Erkrankung (siehe Abschnitte "Unerwünschte Wirkungen" und "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Prevymis sollte am Tag der Transplantation und bis spätestens 7 Tage nach der Nierentransplantation begonnen und bis 200 Tage nach der Transplantation fortgesetzt werden.
• -Empfohlene Dosierung bei erwachsenen HSZT- oder Nierentransplantatempfängern und pädiatrischen HSZT-Empfängern mit einem Körpergewicht von mindestens 30 kg und jugendlichen Nierentransplantatempfängern mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg
• -Die empfohlene Dosierung von Prevymis bei Erwachsenen beträgt 480 mg einmal täglich, oral oder intravenös verabreicht.
• -Die empfohlene Dosierung von Prevymis bei pädiatrischen HSZT-Empfängern mit einem Körpergewicht von mindestens 30 kg und jugendlichen Nierentransplantatempfängern mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg beträgt 480 mg einmal täglich, oral oder intravenös verabreicht.
• -Wenn Prevymis oral verabreicht wird, beträgt die empfohlene Dosierung eine 480-mg-Tablette einmal täglich oder zwei 240-mg-Tabletten einmal täglich. Bei Patienten, die keine Tabletten schlucken können, können vier Beutel à 120 mg Granulat angewendet werden.
• -Dosierungsanpassung bei erwachsenen HSZT- oder Nierentransplantatempfängern und pädiatrischen HSZT-Empfängern mit einem Körpergewicht von mindestens 30 kg und jugendlichen Nierentransplantatempfängern mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg
• -Wenn Prevymis zusammen mit Ciclosporin verabreicht wird, ist die Dosierung von Prevymis auf 240 mg einmal täglich zu reduzieren (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -·Wird nach Beginn der Gabe von Prevymis eine Ciclosporin-Therapie eingeleitet, ist die nächste Dosis Prevymis auf 240 mg einmal täglich zu reduzieren.
• -·Wird Ciclosporin nach Beginn der Gabe von Prevymis abgesetzt, ist die nächste Dosis Prevymis auf 480 mg einmal täglich zu erhöhen.
• -·Wird die Ciclosporingabe aufgrund hoher Ciclosporinspiegel vorübergehend unterbrochen, ist keine Dosisanpassung von Prevymis erforderlich.
• -Empfohlene Dosierung und Dosierungsanpassung bei pädiatrischen HSZT-Empfängern mit einem Körpergewicht von mindestens 5 kg bis unter 30 kg
• -Die empfohlenen Dosierungen von Prevymis für pädiatrische HSZT-Empfänger mit einem Körpergewicht von mindestens 5 kg bis unter 30 kg sind in Tabelle 1 (Granulat im Beutel oder Tabletten) und Tabelle 2 (Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung) aufgeführt (siehe auch Abschnitt «Pharmakokinetik»). Prevymis ist einmal täglich oral oder intravenös zu verabreichen.
• -Wenn Prevymis zusammen mit Ciclosporin verabreicht wird, muss die Dosierung von Prevymis möglicherweise wie in Tabelle 1 und Tabelle 2 aufgeführt angepasst werden (siehe Tabelle 3 im Abschnitt «Interaktionen»).
• -·Wird nach Beginn der Gabe von Prevymis eine Ciclosporin-Therapie eingeleitet, sollte die nächste Dosis Prevymis der täglichen oralen Dosis bei Kombination mit Ciclosporin (Tabelle 1) bzw. der täglichen intravenösen Dosis mit Ciclosporin (Tabelle 2) entsprechen.
• -·Wird Ciclosporin nach Beginn der Gabe von Prevymis abgesetzt, sollte die nächste Dosis Prevymis der täglichen oralen Dosis bei Verabreichung ohne Ciclosporin (Tabelle 1) bzw. der täglichen intravenösen Dosis ohne Ciclosporin (Tabelle 2) entsprechen.
• -·Wird die Ciclosporingabe aufgrund hoher Ciclosporinspiegel vorübergehend unterbrochen, ist keine Dosisanpassung von Prevymis erforderlich.
• -Tabelle 1: Empfohlene Dosierung von Prevymis Granulat im Beutel oder Filmtabletten bei Verabreichung ohne oder mit Ciclosporin bei pädiatrischen HSZT-Empfängern mit einem Körpergewicht von mindestens 5 kg bis unter 30 kg
• -Körpergewicht Verabreichung ohne Ciclosporin Verabreichung in Kombination mit Ciclosporin
• -Tägliche orale Dosis Anzahl Prevymis-Beutel oder -Tabletten einmal täglich Tägliche orale Dosis Anzahl Prevymis-Beutel oder -Tabletten einmal täglich
• -15 kg bis unter 30 kg 240 mg Zwei 120-mg-Beutel oder Eine 240-mg-Tablette 120 mg Ein 120-mg-Beutel
• -7,5 kg bis unter 15 kg 120 mg Ein 120-mg-Beutel 60 mg Drei 20-mg-Beutel
• -5 kg bis unter 7,5 kg 80 mg Vier 20-mg-Beutel 40 mg Zwei 20-mg-Beutel
• -
• -Tabelle 2: Empfohlene Dosierung von Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ohne oder mit Ciclosporin bei pädiatrischen HSZT-Empfängern mit einem Körpergewicht von mindestens 5 kg bis unter 30 kg
• -Körpergewicht Tägliche intravenöse Dosis ohne oder mit Ciclosporin
• -15 kg bis unter 30 kg 120 mg
• -7,5 kg bis unter 15 kg 60 mg
• -5 kg bis unter 7,5 kg 40 mg
• +Prevymis sollte am Tag der Transplantation und bis spätestens 7 Tage nach der Nierentransplantation begonnen und bis 200 Tage nach der Transplantation fortgesetzt werden.
• +Empfohlene Dosierung bei erwachsenen HSZT- oder Nierentransplantatempfängern und pädiatrischen HSZT-Empfängern mit einem Körpergewicht von mindestens 30 kg und jugendlichen Nierentransplantatempfängern mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg
• +Die empfohlene Dosierung von Prevymis bei Erwachsenen beträgt 480 mg einmal täglich, oral oder intravenös verabreicht.
• +Die empfohlene Dosierung von Prevymis bei pädiatrischen HSZT-Empfängern mit einem Körpergewicht von mindestens 30 kg und jugendlichen Nierentransplantatempfängern mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg beträgt 480 mg einmal täglich, oral oder intravenös verabreicht.
• +Wenn Prevymis oral verabreicht wird, beträgt die empfohlene Dosierung eine 480-mg-Tablette einmal täglich oder zwei 240-mg-Tabletten einmal täglich. Bei Patienten, die keine Tabletten schlucken können, können vier Beutel à 120 mg Granulat angewendet werden.
• +Dosierungsanpassung bei erwachsenen HSZT- oder Nierentransplantatempfängern und pädiatrischen HSZT-Empfängern mit einem Körpergewicht von mindestens 30 kg und jugendlichen Nierentransplantatempfängern mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg
• +Wenn Prevymis zusammen mit Ciclosporin verabreicht wird, ist die Dosierung von Prevymis auf 240 mg einmal täglich zu reduzieren (siehe Abschnitte "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" ).
• +-Wird nach Beginn der Gabe von Prevymis eine Ciclosporin-Therapie eingeleitet, ist die nächste Dosis Prevymis auf 240 mg einmal täglich zu reduzieren.
• +-Wird Ciclosporin nach Beginn der Gabe von Prevymis abgesetzt, ist die nächste Dosis Prevymis auf 480 mg einmal täglich zu erhöhen.
• +-Wird die Ciclosporingabe aufgrund hoher Ciclosporinspiegel vorübergehend unterbrochen, ist keine Dosisanpassung von Prevymis erforderlich.
• +Empfohlene Dosierung und Dosierungsanpassung bei pädiatrischen HSZT-Empfängern mit einem Körpergewicht von mindestens 5 kg bis unter 30 kg
• +Die empfohlenen Dosierungen von Prevymis für pädiatrische HSZT-Empfänger mit einem Körpergewicht von mindestens 5 kg bis unter 30 kg sind in Tabelle 1 (Granulat im Beutel oder Tabletten) und Tabelle 2 (Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung) aufgeführt (siehe auch Abschnitt "Pharmakokinetik" ). Prevymis ist einmal täglich oral oder intravenös zu verabreichen.
• +Wenn Prevymis zusammen mit Ciclosporin verabreicht wird, muss die Dosierung von Prevymis möglicherweise wie in Tabelle 1 und Tabelle 2 aufgeführt angepasst werden (siehe Tabelle 3 im Abschnitt "Interaktionen" ).
• +-Wird nach Beginn der Gabe von Prevymis eine Ciclosporin-Therapie eingeleitet, sollte die nächste Dosis Prevymis der täglichen oralen Dosis bei Kombination mit Ciclosporin (Tabelle 1) bzw. der täglichen intravenösen Dosis mit Ciclosporin (Tabelle 2) entsprechen.
• +-Wird Ciclosporin nach Beginn der Gabe von Prevymis abgesetzt, sollte die nächste Dosis Prevymis der täglichen oralen Dosis bei Verabreichung ohne Ciclosporin (Tabelle 1) bzw. der täglichen intravenösen Dosis ohne Ciclosporin (Tabelle 2) entsprechen.
• +-Wird die Ciclosporingabe aufgrund hoher Ciclosporinspiegel vorübergehend unterbrochen, ist keine Dosisanpassung von Prevymis erforderlich.
• +Tabelle 1: Empfohlene Dosierung von Prevymis Granulat im Beutel oder Filmtabletten bei Verabreichung ohne oder mit Ciclosporin bei pädiatrischen HSZT-Empfängern mit einem Körpergewicht von mindestens 5 kg bis unter 30 kg
• +Körpergewicht Verabreichung ohne Verabreichung in
• + Ciclosporin Kombination mit
• + Ciclosporin
• +Tägliche orale Dosis Anzahl Prevymis-Beut Tägliche orale Dosis Anzahl Prevymis-Beut
• + el oder -Tabletten el oder -Tabletten
• + einmal täglich einmal täglich
• +15 kg bis unter 30 240 mg Zwei 120-mg-Beutelod 120 mg Ein 120-mg-Beutel
• +kg erEine 240-mg-Tablet
• + te
• +7,5 kg bis unter 15 120 mg Ein 120-mg-Beutel 60 mg Drei 20-mg-Beutel
• +kg
• +5 kg bis unter 7,5 80 mg Vier 20-mg-Beutel 40 mg Zwei 20-mg-Beutel
• +kg
• +
• + 
• +Tabelle 2: Empfohlene Dosierung von Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ohne oder mit Ciclosporin bei pädiatrischen HSZT-Empfängern mit einem Körpergewicht von mindestens 5 kg bis unter 30 kg
• +Körpergewicht Tägliche intravenöse Dosis ohne oder mit Ciclosporin
• +15 kg bis unter 30 kg 120 mg
• +7,5 kg bis unter 15 kg 60 mg
• +5 kg bis unter 7,5 kg 40 mg
• + 
• +
• -Prevymis wird bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Leberfunktion in Kombination mit mässiger oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• +Prevymis wird bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Leberfunktion in Kombination mit mässiger oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion nicht empfohlen (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik" ).
• -Bei Patienten mit einer Kreatininclearance >10 ml/min ist keine Dosisanpassung von Prevymis erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• -Es liegen keine Daten bei Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium (KrCl unter 10 ml/min) oder Dialysepatienten vor, so dass keine Dosierungsempfehlungen möglich sind.
• -Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält Hydroxypropylbetadex. Die erwartete klinische Exposition gegenüber Hydroxypropylbetadex bei intravenös verabreichtem Letermovir beträgt ca. 3600 mg/Tag bei einer Letermovirdosis von 480 mg (siehe auch Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Hilfsstoffe, Cyclodextrin). Bei Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion (Kreatininclearance <50 ml/min) oder bei kleinen Kindern (weniger als 2 Jahre alt), die Prevymis Infusionslösung erhalten, könnte eine Akkumulation von Hydroxypropylbetadex auftreten. Bei diesen Patienten ist eine engmaschige Überprüfung der Serumkreatininspiegel erforderlich (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten mit einer Kreatininclearance >10 ml/min ist keine Dosisanpassung von Prevymis erforderlich (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik" ).
• +Es liegen keine Daten bei Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium (KrCl unter 10 ml/min) oder Dialysepatienten vor, so dass keine Dosierungsempfehlungen möglich sind.
• +Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält Hydroxypropylbetadex. Die erwartete klinische Exposition gegenüber Hydroxypropylbetadex bei intravenös verabreichtem Letermovir beträgt ca. 3600 mg/Tag bei einer Letermovirdosis von 480 mg (siehe auch Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , Hilfsstoffe, Cyclodextrin). Bei Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion (Kreatininclearance <50 ml/min) oder bei kleinen Kindern (weniger als 2 Jahre alt), die Prevymis Infusionslösung erhalten, könnte eine Akkumulation von Hydroxypropylbetadex auftreten. Bei diesen Patienten ist eine engmaschige Überprüfung der Serumkreatininspiegel erforderlich (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Von den 373 in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie mit Prevymis behandelten Probanden (P001) waren 56 (15,0%) 65 Jahre und älter. Von den 144 Probanden, die in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie (P040) mit Prevymis behandelt wurden, waren 32 (22,2%) 65 Jahre oder älter. Von den 292 Probanden, die in einer randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Phase-3-Studie (P002) mit Prevymis behandelt wurden, waren 48 (16,4%) 65 Jahre oder älter. Die Sicherheit und Wirksamkeit waren bei älteren und jüngeren Probanden in jeder Studie ähnlich. Eine altersentsprechende Dosisanpassung von Prevymis ist nicht erforderlich.
• +Von den 373 in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie mit Prevymis behandelten Probanden (P001) waren 56 (15,0%) 65 Jahre und älter. Von den 144 Probanden, die in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie (P040) mit Prevymis behandelt wurden, waren 32 (22,2%) 65 Jahre oder älter. Von den 292 Probanden, die in einer randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Phase-3-Studie (P002) mit Prevymis behandelt wurden, waren 48 (16,4%) 65 Jahre oder älter. Die Sicherheit und Wirksamkeit waren bei älteren und jüngeren Probanden in jeder Studie ähnlich. Eine altersentsprechende Dosisanpassung von Prevymis ist nicht erforderlich.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Prevymis bei pädiatrischen HSZT-Empfängern mit einem Körpergewicht von unter 5 kg und bei pädiatrischen Nierentransplantatempfängern mit einem Körpergewicht von unter 40 kg sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Prevymis wurde bei pädiatrischen Nierentransplantatempfängern nicht untersucht.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Prevymis bei pädiatrischen HSZT-Empfängern mit einem Körpergewicht von unter 5 kg und bei pädiatrischen Nierentransplantatempfängern mit einem Körpergewicht von unter 40 kg sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik" ). Prevymis wurde bei pädiatrischen Nierentransplantatempfängern nicht untersucht.
• -Die gleichzeitige Gabe von Prevymis mit Pimozid kann wegen der Hemmung von Cytochrom P450 (CYP3A) durch Letermovir zu erhöhten Pimozidkonzentrationen führen, die QT-Verlängerung und Torsades de pointes zur Folge haben (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +Die gleichzeitige Gabe von Prevymis mit Pimozid kann wegen der Hemmung von Cytochrom P450 (CYP3A) durch Letermovir zu erhöhten Pimozidkonzentrationen führen, die QT-Verlängerung und Torsades de pointes zur Folge haben (siehe Abschnitte "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" ).
• -Die gleichzeitige Gabe von Prevymis mit Ergotalkaloiden kann wegen der Hemmung von CYP3A durch Letermovir zu erhöhten Konzentrationen von Ergotalkaloiden (Ergotamin und Dihydroergotamin) führen, was Ergotismus zur Folge haben kann (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +Die gleichzeitige Gabe von Prevymis mit Ergotalkaloiden kann wegen der Hemmung von CYP3A durch Letermovir zu erhöhten Konzentrationen von Ergotalkaloiden (Ergotamin und Dihydroergotamin) führen, was Ergotismus zur Folge haben kann (siehe Abschnitte "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" ).
• -Die gemeinsame Anwendung mit Johanniskraut (Hypericum perforatum) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• +Die gemeinsame Anwendung mit Johanniskraut (Hypericum perforatum) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt "Interaktionen" ).
• -Die gemeinsame Anwendung mit Dabigatran, Atorvastatin, Simvastatin, Rosuvastatin oder Pitavastatin ist kontraindiziert (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Interaktionen»).
• +Die gemeinsame Anwendung mit Dabigatran, Atorvastatin, Simvastatin, Rosuvastatin oder Pitavastatin ist kontraindiziert (siehe Abschnitte "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" sowie "Interaktionen" ).
• -Bei Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion (Kreatininclearance <50 ml/min) oder bei kleinen Kindern (weniger als 2 Jahre alt), die Prevymis Infusionslösung erhalten, könnte eine Akkumulation von Hydroxypropylbetadex auftreten. Bei diesen Patienten ist eine engmaschige Überprüfung der Serumkreatininspiegel erforderlich (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion (Kreatininclearance <50 ml/min) oder bei kleinen Kindern (weniger als 2 Jahre alt), die Prevymis Infusionslösung erhalten, könnte eine Akkumulation von Hydroxypropylbetadex auftreten. Bei diesen Patienten ist eine engmaschige Überprüfung der Serumkreatininspiegel erforderlich (siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" ).
• -·Klinisch signifikante unerwünschte Reaktionen durch erhöhte Exposition gegenüber Begleitmedikamenten oder Prevymis.
• -·Signifikante Verringerung der Plasmakonzentration von Begleitmedikamenten, die zu einer Verminderung der therapeutischen Wirkung des Begleitmedikaments führen kann.
• -Massnahmen zur Vermeidung bzw. Beherrschung dieser bekannten oder potenziell signifikanten Arzneimittelinteraktionen einschliesslich Dosierungsempfehlungen sind Tabelle 1 zu entnehmen (siehe Abschnitte «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
• -Prevymis sollte mit Vorsicht zusammen mit Arzneimittel, die CYP3A-Substrate mit enger therapeutischer Breite sind (z.B. Alfentanil, Fentanyl und Chinidin) verwendet werden, da die gleichzeitige Gabe zu Erhöhungen der Plasmakonzentrationen von CYP3A-Substraten führen kann. Eine engmaschige Überwachung und/oder Dosisanpassung gleichzeitig verabreichter CYP3A-Substrate wird empfohlen. Die Angaben in der Fachinformation der betroffenen CYP3A-Substrate sind zu beachten (siehe Tabelle 1 und Abschnitt «Interaktionen»).
• -Generell wird eine engmaschigere Überwachung der Konzentrationen von Ciclosporin, Tacrolimus und Sirolimus in den ersten beiden Wochen nach Beginn und nach Beendigung der Anwendung von Letermovir sowie auch nach Änderung der Anwendungsart empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• -Letermovir ist ein moderater Induktor von Enzymen und Transportern. Diese Induktion kann die Plasmakonzentrationen von einigen metabolisierten und transportierten Arzneimitteln senken (siehe «Interaktionen»).
• +-Klinisch signifikante unerwünschte Reaktionen durch erhöhte Exposition gegenüber Begleitmedikamenten oder Prevymis.
• +-Signifikante Verringerung der Plasmakonzentration von Begleitmedikamenten, die zu einer Verminderung der therapeutischen Wirkung des Begleitmedikaments führen kann.
• +Massnahmen zur Vermeidung bzw. Beherrschung dieser bekannten oder potenziell signifikanten Arzneimittelinteraktionen einschliesslich Dosierungsempfehlungen sind Tabelle 1 zu entnehmen (siehe Abschnitte "Kontraindikationen" und "Interaktionen" ).
