• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Weissliche bis hellgelbe Tablette mit dem Aufdruck " C" auf einer Seite.
• +Eine Tablette zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen enthält 100 mg Sapropterindihydrochlorid (entspricht 77 mg Sapropterin).
• -Sapropterin Spirig HC wird in Form von Tabletten zu 100 mg zur Verfügung gestellt. Die nach Körpergewicht berechnete Tagesdosis sollte auf den nächsten 100 mg-Wert gerundet werden. Zum Beispiel sollte eine errechnete Dosis von 401 bis 450 mg auf 400 mg abgerundet werden, was 4 Tabletten entspricht. Eine errechnete Dosis von 451 mg bis 499 mg sollte auf 500 mg aufgerundet werden, was 5 Tabletten entspricht.
• +Sapropterin Spirig HC wird in Form von Tabletten zu 100 mg zur Verfügung gestellt. Die nach Körpergewicht berechnete Tagesdosis sollte auf den nächsten 100 mg-Wert gerundet werden. Zum Beispiel sollte eine errechnete Dosis von 401 bis 450 mg auf 400 mg abgerundet werden, was 4 Tabletten entspricht. Eine errechnete Dosis von 451 mg bis 499 mg sollte auf 500 mg aufgerundet werden, was 5 Tabletten entspricht.
• -Die Behandlung mit Sapropterin Spirig HC kann die Phenylalaninblutspiegel unter den erwünschten therapeutischen Wert absenken. Eine Anpassung der Sapropterin Spirig HC-Dosis oder Änderung der diätetischen Phenylalaninzufuhr können notwendig werden, um Phenylalaninblutspiegel im erwünschten therapeutischen Bereich zu erreichen und aufrecht zu erhalten.
• +Die Behandlung mit Sapropterin Spirig HC kann die Phenylalaninblutspiegel unter den erwünschten therapeutischen Wert absenken. Eine Anpassung der Sapropterin Spirig HC-Dosis oder Änderung der diätetischen Phenylalaninzufuhr können notwendig werden, um Phenylalaninblutspiegel im erwünschten therapeutischen Bereich zu erreichen und aufrecht zu erhalten.
• -Als zufrieden stellendes Ansprechen gilt ein Abfall der Phenylalaninblutspiegel um ≥30% oder ein vom behandelnden Arzt für einen Patienten individuell definierter therapeutischer Phenylalaninzielwert im Blut. Patienten, die dieses Ziel während der beschriebenen einmonatigen Testphase nicht erreichen, müssen als Non-responder eingestuft werden. Diese Patienten sollten nicht mit Sapropterin Spirig HC behandelt werden, und die Verabreichung von Sapropterin Spirig HC sollte abgebrochen werden.
• +Als zufrieden stellendes Ansprechen gilt ein Abfall der Phenylalaninblutspiegel um ≥30% oder ein vom behandelnden Arzt für einen Patienten individuell definierter therapeutischer Phenylalaninzielwert im Blut. Patienten, die dieses Ziel während der beschriebenen einmonatigen Testphase nicht erreichen, müssen als Non-responder eingestuft werden. Diese Patienten sollten nicht mit Sapropterin Spirig HC behandelt werden, und die Verabreichung von Sapropterin Spirig HC sollte abgebrochen werden.
• -Die verordnete Anzahl Tabletten ist für Erwachsene in 120 bis 240 ml Wasser unter leichtem Rühren aufzulösen.
• +Die verordnete Anzahl Tabletten ist für Erwachsene in 120 bis 240 ml Wasser unter leichtem Rühren aufzulösen.
• -Kinder über 20 kg und Jugendliche
• -Die verordnete Anzahl Tabletten ist für Kinder und Jugendliche in maximal 120 ml Wasser unter leichtem Rühren aufzulösen.
• +Kinder über 20 kg und Jugendliche
• +Die verordnete Anzahl Tabletten ist für Kinder und Jugendliche in maximal 120 ml Wasser unter leichtem Rühren aufzulösen.
• -Ein genaues Messgefäss (wie z.B. ein Messbecher oder eine orale Dosierspritze) mit entsprechender Graduierung sollte zur Abmessung der korrekten Wassermenge, die zum Auflösen der Tabletten benötigt wird, verwendet werden. Die verordnete Anzahl an Tabletten sollte zusammen mit der in den Tabellen 1-4 angegebenen Wassermenge in ein Glas oder einen Becher gegeben werden, und es sollte solange gerührt werden, bis sich die Tabletten aufgelöst haben.
