• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Filmtabletten
• +Filmtabletten mit 0,5 mg, 1,0 mg, 1,5 mg, 2,0 mg und 2,5 mg Riociguat.
• +Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
• +Weisses bis cremefarbenes Granulat.
• +Eine Glasflasche enthält 31,5 mg Riociguat.Nach der Rekonstitution hat die Suspension zum Einnehmen eine Konzentration von 0,15 mg Riociguat pro ml.
• -·Adempas ist angezeigt bei erwachsenen Patienten mit inoperabler chronisch-thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (CTEPH) oder bei Patienten mit persistierender oder rezidivierender CTEPH nach operativer Behandlung zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit.
• -·Adempas ist angezeigt für die Behandlung erwachsener Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) der WHO Funktionsklasse II und III zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit.
• +-Adempas ist angezeigt bei erwachsenen Patienten mit inoperabler chronisch-thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (CTEPH) oder bei Patienten mit persistierender oder rezidivierender CTEPH nach operativer Behandlung zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit.
• +-Adempas ist angezeigt für die Behandlung erwachsener Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) der WHO Funktionsklasse II und III zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit.
• -Adempas / Adempas junior ist angezeigt für die Behandlung pädiatrischer Patienten im Alter von 6 bis 18 Jahren mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) der WHO-Funktionsklasse II und III in Kombination mit Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Adempas / Adempas junior ist angezeigt für die Behandlung pädiatrischer Patienten im Alter von 6 bis 18 Jahren mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) der WHO-Funktionsklasse II und III in Kombination mit Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
• -Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 0,5 oder 1,0 mg dreimal täglich über 2 Wochen. Bei Patienten, die den hypotensiven Effekt von Adempas nicht tolerieren könnten, sollte eine Anfangsdosis von 0,5 mg dreimal täglich in Betracht gezogen werden. Die Tabletten sollten dreimal täglich im Abstand von 6 bis 8 Stunden mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• +Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 0,5 oder 1,0 mg dreimal täglich über 2 Wochen. Bei Patienten, die den hypotensiven Effekt von Adempas nicht tolerieren könnten, sollte eine Anfangsdosis von 0,5 mg dreimal täglich in Betracht gezogen werden. Die Tabletten sollten dreimal täglich im Abstand von 6 bis 8 Stunden mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• -Die Dosierung sollte in zweiwöchentlichen Intervallen schrittweise um jeweils 0,5 mg bis auf eine Maximaldosis von 2,5 mg dreimal täglich angehoben werden, vorausgesetzt, der systolische Blutdruck beträgt ≥95 mmHg und der Patient weist keine Zeichen oder Symptome von Hypotonie auf. Fällt der systolische Blutdruck auf Werte unter 95 mmHg, sollte die erreichte Dosis beibehalten werden, sofern der Patient keine Zeichen oder Symptome einer Hypotonie aufweist. Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt während der Titrationsphase der systolische Blutdruck unter 95 mmHg fällt und der Patient Zeichen oder Symptome einer Hypotonie zeigt, muss die erreichte Dosis um 0,5 mg dreimal täglich (insgesamt 1,5 mg pro Tag) reduziert werden.
• +Die Dosierung sollte in zweiwöchentlichen Intervallen schrittweise um jeweils 0,5 mg bis auf eine Maximaldosis von 2,5 mg dreimal täglich angehoben werden, vorausgesetzt, der systolische Blutdruck beträgt ≥95 mmHg und der Patient weist keine Zeichen oder Symptome von Hypotonie auf. Fällt der systolische Blutdruck auf Werte unter 95 mmHg, sollte die erreichte Dosis beibehalten werden, sofern der Patient keine Zeichen oder Symptome einer Hypotonie aufweist. Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt während der Titrationsphase der systolische Blutdruck unter 95 mmHg fällt und der Patient Zeichen oder Symptome einer Hypotonie zeigt, muss die erreichte Dosis um 0,5 mg dreimal täglich (insgesamt 1,5 mg pro Tag) reduziert werden.
• -Die für den Patienten individuell ermittelte Dosis sollte beibehalten werden, es sei denn, es treten Zeichen und Symptome einer Hypotonie auf. Die maximale Gesamtdosis von Adempas beträgt 7,5 mg pro Tag. Wird eine Dosis versäumt, sollte die Behandlung mit der nächsten Dosis wie geplant fortgesetzt werden.
• +Die für den Patienten individuell ermittelte Dosis sollte beibehalten werden, es sei denn, es treten Zeichen und Symptome einer Hypotonie auf. Die maximale Gesamtdosis von Adempas beträgt 7,5 mg pro Tag. Wird eine Dosis versäumt, sollte die Behandlung mit der nächsten Dosis wie geplant fortgesetzt werden.
• -Adempas ist als Tablette für die pädiatrische Anwendung bei Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht von ≥50 kg oder als Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen für Patienten mit einem Körpergewicht von < 50 kg erhältlich (Adempas junior). Adempas und Adempas junior kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• +Adempas ist als Tablette für die pädiatrische Anwendung bei Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht von ≥50 kg oder als Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen für Patienten mit einem Körpergewicht von < 50 kg erhältlich (Adempas junior). Adempas und Adempas junior kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• -Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 0,5 oder 1,0 mg dreimal täglich über 2 Wochen. Bei Patienten, die den hypotensiven Effekt von Adempas nicht tolerieren könnten, sollte eine Anfangsdosis von 0,5 mg dreimal täglich in Betracht gezogen werden Die Tabletten sollten dreimal täglich im Abstand von etwa 6 bis 8 Stunden eingenommen werden.
• +Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 0,5 oder 1,0 mg dreimal täglich über 2 Wochen. Bei Patienten, die den hypotensiven Effekt von Adempas nicht tolerieren könnten, sollte eine Anfangsdosis von 0,5 mg dreimal täglich in Betracht gezogen werden Die Tabletten sollten dreimal täglich im Abstand von etwa 6 bis 8 Stunden eingenommen werden.
• -Die Patienten beginnen mit einer gewichtsadaptierten Dosis von Riociguat als Suspension zum Einnehmen, um eine systemische Exposition zu erzielen, die im Bereich derjenigen liegt, die mit 0.5 oder 1,0 mg dreimal täglich bei Erwachsenen beobachtet wird (siehe «Tabelle 1»). Die Suspension zum Einnehmen sollte dreimal täglich im Abstand von etwa 6 bis 8 Stunden mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Während der Therapie wird die Dosierung entsprechend den Veränderungen des Körpergewichts und gemäss dem untenstehenden Titrations- und Erhaltungsschema angepasst.
• +Die Patienten beginnen mit einer gewichtsadaptierten Dosis von Riociguat als Suspension zum Einnehmen, um eine systemische Exposition zu erzielen, die im Bereich derjenigen liegt, die mit 0.5 oder 1,0 mg dreimal täglich bei Erwachsenen beobachtet wird (siehe "Tabelle 1" ). Die Suspension zum Einnehmen sollte dreimal täglich im Abstand von etwa 6 bis 8 Stunden mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Während der Therapie wird die Dosierung entsprechend den Veränderungen des Körpergewichts und gemäss dem untenstehenden Titrations- und Erhaltungsschema angepasst.
• -Die Titration der Adempas / Adempas junior-Dosis ist auf Basis des systolischen Blutdrucks des Patienten und der allgemeinen Verträglichkeit nach Ermessen des behandelnden Arztes durchzuführen. Die Dosierung sollte in zweiwöchentlichen Intervallen schrittweise um jeweils 0,5 mg (bzw. um das gewichtsadaptierte Äquivalent bei der Suspension zum Einnehmen) bis auf eine Maximaldosis von 2,5 mg (bzw. das gewichtsadaptierte Äquivalent der Suspension zum Einnehmen) dreimal täglich angehoben werden, vorausgesetzt, der systolische Blutdruck beträgt ≥90 mmHg in der Altersgruppe von 6 bis <12 Jahren oder ≥95 mmHg in der Altersgruppe von 12 bis <18 Jahren und der Patient weist keine Zeichen oder Symptome von Hypotonie auf.
• -Fällt der systolische Blutdruck unter diese Werte, sollte die erreichte Dosis beibehalten werden, sofern der Patient keine Zeichen oder Symptome einer Hypotonie aufweist. Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt während der Titrationsphase der systolische Blutdruck unter die oben angegebenen Werte fällt und der Patient Zeichen oder Symptome einer Hypotonie zeigt, muss die erreichte Dosis um 0,5 mg (bzw. das Äquivalent der Suspension zum Einnehmen) dreimal täglich (insgesamt 1,5 mg pro Tag) reduziert werden.