• +Prevymis sollte mit Vorsicht zusammen mit Arzneimittel, die CYP3A-Substrate mit enger therapeutischer Breite sind (z.B. Alfentanil, Fentanyl und Chinidin) verwendet werden, da die gleichzeitige Gabe zu Erhöhungen der Plasmakonzentrationen von CYP3A-Substraten führen kann. Eine engmaschige Überwachung und/oder Dosisanpassung gleichzeitig verabreichter CYP3A-Substrate wird empfohlen. Die Angaben in der Fachinformation der betroffenen CYP3A-Substrate sind zu beachten (siehe Tabelle 1 und Abschnitt "Interaktionen" ).
• +Generell wird eine engmaschigere Überwachung der Konzentrationen von Ciclosporin, Tacrolimus und Sirolimus in den ersten beiden Wochen nach Beginn und nach Beendigung der Anwendung von Letermovir sowie auch nach Änderung der Anwendungsart empfohlen (siehe "Interaktionen" ).
• +Letermovir ist ein moderater Induktor von Enzymen und Transportern. Diese Induktion kann die Plasmakonzentrationen von einigen metabolisierten und transportierten Arzneimitteln senken (siehe "Interaktionen" ).
• -Letermovir kann die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln erhöhen, die von OATP1B1/3 transportiert werden, wie beispielsweise von vielen Statinen (siehe «Interaktionen»).
• +Letermovir kann die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln erhöhen, die von OATP1B1/3 transportiert werden, wie beispielsweise von vielen Statinen (siehe "Interaktionen" ).
• -Prevymis 240 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 23 mg (oder 1,0 mmol) Natrium je Durchstechflasche, entsprechend 1,15% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• -Prevymis 480 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 46 mg (oder 2,0 mmol) Natrium je Durchstechflasche, entsprechend 2,30% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• -Die Filmtabletten und das Granulat im Beutel enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette oder Beutel, d.h. sie sind nahezu «natriumfrei».
• +Prevymis 240 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 23 mg (oder 1,0 mmol) Natrium je Durchstechflasche, entsprechend 1,15% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• +Prevymis 480 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 46 mg (oder 2,0 mmol) Natrium je Durchstechflasche, entsprechend 2,30% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• +Die Filmtabletten und das Granulat im Beutel enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette oder Beutel, d.h. sie sind nahezu "natriumfrei" .
• -Dieses Arzneimittel enthält 300 mg Hydroxypropylbetadex (Cyclodextrin) pro 40-mg-Dosis.
• -Dieses Arzneimittel enthält 450 mg Hydroxypropylbetadex (Cyclodextrin) pro 60-mg-Dosis.
• -Dieses Arzneimittel enthält 900 mg Hydroxypropylbetadex (Cyclodextrin) pro 120-mg-Dosis.
• -Dieses Arzneimittel enthält 1800 mg Hydroxypropylbetadex (Cyclodextrin) pro 240-mg-Dosis.
• -Dieses Arzneimittel enthält 3600 mg Hydroxypropylbetadex (Cyclodextrin) pro 480-mg-Dosis.
• +Dieses Arzneimittel enthält 300 mg Hydroxypropylbetadex (Cyclodextrin) pro 40-mg-Dosis.
• +Dieses Arzneimittel enthält 450 mg Hydroxypropylbetadex (Cyclodextrin) pro 60-mg-Dosis.
• +Dieses Arzneimittel enthält 900 mg Hydroxypropylbetadex (Cyclodextrin) pro 120-mg-Dosis.
• +Dieses Arzneimittel enthält 1800 mg Hydroxypropylbetadex (Cyclodextrin) pro 240-mg-Dosis.
• +Dieses Arzneimittel enthält 3600 mg Hydroxypropylbetadex (Cyclodextrin) pro 480-mg-Dosis.
• -·Die geschätzte Letermovir-Plasmaexposition ist unterschiedlich, abhängig vom gewählten Dosierungsregime. Daher sind die klinischen Auswirkungen der Wechselwirkungen abhängig vom gewählten Letermovir-Therapieregime und davon, ob Letermovir mit Ciclosporin kombiniert wird oder nicht.
• -·Die Kombination von Ciclosporin und Letermovir kann zu stärker ausgeprägten oder zusätzlichen Wirkungen auf gleichzeitig angewendete Arzneimittel führen im Vergleich zur alleinigen Gabe von Letermovir.
• +-Die geschätzte Letermovir-Plasmaexposition ist unterschiedlich, abhängig vom gewählten Dosierungsregime. Daher sind die klinischen Auswirkungen der Wechselwirkungen abhängig vom gewählten Letermovir-Therapieregime und davon, ob Letermovir mit Ciclosporin kombiniert wird oder nicht.
• +-Die Kombination von Ciclosporin und Letermovir kann zu stärker ausgeprägten oder zusätzlichen Wirkungen auf gleichzeitig angewendete Arzneimittel führen im Vergleich zur alleinigen Gabe von Letermovir.
• -·Beispiele für starke Induktoren sind Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Johanniskraut (Hypericum perforatum), Rifabutin und Phenobarbital.
• -·Beispiele für moderate Induktoren sind Thioridazin, Modafinil, Ritonavir, Lopinavir, Efavirenz und Etravirin.
• +-Beispiele für starke Induktoren sind Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Johanniskraut (Hypericum perforatum), Rifabutin und Phenobarbital.
• +-Beispiele für moderate Induktoren sind Thioridazin, Modafinil, Ritonavir, Lopinavir, Efavirenz und Etravirin.
• -Die gemeinsame Anwendung von Prevymis mit Inhibitoren der OATP1B1/3-Transporter kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Letermovir führen. Bei gemeinsamer Anwendung von Prevymis und Ciclosporin (einem potenten OATP1B1/3-Inhibitor) wird bei erwachsenen HSZT- und Nierentransplantatempfängern, pädiatrischen HSZT-Empfängern mit einem Körpergewicht von mindestens 30 kg und jugendlichen Nierentransplantatempfängern mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg eine einmal tägliche Gabe von 240 mg Prevymis empfohlen. Wenn Prevymis bei pädiatrischen HSZT-Empfängern mit einem Körpergewicht von unter 30 kg gemeinsam mit Ciclosporin verabreicht wird, ist möglicherweise eine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»). Vorsicht ist geboten bei der gemeinsamen Anwendung von anderen OATP1B1/3-Inhibitoren mit Letermovir und Ciclosporin.
• -·Beispiele für OATP1B1-Inhibitoren sind Gemfibrozil, Erythromycin, Clarithromycin sowie einige Proteaseinhibitoren (Atazanavir, Simeprevir).
• +Die gemeinsame Anwendung von Prevymis mit Inhibitoren der OATP1B1/3-Transporter kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Letermovir führen. Bei gemeinsamer Anwendung von Prevymis und Ciclosporin (einem potenten OATP1B1/3-Inhibitor) wird bei erwachsenen HSZT- und Nierentransplantatempfängern, pädiatrischen HSZT-Empfängern mit einem Körpergewicht von mindestens 30 kg und jugendlichen Nierentransplantatempfängern mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg eine einmal tägliche Gabe von 240 mg Prevymis empfohlen. Wenn Prevymis bei pädiatrischen HSZT-Empfängern mit einem Körpergewicht von unter 30 kg gemeinsam mit Ciclosporin verabreicht wird, ist möglicherweise eine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte "Dosierung/Anwendung" und "Pharmakokinetik" ). Vorsicht ist geboten bei der gemeinsamen Anwendung von anderen OATP1B1/3-Inhibitoren mit Letermovir und Ciclosporin.
• +-Beispiele für OATP1B1-Inhibitoren sind Gemfibrozil, Erythromycin, Clarithromycin sowie einige Proteaseinhibitoren (Atazanavir, Simeprevir).
• -In vivo ist Letermovir ein moderater Inhibitor von CYP3A. Die gemeinsame Anwendung von Prevymis mit oralem Midazolam (ein CYP3A-Substrat) führt zu 2- bis 3-fach erhöhten Plasmakonzentrationen von Midazolam. Die Anwendung von Prevymis kann zu klinisch relevanten Erhöhungen der Plasmakonzentrationen von gemeinsam angewendeten Substraten von CYP3A führen. Siehe «Kontraindikationen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -·Beispiele für solche Arzneimittel umfassen bestimmte Immunsuppressiva (z.B. Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus), HMG-CoA-Reduktase-Hemmer und Amiodaron. Pimozid und Mutterkornalkaloide sind kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +In vivo ist Letermovir ein moderater Inhibitor von CYP3A. Die gemeinsame Anwendung von Prevymis mit oralem Midazolam (ein CYP3A-Substrat) führt zu 2- bis 3-fach erhöhten Plasmakonzentrationen von Midazolam. Die Anwendung von Prevymis kann zu klinisch relevanten Erhöhungen der Plasmakonzentrationen von gemeinsam angewendeten Substraten von CYP3A führen. Siehe "Kontraindikationen" sowie "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• +-Beispiele für solche Arzneimittel umfassen bestimmte Immunsuppressiva (z.B. Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus), HMG-CoA-Reduktase-Hemmer und Amiodaron. Pimozid und Mutterkornalkaloide sind kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Aufgrund der zeitabhängigen Inhibition und der gleichzeitigen Induktion wird der Nettoeffekt der Enzymhemmung möglicherweise erst nach 10 bis 14 Tagen erreicht. Die Zeitdauer, die ein spezifisch betroffenes Arzneimittel braucht, den Steady-State zu erreichen, wird ebenfalls die Zeit beeinflussen, bis die volle Wirkung auf die Plasmakonzentrationen erreicht ist. Nach dem Behandlungsende dauert es 10 bis 14 Tage, bis der inhibitorische Effekt verschwunden ist. Bei einer Überwachung wird empfohlen, diese in den ersten beiden Wochen nach Beginn und Absetzen der Anwendung von Letermovir durchzuführen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») sowie bei Änderung der Anwendungsart von Letermovir.
• +Aufgrund der zeitabhängigen Inhibition und der gleichzeitigen Induktion wird der Nettoeffekt der Enzymhemmung möglicherweise erst nach 10 bis 14 Tagen erreicht. Die Zeitdauer, die ein spezifisch betroffenes Arzneimittel braucht, den Steady-State zu erreichen, wird ebenfalls die Zeit beeinflussen, bis die volle Wirkung auf die Plasmakonzentrationen erreicht ist. Nach dem Behandlungsende dauert es 10 bis 14 Tage, bis der inhibitorische Effekt verschwunden ist. Bei einer Überwachung wird empfohlen, diese in den ersten beiden Wochen nach Beginn und Absetzen der Anwendung von Letermovir durchzuführen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ) sowie bei Änderung der Anwendungsart von Letermovir.
• -·Beispiele für solche Arzneimittel umfassen HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, Fexofenadin, Repaglinid und Glibenclamid. Bei Vergleich der Letermovir-Regime ohne Ciclosporin ist die Wirkung nach i.v.-Gabe ausgeprägter als nach oraler Gabe von Letermovir.
• +-Beispiele für solche Arzneimittel umfassen HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, Fexofenadin, Repaglinid und Glibenclamid. Bei Vergleich der Letermovir-Regime ohne Ciclosporin ist die Wirkung nach i.v.-Gabe ausgeprägter als nach oraler Gabe von Letermovir.
• -·Ein Beispiel für CYP2B6-metabolisierte Arzneimittel ist Bupropion.
• -·Beispiele für UGT1A1-metabolisierte Arzneimittel sind Raltegravir und Dolutegravir.
• -·Beispiele für BCRP-transportierte Arzneimittel sind Rosuvastatin und Sulfasalazin.
• -·Ein Beispiel für OATP2B1-transportierte Arzneimittel ist Celiprolol.
• +-Ein Beispiel für CYP2B6-metabolisierte Arzneimittel ist Bupropion.
• +-Beispiele für UGT1A1-metabolisierte Arzneimittel sind Raltegravir und Dolutegravir.
• +-Beispiele für BCRP-transportierte Arzneimittel sind Rosuvastatin und Sulfasalazin.
• +-Ein Beispiel für OATP2B1-transportierte Arzneimittel ist Celiprolol.
• -·Beispiele für OAT3-transportierte Arzneimittel sind Ciprofloxazin, Tenofovir, Imipenem und Cilastatin.
• +-Beispiele für OAT3-transportierte Arzneimittel sind Ciprofloxazin, Tenofovir, Imipenem und Cilastatin.
• -Falls aufgrund einer Behandlung mit Prevymis Dosisanpassungen von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln durchgeführt werden, sollten nach Beendigung der Behandlung mit Prevymis die Dosen wieder neu angepasst werden. Eine Dosisanpassung kann auch bei einem Wechsel der Art der Anwendung oder des Immunsuppressivums erforderlich sein. Siehe «Kontraindikationen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Falls aufgrund einer Behandlung mit Prevymis Dosisanpassungen von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln durchgeführt werden, sollten nach Beendigung der Behandlung mit Prevymis die Dosen wieder neu angepasst werden. Eine Dosisanpassung kann auch bei einem Wechsel der Art der Anwendung oder des Immunsuppressivums erforderlich sein. Siehe "Kontraindikationen" sowie "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• -Tabelle 3 enthält eine Liste der erwiesenermassen oder potenziell klinisch signifikanten Arzneimittelinteraktionen. Die beschriebenen Arzneimittelinteraktionen beruhen auf Studien zu Prevymis bei Erwachsenen oder es handelt sich um vorhergesagte Arzneimittelinteraktionen, die mit Prevymis auftreten können (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Kontraindikationen»).
• +Tabelle 3 enthält eine Liste der erwiesenermassen oder potenziell klinisch signifikanten Arzneimittelinteraktionen. Die beschriebenen Arzneimittelinteraktionen beruhen auf Studien zu Prevymis bei Erwachsenen oder es handelt sich um vorhergesagte Arzneimittelinteraktionen, die mit Prevymis auftreten können (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Kontraindikationen" ).
• -Klasse und/oder Ausscheidungsweg der begleitend verabreichten Arzneimittel: Name des Wirkstoffs Effekt auf die Konzentration† Mittelwerte (90% Konfidenzintervall) für AUC, Cmax (wahrscheinlicher Wirkungsmechanismus) Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung mit Prevymis
• +Klasse und/oder Ausscheid Effekt auf die Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung mit
• +ungsweg der begleitend Konzentration†Mittel Prevymis
• +verabreichten Arzneimitte werte (90% Konfidenz
• +l: Name des Wirkstoffs intervall) für AUC,
• + Cmax (wahrscheinlich
• + er Wirkungsmechanism
• + us)
• -Amiodaron Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↑ Amiodaron (hauptsächlich CYP3A-Inhibition und CYP2C8-Inhibition oder -Induktion) Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit Amiodaron erhöht die Plasmakonzentration von Amiodaron. Eine enge klinische Überwachung auf unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Amiodaron wird während der gleichzeitigen Verabreichung empfohlen. Überwachen Sie häufig die Amiodaron-Konzentrationen.
• -Chinidin Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↑ Chinidin (CYP3A-Inhibition) Letermovir kann die Plasmakonzentration von Chinidin erhöhen. Eine engmaschige klinische Überwachung sollte während der Anwendung von Prevymis mit Chinidin erfolgen. Beachten Sie dazu die entsprechende Fachinformation (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Amiodaron Interaktion nicht Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit
• + untersucht.Erwartet: Amiodaron erhöht die Plasmakonzentration von
• + ↑ Amiodaron(hauptsäc Amiodaron. Eine enge klinische Überwachung auf
• + hlich CYP3A-Inhibiti unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit
• + on und CYP2C8-Inhibi Amiodaron wird während der gleichzeitigen
• + tion oder -Induktion Verabreichung empfohlen. Überwachen Sie häufig die
• + ) Amiodaron-Konzentrationen.
• +Chinidin Interaktion nicht Letermovir kann die Plasmakonzentration von
• + untersucht.Erwartet: Chinidin erhöhen. Eine engmaschige klinische
• + ↑ Chinidin(CYP3A-Inh Überwachung sollte während der Anwendung von
• + ibition) Prevymis mit Chinidin erfolgen. Beachten Sie dazu
• + die entsprechende Fachinformation (siehe
• + "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Nafcillin Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↓ Letermovir (P-gp-/UGT-Induktion) Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit Nafcillin kann die Plasmakonzentration von Letermovir verringern. Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis und Nafcillin wird nicht empfohlen.
• +Nafcillin Interaktion nicht Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit
• + untersucht.Erwartet: Nafcillin kann die Plasmakonzentration von
• + ↓ Letermovir(P-gp-/U Letermovir verringern.Die gleichzeitige
• + GT-Induktion) Verabreichung von Prevymis und Nafcillin wird
• + nicht empfohlen.
• -Warfarin Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↓ Warfarin (CYP2C9-Induktion) Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit Warfarin kann die Plasmakonzentration von Warfarin verringern. Bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin mit Prevymis sollte eine häufige Überwachung der INR erfolgen#. Die Überwachung wird während der ersten beiden Wochen nach Beginn oder Beendigung der Anwendung mit Letermovir, sowie bei Änderung der Anwendungsart von Letermovir oder des Immunsuppressivums empfohlen.
• -Dabigatran Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↓ Dabigatran (intestinale P-gp-Induktion) Letermovir kann die Plasmakonzentration von Dabigatran reduzieren und seine Wirksamkeit vermindern. Aufgrund des Risikos einer verminderten Wirksamkeit von Dabigatran ist die gemeinsame Anwendung zu vermeiden. Bei Kombination von Prevymis mit Ciclosporin ist Dabigatran kontraindiziert.
• +Warfarin Interaktion nicht Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit
• + untersucht.Erwartet: Warfarin kann die Plasmakonzentration von Warfarin
• + ↓ Warfarin(CYP2C9-In verringern.Bei gleichzeitiger Anwendung von
• + duktion) Warfarin mit Prevymis sollte eine häufige
• + Überwachung der INR erfolgen#.Die Überwachung wird
• + während der ersten beiden Wochen nach Beginn oder
• + Beendigung der Anwendung mit Letermovir, sowie bei
• + Änderung der Anwendungsart von Letermovir oder des
• + Immunsuppressivums empfohlen.
• +Dabigatran Interaktion nicht Letermovir kann die Plasmakonzentration von
• + untersucht.Erwartet: Dabigatran reduzieren und seine Wirksamkeit
• + ↓ Dabigatran(intesti vermindern. Aufgrund des Risikos einer
• + nale P-gp-Induktion) verminderten Wirksamkeit von Dabigatran ist die
• + gemeinsame Anwendung zu vermeiden. Bei Kombination
• + von Prevymis mit Ciclosporin ist Dabigatran
• + kontraindiziert.
• -Carbamazepin Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↓ Letermovir (P-gp-/UGT-Induktion) Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit Carbamazepin kann die Plasmakonzentration von Letermovir verringern. Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit Carbamazepin wird nicht empfohlen.
• -Phenobarbital Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↓ Letermovir (P-gp-/UGT-Induktion) Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit Phenobarbital kann die Plasmakonzentration von Letermovir verringern. Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit Phenobarbital wird nicht empfohlen.
• -Phenytoin Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↓ Letermovir (P-gp-/UGT-Induktion) ↓ Phenytoin (CYP2C9/19-Induktion) Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit Phenytoin kann die Plasmakonzentration von Letermovir verringern. Prevymis kann die Plasmakonzentration von Phenytoin verringern. Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit Phenytoin wird nicht empfohlen.
• +Carbamazepin Interaktion nicht Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit
• + untersucht.Erwartet: Carbamazepin kann die Plasmakonzentration von
• + ↓ Letermovir(P-gp-/U Letermovir verringern.Die gleichzeitige
• + GT-Induktion) Verabreichung von Prevymis mit Carbamazepin wird
• + nicht empfohlen.
• +Phenobarbital Interaktion nicht Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit
• + untersucht.Erwartet: Phenobarbital kann die Plasmakonzentration von
• + ↓ Letermovir(P-gp-/U Letermovir verringern. Die gleichzeitige
• + GT-Induktion) Verabreichung von Prevymis mit Phenobarbital wird
• + nicht empfohlen.