• +Ein genaues Messgefäss (wie z.B. ein Messbecher oder eine orale Dosierspritze) mit entsprechender Graduierung sollte zur Abmessung der korrekten Wassermenge, die zum Auflösen der Tabletten benötigt wird, verwendet werden. Die verordnete Anzahl an Tabletten sollte zusammen mit der in den Tabellen 1-4 angegebenen Wassermenge in ein Glas oder einen Becher gegeben werden, und es sollte solange gerührt werden, bis sich die Tabletten aufgelöst haben.
• -Nach der Anwendung ist übrig gebliebene Lösung zu entsorgen, da sie nach Ablauf von 20 Minuten nicht mehr verwendet werden darf.
• -Tabelle 1 enthält Dosierungsangaben für Neugeborene, Säuglinge und Kinder mit einem Gewicht bis zu 20 kg bei einer Dosis von 2 mg/kg pro Tag, Tabelle 2 enthält Dosierungsangaben für eine Dosis von 5 mg/kg pro Tag, Tabelle 3 Dosierungsangaben für eine Dosis von 10 mg/kg pro Tag und Tabelle 4 enthält Dosierungsangaben für eine Dosis von 20 mg/kg pro Tag.
• +Nach der Anwendung ist übrig gebliebene Lösung zu entsorgen, da sie nach Ablauf von 20 Minuten nicht mehr verwendet werden darf.
• +Tabelle 1 enthält Dosierungsangaben für Neugeborene, Säuglinge und Kinder mit einem Gewicht bis zu 20 kg bei einer Dosis von 2 mg/kg pro Tag, Tabelle 2 enthält Dosierungsangaben für eine Dosis von 5 mg/kg pro Tag, Tabelle 3 Dosierungsangaben für eine Dosis von 10 mg/kg pro Tag und Tabelle 4 enthält Dosierungsangaben für eine Dosis von 20 mg/kg pro Tag.
• -Gewicht (kg) Gesamtdosis (mg/Tag) Anzahl aufzulösender Tabletten Auflösungsvolumen (ml) Zu verabreichendes Lösungsvolumen (ml)*
• -2 4 1 80 3
• -3 6 1 80 5
• -4 8 1 80 6
• -5 10 1 80 8
• -6 12 1 80 10
• -7 14 1 80 11
• -8 16 1 80 13
• -9 18 1 80 14
• -10 20 1 80 16
• -11 22 1 80 18
• -12 24 1 80 19
• -13 26 1 80 21
• -14 28 1 80 22
• -15 30 1 80 24
• -16 32 1 80 26
• -17 34 1 80 27
• -18 36 1 80 29
• -19 38 1 80 30
• -20 40 1 80 32
• -
• +Gewicht(kg) Gesamtdosis(mg/Tag) Anzahl aufzulösender Auflösungsvolumen(ml Zu verabreichendes
• + Tabletten ) Lösungsvolumen(ml)*
• +2 4 1 80 3
• +3 6 1 80 5
• +4 8 1 80 6
• +5 10 1 80 8
• +6 12 1 80 10
• +7 14 1 80 11
• +8 16 1 80 13
• +9 18 1 80 14
• +10 20 1 80 16
• +11 22 1 80 18
• +12 24 1 80 19
• +13 26 1 80 21
• +14 28 1 80 22
• +15 30 1 80 24
• +16 32 1 80 26
• +17 34 1 80 27
• +18 36 1 80 29
• +19 38 1 80 30
• +20 40 1 80 32
• + 
• +
• -Gewicht (kg) Gesamtdosis (mg/Tag) Anzahl aufzulösender Tabletten Auflösungsvolumen (ml) Zu verabreichendes Lösungsvolumen (ml)*
• -2 10 1 40 4
• -3 15 1 40 6
• -4 20 1 40 8
• -5 25 1 40 10
• -6 30 1 40 12
• -7 35 1 40 14
• -8 40 1 40 16
• -9 45 1 40 18
• -10 50 1 40 20
• -11 55 1 40 22
• -12 60 1 40 24
• -13 65 1 40 26
• -14 70 1 40 28
• -15 75 1 40 30
• -16 80 1 40 32
• -17 85 1 40 34
• -18 90 1 40 36
• -19 95 1 40 38
• -20 100 1 40 40
• -
• +Gewicht(kg) Gesamtdosis(mg/Tag) Anzahl aufzulösender Auflösungsvolumen(ml Zu verabreichendes
• + Tabletten ) Lösungsvolumen(ml)*
• +2 10 1 40 4
• +3 15 1 40 6
• +4 20 1 40 8
• +5 25 1 40 10
• +6 30 1 40 12
• +7 35 1 40 14
• +8 40 1 40 16
• +9 45 1 40 18
• +10 50 1 40 20