• +Die Titration der Adempas / Adempas junior-Dosis ist auf Basis des systolischen Blutdrucks des Patienten und der allgemeinen Verträglichkeit nach Ermessen des behandelnden Arztes durchzuführen. Die Dosierung sollte in zweiwöchentlichen Intervallen schrittweise um jeweils 0,5 mg (bzw. um das gewichtsadaptierte Äquivalent bei der Suspension zum Einnehmen) bis auf eine Maximaldosis von 2,5 mg (bzw. das gewichtsadaptierte Äquivalent der Suspension zum Einnehmen) dreimal täglich angehoben werden, vorausgesetzt, der systolische Blutdruck beträgt ≥90 mmHg in der Altersgruppe von 6 bis <12 Jahren oder ≥95 mmHg in der Altersgruppe von 12 bis <18 Jahren und der Patient weist keine Zeichen oder Symptome von Hypotonie auf.
• +Fällt der systolische Blutdruck unter diese Werte, sollte die erreichte Dosis beibehalten werden, sofern der Patient keine Zeichen oder Symptome einer Hypotonie aufweist. Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt während der Titrationsphase der systolische Blutdruck unter die oben angegebenen Werte fällt und der Patient Zeichen oder Symptome einer Hypotonie zeigt, muss die erreichte Dosis um 0,5 mg (bzw. das Äquivalent der Suspension zum Einnehmen) dreimal täglich (insgesamt 1,5 mg pro Tag) reduziert werden.
• -Die für den Patienten individuell ermittelte Dosis sollte beibehalten werden, es sei denn, es treten Zeichen und Symptome einer Hypotonie auf. Die maximale Gesamtdosis von Adempas / Adempas junior beträgt 7,5 mg (bzw. das Äquivalent der Suspension zum Einnehmen) pro Tag. Wird eine Dosis versäumt, sollte die Behandlung mit der nächsten Dosis wie geplant fortgesetzt werden. Im Falle einer Unverträglichkeit kann jederzeit eine Dosisreduktion erwogen werden.
• +Die für den Patienten individuell ermittelte Dosis sollte beibehalten werden, es sei denn, es treten Zeichen und Symptome einer Hypotonie auf. Die maximale Gesamtdosis von Adempas / Adempas junior beträgt 7,5 mg (bzw. das Äquivalent der Suspension zum Einnehmen) pro Tag. Wird eine Dosis versäumt, sollte die Behandlung mit der nächsten Dosis wie geplant fortgesetzt werden. Im Falle einer Unverträglichkeit kann jederzeit eine Dosisreduktion erwogen werden.
• -Körpergewicht (kg) 0,5-mg-Äquivalent* (ml) 1,0-mg-Äquivalent* (ml) 1,5-mg-Äquivalent* (ml) 2,0-mg- Äquivalent* (ml) 2,5-mg-Äquivalent* (ml)
• -12 kg bis < 14 kg 1,0 1,8 2,6 3,4 4,2
• -14 kg bis < 16 kg 1,0 1,8 2,8 3,8 4,6
• -16 kg bis < 18 kg 1,0 2,0 3,0 4,2 5,0
• -18 kg bis < 20 kg 1,0 2,2 3,4 4,4 5,5
• -20 kg bis < 25 kg 1,2 2,6 3,8 5,0 6,5
• -25 kg bis < 30 kg 1,4 3,0 4,4 6,0 7,5
• -30 kg bis < 35 kg 1,8 3,4 5,0 6,5 8,5
• -35 kg bis < 40 kg 1,8 3,8 5,5 7,5 9,5
• -40 kg bis < 50 kg 2,2 4,4 6,5 9,0 11,0
• +Körpergewicht (kg) 0,5-mg-Äquivalent* 1,0-mg-Äquivalent* 1,5-mg-Äquivalent* 2,0-mg-Äquivalent* 2,5-mg-Äquivalent*
• + (ml) (ml) (ml) (ml) (ml)
• +12 kg bis < 14 kg 1,0 1,8 2,6 3,4 4,2
• +14 kg bis < 16 kg 1,0 1,8 2,8 3,8 4,6
• +16 kg bis < 18 kg 1,0 2,0 3,0 4,2 5,0
• +18 kg bis < 20 kg 1,0 2,2 3,4 4,4 5,5
• +20 kg bis < 25 kg 1,2 2,6 3,8 5,0 6,5
• +25 kg bis < 30 kg 1,4 3,0 4,4 6,0 7,5
• +30 kg bis < 35 kg 1,8 3,4 5,0 6,5 8,5
• +35 kg bis < 40 kg 1,8 3,8 5,5 7,5 9,5
• +40 kg bis < 50 kg 2,2 4,4 6,5 9,0 11,0
• + 
• +
• -Für Patienten die keine ganzen Tabletten schlucken können, kann Adempas zermörsert und unmittelbar vor der Einnahme mit Wasser oder weichen Nahrungsmitteln wie Apfelmus gemischt und oral verabreicht werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Für Patienten die keine ganzen Tabletten schlucken können, kann Adempas zermörsert und unmittelbar vor der Einnahme mit Wasser oder weichen Nahrungsmitteln wie Apfelmus gemischt und oral verabreicht werden (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Wenn es erforderlich ist, die Behandlung für 3 oder mehr Tage zu unterbrechen, sollte die Dosierung bei der Wiederaufnahme der Behandlung für 2 Wochen auf 0,5 oder 1,0 mg (bzw. dem gewichtsadaptierten Äquivalent der Suspension zum Einnehmen) dreimal täglich reduziert und anschliessend wie oben beschrieben erneut auftitriert werden.
• +Wenn es erforderlich ist, die Behandlung für 3 oder mehr Tage zu unterbrechen, sollte die Dosierung bei der Wiederaufnahme der Behandlung für 2 Wochen auf 0,5 oder 1,0 mg (bzw. dem gewichtsadaptierten Äquivalent der Suspension zum Einnehmen) dreimal täglich reduziert und anschliessend wie oben beschrieben erneut auftitriert werden.
• -Vor der Anwendung von Adempas / Adempas junior soll Sildenafil bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen mindestens 24 Stunden oder Tadalafil bei Erwachsenen mindestens 48 Stunden und bei Kindern und Jugendlichen mindestens 72 Stunden vorher abgesetzt werden. Adempas / Adempas junior soll bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen mindestens 24 Stunden vor der Anwendung eines Phosphodiesterase-5-Inhibitors abgesetzt werden. Es wird empfohlen, nach jeder Umstellung auf Anzeichen und Symptome einer Hypotonie zu achten (siehe «Kontraindikationen», «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Vor der Anwendung von Adempas / Adempas junior soll Sildenafil bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen mindestens 24 Stunden oder Tadalafil bei Erwachsenen mindestens 48 Stunden und bei Kindern und Jugendlichen mindestens 72 Stunden vorher abgesetzt werden. Adempas / Adempas junior soll bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen mindestens 24 Stunden vor der Anwendung eines Phosphodiesterase-5-Inhibitors abgesetzt werden. Es wird empfohlen, nach jeder Umstellung auf Anzeichen und Symptome einer Hypotonie zu achten (siehe "Kontraindikationen" , "Interaktionen" und "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) besteht ein erhöhtes Hypotonie-Risiko, demzufolge muss die individuelle Dosistitration mit besonderer Vorsicht erfolgen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) besteht ein erhöhtes Hypotonie-Risiko, demzufolge muss die individuelle Dosistitration mit besonderer Vorsicht erfolgen (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion (Child Pugh A) wurden ähnliche Riociguat-Plasmakonzentrationen gemessen wie bei gesunden Kontrollpersonen.
• -Bei Patienten mit mässig schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child Pugh B) war die Exposition gegenüber Adempas / Adempas junior erhöht (siehe «Pharmakokinetik»). Die individuelle Dosistitration ist bei diesen Patienten mit besonderer Sorgfalt durchzuführen.
• -Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh C) wurde Adempas / Adempas junior nicht geprüft. Seine Anwendung bei diesen Patienten wird daher nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit eingeschränkter Leberfunktion vor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion (Child Pugh A) wurden ähnliche Riociguat-Plasmakonzentrationen gemessen wie bei gesunden Kontrollpersonen.
• +Bei Patienten mit mässig schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child Pugh B) war die Exposition gegenüber Adempas / Adempas junior erhöht (siehe "Pharmakokinetik" ). Die individuelle Dosistitration ist bei diesen Patienten mit besonderer Sorgfalt durchzuführen.