• +Phenytoin Interaktion nicht Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit
• + untersucht.Erwartet: Phenytoin kann die Plasmakonzentration von
• + ↓ Letermovir(P-gp-/U Letermovir verringern. Prevymis kann die
• + GT-Induktion)↓ Plasmakonzentration von Phenytoin verringern.Die
• + Phenytoin(CYP2C9/19- gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit
• + Induktion) Phenytoin wird nicht empfohlen.
• -Glibenclamid Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↑ Glibenclamid (OATP1B1/3-Inhibition, CYP3A-Inhibition, CYP2C9-Induktion) Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit Glibenclamid kann die Plasmakonzentration von Glibenclamid erhöhen. Eine häufige Überwachung der Glukosekonzentrationen wird empfohlen#. Bei gemeinsamer Anwendung von Prevymis mit Ciclosporin ist auch die Fachinformation von Glibenclamid zu spezifischen Dosierungsempfehlungen zu beachten.
• -Repaglinid Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↑ oder ↓ Repaglinid (CYP2C8-Induktion, CYP2C8- und OATP1B-Inhibition) Letermovir kann die Plasmakonzentration von Repaglinid erhöhen oder reduzieren. (Der Nettoeffekt ist nicht bekannt). Eine gemeinsame Anwendung wird nicht empfohlen. Falls Prevymis auch gemeinsam mit Ciclosporin angewendet wird, ist aufgrund der zusätzlichen OATP1B-Inhibition durch Ciclosporin zu erwarten, dass die Plasmakonzentrationen von Repaglinid ansteigen. Eine gemeinsame Anwendung wird nicht empfohlen#.
• +Glibenclamid Interaktion nicht Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit
• + untersucht.Erwartet: Glibenclamid kann die Plasmakonzentration von
• + ↑ Glibenclamid(OATP1 Glibenclamid erhöhen. Eine häufige Überwachung der
• + B1/3-Inhibition, Glukosekonzentrationen wird empfohlen#.Bei
• + CYP3A-Inhibition, gemeinsamer Anwendung von Prevymis mit Ciclosporin
• + CYP2C9-Induktion) ist auch die Fachinformation von Glibenclamid zu
• + spezifischen Dosierungsempfehlungen zu beachten.
• +Repaglinid Interaktion nicht Letermovir kann die Plasmakonzentration von
• + untersucht.Erwartet: Repaglinid erhöhen oder reduzieren. (Der
• + ↑ oder ↓ Repaglinid( Nettoeffekt ist nicht bekannt).Eine gemeinsame
• + CYP2C8-Induktion, Anwendung wird nicht empfohlen.Falls Prevymis auch
• + CYP2C8- und OATP1B-I gemeinsam mit Ciclosporin angewendet wird, ist
• + nhibition) aufgrund der zusätzlichen OATP1B-Inhibition durch
• + Ciclosporin zu erwarten, dass die
• + Plasmakonzentrationen von Repaglinid ansteigen.
• + Eine gemeinsame Anwendung wird nicht empfohlen#.
• -Fluconazol‡ (400 mg Einzeldosis PO)/ Letermovir (480 mg Einzeldosis PO) ↔ Letermovir AUC 1,11 (1,01; 1,23) Cmax 1,06 (0,93; 1,21) ↔ Fluconazol AUC 1,03 (0,99; 1,08) Cmax 0,95 (0,92; 0,99) Interaktion im Steady-State nicht untersucht. Erwartet: ↔ Fluconazol ↔ Letermovir Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Posaconazol‡ (300 mg Einzeldosis)/ Letermovir (480 mg täglich) ↔ Posaconazol AUC 0,98 (0,82; 1,17) Cmax 1,11 (0,95; 1,29) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Voriconazol‡ (200 mg zweimal täglich/ Letermovir (480 mg täglich) ↓ Voriconazol AUC 0,56 (0,51; 0,62) Cmax 0,61 (0,53; 0,71) (CYP2C9/19-Induktion) Wenn die gleichzeitige Verabreichung erforderlich ist, wird eine engmaschige Überwachung auf verminderte Wirksamkeit und ein therapeutisches Arzneimittel-Monitoring (TDM) von Voriconazol empfohlen (in den ersten beiden Wochen nach Beginn oder Beendigung der Anwendung von Letermovir sowie bei Änderung der Anwendungsart von Letermovir oder des Immunsuppressivums)#.
• -Itraconazol‡ (200 mg einmal täglich PO)/ Letermovir (480 mg einmal täglich PO) ↔ Letermovir AUC 1,33 (1,17; 1,51) Cmax 1,21 (1,05; 1,39) C24 1,90 (1,58; 2,28) ↔ Itraconazol AUC 0,76 (0,71; 0,81) Cmax 0,84 (0,76; 0,92) C24 0,67 (0,61; 0,73) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Antimykobakterielle Medikamente
• -Rifabutin Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↓ Letermovir (P-gp-/UGT-Induktion) Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit Rifabutin kann die Plasmakonzentration von Letermovir verringern. Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit Rifabutin wird nicht empfohlen.
• +Fluconazol‡(400 mg ↔ LetermovirAUC Keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Einzeldosis PO)/ 1,11 (1,01; 1,23)Cma
• +Letermovir (480 mg x 1,06 (0,93;
• +Einzeldosis PO) 1,21)↔ FluconazolAUC
• + 1,03 (0,99; 1,08)Cm
• + ax 0,95 (0,92;
• + 0,99)Interaktion im
• + Steady-State nicht
• + untersucht.Erwartet:
• + ↔ Fluconazol↔
• + Letermovir
• +Posaconazol‡(300 mg ↔ PosaconazolAUC Keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Einzeldosis)/ Letermovir 0,98 (0,82; 1,17)Cma
• +(480 mg täglich) x 1,11 (0,95; 1,29)
• +Voriconazol‡(200 mg ↓ VoriconazolAUC Wenn die gleichzeitige Verabreichung erforderlich
• +zweimal täglich/ 0,56 (0,51; 0,62)Cma ist, wird eine engmaschige Überwachung auf
• +Letermovir (480 mg x 0,61 (0,53; verminderte Wirksamkeit und ein therapeutisches
• +täglich) 0,71)(CYP2C9/19-Indu Arzneimittel-Monitoring (TDM) von Voriconazol
• + ktion) empfohlen (in den ersten beiden Wochen nach Beginn
• + oder Beendigung der Anwendung von Letermovir sowie
• + bei Änderung der Anwendungsart von Letermovir oder
• + des Immunsuppressivums)#.
• +Itraconazol‡(200 mg ↔ LetermovirAUC Keine Dosisanpassung erforderlich.
• +einmal täglich PO)/ 1,33 (1,17; 1,51)Cma
• +Letermovir (480 mg x 1,21 (1,05;
• +einmal täglich PO) 1,39)C24 1,90
• + (1,58; 2,28)↔
• + ItraconazolAUC 0,76
• + (0,71; 0,81)Cmax
• + 0,84 (0,76; 0,92)C24
• + 0,67 (0,61; 0,73)
• +Antimykobakterielle
• +Medikamente
• +Rifabutin Interaktion nicht Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit
• + untersucht.Erwartet: Rifabutin kann die Plasmakonzentration von
• + ↓ Letermovir(P-gp-/U Letermovir verringern.Die gleichzeitige
• + GT-Induktion) Verabreichung von Prevymis mit Rifabutin wird
• + nicht empfohlen.
• -(600 mg Einzeldosis PO)/ Letermovir (480 mg Einzeldosis PO) ↔ Letermovir AUC 2,03 (1,84; 2,26) Cmax 1,59 (1,46; 1,74) C24 2,01 (1,59; 2,54) (OATP1B1/3-Inhibition und/oder P-gp-Inhibition) Mehrfache Verabreichung von Rifampicin verringert die Plasmakonzentration von Letermovir. Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis und Rifampicin wird nicht empfohlen.
• -(600 mg Einzeldosis IV)/ Letermovir (480 mg Einzeldosis PO) ↔ Letermovir AUC 1,58 (1,38; 1,81) Cmax 1,37 (1,16; 1,61) C24 0,78 (0,65; 0,93) (OATP1B1/3- und/oder P-gp-Inhibition)
• -(600 mg einmal täglich PO)¶/ Letermovir (480 mg einmal täglich PO) ↓ Letermovir AUC 0,81 (0,67; 0,98) Cmax 1,01 (0,79; 1,28) C24 0,14 (0,11; 0,19) (Summe der OATP1B1/3- und/oder P-gp-Inhibition und P-gp-/UGT-Induktion)
• -(600 mg einmal täglich PO (24 Stunden nach Rifampicin))/ Letermovir (480 mg einmal täglich PO)†† ↓ Letermovir AUC 0,15 (0,13; 0,17) Cmax 0,27 (0,22; 0,31) C24 0,09 (0,06; 0,12) (P-gp-/UGT-Induktion)
• +(600 mg Einzeldosis PO)/ ↔ LetermovirAUC Mehrfache Verabreichung von Rifampicin verringert
• +Letermovir (480 mg 2,03 (1,84; 2,26)Cma die Plasmakonzentration von Letermovir.Die
• +Einzeldosis PO) x 1,59 (1,46; gleichzeitige Verabreichung von Prevymis und
• + 1,74)C24 2,01 Rifampicin wird nicht empfohlen.
• + (1,59; 2,54)(OATP1B1
• + /3-Inhibition
• + und/oder P-gp-Inhibi
• + tion)
• +(600 mg Einzeldosis IV)/ ↔ LetermovirAUC
• +Letermovir (480 mg 1,58 (1,38; 1,81)Cma
• +Einzeldosis PO) x 1,37 (1,16;
• + 1,61)C24 0,78
• + (0,65; 0,93)(OATP1B1
• + /3- und/oder P-gp-In
• + hibition)
• +(600 mg einmal täglich ↓ LetermovirAUC
• +PO)¶/ Letermovir (480 mg 0,81 (0,67; 0,98)Cma
• +einmal täglich PO) x 1,01 (0,79;
• + 1,28)C24 0,14
• + (0,11; 0,19)(Summe
• + der OATP1B1/3-
• + und/oder P-gp-Inhibi
• + tion und P-gp-/UGT-I
• + nduktion)
• +(600 mg einmal täglich ↓ LetermovirAUC
• +PO (24 Stunden nach 0,15 (0,13; 0,17)Cma
• +Rifampicin))/ Letermovir x 0,27 (0,22;
• +(480 mg einmal täglich 0,31)C24 0,09
• +PO)†† (0,06; 0,12)(P-gp-/U
• + GT-Induktion)
• -Aciclovir‡ (400 mg Einzeldosis)/ Letermovir (480 mg täglich) ↔ Aciclovir AUC 1,02 (0,87; 1,2) Cmax 0,82 (0,71; 0,93) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Valaciclovir Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↔ Valaciclovir Keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Aciclovir‡(400 mg ↔ AciclovirAUC 1,02 Keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Einzeldosis)/ Letermovir (0,87; 1,2)Cmax
• +(480 mg täglich) 0,82 (0,71; 0,93)
• +Valaciclovir Interaktion nicht Keine Dosisanpassung erforderlich.
• + untersucht.Erwartet:
• + ↔ Valaciclovir
• -Bosentan Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↓ Letermovir (P-gp-/UGT-Induktion) Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit Bosentan kann die Plasmakonzentration von Letermovir verringern. Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit Bosentan wird nicht empfohlen.
• +Bosentan Interaktion nicht Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit
• + untersucht.Erwartet: Bosentan kann die Plasmakonzentration von
• + ↓ Letermovir(P-gp-/U Letermovir verringern.Die gleichzeitige
• + GT-Induktion) Verabreichung von Prevymis mit Bosentan wird nicht
• + empfohlen.
• -Thioridazin Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↓ Letermovir (P-gp-/UGT-Induktion) Thioridazin kann die Plasmakonzentration von Letermovir reduzieren. Eine gemeinsame Anwendung von Prevymis und Thioridazin wird nicht empfohlen.
• +Thioridazin Interaktion nicht Thioridazin kann die Plasmakonzentration von
• + untersucht.Erwartet: Letermovir reduzieren.Eine gemeinsame Anwendung
• + ↓ Letermovir(P-gp-/U von Prevymis und Thioridazin wird nicht empfohlen.
• + GT-Induktion)
• +
• -Johanniskraut (Hypericum perforatum) Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↓ Letermovir (P-gp-/UGT-Induktion) Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit Johanniskraut kann die Plasmakonzentration von Letermovir verringern. Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit Johanniskraut ist kontraindiziert.
• +Johanniskraut (Hypericum Interaktion nicht Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit
• +perforatum) untersucht.Erwartet: Johanniskraut kann die Plasmakonzentration von
• + ↓ Letermovir(P-gp-/U Letermovir verringern.Die gleichzeitige
• + GT-Induktion) Verabreichung von Prevymis mit Johanniskraut ist
• + kontraindiziert.
• -Efavirenz Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↓ Letermovir (P-gp-/UGT-Induktion) ↑ oder ↓ Efavirenz (CYP2B6-Inhibition oder -Induktion) Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit Efavirenz kann die Plasmakonzentration von Letermovir verringern. Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit Efavirenz wird nicht empfohlen.
• -Etravirin, Nevirapin, Ritonavir, Lopinavir Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↓ Letermovir (P-gp-/UGT-Induktion) Diese Virostatika können die Plasmakonzentrationen von Letermovir verringern. Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit diesen Virostatika wird nicht empfohlen.
• -HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren
• -Pitavastatin, Simvastatin, Rosuvastatin Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↑Pitavastatin ↑Simvastatin ↑ Rosuvastatin (CYP3A- und/oder OATP1B1/3-, und potentielle intestinale BCRP-Inhibition) Die Behandlung mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren sollte während der Behandlung mit Prevymis ausgesetzt werden#. Wenn Prevymis zusammen mit Ciclosporin verabreicht wird, ist die Verwendung von Pitavastatin, Rosuvastatin oder Simvastatin kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
• -Atorvastatin‡ (20 mg Einzeldosis)/ Letermovir (480 mg täglich) ↑ Atorvastatin AUC 3,29 (2,84; 3,82) Cmax 2,17 (1,76; 2,67) (CYP3A-, OATP1B1/3-Inhibition) Die Behandlung mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren sollte während der Behandlung mit Prevymis ausgesetzt werden#. Obwohl nicht untersucht, wird erwartet, dass bei gemeinsamer Anwendung von Prevymis mit Ciclosporin das Ausmass des Anstiegs der Plasmakonzentrationen von Atorvastatin grösser ist als bei alleiniger Gabe von Prevymis. Wenn Prevymis zusammen mit Ciclosporin verabreicht wird, ist Atorvastatin kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»)
• -Sonstige HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren Beispiele: Fluvastatin, Lovastatin, Pravastatin ↑ Konzentrationen von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (nicht untersucht) (CYP3A- und/oder OATP1B1/3- und potenziell intestinale BCRP-Inhibition) Die Behandlung mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren sollte während der Behandlung mit Prevymis ausgesetzt werden#.
• +Efavirenz Interaktion nicht Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit
• + untersucht.Erwartet: Efavirenz kann die Plasmakonzentration von
• + ↓ Letermovir(P-gp-/U Letermovir verringern.Die gleichzeitige
• + GT-Induktion)↑ oder Verabreichung von Prevymis mit Efavirenz wird
• + ↓ Efavirenz(CYP2B6-I nicht empfohlen.
• + nhibition oder
• + -Induktion)
• +Etravirin, Nevirapin, Interaktion nicht Diese Virostatika können die Plasmakonzentrationen
• +Ritonavir, Lopinavir untersucht.Erwartet: von Letermovir verringern.Die gleichzeitige
• + ↓ Letermovir(P-gp-/U Verabreichung von Prevymis mit diesen Virostatika
• + GT-Induktion) wird nicht empfohlen.
• +HMG-CoA-Reduktase-Inhibit
• +oren
• +Pitavastatin, Simvastatin Interaktion nicht Die Behandlung mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren
• +, Rosuvastatin untersucht.Erwartet: sollte während der Behandlung mit Prevymis
• + ↑Pitavastatin↑Simvas ausgesetzt werden#.Wenn Prevymis zusammen mit
• + tatin↑ Rosuvastatin( Ciclosporin verabreicht wird, ist die Verwendung
• + CYP3A- und/oder von Pitavastatin, Rosuvastatin oder Simvastatin
• + OATP1B1/3-, und kontraindiziert (siehe Abschnitt
• + potentielle intestin "Kontraindikationen" ).
• + ale BCRP-Inhibition)
• +Atorvastatin‡(20 mg ↑ AtorvastatinAUC Die Behandlung mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren
• +Einzeldosis)/ Letermovir 3,29 (2,84; 3,82)Cma sollte während der Behandlung mit Prevymis
• +(480 mg täglich) x 2,17 (1,76; ausgesetzt werden#.Obwohl nicht untersucht, wird
• + 2,67)(CYP3A-, erwartet, dass bei gemeinsamer Anwendung von
• + OATP1B1/3-Inhibition Prevymis mit Ciclosporin das Ausmass des Anstiegs
• + ) der Plasmakonzentrationen von Atorvastatin grösser
• + ist als bei alleiniger Gabe von Prevymis. Wenn
• + Prevymis zusammen mit Ciclosporin verabreicht
• + wird, ist Atorvastatin kontraindiziert (siehe
• + Abschnitt "Kontraindikationen" )
• +Sonstige HMG-CoA-Reduktas ↑ Konzentrationen Die Behandlung mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren
• +e-InhibitorenBeispiele: von HMG-CoA-Reduktas sollte während der Behandlung mit Prevymis
• +Fluvastatin, Lovastatin, e-Inhibitoren ausgesetzt werden#.
• +Pravastatin (nicht untersucht)(C
• + YP3A- und/oder
• + OATP1B1/3- und
• + potenziell intestina
• + le BCRP-Inhibition)
• -Ciclosporin‡ (50 mg Einzeldosis)/ Letermovir (240 mg täglich) ↑ Ciclosporin AUC 1,66 (1,51; 1,82) Cmax 1,08 (0,97; 1,19) (CYP3A-Inhibition) Wenn Prevymis zusammen mit Ciclosporin verabreicht wird, sollte die Dosis von Prevymis bei erwachsenen HSZT- und Nierentransplantatempfängern, pädiatrischen HSZT-Empfängern mit einem Körpergewicht von mindestens 30 kg und jugendlichen Nierentransplantatempfängern mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg auf 240 mg einmal täglich reduziert werden. Wenn Prevymis bei pädiatrischen HSZT-Empfängern mit einem Körpergewicht von unter 30 kg zusammen mit Ciclosporin verabreicht wird, ist möglicherweise eine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»). Während der Behandlung, sowie bei Anwendungsänderung und Abbruch der Anwendung mit Prevymis sollte eine häufige Überwachung der Ciclosporinkonzentrationen im Vollblut erfolgen und die Ciclosporindosis entsprechend angepasst werden#.
• -Ciclosporin‡ (200 mg Einzeldosis)/ Letermovir (240 mg täglich) ↑ Letermovir AUC 2,11 (1,97; 2,26) Cmax 1,48 (1,33; 1,65) (OATP1B1/3-Inhibition)
• -Mycophenolat-Mofetil‡ (1 g Einzeldosis)/ Letermovir (480 mg täglich) ↔ Mycophenolsäure AUC 1,08 (0,97; 1,20) Cmax 0,96 (0,82; 1,12) ↔ Letermovir AUC 1,18 (1,04; 1,32) Cmax 1,11 (0;92; 1,34) Keine Dosisanpassung für Mycophenolat-Mofetil erforderlich.