• +11 55 1 40 22
• +12 60 1 40 24
• +13 65 1 40 26
• +14 70 1 40 28
• +15 75 1 40 30
• +16 80 1 40 32
• +17 85 1 40 34
• +18 90 1 40 36
• +19 95 1 40 38
• +20 100 1 40 40
• + 
• +
• -Gewicht (kg) Gesamtdosis (mg/Tag) Anzahl aufzulösender Tabletten Auflösungsvolumen (ml) Zu verabreichendes Lösungsvolumen (ml)*
• -2 20 1 20 4
• -2,5 25 1 20 5
• -3 30 1 20 6
• -3,5 35 1 20 7
• -4 40 1 20 8
• -4,5 45 1 20 9
• -5 50 1 20 10
• -5,5 55 1 20 11
• -6 60 1 20 12
• -6,5 65 1 20 13
• -7 70 1 20 14
• -7,5 75 1 20 15
• -8 80 1 20 16
• -8,5 85 1 20 17
• -9 90 1 20 18
• -9,5 95 1 20 19
• -10 100 1 20 20
• -11 110 2 40 22
• -12 120 2 40 24
• -13 130 2 40 26
• -14 140 2 40 28
• -15 150 2 40 30
• -16 160 2 40 32
• -17 170 2 40 34
• -18 180 2 40 36
• -19 190 2 40 38
• -20 200 2 40 40
• -
• +Gewicht(kg) Gesamtdosis(mg/Tag) Anzahl aufzulösender Auflösungsvolumen(ml Zu verabreichendes
• + Tabletten ) Lösungsvolumen(ml)*
• +2 20 1 20 4
• +2,5 25 1 20 5
• +3 30 1 20 6
• +3,5 35 1 20 7
• +4 40 1 20 8
• +4,5 45 1 20 9
• +5 50 1 20 10
• +5,5 55 1 20 11
• +6 60 1 20 12
• +6,5 65 1 20 13
• +7 70 1 20 14
• +7,5 75 1 20 15
• +8 80 1 20 16
• +8,5 85 1 20 17
• +9 90 1 20 18
• +9,5 95 1 20 19
• +10 100 1 20 20
• +11 110 2 40 22
• +12 120 2 40 24
• +13 130 2 40 26
• +14 140 2 40 28
• +15 150 2 40 30
• +16 160 2 40 32
• +17 170 2 40 34
• +18 180 2 40 36
• +19 190 2 40 38
• +20 200 2 40 40
• + 
• +
• -Gewicht (kg) Gesamtdosis (mg/Tag) Anzahl aufzulösender Tabletten Auflösungsvolumen (ml) Zu verabreichendes Lösungsvolumen (ml)*
• -2 40 1 20 8
• -2,5 50 1 20 10
• -3 60 1 20 12
• -3,5 70 1 20 14
• -4 80 1 20 16
• -4,5 90 1 20 18
• -5 100 1 20 20
• -5,5 110 2 40 22
• -6 120 2 40 24
• -6,5 130 2 40 26
• -7 140 2 40 28
• -7,5 150 2 40 30
• -8 160 2 40 32
• -8,5 170 2 40 34
• -9 180 2 40 36
• -9,5 190 2 40 38
• -10 200 2 40 40
• -11 220 3 60 44
• -12 240 3 60 48
• -13 260 3 60 52
• -14 280 3 60 56
• -15 300 3 60 60
• -16 320 4 80 64
• -17 340 4 80 68
• -18 360 4 80 72
• -19 380 4 80 76
• -20 400 4 80 80
• -
• +Gewicht(kg) Gesamtdosis(mg/Tag) Anzahl aufzulösender Auflösungsvolumen(ml Zu verabreichendes
• + Tabletten ) Lösungsvolumen(ml)*
• +2 40 1 20 8
• +2,5 50 1 20 10
• +3 60 1 20 12
• +3,5 70 1 20 14
• +4 80 1 20 16
• +4,5 90 1 20 18
• +5 100 1 20 20
• +5,5 110 2 40 22
• +6 120 2 40 24
• +6,5 130 2 40 26
• +7 140 2 40 28
• +7,5 150 2 40 30
• +8 160 2 40 32
• +8,5 170 2 40 34
• +9 180 2 40 36
• +9,5 190 2 40 38
• +10 200 2 40 40
• +11 220 3 60 44
• +12 240 3 60 48
• +13 260 3 60 52
• +14 280 3 60 56
• +15 300 3 60 60
• +16 320 4 80 64
• +17 340 4 80 68
• +18 360 4 80 72
• +19 380 4 80 76
• +20 400 4 80 80
• + 
• +