• +Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh C) wurde Adempas / Adempas junior nicht geprüft. Seine Anwendung bei diesen Patienten wird daher nicht empfohlen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit eingeschränkter Leberfunktion vor (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bei Patienten mit leichter, mässig starker und starker Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 80-15 ml/min) wurde eine erhöhte Exposition gegenüber Adempas / Adempas junior und seinem aktiven Hauptmetaboliten beobachtet (siehe «Pharmakokinetik»). Die individuelle Dosistitration ist bei diesen Patienten mit besonderer Sorgfalt durchzuführen. Ausserdem sollte bei Patienten mit Niereninsuffizienz die Nierenfunktion während der Behandlung mit Adempas / Adempas junior regelmässig überprüft werden.
• -Bei CTEPH Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter <30 ml/min wurde Adempas / Adempas junior nicht ausreichend untersucht. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von <15 ml/min und bei Dialyse-Patienten wurde Adempas / Adempas junior nicht geprüft. Seine Anwendung bei diesen Patienten wird daher nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit eingeschränkter Nierenfunktion vor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten mit leichter, mässig starker und starker Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 80-15 ml/min) wurde eine erhöhte Exposition gegenüber Adempas / Adempas junior und seinem aktiven Hauptmetaboliten beobachtet (siehe "Pharmakokinetik" ). Die individuelle Dosistitration ist bei diesen Patienten mit besonderer Sorgfalt durchzuführen. Ausserdem sollte bei Patienten mit Niereninsuffizienz die Nierenfunktion während der Behandlung mit Adempas / Adempas junior regelmässig überprüft werden.
• +Bei CTEPH Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter <30 ml/min wurde Adempas / Adempas junior nicht ausreichend untersucht. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von <15 ml/min und bei Dialyse-Patienten wurde Adempas / Adempas junior nicht geprüft. Seine Anwendung bei diesen Patienten wird daher nicht empfohlen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit eingeschränkter Nierenfunktion vor (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die gleichzeitige Anwendung von Adempas / Adempas junior mit starken Multi-Pathway-Inhibitoren für CYP und P-gp/BCRP wie Azol-Antimykotika (z.B. Ketoconazol, Itraconazol) oder HIV-Protease-Inhibitoren (z.B. Ritonavir) erhöht die Exposition gegenüber Adempas / Adempas junior (siehe «Interaktionen»). Wenn die Behandlung mit Adempas / Adempas junior bei Patienten unter stabilen Dosen starker Multi-Pathway-Inhibitoren für CYP und Pgp/BCRP eingeleitet wird, ist eine Anfangsdosis von 0.5 mg (bzw. eine gewichtsadaptierte Dosis von 0,5 mg Suspension zum Einnehmen, siehe «Tabelle 1») dreimal täglich zu erwägen, um das Risiko für eine Hypotonie zu begrenzen. Bei Behandlungsbeginn und während der Behandlung sind die Patienten auf Zeichen und Symptome einer Hypotonie zu überwachen. Bei Patienten, die Adempas / Adempas junior in Dosen von 1.0 mg (bzw. eine gewichtsadaptierte Dosis von 1 mg Suspension zum Einnehmen, siehe «Tabelle 1») oder höher erhalten und Zeichen oder Symptome einer Hypotonie zeigen, ist eine Dosisreduktion zu erwägen (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren vor, die gleichzeitig eine systemische Behandlung mit starken CYP/P-gp- und BCRP-Inhibitoren erhalten.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Adempas / Adempas junior mit starken Multi-Pathway-Inhibitoren für CYP und P-gp/BCRP wie Azol-Antimykotika (z.B. Ketoconazol, Itraconazol) oder HIV-Protease-Inhibitoren (z.B. Ritonavir) erhöht die Exposition gegenüber Adempas / Adempas junior (siehe "Interaktionen" ). Wenn die Behandlung mit Adempas / Adempas junior bei Patienten unter stabilen Dosen starker Multi-Pathway-Inhibitoren für CYP und Pgp/BCRP eingeleitet wird, ist eine Anfangsdosis von 0.5 mg (bzw. eine gewichtsadaptierte Dosis von 0,5 mg Suspension zum Einnehmen, siehe "Tabelle 1" ) dreimal täglich zu erwägen, um das Risiko für eine Hypotonie zu begrenzen. Bei Behandlungsbeginn und während der Behandlung sind die Patienten auf Zeichen und Symptome einer Hypotonie zu überwachen. Bei Patienten, die Adempas / Adempas junior in Dosen von 1.0 mg (bzw. eine gewichtsadaptierte Dosis von 1 mg Suspension zum Einnehmen, siehe "Tabelle 1" ) oder höher erhalten und Zeichen oder Symptome einer Hypotonie zeigen, ist eine Dosisreduktion zu erwägen (siehe "Dosierung/Anwendung" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" ).
• +Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren vor, die gleichzeitig eine systemische Behandlung mit starken CYP/P-gp- und BCRP-Inhibitoren erhalten.
• -Sicherheit und Wirksamkeit von Adempas / Adempas junior wurden bei Patienten unter 18 Jahren mit chronisch-thromboembolischer pulmonaler Hypertonie noch nicht geprüft. Es liegen keine Daten vor. Die Anwendung von Adempas / Adempas junior bei Kindern und Jugendlichen mit CTEPH wird daher nicht empfohlen.
• +Sicherheit und Wirksamkeit von Adempas / Adempas junior wurden bei Patienten unter 18 Jahren mit chronisch-thromboembolischer pulmonaler Hypertonie noch nicht geprüft. Es liegen keine Daten vor. Die Anwendung von Adempas / Adempas junior bei Kindern und Jugendlichen mit CTEPH wird daher nicht empfohlen.
• -Es liegen nur begrenzte klinische Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Adempas / Adempas junior bei Kindern und Jugendlichen mit pulmonaler arterieller Hypertonie vor (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adempas / Adempas junior bei Kindern unter 6 Jahren mit pulmonaler arterieller Hypertonie wurden nicht geprüft. Es liegen keine Daten aus klinischen Studien vor. Die Anwendung von Adempas / Adempas junior bei Kindern unter 6 Jahren mit PAH wird daher nicht empfohlen.
• +Es liegen nur begrenzte klinische Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Adempas / Adempas junior bei Kindern und Jugendlichen mit pulmonaler arterieller Hypertonie vor (siehe "Klinische Wirksamkeit" ). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adempas / Adempas junior bei Kindern unter 6 Jahren mit pulmonaler arterieller Hypertonie wurden nicht geprüft. Es liegen keine Daten aus klinischen Studien vor. Die Anwendung von Adempas / Adempas junior bei Kindern unter 6 Jahren mit PAH wird daher nicht empfohlen.
• -Aktiven Rauchern sollte zur Raucherentwöhnung geraten werden. Die Plasmakonzentrationen von Riociguat sind bei Rauchern im Vergleich zu Nichtrauchern reduziert. Bei Patienten, die während der Behandlung mit dem Rauchen aufhören oder anfangen, kann eine Anpassung der Riociguat-Dosis erforderlich sein (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).
• +Aktiven Rauchern sollte zur Raucherentwöhnung geraten werden. Die Plasmakonzentrationen von Riociguat sind bei Rauchern im Vergleich zu Nichtrauchern reduziert. Bei Patienten, die während der Behandlung mit dem Rauchen aufhören oder anfangen, kann eine Anpassung der Riociguat-Dosis erforderlich sein (siehe "Interaktionen" und "Pharmakokinetik" ).
• -·Schwangerschaft und Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Präklinische Daten»).
• -·Anwendung von Adempas / Adempas junior in Kombination mit:
• -·Nitraten oder Stickstoffmonoxid-Donatoren (z.B. Amylnitrit).
• -·Spezifischen (z.B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) Phosphodiesterase-5-Inhibitoren und nicht-spezifischen (z.B. Dipyridamol, Theophyllin) Phosphodiesterase-Inhibitoren (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
• -·Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase (siehe «Interaktionen»).
• -·Patienten mit pulmonaler Hypertonie in Verbindung mit idiopathischen interstitiellen Pneumonien (PH-IIP) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +-Schwangerschaft und Stillzeit (siehe "Schwangerschaft/Stillzeit" und "Präklinische Daten" ).
• +-Anwendung von Adempas / Adempas junior in Kombination mit:
• +-Nitraten oder Stickstoffmonoxid-Donatoren (z.B. Amylnitrit).
• +-Spezifischen (z.B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) Phosphodiesterase-5-Inhibitoren und nicht-spezifischen (z.B. Dipyridamol, Theophyllin) Phosphodiesterase-Inhibitoren (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Interaktionen" ).
• +-Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase (siehe "Interaktionen" ).