• -Sirolimus‡ (2 mg Einzeldosis)/ Letermovir (480 mg täglich) ↑ Sirolimus AUC 3,40 (3,01; 3,85) Cmax 2,76 (2,48; 3,06) (CYP3A-Inhibition) Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↔ Letermovir Während der Behandlung, sowie bei Anwendungsänderung und Abbruch der Anwendung mit Prevymis sollte eine häufige Überwachung der Sirolimuskonzentrationen im Vollblut erfolgen und die Sirolimusdosis entsprechend angepasst werden#. Es wird empfohlen, die Sirolimuskonzentrationen zu Beginn und nach Beendigung der gemeinsamen Verabreichung von Ciclosporin mit Prevymis häufig zu überwachen. Wenn Prevymis zusammen mit Ciclosporin verabreicht wird, beziehen Sie sich bitte auf die Fachinformation von Sirolimus, um spezifische Dosierungsempfehlungen für die Verwendung von Sirolimus mit Ciclosporin zu erhalten#. Bei Kombination von Prevymis mit Ciclosporin kann der Anstieg der Plasmakonzentration von Sirolimus ausgeprägter sein als unter Prevymis allein.
• -Tacrolimus‡ (5 mg Einzeldosis)/ Letermovir (480 mg täglich) ↑ Tacrolimus AUC 2,42 (2,04; 2,88) Cmax 1,57 (1,32; 1,86) (CYP3A-Inhibition) Während der Behandlung, sowie bei Anwendungsänderung und Abbruch der Anwendung mit Prevymis sollte eine häufige Überwachung der Tacrolimuskonzentrationen im Vollblut erfolgen und die Tacrolimusdosis entsprechend angepasst werden#.
• -Tacrolimus (5 mg Einzeldosis)/ Letermovir (80 mg zweimal täglich) ↔ Letermovir AUC 1,02 (0,97; 1,07) Cmax 0,92 (0,84; 1,00)
• +Ciclosporin‡(50 mg ↑ CiclosporinAUC Wenn Prevymis zusammen mit Ciclosporin verabreicht
• +Einzeldosis)/ Letermovir 1,66 (1,51; 1,82)Cma wird, sollte die Dosis von Prevymis bei
• +(240 mg täglich) x 1,08 (0,97; erwachsenen HSZT- und Nierentransplantatempfängern,
• + 1,19)(CYP3A-Inhibiti pädiatrischen HSZT-Empfängern mit einem
• + on) Körpergewicht von mindestens 30 kg und
• + jugendlichen Nierentransplantatempfängern mit
• + einem Körpergewicht von mindestens 40 kg auf 240
• + mg einmal täglich reduziert werden. Wenn Prevymis
• + bei pädiatrischen HSZT-Empfängern mit einem
• + Körpergewicht von unter 30 kg zusammen mit
• + Ciclosporin verabreicht wird, ist möglicherweise
• + eine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte
• + "Dosierung/Anwendung" und "Pharmakokinetik"
• + ).Während der Behandlung, sowie bei
• + Anwendungsänderung und Abbruch der Anwendung mit
• + Prevymis sollte eine häufige Überwachung der
• + Ciclosporinkonzentrationen im Vollblut erfolgen
• + und die Ciclosporindosis entsprechend angepasst
• + werden#.
• +Ciclosporin‡(200 mg ↑ LetermovirAUC
• +Einzeldosis)/ Letermovir 2,11 (1,97; 2,26)Cma
• +(240 mg täglich) x 1,48 (1,33;
• + 1,65)(OATP1B1/3-Inhi
• + bition)
• +Mycophenolat-Mofetil‡(1 ↔ MycophenolsäureAUC Keine Dosisanpassung für Mycophenolat-Mofetil
• +g Einzeldosis)/ Letermovi 1,08 (0,97; 1,20)Cm erforderlich.
• +r (480 mg täglich) ax 0,96 (0,82;
• + 1,12)↔ LetermovirAUC
• + 1,18 (1,04; 1,32)Cm
• + ax 1,11 (0;92; 1,34)
• +Sirolimus‡(2 mg Einzeldos ↑ SirolimusAUC 3,40 Während der Behandlung, sowie bei
• +is)/ Letermovir (480 mg (3,01; 3,85)Cmax Anwendungsänderung und Abbruch der Anwendung mit
• +täglich) 2,76 (2,48; 3,06)(CY Prevymis sollte eine häufige Überwachung der
• + P3A-Inhibition)Inter Sirolimuskonzentrationen im Vollblut erfolgen und
• + aktion nicht untersu die Sirolimusdosis entsprechend angepasst
• + cht.Erwartet:↔ werden#.Es wird empfohlen, die Sirolimuskonzentrati
• + Letermovir onen zu Beginn und nach Beendigung der gemeinsamen
• + Verabreichung von Ciclosporin mit Prevymis häufig
• + zu überwachen.Wenn Prevymis zusammen mit
• + Ciclosporin verabreicht wird, beziehen Sie sich
• + bitte auf die Fachinformation von Sirolimus, um
• + spezifische Dosierungsempfehlungen für die
• + Verwendung von Sirolimus mit Ciclosporin zu
• + erhalten#.Bei Kombination von Prevymis mit
• + Ciclosporin kann der Anstieg der
• + Plasmakonzentration von Sirolimus ausgeprägter
• + sein als unter Prevymis allein.
• +Tacrolimus‡(5 mg ↑ TacrolimusAUC Während der Behandlung, sowie bei
• +Einzeldosis)/ Letermovir 2,42 (2,04; 2,88)Cma Anwendungsänderung und Abbruch der Anwendung mit
• +(480 mg täglich) x 1,57 (1,32; Prevymis sollte eine häufige Überwachung der
• + 1,86)(CYP3A-Inhibiti Tacrolimuskonzentrationen im Vollblut erfolgen und
• + on) die Tacrolimusdosis entsprechend angepasst werden#.
• +Tacrolimus(5 mg Einzeldos ↔ LetermovirAUC
• +is)/ Letermovir (80 mg 1,02 (0,97; 1,07)Cma
• +zweimal täglich) x 0,92 (0,84; 1,00)
• -Ethinylestradiol (EE) (0.03 mg)/ Levonorgestrel (LNG)‡ (0.15 mg) Einzeldosis/ Letermovir (480 mg täglich) ↔ EE AUC 1,42 (1,32; 1,52) Cmax 0,89 (0,83; 0,96) ↔ LNG AUC 1,36 (1,30; 1,43) Cmax 0,95 (0,86; 1,04) Prevymis kann mit hormonellen Verhütungsmitteln verwendet werden. Die klinische Relevanz der von Prevymis erwarteten Erhöhung der Ethinylestradiol- und Levonorgestrelspiegel bei mehrfacher Verabreichung dieser Wirkstoffe ist nicht bekannt.
• -Andere kontrazeptive Steroide mit systemischer Wirkung Risiko für ↓ kontrazeptiver Steroide Letermovir kann die Plasmakonzentrationen anderer oraler kontrazeptiver Steroide reduzieren und dadurch deren Wirksamkeit beeinträchtigen.
• +Ethinylestradiol (EE) ↔ EEAUC 1,42 (1,32; Prevymis kann mit hormonellen Verhütungsmitteln
• +(0.03 mg)/ Levonorgestrel 1,52)Cmax 0,89 verwendet werden. Die klinische Relevanz der von
• + (LNG)‡ (0.15 mg) (0,83; 0,96)↔ Prevymis erwarteten Erhöhung der Ethinylestradiol-
• +Einzeldosis/ Letermovir LNGAUC 1,36 (1,30; und Levonorgestrelspiegel bei mehrfacher
• +(480 mg täglich) 1,43)Cmax 0,95 Verabreichung dieser Wirkstoffe ist nicht bekannt.
• + (0,86; 1,04)
• +Andere kontrazeptive Risiko für ↓ kontraz Letermovir kann die Plasmakonzentrationen anderer
• +Steroide mit systemischer eptiver Steroide oraler kontrazeptiver Steroide reduzieren und
• + Wirkung dadurch deren Wirksamkeit beeinträchtigen.
• -Omeprazol, Pantoprazol Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↓ Omeprazol (CYP2C19-Induktion) ↓ Pantoprazol (wahrscheinlich aufgrund von CYP2C19-Induktion) Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↔ Letermovir Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit diesen Protonenpumpeninhibitoren (PPI) kann die Plasmakonzentration der PPIs verringern. Klinische Überwachung und Dosisanpassung können erforderlich sein, wenn sie gemeinsam mit Prevymis verabreicht werden#.
• +Omeprazol, Pantoprazol Interaktion nicht Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit
• + untersucht.Erwartet: diesen Protonenpumpeninhibitoren (PPI) kann die
• + ↓ Omeprazol(CYP2C19- Plasmakonzentration der PPIs verringern. Klinische
• + Induktion)↓ Pantopra Überwachung und Dosisanpassung können erforderlich
• + zol(wahrscheinlich sein, wenn sie gemeinsam mit Prevymis verabreicht
• + aufgrund von CYP2C19 werden#.
• + -Induktion)Interakti
• + on nicht untersucht.
• + Erwartet:↔ Letermovi
• + r
• +
• -Modafinil Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↓ Letermovir (P-gp-/UGT-Induktion) Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit Modafinil kann die Plasmakonzentration von Letermovir verringern. Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit Modafinil wird nicht empfohlen.
• +Modafinil Interaktion nicht Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit
• + untersucht.Erwartet: Modafinil kann die Plasmakonzentration von
• + ↓ Letermovir(P-gp-/U Letermovir verringern.Die gleichzeitige
• + GT-Induktion) Verabreichung von Prevymis mit Modafinil wird
• + nicht empfohlen.
• -Sedativa Midazolam‡ (1 mg Einzeldosis IV)/ Letermovir (240 mg einmal täglich PO) Midazolam‡ (2 mg Einzeldosis PO) / Letermovir (240 mg einmal täglich PO) ↑ Midazolam IV: AUC 1,47 (1,37; 1,58) Cmax 1,05 (0,94; 1,17) PO: AUC 2,25 (2,04; 2,49) Cmax 1,72 (1,55; 1,92) (CYP3A-Inhibition) Bei gemeinsamer Anwendung von Prevymis mit Midazolam sollte eine engmaschige klinische Überwachung hinsichtlich einer Atemdepression und/oder einer verlängerten Sedierung vorgenommen werden. Eine Dosisanpassung von Midazolam sollte in Betracht gezogen werden#. Der Anstieg der Plasmakonzentrationen von Midazolam kann grösser sein, wenn Midazolam oral gemeinsam mit Letermovir in klinischer Dosis gegeben wird, als bei der untersuchten Dosis.
• -Opioidagonisten Andere Beispiele: Alfentanil, Fentanyl Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↑ Konzentrationen von über CYP3A metabolisierte Opioide (CYP3A-Inhibition) Bei gleichzeitiger Anwendung wird eine häufige Überwachung auf unerwünschte Reaktionen im Zusammenhang mit diesen Arzneimitteln empfohlen. Eventuell ist eine Dosisanpassung von über CYP3A metabolisierte Opioide erforderlich# (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine Überwachung ist auch bei Änderung der Anwendungsart empfohlen. Bei gemeinsamer Anwendung von Prevymis mit Ciclosporin kann das Ausmass der Erhöhung der Plasmakonzentrationen der über CYP3A metabolisierten Opioide noch grösser sein. Eine engmaschige klinische Überwachung hinsichtlich einer Atemdepression und/oder einer länger anhaltenden Sedierung sollte während der gemeinsamen Anwendung von Prevymis mit Ciclosporin und Alfentanil oder Fentanyl erfolgen. Beachten Sie dazu die jeweilige Fachinformation (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +SedativaMidazolam‡(1 mg ↑ MidazolamIV:AUC Bei gemeinsamer Anwendung von Prevymis mit
• +Einzeldosis IV)/ 1,47 (1,37; 1,58)Cma Midazolam sollte eine engmaschige klinische
• +Letermovir (240 mg x 1,05 (0,94; Überwachung hinsichtlich einer Atemdepression
• +einmal täglich PO)Midazol 1,17)PO:AUC 2,25 und/oder einer verlängerten Sedierung vorgenommen
• +am‡ (2 mg Einzeldosis (2,04; 2,49)Cmax werden. Eine Dosisanpassung von Midazolam sollte
• +PO) / Letermovir (240 mg 1,72 (1,55; 1,92)(CY in Betracht gezogen werden#. Der Anstieg der
• +einmal täglich PO) P3A-Inhibition) Plasmakonzentrationen von Midazolam kann grösser
• + sein, wenn Midazolam oral gemeinsam mit Letermovir
• + in klinischer Dosis gegeben wird, als bei der
• + untersuchten Dosis.
• +OpioidagonistenAndere Interaktion nicht Bei gleichzeitiger Anwendung wird eine häufige
• +Beispiele: Alfentanil, untersucht.Erwartet: Überwachung auf unerwünschte Reaktionen im
• +Fentanyl ↑ Konzentrationen Zusammenhang mit diesen Arzneimitteln empfohlen.
• + von über CYP3A Eventuell ist eine Dosisanpassung von über CYP3A
• + metabolisierte metabolisierte Opioide erforderlich# (siehe
• + Opioide(CYP3A-Inhibi Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen"
• + tion) ).Eine Überwachung ist auch bei Änderung der
• + Anwendungsart empfohlen. Bei gemeinsamer Anwendung
• + von Prevymis mit Ciclosporin kann das Ausmass der
• + Erhöhung der Plasmakonzentrationen der über CYP3A
• + metabolisierten Opioide noch grösser sein. Eine
• + engmaschige klinische Überwachung hinsichtlich
• + einer Atemdepression und/oder einer länger
• + anhaltenden Sedierung sollte während der
• + gemeinsamen Anwendung von Prevymis mit Ciclosporin
• + und Alfentanil oder Fentanyl erfolgen. Beachten
• + Sie dazu die jeweilige Fachinformation (siehe
• + Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Digoxin‡ (0.5 mg Einzeldosis)/ Letermovir (240 mg zweimal täglich) ↔ Digoxin AUC 0,88 (0,80; 0,96) Cmax 0,75 (0,63; 0,89) (P-gp-Induktion) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Abkürzungen: PO= oral * Diese Tabelle ist nicht allumfassend. † ↓ =verringert, ↑=erhöht, ↔ =keine klinisch relevante Veränderung ‡ Diese Interaktionen wurden untersucht. # Siehe die jeweilige Fachinformation. ¶ C24 GMR [90%] ist 0,14 (0,11; 0,19) †† Diese Daten zeigen die Wirkung von Rifampicin auf Letermovir 24 Stunden nach der letzten Rifampicindosis. C24 GMR [90%] ist 0,09 (0,06; 0,12).
• +Digoxin‡(0.5 mg Einzeldos ↔ DigoxinAUC 0,88 Keine Dosisanpassung erforderlich.
• +is)/ Letermovir (240 mg (0,80; 0,96)Cmax
• +zweimal täglich) 0,75 (0,63; 0,89)(P-
• + gp-Induktion)
• +Abkürzungen: PO= oral*
• +Diese Tabelle ist nicht
• +allumfassend.† ↓
• +=verringert, ↑=erhöht, ↔
• +=keine klinisch relevante
• + Veränderung‡ Diese
• +Interaktionen wurden
• +untersucht.# Siehe die
• +jeweilige Fachinformation
• +.¶ C24 GMR [90%] ist
• +0,14 (0,11; 0,19)††
• +Diese Daten zeigen die
• +Wirkung von Rifampicin
• +auf Letermovir 24
• +Stunden nach der letzten
• +Rifampicindosis. C24 GMR
• +[90%] ist 0,09 (0,06;
• +0,12).
• + 
• +
• -Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Prevymis bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien wurde Reproduktionstoxizität bei maternal-toxischen Dosen beobachtet (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• +Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Prevymis bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien wurde Reproduktionstoxizität bei maternal-toxischen Dosen beobachtet (siehe Abschnitt "Präklinische Daten" ).
• -Prevymis kann einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen haben. Bei einigen Patienten wurde während der Behandlung mit Prevymis Ermüdung, Vertigo und Kopfschmerzen berichtet, was die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen kann (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Prevymis kann einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen haben. Bei einigen Patienten wurde während der Behandlung mit Prevymis Ermüdung, Vertigo und Kopfschmerzen berichtet, was die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen kann (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Die Sicherheit von Prevymis wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie (P001) beurteilt, in der 565 erwachsene Probanden randomisiert und bis Woche 14 nach HSZT mit Prevymis (N=373) oder Placebo (N=192) behandelt und bis Woche 24 nach HSZT einer Nachbeobachtung der Sicherheit unterzogen wurden (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• +Die Sicherheit von Prevymis wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie (P001) beurteilt, in der 565 erwachsene Probanden randomisiert und bis Woche 14 nach HSZT mit Prevymis (N=373) oder Placebo (N=192) behandelt und bis Woche 24 nach HSZT einer Nachbeobachtung der Sicherheit unterzogen wurden (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik" ).
• -Häufigkeit Unerwünschte Wirkungen
• +Häufigkeit Unerwünschte Wirkungen
• -Gelegentlich Überempfindlichkeit
• +Gelegentlich Überempfindlichkeit
• -Gelegentlich Verminderter Appetit
• +Gelegentlich Verminderter Appetit
• -Gelegentlich Dysgeusie, Kopfschmerzen
• +Gelegentlich Dysgeusie, Kopfschmerzen
• -Gelegentlich Vertigo
• +Gelegentlich Vertigo
• -Häufig Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen
• -Gelegentlich Abdominalschmerzen
• +Häufig Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen
• +Gelegentlich Abdominalschmerzen
• -Gelegentlich Erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte Aspartataminotransferase
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Gelegentlich Muskelspasmen
• +Gelegentlich Erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte
• + Aspartataminotransferase
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und
• +Knochenerkrankungen
• +Gelegentlich Muskelspasmen
• -Gelegentlich Erhöhtes Kreatinin im Blut
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Gelegentlich Ermüdung, peripheres Ödem
• +Gelegentlich Erhöhtes Kreatinin im Blut
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am
• +Verabreichungsort
• +Gelegentlich Ermüdung, peripheres Ödem
• + 
• +
• -In P001 wurden bei männlichen Patienten Biomarker der testikulären Toxizität bewertet (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Veränderungen der männlichen Geschlechtshormone (Serum-Inhibin B, luteinisierendes Hormon (LH), follikelstimulierendes Hormon (FSH) und Testosteron) gegenüber dem Ausgangswert waren in der Prevymis- und der Placebo-Gruppe ähnlich.
• +In P001 wurden bei männlichen Patienten Biomarker der testikulären Toxizität bewertet (siehe Abschnitt "Präklinische Daten" ). Veränderungen der männlichen Geschlechtshormone (Serum-Inhibin B, luteinisierendes Hormon (LH), follikelstimulierendes Hormon (FSH) und Testosteron) gegenüber dem Ausgangswert waren in der Prevymis- und der Placebo-Gruppe ähnlich.
• - Prevymis N=292 Valganciclovir N=297
• + PrevymisN=292 ValganciclovirN=297
• -<500 2% 7%
• -500 – <750 1% 2%
• -750 – <1000 1% 7%
• +<500 2% 7%
• +500 – <750 1% 2%
• +750 – <1000 1% 7%
• -<6,5 1% 0%
• -6,5 – <8,0 4% 4%
• -8,0 – <9,5 30% 32%
• +<6,5 1% 0%
• +6,5 – <8,0 4% 4%
• +8,0 – <9,5 30% 32%
• -<25000 0% 0%
• -25000 – <50000 0% 0%
• -50000 – <100000 1% 3%
• +<25000 0% 0%
• +25000 – <50000 0% 0%
• +50000 – <100000 1% 3%
• -<1000 1% 2%
• -1000 – <2000 5% 16%
• -2000 – <3500 16% 36%
• +<1000 1% 2%
• +1000 – <2000 5% 16%
• +2000 – <3500 16% 36%
• ->2,5 22% 21%
• ->1,5 – 2,5 51% 52%
• +>2,5 22% 21%
• +>1,5 – 2,5 51% 52%
• + 
• +
• -Die Sicherheit von Prevymis wurde in einer offenen, einarmigen Phase-2b-Studie (P030) bewertet, in der 63 Probanden im Alter von 2 Monaten bis 18 Jahren bis Woche 14 nach HSZT mit Prevymis behandelt wurden.