• -Nicht alle Patienten mit Hyperphenylalaninämien mit PKU oder mit BH4-Mangel sprechen auf eine Sapropterin Spirig HC-Therapie an. In klinischen Studien sprachen ungefähr 20 bis 56% der Patienten auf die Behandlung mit Sapropterin an. Das Ansprechen auf die Therapie kann nur durch einen Therapieversuch mit Sapropterin Spirig HC bestimmt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Nicht alle Patienten mit Hyperphenylalaninämien mit PKU oder mit BH4-Mangel sprechen auf eine Sapropterin Spirig HC-Therapie an. In klinischen Studien sprachen ungefähr 20 bis 56% der Patienten auf die Behandlung mit Sapropterin an. Das Ansprechen auf die Therapie kann nur durch einen Therapieversuch mit Sapropterin Spirig HC bestimmt werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -In klinischen Studien mit Patienten mit BH4-Mangel, die mit Sapropterin behandelt wurden, wurden Krampfanfälle und eine Exazerbation der Krampfanfälle beobachtet (siehe «Interaktionen»).
• -Sapropterin sollte bei Patienten, die gleichzeitig mit Levodopa behandelt werden, mit Vorsicht angewandt werden (siehe «Interaktionen»).
• +In klinischen Studien mit Patienten mit BH4-Mangel, die mit Sapropterin behandelt wurden, wurden Krampfanfälle und eine Exazerbation der Krampfanfälle beobachtet (siehe "Interaktionen" ).
• +Sapropterin sollte bei Patienten, die gleichzeitig mit Levodopa behandelt werden, mit Vorsicht angewandt werden (siehe "Interaktionen" ).
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkung auf die männliche und weibliche Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).
• +Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkung auf die männliche und weibliche Fertilität (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden im Rahmen von klinischen Studien mit Sapropterin ermittelt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: «sehr häufig» (≥1/10); «häufig» (≥1/100, <1/10); «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100); «selten» (≥1/10'000, <1/1000); «sehr selten» (<1/10'000).
• +Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden im Rahmen von klinischen Studien mit Sapropterin ermittelt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: "sehr häufig" (≥1/10); "häufig" (≥1/100, <1/10); "gelegentlich" (≥1/1000, <1/100); "selten" (≥1/10'000, <1/1000); "sehr selten" (<1/10'000).
• -Bei 88 Respondern aus Studie 1 mit schlecht kontrollierter Phenylketonurie und erhöhten Phenylalaninblutspiegeln bei der Voruntersuchung, führte Sapropterin 10 mg/kg/Tag zu signifikant reduzierten Phenylalaninblutspiegeln im Vergleich zu Placebo. Bei der mit Sapropterin behandelten Gruppe und der Placebogruppe wurden ähnliche Ausgangswerte der Phenylalaninblutspiegel festgestellt: Mittelwert ± Standardabweichung der Phenylalaninblutspiegel betrugen 843 ± 300 µmol/l bei der mit Sapropterin behandelten Gruppe und 888 ± 323 µmol/l bei der Placebogruppe. Die Senkung der Phenylalaninblutspiegel (Mittelwert ± Standardabweichung) gegenüber dem Ausgangswert am Ende der 6-wöchigen Studienperiode betrug 236 ± 257 µmol/l bei der mit Sapropterin behandelten Gruppe (n=41) im Vergleich zu einem Anstieg von 2,9 ± 240 µmol/l bei der Placebogruppe (n=47) (p<0,001). Bei Patienten mit Ausgangswerten für die Phenylalaninblutspiegel von ≥600 µmol/l hatten 41,9% (13/31) der mit Sapropterin behandelten Patienten und 13,2% (5/38) der mit Placebo behandelten Patienten am Ende der 6-wöchigen Studienperiode Phenylalaninblutspiegel von <600 µmol/l (p=0,012).