• +-Patienten mit pulmonaler Hypertonie in Verbindung mit idiopathischen interstitiellen Pneumonien (PH-IIP) (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Adempas / Adempas junior führt zu einem erhöhten allgemeinen Blutungsrisiko. Präklinische Daten weisen auf einen Einfluss auf die Thrombozytenfunktion hin. Vor allem die kombinierte Anwendung von Adempas / Adempas junior mit Thrombozytenaggretationshemmern und Antikoagulantien sollte deswegen nur nach sorgfältiger Überprüfung von Nutzen und Risiko durch den behandelnden Arzt erfolgen (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• +Adempas / Adempas junior führt zu einem erhöhten allgemeinen Blutungsrisiko. Präklinische Daten weisen auf einen Einfluss auf die Thrombozytenfunktion hin. Vor allem die kombinierte Anwendung von Adempas / Adempas junior mit Thrombozytenaggretationshemmern und Antikoagulantien sollte deswegen nur nach sorgfältiger Überprüfung von Nutzen und Risiko durch den behandelnden Arzt erfolgen (siehe Rubrik "Interaktionen" ).
• -Die gleichzeitige Einnahme von Adempas / Adempas junior mit anderen Arzneistoffen, die gleichzeitig mehrere über Cytochrom P450 (CYP)- oder P-glycoprotein (P-gp)/Breast cancer resistance protein (BCRP) vermittelte Abbauwege stark hemmen, wie z.B. Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol u.a.) oder HIV-Proteasehemmer (Ritonavir u.a.), führt zu einer ausgeprägten Zunahme der Riociguat-Exposition (siehe «Interaktionen»).
• -Bei Patienten unter stabilen Dosen starker Multi-Pathway-Inhibitoren für CYP und Pgp/BCRP sind Nutzen und Risiko individuell zu überprüfen, bevor Adempas / Adempas junior verschrieben wird. Es ist eine Anfangsdosis von 0,5 mg Adempas (bzw. eine gewichtsadaptierte Dosis von 0,5 mg Suspension zum Einnehmen, siehe Tabelle 1) dreimal täglich zu erwägen, um das Risiko für eine Hypotonie zu begrenzen. Bei Behandlungsbeginn und während der Behandlung sind die Patienten auf Zeichen und Symptome einer Hypotonie zu überwachen. Bei Patienten, die Adempas / Adempas junior in Dosen von 1,0 mg (bzw. einer gewichtsadaptierten Dosis von 1 mg Suspension zum Einnehmen, siehe Tabelle 1) oder höher erhalten und Zeichen oder Symptome einer Hypotonie zeigen, ist eine Dosisreduktion zu erwägen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
• +Die gleichzeitige Einnahme von Adempas / Adempas junior mit anderen Arzneistoffen, die gleichzeitig mehrere über Cytochrom P450 (CYP)- oder P-glycoprotein (P-gp)/Breast cancer resistance protein (BCRP) vermittelte Abbauwege stark hemmen, wie z.B. Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol u.a.) oder HIV-Proteasehemmer (Ritonavir u.a.), führt zu einer ausgeprägten Zunahme der Riociguat-Exposition (siehe "Interaktionen" ).
• +Bei Patienten unter stabilen Dosen starker Multi-Pathway-Inhibitoren für CYP und Pgp/BCRP sind Nutzen und Risiko individuell zu überprüfen, bevor Adempas / Adempas junior verschrieben wird. Es ist eine Anfangsdosis von 0,5 mg Adempas (bzw. eine gewichtsadaptierte Dosis von 0,5 mg Suspension zum Einnehmen, siehe Tabelle 1) dreimal täglich zu erwägen, um das Risiko für eine Hypotonie zu begrenzen. Bei Behandlungsbeginn und während der Behandlung sind die Patienten auf Zeichen und Symptome einer Hypotonie zu überwachen. Bei Patienten, die Adempas / Adempas junior in Dosen von 1,0 mg (bzw. einer gewichtsadaptierten Dosis von 1 mg Suspension zum Einnehmen, siehe Tabelle 1) oder höher erhalten und Zeichen oder Symptome einer Hypotonie zeigen, ist eine Dosisreduktion zu erwägen (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Interaktionen" ).
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Adempas / Adempas junior mit starken CYP1A1-Inhibitoren, z.B. dem Tyrosinkinasehemmer Erlotinib ist eine ausgeprägte Zunahme der Riociguat-Exposition zu erwarten. Die gleichzeitige Anwendung wird daher nicht empfohlen.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Adempas / Adempas junior mit starken P-gp/BCRP-Inhibitoren, z.B. dem Immunsuppressivum Ciclosporin A, ist eine Zunahme der Riociguat-Exposition zu erwarten (siehe «Interaktionen»). Bei der Anwendung dieser Substanzen ist Vorsicht geboten. Der Blutdruck muss überwacht und eine Senkung der Riociguat-Dosis in Betracht gezogen werden.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Adempas / Adempas junior mit starken CYP1A1-Inhibitoren, z.B. dem Tyrosinkinasehemmer Erlotinib ist eine ausgeprägte Zunahme der Riociguat-Exposition zu erwarten. Die gleichzeitige Anwendung wird daher nicht empfohlen.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Adempas / Adempas junior mit starken P-gp/BCRP-Inhibitoren, z.B. dem Immunsuppressivum Ciclosporin A, ist eine Zunahme der Riociguat-Exposition zu erwarten (siehe "Interaktionen" ). Bei der Anwendung dieser Substanzen ist Vorsicht geboten. Der Blutdruck muss überwacht und eine Senkung der Riociguat-Dosis in Betracht gezogen werden.
• -·Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen im Alter von 12 bis <18 Jahren mit einem systolischen Blutdruck von <95 mmHg bei Behandlungsbeginn und Kindern im Alter von 6 bis <12 Jahren mit einem systolischen Blutdruck von <90 mmHg
• -·Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh C)
• -·Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit eingeschränkter Leberfunktion
• -·Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von <15 ml/min und Dialyse-Patienten
• -·Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit eingeschränkter Nierenfunktion
• +-Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen im Alter von 12 bis <18 Jahren mit einem systolischen Blutdruck von <95 mmHg bei Behandlungsbeginn und Kindern im Alter von 6 bis <12 Jahren mit einem systolischen Blutdruck von <90 mmHg
• +-Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh C)
• +-Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit eingeschränkter Leberfunktion
• +-Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von <15 ml/min und Dialyse-Patienten
• +-Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Adempas Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen enthält nach der Rekonstitution 1,8 mg (gerundeter Wert) Natriumbenzoat (E 211) pro ml Suspension. Der Gesamtnatriumgehalt der Suspension beträgt 0,4-0,6 mg/ml. Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml orale Suspension, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Adempas Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen enthält nach der Rekonstitution 1,8 mg (gerundeter Wert) Natriumbenzoat (E 211) pro ml Suspension. Der Gesamtnatriumgehalt der Suspension beträgt 0,4-0,6 mg/ml. Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml orale Suspension, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt. Daher ist das absolute Ausmass an Interaktionen in der pädiatrischen Population nicht bekannt. Die bei Erwachsenen erhobenen Interaktionsdaten und die Warnhinweise im Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sollten bei der Anwendung in der pädiatrischen Population berücksichtigt werden.
• +Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt. Daher ist das absolute Ausmass an Interaktionen in der pädiatrischen Population nicht bekannt. Die bei Erwachsenen erhobenen Interaktionsdaten und die Warnhinweise im Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" sollten bei der Anwendung in der pädiatrischen Population berücksichtigt werden.
• -Adempas-Tabletten (2,5 mg) verstärkten die blutdrucksenkende Wirkung von sublingual verabreichtem Nitroglycerin (0,4 mg), das 4 und 8 Stunden nach den Adempas-Tabletten eingenommen wurde. Die gleichzeitige Anwendung von Adempas / Adempas junior mit Nitraten oder Stickstoffmonoxid-Donatoren (z.B. Amylnitrit) in irgendeiner Form ist daher kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Adempas-Tabletten (2,5 mg) verstärkten die blutdrucksenkende Wirkung von sublingual verabreichtem Nitroglycerin (0,4 mg), das 4 und 8 Stunden nach den Adempas-Tabletten eingenommen wurde. Die gleichzeitige Anwendung von Adempas / Adempas junior mit Nitraten oder Stickstoffmonoxid-Donatoren (z.B. Amylnitrit) in irgendeiner Form ist daher kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Adempas / Adempas junior mit spezifischen (z.B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) Phosphodiesterase-5-Inhibitoren und nicht spezifischen (z.B. Dipyridamol, Theophyllin) Phosphodiesterase-Inhibitoren ist kontraindiziert (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»).