• -Die Nebenwirkungen stimmten mit den bei Erwachsenen beobachteten überein. Die am häufigsten gemeldete unerwünschte Wirkung war Erbrechen (17,5%). Es kam zu 2 Behandlungsabbrüchen wegen unerwünschter Wirkungen (Vorhofflimmern und Begleitmedikation unter der therapeutischen Konzentration).
• +Die Sicherheit von Prevymis wurde in einer offenen, einarmigen Phase-2b-Studie (P030) bewertet, in der 63 Probanden im Alter von 2 Monaten bis 18 Jahren bis Woche 14 nach HSZT mit Prevymis behandelt wurden.
• +Die Nebenwirkungen stimmten mit den bei Erwachsenen beobachteten überein. Die am häufigsten gemeldete unerwünschte Wirkung war Erbrechen (17,5%). Es kam zu 2 Behandlungsabbrüchen wegen unerwünschter Wirkungen (Vorhofflimmern und Begleitmedikation unter der therapeutischen Konzentration).
• -In klinischen Studien der Phase 1 erhielten 86 gesunde erwachsene Probanden bis zu 14 Tage Prevymis-Dosen von 720 mg/Tag bis 1'440 mg/Tag. Das Profil der unerwünschten Reaktionen entsprach etwa dem Profil unter der klinischen Dosis von 480 mg/Tag. Es steht kein spezifisches Antidot für den Fall einer Überdosierung von Prevymis zur Verfügung. Bei einer Überdosierung wird empfohlen, den betroffenen Patienten engmaschig auf unerwünschte Reaktionen zu überwachen. Gegebenenfalls muss eine geeignete symptomatische Therapie eingeleitet werden.
• +In klinischen Studien der Phase 1 erhielten 86 gesunde erwachsene Probanden bis zu 14 Tage Prevymis-Dosen von 720 mg/Tag bis 1'440 mg/Tag. Das Profil der unerwünschten Reaktionen entsprach etwa dem Profil unter der klinischen Dosis von 480 mg/Tag. Es steht kein spezifisches Antidot für den Fall einer Überdosierung von Prevymis zur Verfügung. Bei einer Überdosierung wird empfohlen, den betroffenen Patienten engmaschig auf unerwünschte Reaktionen zu überwachen. Gegebenenfalls muss eine geeignete symptomatische Therapie eingeleitet werden.
• -Der mittlere EC50-Wert von Letermovir gegen eine Reihe von klinischen CMV-Isolaten in einem Zellkultur-Infektionsmodell betrug 2,1 nM (Spanne 0,7 nM bis 6,1 nM n=74).
• +Der mittlere EC50-Wert von Letermovir gegen eine Reihe von klinischen CMV-Isolaten in einem Zellkultur-Infektionsmodell betrug 2,1 nM (Spanne 0,7 nM bis 6,1 nM n=74).
• -In einer Phase-2b-Studie zur Beurteilung von Letermovir-Dosen von 60, 120 oder 240 mg/Tag oder Placebo über einen Zeitraum von bis zu 84 Tagen bei 131 erwachsenen HSZT-Empfängern wurde eine DNA-Sequenzanalyse einer ausgewählten UL56-Region (Aminosäuren 231 bis 369) an Proben von 12 mit Letermovir behandelten Probanden durchgeführt, bei denen es zu Prophylaxeversagen kam und von denen Proben zur Analyse verfügbar waren. Bei einem Probanden (der 60 mg/Tag erhielt) lag eine Letermovir-resistente Genotyp-Variante (GV) (V236M) vor.
• +In einer Phase-2b-Studie zur Beurteilung von Letermovir-Dosen von 60, 120 oder 240 mg/Tag oder Placebo über einen Zeitraum von bis zu 84 Tagen bei 131 erwachsenen HSZT-Empfängern wurde eine DNA-Sequenzanalyse einer ausgewählten UL56-Region (Aminosäuren 231 bis 369) an Proben von 12 mit Letermovir behandelten Probanden durchgeführt, bei denen es zu Prophylaxeversagen kam und von denen Proben zur Analyse verfügbar waren. Bei einem Probanden (der 60 mg/Tag erhielt) lag eine Letermovir-resistente Genotyp-Variante (GV) (V236M) vor.
• -In einer Phase-2b-Studie (P030) wurde eine DNA-Sequenzanalyse der gesamten codierenden Regionen von UL51, UL56 und UL89 an Proben von 10 mit Letermovir behandelten pädiatrischen Probanden, die bei einer Kontrolle zur Beurteilung einer CMV-Infektion entnommen wurden, durchgeführt. Bei 2 Probanden wurden insgesamt 2 mit Letermovir-Resistenz assoziierte Substitutionen festgestellt, die beide mit pUL56 korrespondieren. Ein Proband hatte die Substitution C325W (9300-fache Reduktion) und der andere R369S (38-fache Reduktion).
• +In einer Phase-2b-Studie (P030) wurde eine DNA-Sequenzanalyse der gesamten codierenden Regionen von UL51, UL56 und UL89 an Proben von 10 mit Letermovir behandelten pädiatrischen Probanden, die bei einer Kontrolle zur Beurteilung einer CMV-Infektion entnommen wurden, durchgeführt. Bei 2 Probanden wurden insgesamt 2 mit Letermovir-Resistenz assoziierte Substitutionen festgestellt, die beide mit pUL56 korrespondieren. Ein Proband hatte die Substitution C325W (9300-fache Reduktion) und der andere R369S (38-fache Reduktion).
• -Die Auswirkung von Letermovir-Dosen bis zu 960 mg i.v. auf das QTc-Intervall wurde in einer randomisierten, sowohl Placebo- als auch aktiv (Moxifloxacin 400 mg oral) kontrollierten, vierphasigen Einzeldosis-Crossover-Studie zur QT-Zeit an 38 gesunden erwachsenen Probanden untersucht. Letermovir verlängert das QTc-Intervall nicht in klinisch relevantem Umfang nach der i.v.-Dosis von 960 mg mit Plasmakonzentrationen, die etwa doppelt so hoch sind wie bei der i.v.-Dosis von 480 mg.
• +Die Auswirkung von Letermovir-Dosen bis zu 960 mg i.v. auf das QTc-Intervall wurde in einer randomisierten, sowohl Placebo- als auch aktiv (Moxifloxacin 400 mg oral) kontrollierten, vierphasigen Einzeldosis-Crossover-Studie zur QT-Zeit an 38 gesunden erwachsenen Probanden untersucht. Letermovir verlängert das QTc-Intervall nicht in klinisch relevantem Umfang nach der i.v.-Dosis von 960 mg mit Plasmakonzentrationen, die etwa doppelt so hoch sind wie bei der i.v.-Dosis von 480 mg.
• -Parameter Letermovir (N=325) n (%) Placebo (N=170) n (%)
• -Primärer Endpunkt (Anteil der Patienten mit Prophylaxeversagen) 122 (37,5) 103 (60,6)
• -Gründe für Versagen†
• -Klinisch signifikante CMV-Infektion bis Woche 24‡ 57 (17,5) 71 (41,8)
• -Einleitung einer PET basierend auf dokumentierter CMV-Virämie 52 (16,0) 68 (40,0)
• -CMV-Endorganerkrankung 5 (1,5) 3 (1,8)
• -Vor Woche 24 aus Studie ausgeschieden 56 (17,2) 27 (15,9)
• -Fehlendes Outcome in Besuchsfenster Woche 24 9 (2,8) 5 (2,9)
• -Stratum-adjustierter Behandlungsunterschied (Letermovir-Placebo)§
• -Unterschied (95%-KI) -23,5 (-32,5; -14,6)
• -p-Wert <0,0001
• -†Die Kategorien für das Versagen schliessen sich gegenseitig aus und beruhen auf der Hierarchie der Kategorien in der aufgeführten Reihenfolge. ‡ Eine klinisch signifikante CMV-Infektion wurde definiert als CMV-Endorganerkrankung oder Einleitung einer PET auf Basis einer dokumentierten CMV-Virämie und des klinischen Zustands des Patienten. § 95%-KIs und p-Wert für die Behandlungsunterschiede im prozentualen Ansprechen wurden unter Verwendung der Stratum-adjustierten Mantel-Haenszel-Methode berechnet, wobei der Unterschied nach dem harmonischen Mittelwert der Stichprobengrösse je Arm für jede Schicht (hohes oder niedriges Risiko) gewichtet wurde. Zur Erklärung der statistischen Signifikanz wurde ein einseitiger p-Wert von ≤0,0249 verwendet. Hinweis: FAS= komplettes Analyse-Set; FAS umfasst die randomisierten Patienten, die mindestens eine Dosis des Studienmedikaments erhalten haben; ausgeschlossen sind Patienten mit nachweisbarer CMV-DNA zu Studienbeginn. Ansatz zum Umgang mit fehlenden Werten: Ansatz Abbruch=Versagen (Non-Completer=Failure - NC=F). Bei dem NC=F-Ansatz wurde Versagen definiert als alle Patienten, die eine klinisch signifikante CMV-Infektion entwickelten oder vorzeitig aus der Studie ausschieden oder bei denen bis zum Besuchsfenster in Woche 24 nach HSZT kein Outcome vorlag. N = Anzahl der Patienten in jeder Behandlungsgruppe. n (%) = Anzahl (Prozent) der Patienten in jeder Unterkategorie.
• +Parameter Letermovir(N=325)n Placebo(N=170)n (%)
• + (%)
• +Primärer Endpunkt(Anteil der Patienten mit 122 (37,5) 103 (60,6)
• +Prophylaxeversagen)
• +Gründe für Versagen†
• +Klinisch signifikante CMV-Infektion bis Woche 24‡ 57 (17,5) 71 (41,8)
• +Einleitung einer PET basierend auf dokumentierter 52 (16,0) 68 (40,0)
• +CMV-Virämie
• +CMV-Endorganerkrankung 5 (1,5) 3 (1,8)
• +Vor Woche 24 aus Studie ausgeschieden 56 (17,2) 27 (15,9)
• +Fehlendes Outcome in Besuchsfenster Woche 24 9 (2,8) 5 (2,9)
• +Stratum-adjustierter Behandlungsunterschied
• +(Letermovir-Placebo)§
• +Unterschied (95%-KI) -23,5 (-32,5; -14,6)
• +p-Wert <0,0001
• +† Die Kategorien für das Versagen schliessen sich
• +gegenseitig aus und beruhen auf der Hierarchie der
• +Kategorien in der aufgeführten Reihenfolge.‡ Eine
• +klinisch signifikante CMV-Infektion wurde definiert als
• +CMV-Endorganerkrankung oder Einleitung einer PET auf
• +Basis einer dokumentierten CMV-Virämie und des
• +klinischen Zustands des Patienten.§ 95%-KIs und p-Wert
• +für die Behandlungsunterschiede im prozentualen
• +Ansprechen wurden unter Verwendung der
• +Stratum-adjustierten Mantel-Haenszel-Methode berechnet,
• +wobei der Unterschied nach dem harmonischen Mittelwert
• +der Stichprobengrösse je Arm für jede Schicht (hohes
• +oder niedriges Risiko) gewichtet wurde. Zur Erklärung
• +der statistischen Signifikanz wurde ein einseitiger
• +p-Wert von ≤0,0249 verwendet.Hinweis: FAS= komplettes
• +Analyse-Set; FAS umfasst die randomisierten Patienten,
• +die mindestens eine Dosis des Studienmedikaments
• +erhalten haben; ausgeschlossen sind Patienten mit
• +nachweisbarer CMV-DNA zu Studienbeginn. Ansatz zum
• +Umgang mit fehlenden Werten: Ansatz Abbruch=Versagen
• +(Non-Completer=Failure - NC=F). Bei dem NC=F-Ansatz
• +wurde Versagen definiert als alle Patienten, die eine
• +klinisch signifikante CMV-Infektion entwickelten oder
• +vorzeitig aus der Studie ausschieden oder bei denen bis
• +zum Besuchsfenster in Woche 24 nach HSZT kein Outcome
• +vorlag.N = Anzahl der Patienten in jeder
• +Behandlungsgruppe.n (%) = Anzahl (Prozent) der
• +Patienten in jeder Unterkategorie.
• + 
• +
• -·hohes Risiko einer CMV-Reaktivierung zu Studienbeginn,
• -·bestehende GVHD, und
• -·Anwendung eines Steroids zu irgendeinem Zeitpunkt nach der Randomisierung.
• +hohes Risiko einer CMV-Reaktivierung zu Studienbeginn,
• +bestehende GVHD, und
• +-Anwendung eines Steroids zu irgendeinem Zeitpunkt nach der Randomisierung.
• -·geringes oder hohes Risiko einer CMV-Reaktivierung,
• -·Konditionierungstherapien, und
• -·Begleittherapien mit Immunsuppressiva.
• +geringes oder hohes Risiko einer CMV-Reaktivierung,
• +-Konditionierungstherapien, und
• +-Begleittherapien mit Immunsuppressiva.
• -Die Wirksamkeit der Verlängerung der Letermovir-Prophylaxe von Woche 14 (~100 Tage) bis Woche 28 (~200 Tage) nach HSZT bei Patienten mit einem Risiko einer späten CMV-Infektion und -Erkrankung wurde in einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie (P040) bei erwachsenen CMV-seropositiven Empfängern [R+] einer allogenen HSZT bewertet. Geeignete Probanden, die die Letermovir-Prophylaxe bis etwa 100 Tage nach HSZT abgeschlossen hatten, wurden randomisiert (2:1) und erhielten Letermovir oder Placebo von Woche 14 bis Woche 28 nach HSZT. Die Probanden erhielten eine Tagesdosis von 480 mg Letermovir, die bei gleichzeitiger Verabreichung mit Ciclosporin auf 240 mg angepasst wurde. Das Studienmedikament wurde entweder oral oder i.v. verabreicht. Ein Proband erhielt Letermovir i.v. für 2 Tage. Die Probanden wurden bis Woche 28 nach HSZT auf den primären Wirksamkeitsendpunkt mit fortgesetzter Nachbeobachtung ausserhalb der Behandlung bis Woche 48 nach HSZT überwacht.
• -Von den 218 behandelten Probanden erhielten 144 Probanden Letermovir und 74 Placebo. Das Durchschnittsalter betrug 55 Jahre (Bereich: 20 bis 74 Jahre). Die häufigsten Gründe für eine Transplantation waren akute myeloische Leukämie (42%), akute lymphatische Leukämie (15%) und myelodysplastisches Syndrom (11%).
• -Bei Studieneintritt hatten alle Probanden Risikofaktoren für eine späte CMV-Infektion und -Erkrankung, wobei 64% zwei oder mehr Risikofaktoren aufwiesen. Zu den Risikofaktoren gehörten: HLA-verwandter (Geschwister-)Spender mit mindestens einem Mismatch an einem der folgenden drei HLA-Genloci: HLA-A, -B oder -DR; haploidentischer Spender; nicht verwandter Spender mit mindestens einem Mismatch an einem der folgenden vier HLA-Genloci: HLA-A, -B, -C und -DRB1; Verwendung von Nabelschnurblut als Stammzellenquelle; Verwendung von ex-vivo T-Zell-depletierten Transplantaten; Erhalt von Anti-Thymozyten-Globulin; Erhalt von Alemtuzumab; Anwendung von systemischem Prednison (oder Äquivalent) in einer Dosis von ≥1 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
• +Die Wirksamkeit der Verlängerung der Letermovir-Prophylaxe von Woche 14 (~100 Tage) bis Woche 28 (~200 Tage) nach HSZT bei Patienten mit einem Risiko einer späten CMV-Infektion und -Erkrankung wurde in einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie (P040) bei erwachsenen CMV-seropositiven Empfängern [R+] einer allogenen HSZT bewertet. Geeignete Probanden, die die Letermovir-Prophylaxe bis etwa 100 Tage nach HSZT abgeschlossen hatten, wurden randomisiert (2:1) und erhielten Letermovir oder Placebo von Woche 14 bis Woche 28 nach HSZT. Die Probanden erhielten eine Tagesdosis von 480 mg Letermovir, die bei gleichzeitiger Verabreichung mit Ciclosporin auf 240 mg angepasst wurde. Das Studienmedikament wurde entweder oral oder i.v. verabreicht. Ein Proband erhielt Letermovir i.v. für 2 Tage. Die Probanden wurden bis Woche 28 nach HSZT auf den primären Wirksamkeitsendpunkt mit fortgesetzter Nachbeobachtung ausserhalb der Behandlung bis Woche 48 nach HSZT überwacht.
• +Von den 218 behandelten Probanden erhielten 144 Probanden Letermovir und 74 Placebo. Das Durchschnittsalter betrug 55 Jahre (Bereich: 20 bis 74 Jahre). Die häufigsten Gründe für eine Transplantation waren akute myeloische Leukämie (42%), akute lymphatische Leukämie (15%) und myelodysplastisches Syndrom (11%).
• +Bei Studieneintritt hatten alle Probanden Risikofaktoren für eine späte CMV-Infektion und -Erkrankung, wobei 64% zwei oder mehr Risikofaktoren aufwiesen. Zu den Risikofaktoren gehörten: HLA-verwandter (Geschwister-)Spender mit mindestens einem Mismatch an einem der folgenden drei HLA-Genloci: HLA-A, -B oder -DR; haploidentischer Spender; nicht verwandter Spender mit mindestens einem Mismatch an einem der folgenden vier HLA-Genloci: HLA-A, -B, -C und -DRB1; Verwendung von Nabelschnurblut als Stammzellenquelle; Verwendung von ex-vivo T-Zell-depletierten Transplantaten; Erhalt von Anti-Thymozyten-Globulin; Erhalt von Alemtuzumab; Anwendung von systemischem Prednison (oder Äquivalent) in einer Dosis von ≥1 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
• -Parameter Letermovir (~200 Tage Letermovir) (N=144) n (%) Placebo (~100 Tage Letermovir) (N=74) n (%)
• -Versagen† 4 (2,8) 14 (18,9)
• -Klinisch signifikante CMV-Infektion bis Woche 28‡ 2 (1,4) 13 (17,6)
• -Einleitung einer PET basierend auf dokumentierter CMV-Virämie 1 (0,7) 11 (14,9)
• -CMV-Endorganerkrankung 1 (0,7) 2 (2,7)
• -Vor Woche 28 mit CMV-Virämie aus Studie ausgeschieden 2 (1,4) 1 (1,4)
• -Stratum-adjustierter Behandlungsunterschied (Letermovir (~200 Tage Letermovir)-Placebo (~100 Tage Letermovir)) §
• -Differenz (95%-KI) -16,1 (-25,8; -6,5)
• -p-Wert 0,0005
• -†Die Kategorien für das Versagen schliessen sich gegenseitig aus und beruhen auf der Hierarchie der Kategorien in der aufgeführten Reihenfolge. ‡ Eine klinisch signifikante CMV-Infektion wurde definiert als CMV-Endorganerkrankung (bewiesen oder wahrscheinlich) oder Einleitung einer PET, basierend auf einer dokumentierten CMV-Virämie und dem klinischen Zustand des Patienten. § 95%-KIs und p-Wert für die Behandlungsunterschiede im prozentualen Ansprechen wurden unter Verwendung der Stratum-adjustierten Mantel-Haenszel-Methode berechnet, wobei die Differenz nach dem harmonischen Mittel der Stichprobengrösse pro Arm für jede Schicht gewichtet wurde (haploidentischer Spender ja oder nein). Zur Feststellung einer statistischen Signifikanz wurde ein einseitiger p-Wert ≤0,0249 verwendet. Ansatz zum Umgang mit fehlenden Werten: Observed Failure (OF)-Ansatz. Beim OF-Ansatz wurde Versagen definiert als alle Probanden, die eine klinisch signifikante CMV-Infektion entwickelten oder die Studie vorzeitig mit CMV-Virämie von Woche 14 (~100 Tage) bis Woche 28 (~200 Tage) nach HSZT abbrachen. N = Anzahl der Probanden in jeder Behandlungsgruppe. n (%) = Anzahl (Prozent) der Probanden in jeder Unterkategorie.