• +Bei 88 Respondern aus Studie 1 mit schlecht kontrollierter Phenylketonurie und erhöhten Phenylalaninblutspiegeln bei der Voruntersuchung, führte Sapropterin 10 mg/kg/Tag zu signifikant reduzierten Phenylalaninblutspiegeln im Vergleich zu Placebo. Bei der mit Sapropterin behandelten Gruppe und der Placebogruppe wurden ähnliche Ausgangswerte der Phenylalaninblutspiegel festgestellt: Mittelwert ± Standardabweichung der Phenylalaninblutspiegel betrugen 843 ± 300 µmol/l bei der mit Sapropterin behandelten Gruppe und 888 ± 323 µmol/l bei der Placebogruppe. Die Senkung der Phenylalaninblutspiegel (Mittelwert ± Standardabweichung) gegenüber dem Ausgangswert am Ende der 6-wöchigen Studienperiode betrug 236 ± 257 µmol/l bei der mit Sapropterin behandelten Gruppe (n=41) im Vergleich zu einem Anstieg von 2,9 ± 240 µmol/l bei der Placebogruppe (n=47) (p<0,001). Bei Patienten mit Ausgangswerten für die Phenylalaninblutspiegel von ≥600 µmol/l hatten 41,9% (13/31) der mit Sapropterin behandelten Patienten und 13,2% (5/38) der mit Placebo behandelten Patienten am Ende der 6-wöchigen Studienperiode Phenylalaninblutspiegel von <600 µmol/l (p=0,012).
• -An einer anderen, 10-wöchigen placebokontrollierten Studie nahmen 45 Phenylketonurie-Patienten im Alter von 4-12 Jahren mit pharmakodynamischer BH4 Response teil, deren Phenylalaninblutspiegel (≤480 µmol/l bei Aufnahme in die Studie) durch eine phenylalaninreduzierte Diät kontrolliert war. Die Studienteilnehmer wurden im Verhältnis 3:1 zur Behandlung mit Sapropterin 20 mg/kg/Tag (n=33) oder mit Placebo (n=12) randomisiert. Nach 3-wöchiger Behandlung mit Sapropterin 20 mg/kg/Tag war der Phenylalaninblutspiegel signifikant reduziert. Die mittlere Abnahme ± Standardabweichung bezogen auf den Ausgangswert der Phenylalaninblutspiegel innerhalb der Gruppe betrug 149 ± 134 µmol/l (p<0,001). Nach 3 Wochen wurden sowohl die mit Sapropterin behandelten Personen, als auch die aus der Placebogruppe wieder auf ihre phenylalaninrestriktive Diät eingestellt und die diätetische Phenylalaninzufuhr wurde durch standardisierte phenylalaninhaltige Nahrungsergänzungsmittel erhöht bzw. vermindert, mit dem Ziel, Phenylalaninblutspiegel <360 µmol/l aufrechtzuerhalten. Zwischen der mit Sapropterin behandelten Gruppe und der Placebogruppe zeigte sich ein signifikanter Unterschied in der diätetischen Phenylalanintoleranz. Die mittlere Zunahme ± Standardabweichung der diätetischen Phenylalanintoleranz betrug 17,5 ± 13,3 mg/kg/Tag in der mit Sapropterin behandelten Gruppe verglichen mit 3,3 ± 5,3 mg/kg/Tag in der Placebogruppe (p = 0,006). Die durchschnittliche diätetische Gesamtphenylalanintoleranz ± Standardabweichung betrug 38,4 ± 21,6 mg/kg/Tag in der mit Sapropterin 20 mg/kg/Tag behandelten Gruppe verglichen mit 15,7 ± 7,2 mg/kg/Tag vor der Behandlung.