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Adempas / Adempas junior mit spezifischen (z.B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) Phosphodiesterase-5-Inhibitoren und nicht spezifischen (z.B. Dipyridamol, Theophyllin) Phosphodiesterase-Inhibitoren ist kontraindiziert (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Kontraindikationen" ).
• -Die gleichzeitige Anwendung von Adempas / Adempas junior und anderen Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Die gleichzeitige Anwendung von Adempas / Adempas junior und anderen Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase ist kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Bei der Anwendung der Antikoagulanzien zusammen mit Adempas / Adempas junior besteht eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für Blutungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei der Anwendung der Antikoagulanzien zusammen mit Adempas / Adempas junior besteht eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für Blutungen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -In den präklinischen Daten wurden in vitro eine Hemmung der Thrombozytenaggregation und in vivo eine Verlängerung der Blutungszeit beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). In einer pharmakodynamischen Interaktionsstudie hatte Adempas bei Erwachsenen weder eine verlängernde Wirkung auf die Blutungszeit unter Acetylsalicylsäure noch Auswirkungen auf die Thrombozytenaggregation.
• -Bei der Anwendung von Thrombozytenaggregationshemmer zusammen mit Adempas / Adempas junior besteht ein erhöhtes Risiko für Blutungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In den präklinischen Daten wurden in vitro eine Hemmung der Thrombozytenaggregation und in vivo eine Verlängerung der Blutungszeit beobachtet (siehe "Präklinische Daten" ). In einer pharmakodynamischen Interaktionsstudie hatte Adempas bei Erwachsenen weder eine verlängernde Wirkung auf die Blutungszeit unter Acetylsalicylsäure noch Auswirkungen auf die Thrombozytenaggregation.
• +Bei der Anwendung von Thrombozytenaggregationshemmer zusammen mit Adempas / Adempas junior besteht ein erhöhtes Risiko für Blutungen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Es wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln beobachtet (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Es wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln beobachtet (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Adempas / Adempas junior mit 500 mg Acetylsalicyläsure (ASS) erhöhte sich der ungebundene Anteil von Riociguat im Bereich der maximalen Konzentration um 19% verbunden mit einer Abnahme von Cmax um 15%. Die Gesamtexposition von Riociguat wurde durch die gleichzeitige Anwendung nicht verändert (AUC ratio 96.37%, Konfidenzintervall 86.79-107.01).
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Adempas / Adempas junior mit 500 mg Acetylsalicyläsure (ASS) erhöhte sich der ungebundene Anteil von Riociguat im Bereich der maximalen Konzentration um 19% verbunden mit einer Abnahme von Cmax um 15%. Die Gesamtexposition von Riociguat wurde durch die gleichzeitige Anwendung nicht verändert (AUC ratio 96.37%, Konfidenzintervall 86.79-107.01).
• -Bei Zigarettenrauchern ist die Exposition gegenüber Riociguat um 50-60% reduziert (siehe «Pharmakokinetik»). Den Patienten wird daher empfohlen, das Rauchen aufzugeben (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Zigarettenrauchern ist die Exposition gegenüber Riociguat um 50-60% reduziert (siehe "Pharmakokinetik" ). Den Patienten wird daher empfohlen, das Rauchen aufzugeben (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Ketoconazol, das als starker Inhibitor von CYP3A4 und P-Glykoprotein (P-gp) eingestuft wird, hat sich in vitro als «Multi-Pathway-Inhibitor» für CYP-Enzyme und P-gp/Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP) mit Auswirkungen auf den Stoffwechsel und die Ausscheidung von Riociguat erwiesen (siehe «Pharmakokinetik»). Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol 400 mg einmal täglich führte zu einer Zunahme der mittleren AUC von Riociguat um 150% (Spanne bis zu 370%) und zu einem Anstieg der mittleren Cmax um 46%. Die terminale Halbwertszeit verlängerte sich von 7,3 auf 9,2 Stunden, und die Gesamtkörper-Clearance ging von 6,1 auf 2,4 Liter pro Stunde zurück.
• -Wenn die Behandlung mit Adempas / Adempas junior bei Patienten unter stabilen Dosen starker Multi-Pathway-Inhibitoren für CYP und Pgp/BCRP (z.B. Ketoconazol oder Itraconazol) eingeleitet wird, ist eine Anfangsdosis von 0.5 mg Riociguat (bzw. einer gewichtsadaptierten Dosis von 0,5 mg Suspension zum Einnehmen, siehe Tabelle 1) dreimal täglich zu erwägen, um das Risiko für eine Hypotonie zu begrenzen. Zu Behandlungsbeginn und während der Behandlung sind die Patienten auf Zeichen und Symptome einer Hypotonie zu überwachen. Bei Patienten, die Adempas / Adempas junior in Dosen von 1.0 mg (bzw. einer gewichtsadaptierten Dosis von 1 mg Suspension zum Einnehmen, siehe Tabelle 1) oder höher erhalten und Zeichen oder Symptome einer Hypotonie zeigen, ist eine Dosisreduktion zu erwägen (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Ketoconazol, das als starker Inhibitor von CYP3A4 und P-Glykoprotein (P-gp) eingestuft wird, hat sich in vitro als "Multi-Pathway-Inhibitor" für CYP-Enzyme und P-gp/Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP) mit Auswirkungen auf den Stoffwechsel und die Ausscheidung von Riociguat erwiesen (siehe "Pharmakokinetik" ). Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol 400 mg einmal täglich führte zu einer Zunahme der mittleren AUC von Riociguat um 150% (Spanne bis zu 370%) und zu einem Anstieg der mittleren Cmax um 46%. Die terminale Halbwertszeit verlängerte sich von 7,3 auf 9,2 Stunden, und die Gesamtkörper-Clearance ging von 6,1 auf 2,4 Liter pro Stunde zurück.
• +Wenn die Behandlung mit Adempas / Adempas junior bei Patienten unter stabilen Dosen starker Multi-Pathway-Inhibitoren für CYP und Pgp/BCRP (z.B. Ketoconazol oder Itraconazol) eingeleitet wird, ist eine Anfangsdosis von 0.5 mg Riociguat (bzw. einer gewichtsadaptierten Dosis von 0,5 mg Suspension zum Einnehmen, siehe Tabelle 1) dreimal täglich zu erwägen, um das Risiko für eine Hypotonie zu begrenzen. Zu Behandlungsbeginn und während der Behandlung sind die Patienten auf Zeichen und Symptome einer Hypotonie zu überwachen. Bei Patienten, die Adempas / Adempas junior in Dosen von 1.0 mg (bzw. einer gewichtsadaptierten Dosis von 1 mg Suspension zum Einnehmen, siehe Tabelle 1) oder höher erhalten und Zeichen oder Symptome einer Hypotonie zeigen, ist eine Dosisreduktion zu erwägen (siehe "Dosierung/Anwendung" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
• -In vitro hemmten Abacavir, Rilpivirin, Efavirenz, Ritonavir, Cobicistat und Elvitegravir CYP1A1 und den Metabolismus von Riociguat in der angegebenen Reihenfolge mit Abacavir als stärkstem Inhibitor. Cobicistat, Ritonavir, Atazanavir und Darunavir sind zusätzlich als CYP3A-Inhibitoren klassifiziert. Ritonavir erwies sich ferner als Pgp-Inhibitor.
• -Der Einfluss einer HAART (einschliesslich verschiedener Kombinationen von Abacavir, Atazanavir, Cobicistat, Darunavir, Dolutegravir, Efavirenz, Elvitegravir, Emtricitabin, Lamivudin, Rilpivirin, Ritonavir und Tenofovir) auf die Riociguat-Exposition wurde gezielt, in einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie, an HIV-Patienten untersucht. Die gleichzeitige Verabreichung von Riociguat und HAART-Kombinationen, führte zu einem Anstieg der mittleren AUC von Riociguat um bis zu 160% und der mittleren Cmax um etwa 30%. Das Sicherheitsprofil bei HIV-Patienten, die eine Einzeldosis von 0.5 mg Riociguat zusammen mit verschiedenen Kombinationen von Substanzen zur Therapie von HIV-Infektionen im Rahmen einer HAART einnahmen, war generell mit dem Profil anderer Patientenpopulationen vergleichbar.