• +Parameter Letermovir(~200 Placebo(~100 Tage
• + Tage Letermovir)(N=1 Letermovir)(N=74)n
• + 44)n (%) (%)
• +Versagen† 4 (2,8) 14 (18,9)
• +Klinisch signifikante CMV-Infektion bis Woche 28‡ 2 (1,4) 13 (17,6)
• +Einleitung einer PET basierend auf dokumentierter 1 (0,7) 11 (14,9)
• +CMV-Virämie
• +CMV-Endorganerkrankung 1 (0,7) 2 (2,7)
• +Vor Woche 28 mit CMV-Virämie aus Studie ausgeschieden 2 (1,4) 1 (1,4)
• +Stratum-adjustierter Behandlungsunterschied (Letermovir
• +(~200 Tage Letermovir)-Placebo (~100 Tage Letermovir)) §
• +Differenz (95%-KI) -16,1 (-25,8; -6,5)
• +p-Wert 0,0005
• +† Die Kategorien für das Versagen schliessen sich
• +gegenseitig aus und beruhen auf der Hierarchie der
• +Kategorien in der aufgeführten Reihenfolge.‡ Eine
• +klinisch signifikante CMV-Infektion wurde definiert als
• +CMV-Endorganerkrankung (bewiesen oder wahrscheinlich)
• +oder Einleitung einer PET, basierend auf einer
• +dokumentierten CMV-Virämie und dem klinischen Zustand
• +des Patienten.§ 95%-KIs und p-Wert für die
• +Behandlungsunterschiede im prozentualen Ansprechen
• +wurden unter Verwendung der Stratum-adjustierten
• +Mantel-Haenszel-Methode berechnet, wobei die Differenz
• +nach dem harmonischen Mittel der Stichprobengrösse pro
• +Arm für jede Schicht gewichtet wurde (haploidentischer
• +Spender ja oder nein). Zur Feststellung einer
• +statistischen Signifikanz wurde ein einseitiger p-Wert
• +≤0,0249 verwendet.Ansatz zum Umgang mit fehlenden
• +Werten: Observed Failure (OF)-Ansatz. Beim OF-Ansatz
• +wurde Versagen definiert als alle Probanden, die eine
• +klinisch signifikante CMV-Infektion entwickelten oder
• +die Studie vorzeitig mit CMV-Virämie von Woche 14 (~100
• +Tage) bis Woche 28 (~200 Tage) nach HSZT abbrachen.N =
• +Anzahl der Probanden in jeder Behandlungsgruppe.n (%) =
• +Anzahl (Prozent) der Probanden in jeder Unterkategorie.
• + 
• +
• -Um die Letermovir-Prophylaxe als präventive Strategie für CMV-Erkrankungen bei Nierentransplantatempfängern zu bewerten, wurde die Wirksamkeit von Letermovir in einer multizentrischen, doppelblinden, aktiv kontrollierten Phase-3-Nichtunterlegenheitsstudie (P002) bei erwachsenen Nierentransplantatempfängern mit hohem Risiko [D+/R-] bewertet. Die Probanden wurden randomisiert (1:1) und erhielten entweder Letermovir oder Valganciclovir. Letermovir wurde in einer Dosis von 480 mg einmal täglich verabreicht (angepasst auf 240 mg bei gleichzeitiger Anwendung mit Ciclosporin). Letermovir wurde gleichzeitig mit Aciclovir verabreicht. Valganciclovir wurde gleichzeitig mit einem Placebo zu Aciclovir verabreicht. Die Randomisierung wurde nach Anwendung oder Nichtanwendung einer stark zytolytischen Anti-Lymphozyten-Immuntherapie während der Induktion stratifiziert. Das Studienmedikament wurde zwischen Tag 0 und Tag 7 nach Nierentransplantation begonnen und bis Woche 28 (~200 Tage) nach Transplantation fortgesetzt. Das Studienmedikament wurde entweder oral oder i.v. verabreicht. Drei Probanden erhielten Letermovir i.v. für eine mittlere Dauer von 1,7 Tagen. Die Probanden wurden bis Woche 52 nach der Transplantation überwacht.
• -Von den 589 behandelten Probanden erhielten 292 Letermovir und 297 Valganciclovir. Das mediane Alter betrug 51 Jahre (Bereich: 18 bis 82 Jahre); 72% waren männlich; 84% Weiss; 2% Asiaten; 9% Schwarz; 17% Hispano- oder Lateinamerikaner; und 60% erhielten eine Niere von einem verstorbenen Spender. Die häufigsten primären Gründe für eine Transplantation waren angeborene zystische Nierenerkrankung (17%), Bluthochdruck (16%) und Diabetes/diabetische Nephropathie (14%).
• +Um die Letermovir-Prophylaxe als präventive Strategie für CMV-Erkrankungen bei Nierentransplantatempfängern zu bewerten, wurde die Wirksamkeit von Letermovir in einer multizentrischen, doppelblinden, aktiv kontrollierten Phase-3-Nichtunterlegenheitsstudie (P002) bei erwachsenen Nierentransplantatempfängern mit hohem Risiko [D+/R-] bewertet. Die Probanden wurden randomisiert (1:1) und erhielten entweder Letermovir oder Valganciclovir. Letermovir wurde in einer Dosis von 480 mg einmal täglich verabreicht (angepasst auf 240 mg bei gleichzeitiger Anwendung mit Ciclosporin). Letermovir wurde gleichzeitig mit Aciclovir verabreicht. Valganciclovir wurde gleichzeitig mit einem Placebo zu Aciclovir verabreicht. Die Randomisierung wurde nach Anwendung oder Nichtanwendung einer stark zytolytischen Anti-Lymphozyten-Immuntherapie während der Induktion stratifiziert. Das Studienmedikament wurde zwischen Tag 0 und Tag 7 nach Nierentransplantation begonnen und bis Woche 28 (~200 Tage) nach Transplantation fortgesetzt. Das Studienmedikament wurde entweder oral oder i.v. verabreicht. Drei Probanden erhielten Letermovir i.v. für eine mittlere Dauer von 1,7 Tagen. Die Probanden wurden bis Woche 52 nach der Transplantation überwacht.
• +Von den 589 behandelten Probanden erhielten 292 Letermovir und 297 Valganciclovir. Das mediane Alter betrug 51 Jahre (Bereich: 18 bis 82 Jahre); 72% waren männlich; 84% Weiss; 2% Asiaten; 9% Schwarz; 17% Hispano- oder Lateinamerikaner; und 60% erhielten eine Niere von einem verstorbenen Spender. Die häufigsten primären Gründe für eine Transplantation waren angeborene zystische Nierenerkrankung (17%), Bluthochdruck (16%) und Diabetes/diabetische Nephropathie (14%).
• -Parameter Letermovir (N=289) n (%) Valganciclovir (N=297) n (%)
• -CMV-Erkrankung† bis Woche 52 CMV-Syndrom‡ CMV-Endorganerkrankung 30 (10,4) 24 (8,3) 6 (2,1) 35 (11,8) 34 (11,4) 1 (0,3)
• -Stratum-adjustierter Behandlungsunterschied (Letermovir-Valganciclovir) §
• -Differenz (95% KI) -1,4 (-6,5, 3,8) ¶
• -†Fälle von CMV-Erkrankungen, die von einem unabhängigen Bewertungsausschuss bestätigt wurden. ‡ Definiert als Nachweis von CMV im Blut durch Virusisolierung, Schnellkultur, Antigenämie oder Nukleinsäuretesten und zwei oder mehr der folgenden Symptome: 1) Fieber ≥38 °C für mindestens 2 Tage, 2) neues oder verstärktes Unwohlsein/Ermüdung, 3) Leukopenie oder Neutropenie bei zwei separaten Messungen im Abstand von min. 24 h, 4) ≥5% atypische Lymphozyten, 5) Thrombozytopenie, 6) ALT- oder AST-Erhöhung auf das Zweifache der oberen Normgrenze. § Die 95%-KIs für die Behandlungsunterschiede im prozentualen Ansprechen wurden unter Verwendung der Stratum-adjustierten Mantel-Haenszel-Methode berechnet, wobei die Differenz nach dem harmonischen Mittel der Stichprobengrösse pro Arm für jedes Stratum gewichtet wurde (Anwendung/Nichtanwendung einer stark zytolytischen Anti-Lymphozyten-Immuntherapie während Induktion). ¶ Basierend auf einer Nichtunterlegenheitsspanne von 10%. Ansatz zum Umgang mit fehlenden Werten: Observed Failure (OF)-Ansatz. N = Anzahl der Probanden in jeder Behandlungsgruppe. n (%) = Anzahl (Prozent) der Probanden in jeder Unterkategorie.
• +Parameter Letermovir(N=289) n Valganciclovir
• + (%) (N=297) n (%)
• +CMV-Erkrankung† bis Woche 52CMV-Syndrom‡CMV-Endorganerkr 30 (10,4)24 (8,3)6 35 (11,8)34 (11,4)1
• +ankung (2,1) (0,3)
• +Stratum-adjustierter Behandlungsunterschied
• +(Letermovir-Valganciclovir) §
• +Differenz (95% KI) -1,4 (-6,5, 3,8) ¶
• +† Fälle von CMV-Erkrankungen, die von einem
• +unabhängigen Bewertungsausschuss bestätigt wurden.‡
• +Definiert als Nachweis von CMV im Blut durch
• +Virusisolierung, Schnellkultur, Antigenämie oder
• +Nukleinsäuretesten und zwei oder mehr der folgenden
• +Symptome: 1) Fieber ≥38 °C für mindestens 2 Tage, 2)
• +neues oder verstärktes Unwohlsein/Ermüdung, 3)
• +Leukopenie oder Neutropenie bei zwei separaten
• +Messungen im Abstand von min. 24 h, 4) ≥5% atypische
• +Lymphozyten, 5) Thrombozytopenie, 6) ALT- oder
• +AST-Erhöhung auf das Zweifache der oberen Normgrenze.§
• +Die 95%-KIs für die Behandlungsunterschiede im
• +prozentualen Ansprechen wurden unter Verwendung der
• +Stratum-adjustierten Mantel-Haenszel-Methode berechnet,
• +wobei die Differenz nach dem harmonischen Mittel der
• +Stichprobengrösse pro Arm für jedes Stratum gewichtet
• +wurde (Anwendung/Nichtanwendung einer stark
• +zytolytischen Anti-Lymphozyten-Immuntherapie während
• +Induktion).¶ Basierend auf einer Nichtunterlegenheitsspa
• +nne von 10%.Ansatz zum Umgang mit fehlenden Werten:
• +Observed Failure (OF)-Ansatz.N = Anzahl der Probanden
• +in jeder Behandlungsgruppe.n (%) = Anzahl (Prozent) der
• +Probanden in jeder Unterkategorie.
• + 
• +
• -Die Wirksamkeit von Letermovir wurde in einer multizentrischen, offenen, einarmigen Phase-2b-Studie (P030) bei pädiatrischen Empfängern eines allogenen HSZT bewertet. Das Studienmedikament wurde nach der HSZT (Tag 0–28 nach HSZT) eingeleitet und bis Woche 14 nach HSZT fortgesetzt. Das Studienmedikament wurde entweder oral oder i.v. verabreicht; die Dosis von Letermovir war abhängig von Alter, Körpergewicht und Darreichungsform.
• -Von den 63 behandelten Probanden waren 8 im Alter von 0 bis unter 2 Jahren, 27 im Alter von 2 bis unter 12 Jahren und 28 im Alter von 12 bis unter 18 Jahren. Das mediane Alter betrug 11 Jahre (Spanne: 2 Monate bis 17 Jahre), das mediane Gewicht betrug 32 kg (Spanne: 5 bis 95 kg), 70% waren männlich, 70% weiss, 14% Asiaten, 5% schwarz, 22% Hispano- oder Lateinamerikaner. Zu Studienbeginn erhielten 87% der Probanden eine myeloablative Therapie, 67% erhielten Ciclosporin und 27% erhielten Tacrolimus. Die häufigsten primären Gründe für die Transplantation waren akute myeloische Leukämie (18%) und aplastische Anämie (10%). 11% der Probanden waren positiv für CMV-DNA zu Studienbeginn.
• +Die Wirksamkeit von Letermovir wurde in einer multizentrischen, offenen, einarmigen Phase-2b-Studie (P030) bei pädiatrischen Empfängern eines allogenen HSZT bewertet. Das Studienmedikament wurde nach der HSZT (Tag 0–28 nach HSZT) eingeleitet und bis Woche 14 nach HSZT fortgesetzt. Das Studienmedikament wurde entweder oral oder i.v. verabreicht; die Dosis von Letermovir war abhängig von Alter, Körpergewicht und Darreichungsform.
• +Von den 63 behandelten Probanden waren 8 im Alter von 0 bis unter 2 Jahren, 27 im Alter von 2 bis unter 12 Jahren und 28 im Alter von 12 bis unter 18 Jahren. Das mediane Alter betrug 11 Jahre (Spanne: 2 Monate bis 17 Jahre), das mediane Gewicht betrug 32 kg (Spanne: 5 bis 95 kg), 70% waren männlich, 70% weiss, 14% Asiaten, 5% schwarz, 22% Hispano- oder Lateinamerikaner. Zu Studienbeginn erhielten 87% der Probanden eine myeloablative Therapie, 67% erhielten Ciclosporin und 27% erhielten Tacrolimus. Die häufigsten primären Gründe für die Transplantation waren akute myeloische Leukämie (18%) und aplastische Anämie (10%). 11% der Probanden waren positiv für CMV-DNA zu Studienbeginn.
• -Die Wirksamkeitsendpunkte in P030 waren sekundär und beinhalteten das Auftreten einer klinisch signifikanten CMV-Infektion bis Woche 24 nach HSZT. Als klinisch signifikante CMV-Infektion wurde das Auftreten einer CMV-Endorganerkrankung oder die Einleitung einer PET aufgrund einer dokumentierten CMV-Virämie und des klinischen Zustands des Probanden definiert. Die Wirksamkeitsanalysen basierten auf einer Population, die 56 Probanden umfassten, welche mindestens 1 Dosis des Studienmedikaments erhielten und keine detektierbare virale CMV-DNA bei Studienbeginn hatten. Der Anteil Probanden, bei denen die CMV-Prophylaxe bis Woche 24 nach HSZT versagte, war 25% (14 der 56 Probanden). Bei 6 Probanden wurde eine PET aufgrund einer CMV-Virämie initiiert, und 8 Probanden brachen die Studie vor Woche 24 ab. Keiner der Probanden hatte eine CMV-Endorganerkrankung.
• +Die Wirksamkeitsendpunkte in P030 waren sekundär und beinhalteten das Auftreten einer klinisch signifikanten CMV-Infektion bis Woche 24 nach HSZT. Als klinisch signifikante CMV-Infektion wurde das Auftreten einer CMV-Endorganerkrankung oder die Einleitung einer PET aufgrund einer dokumentierten CMV-Virämie und des klinischen Zustands des Probanden definiert. Die Wirksamkeitsanalysen basierten auf einer Population, die 56 Probanden umfassten, welche mindestens 1 Dosis des Studienmedikaments erhielten und keine detektierbare virale CMV-DNA bei Studienbeginn hatten. Der Anteil Probanden, bei denen die CMV-Prophylaxe bis Woche 24 nach HSZT versagte, war 25% (14 der 56 Probanden). Bei 6 Probanden wurde eine PET aufgrund einer CMV-Virämie initiiert, und 8 Probanden brachen die Studie vor Woche 24 ab. Keiner der Probanden hatte eine CMV-Endorganerkrankung.
• -Die Letermovir-Exposition stieg bei beiden Verabreichungswegen (oral oder i.v.) nach Einzel- und Mehrfachdosen von 240 mg und 480 mg überproportional zur Dosis an. Letermovir wurde mit einer medianen Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (Tmax) von 1.5 bis 3 Stunden schnell absorbiert, und die Plasmakonzentrationen fielen biphasisch ab. Die geometrischen Mittelwerte von AUC und Cmax im Steady-State betrugen bei gesunden Probanden bei 480 mg Prevymis einmal täglich oral 71'500 ng•h/ml bzw. 13'000 ng/ml. Das Plasmakonzentrations-Zeit-Profil nach Absorption von Letermovir nach oraler Gabe ähnelte dem nach intravenöser Gabe. Letermovir erreichte in 9 bis 10 Tagen einen Gleichgewichtszustand (Steady-State) mit einem Akkumulationsverhältnis von 1,23 für AUC und 1,09 für Cmax.
• +Die Letermovir-Exposition stieg bei beiden Verabreichungswegen (oral oder i.v.) nach Einzel- und Mehrfachdosen von 240 mg und 480 mg überproportional zur Dosis an. Letermovir wurde mit einer medianen Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (Tmax) von 1.5 bis 3 Stunden schnell absorbiert, und die Plasmakonzentrationen fielen biphasisch ab. Die geometrischen Mittelwerte von AUC und Cmax im Steady-State betrugen bei gesunden Probanden bei 480 mg Prevymis einmal täglich oral 71'500 ng•h/ml bzw. 13'000 ng/ml. Das Plasmakonzentrations-Zeit-Profil nach Absorption von Letermovir nach oraler Gabe ähnelte dem nach intravenöser Gabe. Letermovir erreichte in 9 bis 10 Tagen einen Gleichgewichtszustand (Steady-State) mit einem Akkumulationsverhältnis von 1,23 für AUC und 1,09 für Cmax.
• -Therapieschema Median (90% Prognoseintervall)*
• -480 mg oral, kein Ciclosporin 34'400 (16'900, 73'700)
• -480 mg i.v., kein Ciclosporin 100'000 (65'300, 148'000)
• -240 mg oral, mit Ciclosporin 60'800 (28'700, 122'000)
• -240 mg i.v., mit Ciclosporin 70'300 (46'200, 106'000)
• -* Mediane und 90% Prognoseintervall basieren auf Simulationen unter Verwendung des Phase-3-Populations-PK-Modells mit interindividueller Variabilität.
• +Therapieschema Median (90% Prognose
• + intervall)*
• +480 mg oral, kein Ciclosporin 34'400 (16'900,
• + 73'700)
• +480 mg i.v., kein Ciclosporin 100'000 (65'300,
• + 148'000)
• +240 mg oral, mit Ciclosporin 60'800 (28'700,
• + 122'000)
• +240 mg i.v., mit Ciclosporin 70'300 (46'200,
• + 106'000)
• +* Mediane und 90% Prognoseintervall basieren auf Simulationen unter
• +Verwendung des Phase-3-Populations-PK-Modells mit interindividueller
• +Variabilität.
• + 
• +
• -Therapieschema Median (90% Prognoseintervall)*
• -480 mg oral, kein Ciclosporin 62'200 (28'900, 145'000)
• -240 mg oral, mit Ciclosporin 57'700 (26'900, 135'000)
• -* Mediane und 90%-Prognoseintervalle basieren auf Simulationen unter Verwendung des Phase-3-Populations-PK-Modells mit interindividueller Variabilität.
• +Therapieschema Median (90% Prognose
• + intervall)*
• +480 mg oral, kein Ciclosporin 62'200 (28'900,
• + 145'000)
• +240 mg oral, mit Ciclosporin 57'700 (26'900,
• + 135'000)
• +* Mediane und 90%-Prognoseintervalle basieren auf Simulationen unter
• +Verwendung des Phase-3-Populations-PK-Modells mit interindividueller
• +Variabilität.
• + 
• +
• -Auf der Basis von populationspharmakokinetischen Analysen wurde die absolute Bioverfügbarkeit von Letermovir bei gesunden erwachsenen Probanden über den Dosisbereich von 240 mg bis 480 mg auf ca. 94% geschätzt. Bei erwachsenen HSZT-Empfängern wurde die Bioverfügbarkeit von Letermovir auf ca. 35% geschätzt, wenn 480 mg Prevymis einmal täglich oral ohne Ciclosporin verabreicht wurden. Die interindividuelle Variabilität für die Bioverfügbarkeit wurde auf ca. 37% geschätzt. Bei erwachsenen Nierentransplantatempfängern wurde die Bioverfügbarkeit von Letermovir auf etwa 60% geschätzt, wenn 480 mg Prevymis einmal täglich oral ohne Ciclosporin verabreicht wurde.