• +An einer anderen, 10-wöchigen placebokontrollierten Studie nahmen 45 Phenylketonurie-Patienten im Alter von 4-12 Jahren mit pharmakodynamischer BH4 Response teil, deren Phenylalaninblutspiegel (≤480 µmol/l bei Aufnahme in die Studie) durch eine phenylalaninreduzierte Diät kontrolliert war. Die Studienteilnehmer wurden im Verhältnis 3:1 zur Behandlung mit Sapropterin 20 mg/kg/Tag (n=33) oder mit Placebo (n=12) randomisiert. Nach 3-wöchiger Behandlung mit Sapropterin 20 mg/kg/Tag war der Phenylalaninblutspiegel signifikant reduziert. Die mittlere Abnahme ± Standardabweichung bezogen auf den Ausgangswert der Phenylalaninblutspiegel innerhalb der Gruppe betrug 149 ± 134 µmol/l (p<0,001). Nach 3 Wochen wurden sowohl die mit Sapropterin behandelten Personen, als auch die aus der Placebogruppe wieder auf ihre phenylalaninrestriktive Diät eingestellt und die diätetische Phenylalaninzufuhr wurde durch standardisierte phenylalaninhaltige Nahrungsergänzungsmittel erhöht bzw. vermindert, mit dem Ziel, Phenylalaninblutspiegel <360 µmol/l aufrechtzuerhalten. Zwischen der mit Sapropterin behandelten Gruppe und der Placebogruppe zeigte sich ein signifikanter Unterschied in der diätetischen Phenylalanintoleranz. Die mittlere Zunahme ± Standardabweichung der diätetischen Phenylalanintoleranz betrug 17,5 ± 13,3 mg/kg/Tag in der mit Sapropterin behandelten Gruppe verglichen mit 3,3 ± 5,3 mg/kg/Tag in der Placebogruppe (p = 0,006). Die durchschnittliche diätetische Gesamtphenylalanintoleranz ± Standardabweichung betrug 38,4 ± 21,6 mg/kg/Tag in der mit Sapropterin 20 mg/kg/Tag behandelten Gruppe verglichen mit 15,7 ± 7,2 mg/kg/Tag vor der Behandlung.
• -Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass die tägliche Behandlung mit 10 oder 20 mg/kg/Tag Sapropterin plus phenylalaninrestriktiver Diät verglichen mit einer alleinigen diätetischen Phenylalaninrestriktion - unter Aufrechterhaltung der Phenylalaninblutspiegel im beabsichtigten Bereich - zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der diätetischen Phenylalanintoleranz führte. Die adjustierte mittlere diätetische Phenylalanintoleranz lag in der Gruppe mit Sapropterin plus phenylalaninrestriktiver Diät bei 80,6 mg/kg/Tag und war statistisch signifikant höher (p <0,001) als die adjustierte mittlere diätetische Phenylalanintoleranz in der Gruppe mit alleiniger diätetischer Phenylalaninrestriktion (50,1 mg/kg/Tag). In der Erweiterungsphase der klinischen Studie hielten die Patienten während der Behandlung mit Sapropterin Spirig HC in Verbindung mit einer phenylalaninrestriktiven Diät eine diätetische Phenylalanintoleranz aufrecht, wobei ein aufrechterhaltender Nutzen von mehr als 3,5 Jahren nachgewiesen wurde.
• +Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass die tägliche Behandlung mit 10 oder 20 mg/kg/Tag Sapropterin plus phenylalaninrestriktiver Diät verglichen mit einer alleinigen diätetischen Phenylalaninrestriktion - unter Aufrechterhaltung der Phenylalaninblutspiegel im beabsichtigten Bereich - zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der diätetischen Phenylalanintoleranz führte. Die adjustierte mittlere diätetische Phenylalanintoleranz lag in der Gruppe mit Sapropterin plus phenylalaninrestriktiver Diät bei 80,6 mg/kg/Tag und war statistisch signifikant höher (p <0,001) als die adjustierte mittlere diätetische Phenylalanintoleranz in der Gruppe mit alleiniger diätetischer Phenylalaninrestriktion (50,1 mg/kg/Tag). In der Erweiterungsphase der klinischen Studie hielten die Patienten während der Behandlung mit Sapropterin Spirig HC in Verbindung mit einer phenylalaninrestriktiven Diät eine diätetische Phenylalanintoleranz aufrecht, wobei ein aufrechterhaltender Nutzen von mehr als 3,5 Jahren nachgewiesen wurde.