• -Wenn die Behandlung mit Adempas / Adempas junior bei Patienten unter stabilen Dosen starker Multi-Pathway-Inhibitoren für CYP und Pgp/BCRP (z.B. im Rahmen einer HAART) eingeleitet wird, ist eine Anfangsdosis von 0.5 mg Riociguat (bzw. einer gewichtsadaptierten Dosis von 0,5 mg Suspension zum Einnehmen, siehe Tabelle 1) dreimal täglich zu erwägen, um das Risiko für eine Hypotonie zu begrenzen. Bei Behandlungsbeginn und während der Behandlung sind die Patienten auf Zeichen und Symptome einer Hypotonie zu überwachen. Bei Patienten, die Adempas / Adempas junior in Dosen von 1.0 mg oder höher (bzw. einer gewichtsadaptierten Dosis von 1 mg Suspension zum Einnehmen, siehe Tabelle 1) erhalten und Zeichen oder Symptome einer Hypotonie zeigen, ist eine Dosisreduktion zu erwägen (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Bei Patienten unter stabilen Adempas / Adempas junior-Dosen wird die Einleitung einer Behandlung mit starken Multi-Pathway-Inhibitoren für CYP und Pgp/BCRP nicht empfohlen, da aufgrund begrenzter Daten keine Dosisempfehlungen gegeben werden können. Es sollten andere Behandlungsoptionen in Betracht gezogen werden.
• +In vitro hemmten Abacavir, Rilpivirin, Efavirenz, Ritonavir, Cobicistat und Elvitegravir CYP1A1 und den Metabolismus von Riociguat in der angegebenen Reihenfolge mit Abacavir als stärkstem Inhibitor. Cobicistat, Ritonavir, Atazanavir und Darunavir sind zusätzlich als CYP3A-Inhibitoren klassifiziert. Ritonavir erwies sich ferner als Pgp-Inhibitor.
• +Der Einfluss einer HAART (einschliesslich verschiedener Kombinationen von Abacavir, Atazanavir, Cobicistat, Darunavir, Dolutegravir, Efavirenz, Elvitegravir, Emtricitabin, Lamivudin, Rilpivirin, Ritonavir und Tenofovir) auf die Riociguat-Exposition wurde gezielt, in einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie, an HIV-Patienten untersucht. Die gleichzeitige Verabreichung von Riociguat und HAART-Kombinationen, führte zu einem Anstieg der mittleren AUC von Riociguat um bis zu 160% und der mittleren Cmax um etwa 30%. Das Sicherheitsprofil bei HIV-Patienten, die eine Einzeldosis von 0.5 mg Riociguat zusammen mit verschiedenen Kombinationen von Substanzen zur Therapie von HIV-Infektionen im Rahmen einer HAART einnahmen, war generell mit dem Profil anderer Patientenpopulationen vergleichbar.
• +Wenn die Behandlung mit Adempas / Adempas junior bei Patienten unter stabilen Dosen starker Multi-Pathway-Inhibitoren für CYP und Pgp/BCRP (z.B. im Rahmen einer HAART) eingeleitet wird, ist eine Anfangsdosis von 0.5 mg Riociguat (bzw. einer gewichtsadaptierten Dosis von 0,5 mg Suspension zum Einnehmen, siehe Tabelle 1) dreimal täglich zu erwägen, um das Risiko für eine Hypotonie zu begrenzen. Bei Behandlungsbeginn und während der Behandlung sind die Patienten auf Zeichen und Symptome einer Hypotonie zu überwachen. Bei Patienten, die Adempas / Adempas junior in Dosen von 1.0 mg oder höher (bzw. einer gewichtsadaptierten Dosis von 1 mg Suspension zum Einnehmen, siehe Tabelle 1) erhalten und Zeichen oder Symptome einer Hypotonie zeigen, ist eine Dosisreduktion zu erwägen (siehe "Dosierung/Anwendung" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ). Bei Patienten unter stabilen Adempas / Adempas junior-Dosen wird die Einleitung einer Behandlung mit starken Multi-Pathway-Inhibitoren für CYP und Pgp/BCRP nicht empfohlen, da aufgrund begrenzter Daten keine Dosisempfehlungen gegeben werden können. Es sollten andere Behandlungsoptionen in Betracht gezogen werden.
• -Arzneimittel mit starker Hemmwirkung auf P-gp/BCRP, wie z.B. das Immunsuppressivum Ciclosporin A, sind mit Vorsicht anzuwenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Von den rekombinanten CYP-Isoformen, die in vitro untersucht wurden, katalysierte CYP1A1 am effizientesten die Bildung des Hauptmetaboliten von Riociguat. Die Tyrosinkinase-Inhibitoren erwiesen sich als Arzneimittelklasse mit starker Hemmwirkung auf CYP1A1; wobei Erlotinib und Gefitinib in vitro die stärkste Hemmwirkung zeigten. Es ist zu erwarten, dass auf Inhibition von CYP1A1 beruhende Arzneimittelwechselwirkungen (siehe «Pharmakokinetik») zu einer Zunahme der Riociguat-Exposition führen, insbesondere bei Rauchern. Die gleichzeitige Anwendung von Riociguat mit starken CYP1A1-Inhibitoren wird daher nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin (500 mg zweimal täglich), welches als starker und selektiver CYP3A4-Inhibitor eingestuft wird und zudem ein schwacher bis mässig starker P-gp-Inhibitor sein soll, führte zu einer moderaten Zunahme der mittleren AUC von Riociguat um 41% ohne signifikante Veränderung von Cmax.
• +Arzneimittel mit starker Hemmwirkung auf P-gp/BCRP, wie z.B. das Immunsuppressivum Ciclosporin A, sind mit Vorsicht anzuwenden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Von den rekombinanten CYP-Isoformen, die in vitro untersucht wurden, katalysierte CYP1A1 am effizientesten die Bildung des Hauptmetaboliten von Riociguat. Die Tyrosinkinase-Inhibitoren erwiesen sich als Arzneimittelklasse mit starker Hemmwirkung auf CYP1A1; wobei Erlotinib und Gefitinib in vitro die stärkste Hemmwirkung zeigten. Es ist zu erwarten, dass auf Inhibition von CYP1A1 beruhende Arzneimittelwechselwirkungen (siehe "Pharmakokinetik" ) zu einer Zunahme der Riociguat-Exposition führen, insbesondere bei Rauchern. Die gleichzeitige Anwendung von Riociguat mit starken CYP1A1-Inhibitoren wird daher nicht empfohlen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin (500 mg zweimal täglich), welches als starker und selektiver CYP3A4-Inhibitor eingestuft wird und zudem ein schwacher bis mässig starker P-gp-Inhibitor sein soll, führte zu einer moderaten Zunahme der mittleren AUC von Riociguat um 41% ohne signifikante Veränderung von Cmax.
• -Bei vorheriger oder gleichzeitiger Gabe des Protonenpumpeninhibitors Omeprazol (40 mg einmal täglich) sank die mittlere AUC von Riociguat um 26% und die mittlere Cmax um 35%.
• +Bei vorheriger oder gleichzeitiger Gabe des Protonenpumpeninhibitors Omeprazol (40 mg einmal täglich) sank die mittlere AUC von Riociguat um 26% und die mittlere Cmax um 35%.
• -Die gleichzeitige Einnahme des Antazidums Aluminiumhydroxid/Magnesiumhydroxid reduzierte die mittlere AUC von Riociguat um 34% und die mittlere Cmax um 56% (siehe «Dosierung/Anwendung»). Antazida sollten mit einem Mindestabstand von 1 Stunde nach Adempas / Adempas junior eingenommen werden.
• +Die gleichzeitige Einnahme des Antazidums Aluminiumhydroxid/Magnesiumhydroxid reduzierte die mittlere AUC von Riociguat um 34% und die mittlere Cmax um 56% (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Antazida sollten mit einem Mindestabstand von 1 Stunde nach Adempas / Adempas junior eingenommen werden.
• -Patientinnen dürfen während der Therapie mit Adempas / Adempas junior nicht schwanger werden (siehe «Kontraindikationen»). Bei gesunden, weiblichen Probanden hatte Riociguat (2,5 mg dreimal täglich) keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die gleichzeitige Einnahme von kombinierten oralen Kontrazeptiva, die Levonorgestrel und Ethinylestradiol enthielten.
• +Patientinnen dürfen während der Therapie mit Adempas / Adempas junior nicht schwanger werden (siehe "Kontraindikationen" ). Bei gesunden, weiblichen Probanden hatte Riociguat (2,5 mg dreimal täglich) keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die gleichzeitige Einnahme von kombinierten oralen Kontrazeptiva, die Levonorgestrel und Ethinylestradiol enthielten.