• +Auf der Basis von populationspharmakokinetischen Analysen wurde die absolute Bioverfügbarkeit von Letermovir bei gesunden erwachsenen Probanden über den Dosisbereich von 240 mg bis 480 mg auf ca. 94% geschätzt. Bei erwachsenen HSZT-Empfängern wurde die Bioverfügbarkeit von Letermovir auf ca. 35% geschätzt, wenn 480 mg Prevymis einmal täglich oral ohne Ciclosporin verabreicht wurden. Die interindividuelle Variabilität für die Bioverfügbarkeit wurde auf ca. 37% geschätzt. Bei erwachsenen Nierentransplantatempfängern wurde die Bioverfügbarkeit von Letermovir auf etwa 60% geschätzt, wenn 480 mg Prevymis einmal täglich oral ohne Ciclosporin verabreicht wurde.
• -Bei erwachsenen HSZT-Empfängern erhöhte die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin die Plasmakonzentrationen von Letermovir. Die Bioverfügbarkeit von Letermovir wurde auf ca. 85% geschätzt, wenn 240 mg Prevymis einmal täglich oral zusammen mit Ciclosporin verabreicht wurden. Wenn Prevymis gleichzeitig mit Ciclosporin verabreicht wird, beträgt die empfohlene Dosis Prevymis bei erwachsenen HSZT- und Nierentransplantatempfängern, pädiatrischen HSZT-Empfängern mit einem Körpergewicht von mindestens 30 kg und jugendlichen Nierentransplantatempfängern mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg 240 mg einmal täglich. Wenn Prevymis bei pädiatrischen HSZT-Empfängern mit einem Körpergewicht von unter 30 kg gleichzeitig mit Ciclosporin verabreicht wird, ist möglicherweise eine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei erwachsenen HSZT-Empfängern erhöhte die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin die Plasmakonzentrationen von Letermovir. Die Bioverfügbarkeit von Letermovir wurde auf ca. 85% geschätzt, wenn 240 mg Prevymis einmal täglich oral zusammen mit Ciclosporin verabreicht wurden. Wenn Prevymis gleichzeitig mit Ciclosporin verabreicht wird, beträgt die empfohlene Dosis Prevymis bei erwachsenen HSZT- und Nierentransplantatempfängern, pädiatrischen HSZT-Empfängern mit einem Körpergewicht von mindestens 30 kg und jugendlichen Nierentransplantatempfängern mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg 240 mg einmal täglich. Wenn Prevymis bei pädiatrischen HSZT-Empfängern mit einem Körpergewicht von unter 30 kg gleichzeitig mit Ciclosporin verabreicht wird, ist möglicherweise eine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" ).
• -Im Vergleich zum Nüchternzustand hatte die orale Verabreichung einer Einzeldosis von 480 mg Prevymis zusammen mit einer fett- und kalorienreichen Standardmahlzeit bei gesunden erwachsenen Probanden keinerlei Auswirkungen auf die Gesamtexposition (AUC) und führte zu einer Erhöhung der Spitzenkonzentrationen (Cmax) von Letermovir um ca. 30 %. Prevymis kann oral mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Im Vergleich zum Nüchternzustand hatte die orale Verabreichung einer Einzeldosis von 480 mg Prevymis zusammen mit einer fett- und kalorienreichen Standardmahlzeit bei gesunden erwachsenen Probanden keinerlei Auswirkungen auf die Gesamtexposition (AUC) und führte zu einer Erhöhung der Spitzenkonzentrationen (Cmax) von Letermovir um ca. 30 %. Prevymis kann oral mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" ).
• -Auf der Grundlage von populationspharmakokinetischen Analysen wird das mittlere Verteilungsvolumen im Gleichgewichtszustand (Steady-State) nach intravenöser Verabreichung bei erwachsenen HSZT-Empfängern auf 45,5 l geschätzt.
• -Letermovir wird in vitro stark an humane Plasmaproteine gebunden (98,7%). Bei In-vitro-Beurteilung beträgt die Blut/Plasma-Verteilung von Letermovir 0,56 und ist unabhängig vom Konzentrationsbereich (0,1 bis 10 mg/l).
• +Auf der Grundlage von populationspharmakokinetischen Analysen wird das mittlere Verteilungsvolumen im Gleichgewichtszustand (Steady-State) nach intravenöser Verabreichung bei erwachsenen HSZT-Empfängern auf 45,5 l geschätzt.
• +Letermovir wird in vitro stark an humane Plasmaproteine gebunden (98,7%). Bei In-vitro-Beurteilung beträgt die Blut/Plasma-Verteilung von Letermovir 0,56 und ist unabhängig vom Konzentrationsbereich (0,1 bis 10 mg/l).
• -Die mittlere scheinbare terminale Halbwertszeit von Letermovir beträgt nach einer i.v.-Dosis von 480 mg Prevymis bei gesunden erwachsenen Probanden ca. 12 Stunden.
• -Auf Grundlage von populationspharmakokinetischen Analysen beträgt die Steady-State-CL von Letermovir nach intravenöser Verabreichung bei erwachsenen HSZT-Empfängern schätzungsweise 4,84 l/h. Die interindividuelle Variabilität für die CL wird auf 24,6% geschätzt.
• +Die mittlere scheinbare terminale Halbwertszeit von Letermovir beträgt nach einer i.v.-Dosis von 480 mg Prevymis bei gesunden erwachsenen Probanden ca. 12 Stunden.
• +Auf Grundlage von populationspharmakokinetischen Analysen beträgt die Steady-State-CL von Letermovir nach intravenöser Verabreichung bei erwachsenen HSZT-Empfängern schätzungsweise 4,84 l/h. Die interindividuelle Variabilität für die CL wird auf 24,6% geschätzt.
• -Auf Grundlage von populationspharmakokinetischen Phase-1-Analysen bei Erwachsenen ist die AUC von Letermovir bei Probanden, die 80-100 kg wiegen, im Vergleich zu Probanden mit einem Gewicht von 67 kg schätzungsweise 18,7% niedriger. Auf Grundlage von populationspharmakokinetischer Analyse bei erwachsenen Nierentransplantatempfängern wird geschätzt, dass die AUC von Letermovir bei Probanden mit einem Körpergewicht über 80 kg um 26% niedriger ist als bei Probanden mit einem Körpergewicht von 80 kg oder weniger. Diese Veränderungen sind klinisch nicht relevant.
• +Auf Grundlage von populationspharmakokinetischen Phase-1-Analysen bei Erwachsenen ist die AUC von Letermovir bei Probanden, die 80-100 kg wiegen, im Vergleich zu Probanden mit einem Gewicht von 67 kg schätzungsweise 18,7% niedriger. Auf Grundlage von populationspharmakokinetischer Analyse bei erwachsenen Nierentransplantatempfängern wird geschätzt, dass die AUC von Letermovir bei Probanden mit einem Körpergewicht über 80 kg um 26% niedriger ist als bei Probanden mit einem Körpergewicht von 80 kg oder weniger. Diese Veränderungen sind klinisch nicht relevant.
• -Die AUC von Letermovir war bei erwachsenen Probanden mit mässiger (eGFR 30 bis 59 ml/min/1,73 m2) und schwerer (eGFR kleiner als 30 ml/min/1,73 m2) Einschränkung der Nierenfunktion ca. 1,9- bzw. 1,4-fach höher als bei gesunden erwachsenen Probanden. Die Veränderungen der Letermovir-Exposition aufgrund einer Einschränkung der Nierenfunktion sind klinisch nicht relevant. Für Patienten mit eGFR unter 10 ml/min/1,73 m2 oder für Dialysepatienten liegen keine Daten vor.
• +Die AUC von Letermovir war bei erwachsenen Probanden mit mässiger (eGFR 30 bis 59 ml/min/1,73 m2) und schwerer (eGFR kleiner als 30 ml/min/1,73 m2) Einschränkung der Nierenfunktion ca. 1,9- bzw. 1,4-fach höher als bei gesunden erwachsenen Probanden. Die Veränderungen der Letermovir-Exposition aufgrund einer Einschränkung der Nierenfunktion sind klinisch nicht relevant. Für Patienten mit eGFR unter 10 ml/min/1,73 m2 oder für Dialysepatienten liegen keine Daten vor.
• -Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse war die AUC von Letermovir etwa 1,1-, 1,3- und 1,4-fach höher bei erwachsenen Probanden mit leichter (60ml/min≤CrCl<90ml/min), mittelschwerer (30ml/min≤CrCl<60ml/min) bzw. schwerer (15ml/min≤CrCl<30ml/min) Nierenfunktionsstörung als bei erwachsenen Probanden mit einer CrCl grösser als oder gleich 90 ml/min. Diese Veränderungen sind klinisch nicht relevant.
• +Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse war die AUC von Letermovir etwa 1,1-, 1,3- und 1,4-fach höher bei erwachsenen Probanden mit leichter (60ml/min≤CrCl<90ml/min), mittelschwerer (30ml/min≤CrCl<60ml/min) bzw. schwerer (15ml/min≤CrCl<30ml/min) Nierenfunktionsstörung als bei erwachsenen Probanden mit einer CrCl grösser als oder gleich 90 ml/min. Diese Veränderungen sind klinisch nicht relevant.
• -Die Letermovir-AUC bei pädiatrischen HSZT-Empfängern wurde anhand einer populationspharmakokinetischen Analyse unter Verwendung von Phase-2b-Daten geschätzt (siehe Tabelle 11 und Tabelle 12). Die Expositionen für pädiatrische HSZT-Empfänger in den einzelnen Körpergewichtsgruppen liegen innerhalb der Expositionsbereiche, die mit den Referenzexpositionen erwachsener HSZT-Empfänger erzielt wurden (siehe Tabelle 9).
• -Tabelle 11: Letermovir-AUC-Werte (ng•h/ml) nach oraler Verabreichung bei pädiatrischen HSZT-Empfängern
• -Körpergewicht Orale Dosis, kein Ciclosporin Median (90%-Prognoseintervall)* Orale Dosis, mit Ciclosporin Median (90%-Prognoseintervall)*
• -Ab 30 kg 480 mg 39'100 (18'700, 81'300) 240 mg 49'100 (23'200, 104'000)
• -15 kg bis unter 30 kg 240 mg 38'900 (20'200, 74'300) 120 mg 51'000 (26'600, 98'200)
• -7,5 kg bis unter 15 kg 120 mg 32'000 (16'700, 59'300) 60 mg 41'600 (22'300, 81'100)
• -5 kg bis unter 7,5 kg 80 mg 30'600 (16'200, 55'000) 40 mg 39'000 (20'600, 72'200)
• -* Mediane und 90%-Prognoseintervalle basieren auf Simulationen unter Verwendung des pädiatrischen HSZT-Populations-PK-Modells mit interindividueller Variabilität.
• -
• -Tabelle 12: Letermovir-AUC-Werte (ng•h/ml) nach i.v. Verabreichung bei pädiatrischen HSZT-Empfängern
• -Körpergewicht i.v. Dosis, kein Ciclosporin Median (90%-Prognoseintervall)* i.v. Dosis, mit Ciclosporin Median (90%-Prognoseintervall)*
• -Ab 30 kg 480 mg 111'000 (55'700, 218'000) 240 mg 59'800 (28'400, 120'000)
• -15 kg bis unter 30 kg 120 mg 57'200 (29'700, 113'000) 120 mg 61'100 (29'900, 121'000)
• -7,5 kg bis unter 15 kg 60 mg 46'000 (24'300, 83'900) 60 mg 49'200 (25'800, 93'800)
• -5 kg bis unter 7,5 kg 40 mg 43'400 (24'300, 81'000) 40 mg 45'900 (24'900, 82'200)
• -* Mediane und 90%-Prognoseintervalle basieren auf Simulationen unter Verwendung des pädiatrischen HSZT-Populations-PK-Modells mit interindividueller Variabilität.
• +Die Letermovir-AUC bei pädiatrischen HSZT-Empfängern wurde anhand einer populationspharmakokinetischen Analyse unter Verwendung von Phase-2b-Daten geschätzt (siehe Tabelle 11 und Tabelle 12). Die Expositionen für pädiatrische HSZT-Empfänger in den einzelnen Körpergewichtsgruppen liegen innerhalb der Expositionsbereiche, die mit den Referenzexpositionen erwachsener HSZT-Empfänger erzielt wurden (siehe Tabelle 9).
• +Tabelle 11: Letermovir-AUC-Werte (ng•h/ml) nach oraler Verabreichung bei pädiatrischen HSZT-Empfängern
• +Körpergewicht Orale Dosis, kein Median(90%-Prognosei Orale Dosis, mit Median(90%-Prognosei
• + Ciclosporin ntervall)* Ciclosporin ntervall)*
• +Ab 30 kg 480 mg 39'100(18'700, 240 mg 49'100(23'200,
• + 81'300) 104'000)
• +15 kg bis unter 30 240 mg 38'900(20'200, 120 mg 51'000(26'600,
• +kg 74'300) 98'200)
• +7,5 kg bis unter 15 120 mg 32'000(16'700, 60 mg 41'600(22'300,
• +kg 59'300) 81'100)
• +5 kg bis unter 7,5 80 mg 30'600(16'200, 40 mg 39'000(20'600,
• +kg 55'000) 72'200)
• +* Mediane und
• +90%-Prognoseinterval
• +le basieren auf
• +Simulationen unter
• +Verwendung des
• +pädiatrischen
• +HSZT-Populations-PK-
• +Modells mit interind
• +ividueller Variabili
• +tät.
• + 
• +Tabelle 12: Letermovir-AUC-Werte (ng•h/ml) nach i.v. Verabreichung bei pädiatrischen HSZT-Empfängern
• +Körpergewicht i.v. Dosis, kein Median(90%-Prognosei i.v. Dosis, mit Median(90%-Prognosei
• + Ciclosporin ntervall)* Ciclosporin ntervall)*
• +Ab 30 kg 480 mg 111'000(55'700, 240 mg 59'800(28'400,
• + 218'000) 120'000)
• +15 kg bis unter 30 120 mg 57'200(29'700, 120 mg 61'100(29'900,
• +kg 113'000) 121'000)
• +7,5 kg bis unter 15 60 mg 46'000(24'300, 60 mg 49'200(25'800,
• +kg 83'900) 93'800)
• +5 kg bis unter 7,5 40 mg 43'400(24'300, 40 mg 45'900(24'900,
• +kg 81'000) 82'200)
• +* Mediane und
• +90%-Prognoseinterval
• +le basieren auf
• +Simulationen unter
• +Verwendung des
• +pädiatrischen
• +HSZT-Populations-PK-
• +Modells mit interind
• +ividueller Variabili
• +tät.
• +
• + 
• +
• -Mit Ausnahme der Vakuolenbildung, die in den Nieren von Ratten festgestellt wurde, denen mit 1'500 mg/kg/Tag des Cyclodextrin-Hilfsstoffs Hydroxypropylbetadex formuliertes Letermovir i. v. verabreicht wurde, war das Toxizitätsprofil von Letermovir in Studien an Ratten und Affen mit oraler und intravenöser Applikation generell ähnlich. Es ist bekannt, dass Hydroxypropylbetadex bei Ratten Vakuolenbildung in den Nieren verursachen kann, wenn es in Dosen von mehr als 50 mg/kg/Tag verabreicht wird.
• +Mit Ausnahme der Vakuolenbildung, die in den Nieren von Ratten festgestellt wurde, denen mit 1'500 mg/kg/Tag des Cyclodextrin-Hilfsstoffs Hydroxypropylbetadex formuliertes Letermovir i. v. verabreicht wurde, war das Toxizitätsprofil von Letermovir in Studien an Ratten und Affen mit oraler und intravenöser Applikation generell ähnlich. Es ist bekannt, dass Hydroxypropylbetadex bei Ratten Vakuolenbildung in den Nieren verursachen kann, wenn es in Dosen von mehr als 50 mg/kg/Tag verabreicht wird.
• -Eine 6-monatige orale Kanzerogenitätsstudie an RasH2-transgenen (Tg.RasH2)-Mäusen zeigte keine Hinweise auf eine für den Menschen relevante Tumorentstehung bis zu den höchsten getesteten Dosen, 150 mg/kg/Tag bzw. 300 mg/kg/Tag bei Männchen bzw. Weibchen (Expositionen, die der menschlichen Exposition bei therapeutischer Dosis entsprechen oder diese übersteigen).
• +Eine 6-monatige orale Kanzerogenitätsstudie an RasH2-transgenen (Tg.RasH2)-Mäusen zeigte keine Hinweise auf eine für den Menschen relevante Tumorentstehung bis zu den höchsten getesteten Dosen, 150 mg/kg/Tag bzw. 300 mg/kg/Tag bei Männchen bzw. Weibchen (Expositionen, die der menschlichen Exposition bei therapeutischer Dosis entsprechen oder diese übersteigen).
• -In den Studien zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung bei Ratten wurden in der höchsten untersuchten Dosis von 240 mg/kg/Tag (ca. das 5-Fache der AUC beim Menschen unter der RHD) keine Effekte von Letermovir auf die weibliche Fertilität festgestellt. Bei männlichen Ratten wurden reduzierte Spermienkonzentration, reduzierte Spermienmotilität und verminderte Fertilität bei systemischen Expositionen von dem ≥3-Fachen der AUC beim Menschen unter der RHD beobachtet (siehe Langzeittoxizität).
• -Letermovir wurde trächtigen Ratten in Dosen von 0, 10, 50 oder 250 mg/kg/Tag an den Trächtigkeitstagen 6 bis 17 oral verabreicht. Maternale Toxizität (einschliesslich verringerter Zunahme des Körpergewichts) wurde unter 250 mg/kg/Tag beobachtet (ca. 11-fache AUC unter der RHD); bei den Nachkommen wurden reduziertes Fetalgewicht mit verzögerter Ossifikation, leicht ödematöse Feten und eine erhöhte Inzidenz von Verkürzung der Nabelschnur und Variationen sowie Fehlbildungen von Wirbeln, Rippen und Becken beobachtet. Bei Dosen von bis zu 50 mg/kg/Tag (ca. 2,5-fache AUC unter der RHD) wurden keine maternalen oder Entwicklungseffekte festgestellt.
• -Letermovir wurde trächtigen Kaninchen in Dosen von 0, 25, 75 oder 225 mg/kg/Tag an den Trächtigkeitstagen 6 bis 20 oral verabreicht. Bei einer Dosis von 225 mg/kg/Tag (ca. 2-fache AUC unter der RHD) wurde maternale Toxizität (einschliesslich Mortalität und Aborte) festgestellt; in der Nachkommenschaft war eine erhöhte Inzidenz von Fehlbildungen und Variationen von Wirbeln und Rippen zu beobachten. Unter der Dosis von 75 mg/kg/Tag (weniger als die AUC unter der RHD) wurden keine maternalen oder Entwicklungseffekte festgestellt.
• -In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung in trächtigen Ratten mit Dosen von 0, 10, 45 oder 180 mg/kg Letermovir (oral) pro Tag (bis etwa zum 2-fachen der AUC unter der RHD) wurde keine Entwicklungstoxizität beobachtet.
• +In den Studien zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung bei Ratten wurden in der höchsten untersuchten Dosis von 240 mg/kg/Tag (ca. das 5-Fache der AUC beim Menschen unter der RHD) keine Effekte von Letermovir auf die weibliche Fertilität festgestellt. Bei männlichen Ratten wurden reduzierte Spermienkonzentration, reduzierte Spermienmotilität und verminderte Fertilität bei systemischen Expositionen von dem ≥3-Fachen der AUC beim Menschen unter der RHD beobachtet (siehe Langzeittoxizität).