• -Bei der zweiten Studie handelte es sich um eine multizentrische, offene, unkontrollierte Studie zur Bewertung der Sicherheit und Auswirkungen auf die Erhaltung der neurokognitiven Funktion von Sapropterin 20 mg/kg/Tag in Kombination mit einer phenylalaninrestriktiven Diät bei Kindern mit PKU, die bei Studieneintritt jünger als 7 Jahre waren. In Teil 1 der Studie (4 Wochen) wurde das Ansprechen der Patienten auf Sapropterin bewertet; in Teil 2 der Studie (bis zu 7 Jahre Nachbeobachtung) wurde die neurokognitive Funktion mithilfe von altersangemessenen Messwerten bewertet und die langfristige Sicherheit bei Patienten, die auf Sapropterin ansprachen, beobachtet. Patienten mit vorhandener neurokognitiver Beeinträchtigung (IQ < 80) wurden nicht in die Studie aufgenommen. 95 Patienten wurden in Teil 1 aufgenommen, und 65 Patienten wurden in Teil 2 aufgenommen. Davon haben 49 (75 %) Patienten die Studie abgeschlossen, und bei 27 (42 %) Patienten wurde in Jahr 7 ein vollständiger IQ-Test (Full Scale IQ, FSIQ) durchgeführt.
• -Die diätetische Kontrolle wurde für alle Altersgruppen zu jedem Zeitpunkt zwischen 133 μmol/l und 375 μmol/l Phenylalanin im Blut beibehalten. Zu Studienbeginn lagen der Bayley-III-Wert (102.3, SD = 9,1, n = 26), der WPPSI-III-Wert (98.8 - 100.4, SD = 14.0-15.4, n = 59) und der WISC-IV-Wert (113, SD = 9.8, n = 4) innerhalb des Durchschnittbereichs für die normative Population.
• -Bei den 62 Patienten, bei denen mindestens zwei FSIQ-Bewertungen durchgeführt wurden, lag das untere Konfidenzintervall von 95 % der durchschnittlichen Veränderung über einen Zeitraum von 2 Jahren mit -1,6 Punkten innerhalb der klinisch erwarteten Variation von ±5 Punkten. Bei der Sapropterin-Langzeittherapie mit einer mittleren Dauer von 6,5 Jahren von Kindern unter 7 Jahren bei Studieneintritt zeigten sich keine weiteren Nebenwirkungen.
• -Begrenzte Studien sind bei Patienten im Alter < 4 Jahren mit BH4-Mangel durchgeführt worden, dabei kam eine andere Formulierung des gleichen Wirkstoffes (Sapropterin) oder eine nicht zugelassene BH4-Zubereitung zum Einsatz.
• +Bei der zweiten Studie handelte es sich um eine multizentrische, offene, unkontrollierte Studie zur Bewertung der Sicherheit und Auswirkungen auf die Erhaltung der neurokognitiven Funktion von Sapropterin 20 mg/kg/Tag in Kombination mit einer phenylalaninrestriktiven Diät bei Kindern mit PKU, die bei Studieneintritt jünger als 7 Jahre waren. In Teil 1 der Studie (4 Wochen) wurde das Ansprechen der Patienten auf Sapropterin bewertet; in Teil 2 der Studie (bis zu 7 Jahre Nachbeobachtung) wurde die neurokognitive Funktion mithilfe von altersangemessenen Messwerten bewertet und die langfristige Sicherheit bei Patienten, die auf Sapropterin ansprachen, beobachtet. Patienten mit vorhandener neurokognitiver Beeinträchtigung (IQ < 80) wurden nicht in die Studie aufgenommen. 95 Patienten wurden in Teil 1 aufgenommen, und 65 Patienten wurden in Teil 2 aufgenommen. Davon haben 49 (75 %) Patienten die Studie abgeschlossen, und bei 27 (42 %) Patienten wurde in Jahr 7 ein vollständiger IQ-Test (Full Scale IQ, FSIQ) durchgeführt.