• -Bisher liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Adempas / Adempas junior bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität (Missbildungen und Aborte) gezeigt (siehe «Präklinische Daten»), die in Zusammenhang mit übersteigerten pharmakodynamischen Wirkungen von Adempas / Adempas junior stehen kann. Adempas / Adempas junior ist daher während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Bisher liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Adempas / Adempas junior bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität (Missbildungen und Aborte) gezeigt (siehe "Präklinische Daten" ), die in Zusammenhang mit übersteigerten pharmakodynamischen Wirkungen von Adempas / Adempas junior stehen kann. Adempas / Adempas junior ist daher während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Es liegen keine klinischen Daten zur Beurteilung der Wirkungen von Riociguat auf die Fertilität vor. Tierexperimentelle Studien weisen nicht auf eine Beeinträchtigung der Fertilität hin, jedoch wurden verringerte Hodengewichte beobachtet deren klinische Relevanz nicht bekannt ist (siehe «Präklinische Daten»).
• +Es liegen keine klinischen Daten zur Beurteilung der Wirkungen von Riociguat auf die Fertilität vor. Tierexperimentelle Studien weisen nicht auf eine Beeinträchtigung der Fertilität hin, jedoch wurden verringerte Hodengewichte beobachtet deren klinische Relevanz nicht bekannt ist (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Es wurde über Schwindel berichtet; hierdurch kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten kein Fahrzeug lenken und keine Maschinen bedienen, bis sie wissen, wie sie auf Adempas / Adempas junior reagieren.
• +Es wurde über Schwindel berichtet; hierdurch kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Patienten sollten kein Fahrzeug lenken und keine Maschinen bedienen, bis sie wissen, wie sie auf Adempas / Adempas junior reagieren.
• -Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die unter Adempas / Adempas junior (bis zu 2,5 mg dreimal täglich) bei ≥10% der behandelten Patienten auftraten, waren Kopfschmerzen, Schwindel, Dyspepsie, periphere Ödeme, Nausea, Diarrhoe und Erbrechen.
• -Bei Patienten mit CTEPH oder PAH, die mit Adempas / Adempas junior behandelt wurden, wurden schwerwiegende Hämoptysen und pulmonale Hämorrhagie, in einigen Fällen mit tödlichem Verlauf, beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die unter Adempas / Adempas junior (bis zu 2,5 mg dreimal täglich) bei ≥10% der behandelten Patienten auftraten, waren Kopfschmerzen, Schwindel, Dyspepsie, periphere Ödeme, Nausea, Diarrhoe und Erbrechen.
• +Bei Patienten mit CTEPH oder PAH, die mit Adempas / Adempas junior behandelt wurden, wurden schwerwiegende Hämoptysen und pulmonale Hämorrhagie, in einigen Fällen mit tödlichem Verlauf, beobachtet (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• +"Sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (<1/10, ≥1/100), "gelegentlich" (<1/100, ≥1/1000), "selten" (<1/1000, ≥1/10'000), "sehr selten" (<1/10'000).
• -Die Sicherheit von Riociguat wurde bei 24 pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis unter 18 Jahren über 24 Wochen in einer offenen, unkontrollierten Studie (PATENT-CHILD) untersucht. Die Studie bestand aus einer individuellen Dosistitrationsphase, beginnend mit 1 mg (gewichtsangepasst), über 8 Wochen und einer Erhaltungsphase von bis zu 16 Wochen. Zusätzlich wurde die Sicherheit von Riociguat bei pädiatrischen Patienten, die in einer Langzeit-Verlängerungsphase weiterbehandelt wurden, untersucht. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse in der Studie, einschliesslich der Langzeit-Verlängerungsphase, waren Hypotonie (16,7%) und Kopfschmerzen (8,3%), die bei 4/24 bzw. 2/24 Patienten auftraten.
• +Die Sicherheit von Riociguat wurde bei 24 pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis unter 18 Jahren über 24 Wochen in einer offenen, unkontrollierten Studie (PATENT-CHILD) untersucht. Die Studie bestand aus einer individuellen Dosistitrationsphase, beginnend mit 1 mg (gewichtsangepasst), über 8 Wochen und einer Erhaltungsphase von bis zu 16 Wochen. Zusätzlich wurde die Sicherheit von Riociguat bei pädiatrischen Patienten, die in einer Langzeit-Verlängerungsphase weiterbehandelt wurden, untersucht. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse in der Studie, einschliesslich der Langzeit-Verlängerungsphase, waren Hypotonie (16,7%) und Kopfschmerzen (8,3%), die bei 4/24 bzw. 2/24 Patienten auftraten.
• -Über Fälle versehentlicher Überdosierung mit Gesamttagesdosen von 9 bis 25 mg Riociguat an 2 bis 32 Tagen wurde bei Erwachsenen berichtet.
• -Die unerwünschten Reaktionen ähnelten denen, die unter niedrigeren Dosen beobachtet wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Über Fälle versehentlicher Überdosierung mit Gesamttagesdosen von 9 bis 25 mg Riociguat an 2 bis 32 Tagen wurde bei Erwachsenen berichtet.
• +Die unerwünschten Reaktionen ähnelten denen, die unter niedrigeren Dosen beobachtet wurden (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Das Patientenkollektiv umfasste Männer und Frauen im Alter von 18 bis 80 Jahren. Der Anteil der Patienten mit inoperabler CTEPH betrug 72%, der Anteil mit persistierender oder rezidivierender CTEPH nach PEA 28%.
• -Die Mehrzahl der Patienten wurde zu Studienbeginn in die Funktionsklasse II (31%) oder III (64%) der Weltgesundheitsorganisation (WHO) eingestuft. Die Gehstrecke im Sechs-Minuten-Gehtest (6-minute walking distance, 6MWD) betrug zu Studienbeginn im Durchschnitt 347 m.
• -Im Rahmen der CHEST-1-Studie wurden 261 Patienten behandelt und bezüglich der Sicherheit ausgewertet. Sie wurden nach dem Zufallsprinzip einer von zwei Behandlungsgruppen zugewiesen: die eine Gruppe erhielt eine Riociguat-Monotherapie mit individuell titrierter Dosis zwischen 0,5 bis maximal 2,5 mg dreimal täglich (n=173, im Folgenden als Riociguat-Gruppe bezeichnet), die andere Placebo (n=88). Während der 8-wöchigen Titrationsphase wurde die Riociguat-Dosis alle zwei Wochen in Abhängigkeit vom systolischen Blutdruck des Patienten und dem Vorhandensein von Zeichen oder Symptomen einer Hypotonie angepasst. Am Ende der Studie erhielten 77% der Patienten 2,5 mg TID und 12% 2,0 mg TID, 6% 1.5 mg TID, 4% 1.0 mg TID und 1% 0.5 mg TID.
• +Das Patientenkollektiv umfasste Männer und Frauen im Alter von 18 bis 80 Jahren. Der Anteil der Patienten mit inoperabler CTEPH betrug 72%, der Anteil mit persistierender oder rezidivierender CTEPH nach PEA 28%.
• +Die Mehrzahl der Patienten wurde zu Studienbeginn in die Funktionsklasse II (31%) oder III (64%) der Weltgesundheitsorganisation (WHO) eingestuft. Die Gehstrecke im Sechs-Minuten-Gehtest (6-minute walking distance, 6MWD) betrug zu Studienbeginn im Durchschnitt 347 m.
• +Im Rahmen der CHEST-1-Studie wurden 261 Patienten behandelt und bezüglich der Sicherheit ausgewertet. Sie wurden nach dem Zufallsprinzip einer von zwei Behandlungsgruppen zugewiesen: die eine Gruppe erhielt eine Riociguat-Monotherapie mit individuell titrierter Dosis zwischen 0,5 bis maximal 2,5 mg dreimal täglich (n=173, im Folgenden als Riociguat-Gruppe bezeichnet), die andere Placebo (n=88). Während der 8-wöchigen Titrationsphase wurde die Riociguat-Dosis alle zwei Wochen in Abhängigkeit vom systolischen Blutdruck des Patienten und dem Vorhandensein von Zeichen oder Symptomen einer Hypotonie angepasst. Am Ende der Studie erhielten 77% der Patienten 2,5 mg TID und 12% 2,0 mg TID, 6% 1.5 mg TID, 4% 1.0 mg TID und 1% 0.5 mg TID.
• -Primärer Endpunkt war die Veränderung der 6MWD versus Baseline in Woche 16 im Vergleich zu Placebo.
• -In Woche 16 (n=261) betrug die 6MWD-Zunahme in der Riociguat-Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe 46 m (95%-Konfidenzintervall [KI]: 25 m bis 67 m; p<0,0001). 6MWD-Zunahme war in beiden untersuchten Untergruppen feststellbar. Die Zunahme der 6MWD betrug bei den inoperablen Patienten (n=189) 54 m (95%-KI: 29 m bis 79 m) und bei den Patienten mit rezidivierender oder persistierender CTEPH nach PEA (n=72) 27 m (95%-KI: -10 m bis 63 m).