• +Letermovir wurde trächtigen Ratten in Dosen von 0, 10, 50 oder 250 mg/kg/Tag an den Trächtigkeitstagen 6 bis 17 oral verabreicht. Maternale Toxizität (einschliesslich verringerter Zunahme des Körpergewichts) wurde unter 250 mg/kg/Tag beobachtet (ca. 11-fache AUC unter der RHD); bei den Nachkommen wurden reduziertes Fetalgewicht mit verzögerter Ossifikation, leicht ödematöse Feten und eine erhöhte Inzidenz von Verkürzung der Nabelschnur und Variationen sowie Fehlbildungen von Wirbeln, Rippen und Becken beobachtet. Bei Dosen von bis zu 50 mg/kg/Tag (ca. 2,5-fache AUC unter der RHD) wurden keine maternalen oder Entwicklungseffekte festgestellt.
• +Letermovir wurde trächtigen Kaninchen in Dosen von 0, 25, 75 oder 225 mg/kg/Tag an den Trächtigkeitstagen 6 bis 20 oral verabreicht. Bei einer Dosis von 225 mg/kg/Tag (ca. 2-fache AUC unter der RHD) wurde maternale Toxizität (einschliesslich Mortalität und Aborte) festgestellt; in der Nachkommenschaft war eine erhöhte Inzidenz von Fehlbildungen und Variationen von Wirbeln und Rippen zu beobachten. Unter der Dosis von 75 mg/kg/Tag (weniger als die AUC unter der RHD) wurden keine maternalen oder Entwicklungseffekte festgestellt.
• +In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung in trächtigen Ratten mit Dosen von 0, 10, 45 oder 180 mg/kg Letermovir (oral) pro Tag (bis etwa zum 2-fachen der AUC unter der RHD) wurde keine Entwicklungstoxizität beobachtet.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Nicht über 30 °C lagern.
• +Nicht über 30 °C lagern.
• -·Prevymis Granulat nicht zerstossen oder zerkauen.
• -·Prevymis Granulat auf 1 bis 3 Teelöffel weiche Nahrung streuen, deren Temperatur bei Raumtemperatur oder darunter liegt. Keine heisse Nahrung verwenden. Beispiele für weiche Nahrung sind Apfelmus oder Joghurt.
• -·Prevymis Granulat mit der weichen Nahrung mischen.
• -·Gesamtes Gemisch innerhalb von 10 Minuten nach dem Mischen des Prevymis Granulats mit der weichen Nahrung verabreichen.
• +-Prevymis Granulat nicht zerstossen oder zerkauen.
• +-Prevymis Granulat auf 1 bis 3 Teelöffel weiche Nahrung streuen, deren Temperatur bei Raumtemperatur oder darunter liegt. Keine heisse Nahrung verwenden. Beispiele für weiche Nahrung sind Apfelmus oder Joghurt.
• +-Prevymis Granulat mit der weichen Nahrung mischen.
• +-Gesamtes Gemisch innerhalb von 10 Minuten nach dem Mischen des Prevymis Granulats mit der weichen Nahrung verabreichen.
• -Für Näheres zur Zubereitung und Verabreichung von Prevymis Granulat über eine NG-Sonde oder G-Sonde siehe Gebrauchsanweisung sowie Tabelle 13 (NG-Sonde) und Tabelle 14 (G-Sonde).
• -·Startvolumen an Flüssigkeit bei Raumtemperatur (Milch, Apfelsaft, Säuglingsmilch oder Wasser) mithilfe der Spritze in einen Arzneimittelbecher geben. Prevymis Granulat nicht mit Wasser mischen, wenn es über eine G-Sonde verabreicht wird. Prevymis Granulat nicht mit heisser oder gekühlter Flüssigkeit mischen.
• -·Prevymis Granulat in die Flüssigkeit im Arzneimittelbecher geben.
• -·10 Minuten warten. Den Arzneimittelbecher nicht schütteln oder schwenken. Prevymis Granulat löst sich nicht auf, sondern bricht auf oder zerfällt.
• -·Gemisch mit der Spritze umrühren. Gesamtes Gemisch mithilfe der Spritze über die NG- oder G-Sonde verabreichen.
• -·Spülvolumen an Flüssigkeit bei Raumtemperatur (Milch, Apfelsaft, Säuglingsmilch oder Wasser) mithilfe der Spritze in den Arzneimittelbecher geben. Arzneimittelbecher nicht mit Wasser nachspülen, wenn Prevymis über eine G-Sonde verabreicht wird.
• -·Gemisch mit der Spritze umrühren. Gesamtes Spülgemisch mithilfe der Spritze über die NG- oder G-Sonde verabreichen.
• -·NG- oder G-Sonde mit dem vom Hersteller empfohlenen Volumen an Wasser ausspülen.
• -Tabelle 13: Empfehlungen zur Verabreichung von Prevymis Granulat per NG-Sonde
• -Dosierung NG-Sonde* Art der Flüssigkeit Art der Spritze† Misch-behälter Start-volumen (ml) Spül-volumen (ml)
• -120 mg bis 480 mg Jede NG-Sonde ≥8 Ch Milch, Apfelsaft, Säuglingsmilch oder Wasser Spritze mit ENFit- oder Katheter-Ansatz in geeigneter Grösse Arzneimittel-becher 15 15
• -40 mg bis 80 mg PUR-NG-Sonde 5 Ch oder Jede NG-Sonde ≥6 Ch 3 2
• -* Ch = Charrière; PUR = Polyurethan. † Bei Nutzung einer ENFit-Spritze ist für das Aufziehen des Gemischs aus dem Arzneimittelbecher ein Entnahmehalm (mit grossem Innendurchmesser) erforderlich.
• -
• -Tabelle 14: Empfehlungen zur Verabreichung von Prevymis Granulat über G-Sonde
• -Dosierung G-Sonde* Art der Flüssigkeit Art der Spritze† Misch-behälter Start-volumen (ml) Spül-volumen (ml)
• -120 mg bis 480 mg Jede G-Sonde Milch, Apfelsaft oder Säuglingsmilch Kein Wasser verwenden Spritze mit ENFit- oder Katheter-Ansatz in geeigneter Grösse Arzneimittel-becher 15 15
• -40 mg bis 80 mg Jede G-Sonde 12 Ch 3 2
• -* Ch = Charrière. † Bei Nutzung einer ENFit-Spritze ist für das Aufziehen des Gemischs aus dem Arzneimittelbecher ein Entnahmehalm (mit grossem Innendurchmesser) erforderlich.
• +Für Näheres zur Zubereitung und Verabreichung von Prevymis Granulat über eine NG-Sonde oder G-Sonde siehe Gebrauchsanweisung sowie Tabelle 13 (NG-Sonde) und Tabelle 14 (G-Sonde).
• +-Startvolumen an Flüssigkeit bei Raumtemperatur (Milch, Apfelsaft, Säuglingsmilch oder Wasser) mithilfe der Spritze in einen Arzneimittelbecher geben. Prevymis Granulat nicht mit Wasser mischen, wenn es über eine G-Sonde verabreicht wird. Prevymis Granulat nicht mit heisser oder gekühlter Flüssigkeit mischen.
• +-Prevymis Granulat in die Flüssigkeit im Arzneimittelbecher geben.
• +-10 Minuten warten. Den Arzneimittelbecher nicht schütteln oder schwenken. Prevymis Granulat löst sich nicht auf, sondern bricht auf oder zerfällt.
• +-Gemisch mit der Spritze umrühren. Gesamtes Gemisch mithilfe der Spritze über die NG- oder G-Sonde verabreichen.
• +-Spülvolumen an Flüssigkeit bei Raumtemperatur (Milch, Apfelsaft, Säuglingsmilch oder Wasser) mithilfe der Spritze in den Arzneimittelbecher geben. Arzneimittelbecher nicht mit Wasser nachspülen, wenn Prevymis über eine G-Sonde verabreicht wird.
• +-Gemisch mit der Spritze umrühren. Gesamtes Spülgemisch mithilfe der Spritze über die NG- oder G-Sonde verabreichen.
• +-NG- oder G-Sonde mit dem vom Hersteller empfohlenen Volumen an Wasser ausspülen.
• +Tabelle 13: Empfehlungen zur Verabreichung von Prevymis Granulat per NG-Sonde
• +Dosierung NG-Sonde* Art der Flüssigkeit Art der Spritze† Misch-behälter Start-volumen (ml) Spül-volumen (ml)
• +120 mg bis480 mg Jede NG-Sonde ≥8 Ch Milch, Apfelsaft, Spritze mit ENFit- Arzneimittel-becher 15 15
• + Säuglingsmilch oder oder Katheter-Ansatz
• + Wasser in geeigneter
• + Grösse
• +40 mg bis 80 mg PUR-NG-Sonde 5 3 2
• + ChoderJede NG-Sonde
• + ≥6 Ch
• +* Ch = Charrière;
• +PUR = Polyurethan.†
• +Bei Nutzung einer
• +ENFit-Spritze ist
• +für das Aufziehen
• +des Gemischs aus
• +dem Arzneimittelbech
• +er ein Entnahmehalm
• +(mit grossem Innendu
• +rchmesser) erforderl
• +ich.
• +
• + 
• +Tabelle 14: Empfehlungen zur Verabreichung von Prevymis Granulat über G-Sonde
• +Dosierung G-Sonde* Art der Flüssigkeit Art der Spritze† Misch-behälter Start-volumen (ml) Spül-volumen (ml)
• +120 mg bis480 mg Jede G-Sonde Milch, Apfelsaft Spritze mit ENFit- Arzneimittel-becher 15 15
• + oder SäuglingsmilchK oder Katheter-Ansatz
• + ein Wasser verwenden in geeigneter
• + Grösse
• +40 mg bis 80 mg Jede G-Sonde 12 Ch 3 2
• +* Ch = Charrière.†
• +Bei Nutzung einer
• +ENFit-Spritze ist
• +für das Aufziehen
• +des Gemischs aus
• +dem Arzneimittelbech
• +er ein Entnahmehalm
• +(mit grossem Innendu
• +rchmesser) erforderl
• +ich.
• + 
• +
• -Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung wird in Einzeldosis-Durchstechflaschen mit 30 ml geliefert, die entweder 240 mg (12 ml je Durchstechflasche) oder 480 mg (24 ml je Durchstechflasche) enthalten.
• +Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung wird in Einzeldosis-Durchstechflaschen mit 30 ml geliefert, die entweder 240 mg (12 ml je Durchstechflasche) oder 480 mg (24 ml je Durchstechflasche) enthalten.
• -·Prevymis ist vor der intravenösen (i.v.) Anwendung zu verdünnen.
• -·Den Inhalt der Durchstechflasche vor der Verdünnung auf Verfärbung und vorhandene Partikel prüfen. Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist eine klare, farblose Lösung und kann wenige produktbezogene, kleine, durchsichtige oder weisse Partikel enthalten.
• -·Die Durchstechflasche nicht verwenden, wenn die Lösung trüb oder verfärbt ist oder anderes Material als wenige kleine, durchsichtige oder weisse Partikel enthält.
• -·Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung nicht mit Infusionsbeutel oder setmaterialien verwenden, welche Polyurethan oder den Weichmacher Diethylhexylphthalat (DEHP) enthalten. Materialien, die phthalatfrei sind, sind auch DEHP-frei.
• -·Die Prevymis Durchstechflasche nicht schütteln.
• -·Für die 480-mg- oder 240-mg-Dosis eine Einzeldosis-Durchstechflasche Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in einen vorgefüllten 250-ml-Infusionsbeutel geben, der entweder 0,9% Natriumchlorid oder 5% Dextrose enthält, und den Beutel vorsichtig mischen. Nicht schütteln.
• -Für die 120-mg- oder 60-mg-Dosis das Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung gemäss den Angaben in der nachfolgenden Tabelle 15 mit entweder 0,9% Natriumchlorid oder 5% Dextrose zubereiten und den Beutel vorsichtig mischen. Nicht schütteln.
• -Für die 40-mg-Dosis das Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung gemäss den Angaben in der nachfolgenden Tabelle 16 mit entweder 0,9% Natriumchlorid oder 5% Dextrose zubereiten und den Beutel vorsichtig mischen. Nicht schütteln.
• +-Prevymis ist vor der intravenösen (i.v.) Anwendung zu verdünnen.
• +-Den Inhalt der Durchstechflasche vor der Verdünnung auf Verfärbung und vorhandene Partikel prüfen. Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist eine klare, farblose Lösung und kann wenige produktbezogene, kleine, durchsichtige oder weisse Partikel enthalten.
• +-Die Durchstechflasche nicht verwenden, wenn die Lösung trüb oder verfärbt ist oder anderes Material als wenige kleine, durchsichtige oder weisse Partikel enthält.
• +-Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung nicht mit Infusionsbeutel oder setmaterialien verwenden, welche Polyurethan oder den Weichmacher Diethylhexylphthalat (DEHP) enthalten. Materialien, die phthalatfrei sind, sind auch DEHP-frei.
• +-Die Prevymis Durchstechflasche nicht schütteln.
• +-Für die 480-mg- oder 240-mg-Dosis eine Einzeldosis-Durchstechflasche Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in einen vorgefüllten 250-ml-Infusionsbeutel geben, der entweder 0,9% Natriumchlorid oder 5% Dextrose enthält, und den Beutel vorsichtig mischen. Nicht schütteln.
• +Für die 120-mg- oder 60-mg-Dosis das Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung gemäss den Angaben in der nachfolgenden Tabelle 15 mit entweder 0,9% Natriumchlorid oder 5% Dextrose zubereiten und den Beutel vorsichtig mischen. Nicht schütteln.
• +Für die 40-mg-Dosis das Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung gemäss den Angaben in der nachfolgenden Tabelle 16 mit entweder 0,9% Natriumchlorid oder 5% Dextrose zubereiten und den Beutel vorsichtig mischen. Nicht schütteln.
• -Intravenöse Dosis Volumen von Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 20 mg/ml Endgültiges Infusionsvolumen
• -120 mg 6 ml von 20 mg/ml 75 ml
• -60 mg 3 ml von 20 mg/ml 50 ml
• +Intravenöse Dosis Volumen von Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Endgültiges Infusions
• + Infusionslösung 20 mg/ml volumen
• +120 mg 6 ml von 20 mg/ml 75 ml
• +60 mg 3 ml von 20 mg/ml 50 ml
• + 
• +
• -Intravenöse Dosis Volumen der Prevymis-Verdünnung mit 2 mg/ml (1:10)* Endgültiges Infusionsvolumen
• -40 mg 20 ml von 2 mg/ml 20 ml
• -* Herstellung der Prevymis-Verdünnung 2 mg/ml: 5 ml von Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 20 mg/ml aus der Durchstechflasche in 45 ml Verdünnungsmittel (0,9% Natriumchlorid oder 5% Dextrose) geben und vorsichtig mischen.
• +Intravenöse Dosis Volumen der Prevymis Endgültiges Infusion
• + -Verdünnung mit 2 svolumen
• + mg/ml (1:10)*
• +40 mg 20 ml von 2 mg/ml 20 ml
• +* Herstellung der Prevymis-Verdünnung 2 mg/ml: 5 ml von
• +Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer
• +Infusionslösung 20 mg/ml aus der Durchstechflasche in
• +45 ml Verdünnungsmittel (0,9% Natriumchlorid oder 5%
• +Dextrose) geben und vorsichtig mischen.
• -·Nach der Verdünnung ist die Prevymis Lösung klar und die Färbung reicht von farblos bis gelb. Farbliche Schwankungen innerhalb dieses Bereichs beeinträchtigen die Produktqualität nicht. Die verdünnte Lösung sollte vor der Verabreichung einer Sichtkontrolle auf Partikel und Verfärbung unterzogen werden.
• -·Die verdünnte Lösung ist zu verwerfen, wenn sie trüb oder verfärbt ist oder anderes Material als wenige kleine, durchsichtige oder weisse Partikel enthält.
• + 
• +-Nach der Verdünnung ist die Prevymis Lösung klar und die Färbung reicht von farblos bis gelb. Farbliche Schwankungen innerhalb dieses Bereichs beeinträchtigen die Produktqualität nicht. Die verdünnte Lösung sollte vor der Verabreichung einer Sichtkontrolle auf Partikel und Verfärbung unterzogen werden.
• +-Die verdünnte Lösung ist zu verwerfen, wenn sie trüb oder verfärbt ist oder anderes Material als wenige kleine, durchsichtige oder weisse Partikel enthält.
• -·Aus mikrobiologischen Gründen sollte die verdünnte Lösung, die keine Konservierungsstoffe enthält, sofort verwendet werden.
• -·Die chemische und physikalische Stabilität im Gebrauch wurde für 48 Stunden bei 25 °C und 48 Stunden bei 2 bis 8 °C nachgewiesen.
• -·Dieser Zeitraum umfasst die Aufbewahrung der verdünnten Lösung im Infusionsbeutel und die Infusionsdauer.
• +-Aus mikrobiologischen Gründen sollte die verdünnte Lösung, die keine Konservierungsstoffe enthält, sofort verwendet werden.
• +-Die chemische und physikalische Stabilität im Gebrauch wurde für 48 Stunden bei 25 °C und 48 Stunden bei 2 bis 8 °C nachgewiesen.
• +-Dieser Zeitraum umfasst die Aufbewahrung der verdünnten Lösung im Infusionsbeutel und die Infusionsdauer.
• -·Die verdünnte Lösung muss durch einen sterilen 0,2 oder 0,22 μm PES-Inline-Filter verabreicht werden.
• -·Die verdünnte Lösung nicht durch einen anderen Filter als einen sterilen 0,2 oder 0,22 μm PES-Inline-Filter verabreichen.
• -·Nur als intravenöse Infusion verabreichen. Nicht als intravenöse Schnellinfusion oder Bolus geben.
• -·Prevymis nach der Verdünnung durch intravenöse Infusion über einen peripheren oder zentralen Venenkatheter über einen Gesamtzeitraum von ca. 60 Minuten verabreichen. Den gesamten Inhalt des Infusionsbeutels verabreichen.
• +-Die verdünnte Lösung muss durch einen sterilen 0,2 oder 0,22 μm PES-Inline-Filter verabreicht werden.
• +-Die verdünnte Lösung nicht durch einen anderen Filter als einen sterilen 0,2 oder 0,22 μm PES-Inline-Filter verabreichen.
• +-Nur als intravenöse Infusion verabreichen. Nicht als intravenöse Schnellinfusion oder Bolus geben.
• +-Prevymis nach der Verdünnung durch intravenöse Infusion über einen peripheren oder zentralen Venenkatheter über einen Gesamtzeitraum von ca. 60 Minuten verabreichen. Den gesamten Inhalt des Infusionsbeutels verabreichen.
• -Prevymis 240 mg Filmtablette: 28 Filmtabletten in perforierten Aluminium-Blisterpackungen. (A)
• -Prevymis 480 mg Filmtablette: 28 Filmtabletten in perforierten Aluminium-Blisterpackungen. (A)
• -Prevymis 20 mg Granulat im Beutel: Jeder Karton enthält 30 Beutel. (A)
• -Prevymis 120 mg Granulat im Beutel: Jeder Karton enthält 30 Beutel. (A)
• -Prevymis 12 ml (240 mg) Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: Jeder Karton enthält 1 Durchstechflasche. (A)
• -Prevymis 24 ml (480 mg) Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: Jeder Karton enthält 1 Durchstechflasche. (A)
• +Prevymis 240 mg Filmtablette: 28 Filmtabletten in perforierten Aluminium-Blisterpackungen. (A)
• +Prevymis 480 mg Filmtablette: 28 Filmtabletten in perforierten Aluminium-Blisterpackungen. (A)
• +Prevymis 20 mg Granulat im Beutel: Jeder Karton enthält 30 Beutel. (A)
• +Prevymis 120 mg Granulat im Beutel: Jeder Karton enthält 30 Beutel. (A)
• +Prevymis 12 ml (240 mg) Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: Jeder Karton enthält 1 Durchstechflasche. (A)
• +Prevymis 24 ml (480 mg) Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: Jeder Karton enthält 1 Durchstechflasche. (A)