• +Die diätetische Kontrolle wurde für alle Altersgruppen zu jedem Zeitpunkt zwischen 133 μmol/l und 375 μmol/l Phenylalanin im Blut beibehalten. Zu Studienbeginn lagen der Bayley-III-Wert (102.3, SD = 9,1, n = 26), der WPPSI-III-Wert (98.8 - 100.4, SD = 14.0-15.4, n = 59) und der WISC-IV-Wert (113, SD = 9.8, n = 4) innerhalb des Durchschnittbereichs für die normative Population.
• +Bei den 62 Patienten, bei denen mindestens zwei FSIQ-Bewertungen durchgeführt wurden, lag das untere Konfidenzintervall von 95 % der durchschnittlichen Veränderung über einen Zeitraum von 2 Jahren mit -1,6 Punkten innerhalb der klinisch erwarteten Variation von ±5 Punkten. Bei der Sapropterin-Langzeittherapie mit einer mittleren Dauer von 6,5 Jahren von Kindern unter 7 Jahren bei Studieneintritt zeigten sich keine weiteren Nebenwirkungen.
• +Begrenzte Studien sind bei Patienten im Alter < 4 Jahren mit BH4-Mangel durchgeführt worden, dabei kam eine andere Formulierung des gleichen Wirkstoffes (Sapropterin) oder eine nicht zugelassene BH4-Zubereitung zum Einsatz.
• -Nach einer In-vitro-Studie besteht die Möglichkeit, dass Sapropterindihydrochlorid das P-Glykoprotein (P-gp) und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) im Darm bei therapeutischer Dosierung hemmt. Zur Hemmung von BCRP ist eine höhere Darmkonzentration von Sapropterin Spirig HC erforderlich als zur Hemmung von P-gp, da die hemmende Wirkung im Darm für BCRP (IC50 = 267 µM) niedriger ist als für P-gp (IC50 = 158 µM).
• +Nach einer In-vitro-Studie besteht die Möglichkeit, dass Sapropterindihydrochlorid das P-Glykoprotein (P-gp) und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) im Darm bei therapeutischer Dosierung hemmt. Zur Hemmung von BCRP ist eine höhere Darmkonzentration von Sapropterin Spirig HC erforderlich als zur Hemmung von P-gp, da die hemmende Wirkung im Darm für BCRP (IC50 = 267 µM) niedriger ist als für P-gp (IC50 = 158 µM).
• -Bei gesunden Studienteilnehmern hatte die Verabreichung einer Einzeldosis Sapropterin mit der maximalen therapeutischen Dosis von 20 mg/kg keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik einer Einzeldosis Digoxin (P-gp-Substrat), die gleichzeitig verabreicht wurde. Basierend auf den In-vitro- und In-vivo-Ergebnissen ist es unwahrscheinlich, dass die gleichzeitige Gabe von Sapropterin die systemische Belastung durch Arzneimittel erhöht, die Substrate für BCRP sind.
• +Bei gesunden Studienteilnehmern hatte die Verabreichung einer Einzeldosis Sapropterin mit der maximalen therapeutischen Dosis von 20 mg/kg keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik einer Einzeldosis Digoxin (P-gp-Substrat), die gleichzeitig verabreicht wurde. Basierend auf den In-vitro- und In-vivo-Ergebnissen ist es unwahrscheinlich, dass die gleichzeitige Gabe von Sapropterin die systemische Belastung durch Arzneimittel erhöht, die Substrate für BCRP sind.
• -Eine erhöhte Inzidenz einer veränderten mikroskopischen Morphologie der Niere (Sammelröhrchenbasophilie) wurde bei Ratten nach chronischer, oraler Verabreichung von Sapropterin 400 mg/kg/Tag festgestellt. Bei der nächst-niedrigeren Dosis von 40 mg/kg/Tag sowie nach chronischer oraler Verabreichung von 320 mg/kg/Tag bei Krallenaffen wurde kein solcher Effekt beobachtet.
• +Eine erhöhte Inzidenz einer veränderten mikroskopischen Morphologie der Niere (Sammelröhrchenbasophilie) wurde bei Ratten nach chronischer, oraler Verabreichung von Sapropterin 400 mg/kg/Tag festgestellt. Bei der nächst-niedrigeren Dosis von 40 mg/kg/Tag sowie nach chronischer oraler Verabreichung von 320 mg/kg/Tag bei Krallenaffen wurde kein solcher Effekt beobachtet.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Nicht über 30 °C lagern, in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Nicht über 30 °C lagern, in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.