• +Primärer Endpunkt war die Veränderung der 6MWD versus Baseline in Woche 16 im Vergleich zu Placebo.
• +In Woche 16 (n=261) betrug die 6MWD-Zunahme in der Riociguat-Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe 46 m (95%-Konfidenzintervall [KI]: 25 m bis 67 m; p<0,0001). 6MWD-Zunahme war in beiden untersuchten Untergruppen feststellbar. Die Zunahme der 6MWD betrug bei den inoperablen Patienten (n=189) 54 m (95%-KI: 29 m bis 79 m) und bei den Patienten mit rezidivierender oder persistierender CTEPH nach PEA (n=72) 27 m (95%-KI: -10 m bis 63 m).
• -Eine offene Folgestudie (CHEST-2) umfasste 237 erwachsene Patienten, die bereits die CHEST-1-Studie durchlaufen hatten. In CHEST-2 erhielten alle Patienten eine individuelle Riociguat-Dosis von bis zu 2,5 mg dreimal täglich. Insgesamt hatten 221 (93,2%) Patienten eine Behandlungsdauer von ungefähr 1 Jahr (mindestens 48 Wochen), 205 (86,5%) Patienten von ungefähr 2 Jahren (mindestens 96 Wochen) und 142 (59,9%) Patienten von ungefähr 3 Jahren (mindestens 144 Wochen). Die Behandlungsexposition betrug insgesamt 834 Personenjahre.
• +Eine offene Folgestudie (CHEST-2) umfasste 237 erwachsene Patienten, die bereits die CHEST-1-Studie durchlaufen hatten. In CHEST-2 erhielten alle Patienten eine individuelle Riociguat-Dosis von bis zu 2,5 mg dreimal täglich. Insgesamt hatten 221 (93,2%) Patienten eine Behandlungsdauer von ungefähr 1 Jahr (mindestens 48 Wochen), 205 (86,5%) Patienten von ungefähr 2 Jahren (mindestens 96 Wochen) und 142 (59,9%) Patienten von ungefähr 3 Jahren (mindestens 144 Wochen). Die Behandlungsexposition betrug insgesamt 834 Personenjahre.
• -Die Überlebenswahrscheinlichkeit betrug 97 % nach 1 Jahr, 93 % nach 2 Jahren und 89 % nach 3 Jahren. Das Überleben bei Patienten mit WHO-Funktionsklasse II bei Studienbeginn betrug nach 1 Jahr, 2 Jahren bzw. 3 Jahren 97 %, 94 % bzw. 90 % und bei Patienten mit WHO-Funktionsklasse III bei Studienbeginn 97 %, 93 % bzw. 88 %.
• +Die Überlebenswahrscheinlichkeit betrug 97 % nach 1 Jahr, 93 % nach 2 Jahren und 89 % nach 3 Jahren. Das Überleben bei Patienten mit WHO-Funktionsklasse II bei Studienbeginn betrug nach 1 Jahr, 2 Jahren bzw. 3 Jahren 97 %, 94 % bzw. 90 % und bei Patienten mit WHO-Funktionsklasse III bei Studienbeginn 97 %, 93 % bzw. 88 %.
• -Das Patientenkollektiv umfasste Männer und Frauen im Alter von 18 bis 80 Jahren mit folgenden Diagnosen: idiopathische (61%) oder hereditäre PAH (2%), assoziierte PAH (mit einer Bindegewebserkrankung, 25%; mit einem angeborenen Herzfehler 8%; mit Pfortaderhochdruck 3%) und mit Anorektika- oder Amphetamin-Missbrauch assoziierte PAH (1%).
• +Das Patientenkollektiv umfasste Männer und Frauen im Alter von 18 bis 80 Jahren mit folgenden Diagnosen: idiopathische (61%) oder hereditäre PAH (2%), assoziierte PAH (mit einer Bindegewebserkrankung, 25%; mit einem angeborenen Herzfehler 8%; mit Pfortaderhochdruck 3%) und mit Anorektika- oder Amphetamin-Missbrauch assoziierte PAH (1%).
• -Im Rahmen der PATENT-1-Studie wurden 443 Patienten behandelt und bezüglich der Sicherheit ausgewertet. Sie wurden nach dem Zufallsprinzip einer von drei Behandlungsgruppen zugewiesen. Die eine Gruppe erhielt eine Riociguat-Monotherapie mit individuell titrierter Dosis zwischen 0.5 bis maximal 2.5 mg dreimal täglich (n=254, im Folgenden als Riociguat-Gruppe bezeichnet), die andere Placebo (n=126), und eine dritte erhielt eine «capped» individuell titrierte Dosis bis zu 1.5 mg dreimal täglich (n=63, Dosisexplorationsarm, keine statistische Auswertung). Während der 8-wöchigen Titrationsphase wurde die Riociguat-Dosis alle zwei Wochen in Abhängigkeit vom systolischen Blutdruck des Patienten und dem Vorhandensein von Zeichen oder Symptomen einer Hypotonie angepasst. Mit dem Erreichen der individuellen Dosis war die Titrationsphase abgeschlossen.
• +Im Rahmen der PATENT-1-Studie wurden 443 Patienten behandelt und bezüglich der Sicherheit ausgewertet. Sie wurden nach dem Zufallsprinzip einer von drei Behandlungsgruppen zugewiesen. Die eine Gruppe erhielt eine Riociguat-Monotherapie mit individuell titrierter Dosis zwischen 0.5 bis maximal 2.5 mg dreimal täglich (n=254, im Folgenden als Riociguat-Gruppe bezeichnet), die andere Placebo (n=126), und eine dritte erhielt eine "capped" individuell titrierte Dosis bis zu 1.5 mg dreimal täglich (n=63, Dosisexplorationsarm, keine statistische Auswertung). Während der 8-wöchigen Titrationsphase wurde die Riociguat-Dosis alle zwei Wochen in Abhängigkeit vom systolischen Blutdruck des Patienten und dem Vorhandensein von Zeichen oder Symptomen einer Hypotonie angepasst. Mit dem Erreichen der individuellen Dosis war die Titrationsphase abgeschlossen.
• -Primärer Endpunkt war die Veränderung der 6MWD versus Baseline in Woche 12 im Vergleich zu Placebo.
• -In Woche 12 (n=254) betrug die 6MWD-Zunahme in der Riociguat-Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe 36 m (95%-Konfidenzintervall [KI]: 20 m bis 52 m; p<0.0001). Eine Zunahme der 6MWD war in allen untersuchten Riociguat-Untergruppen im Vergleich zu Placebo feststellbar. Zuvor nicht behandelte Patienten (n=189) verbesserten sich um 38 m (95% KI: 14 m bis 62 m) und schon zuvor behandelte Patienten (n=191) um 36 m (95% KI: 15 m bis 56 m). Eine weitere exploratorische Analyse der Untergruppe ergab bei zuvor mit ERA behandelten Patienten (n=167) einen Behandlungseffekt von 26 m (95% KI: 5 m bis 46 m) und bei zuvor mit Prostacyclin-Analoga behandelten Patienten (n=27) einen Behandlungseffekt von 101 m (95% KI: 27 m bis 176 m).
• +Primärer Endpunkt war die Veränderung der 6MWD versus Baseline in Woche 12 im Vergleich zu Placebo.
• +In Woche 12 (n=254) betrug die 6MWD-Zunahme in der Riociguat-Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe 36 m (95%-Konfidenzintervall [KI]: 20 m bis 52 m; p<0.0001). Eine Zunahme der 6MWD war in allen untersuchten Riociguat-Untergruppen im Vergleich zu Placebo feststellbar. Zuvor nicht behandelte Patienten (n=189) verbesserten sich um 38 m (95% KI: 14 m bis 62 m) und schon zuvor behandelte Patienten (n=191) um 36 m (95% KI: 15 m bis 56 m). Eine weitere exploratorische Analyse der Untergruppe ergab bei zuvor mit ERA behandelten Patienten (n=167) einen Behandlungseffekt von 26 m (95% KI: 5 m bis 46 m) und bei zuvor mit Prostacyclin-Analoga behandelten Patienten (n=27) einen Behandlungseffekt von 101 m (95% KI: 27 m bis 176 m).
• -Die Überlebenswahrscheinlichkeit betrug 97 % nach 1 Jahr, 93 % nach 2 Jahren und 88 % nach 3 Jahren. Das Überleben bei Patienten mit WHO-Funktionsklasse II bei Studienbeginn betrug nach 1 Jahr, 2 Jahren bzw. 3 Jahren 98 %, 96 % bzw. 93 % und bei Patienten mit WHO Funktionsklasse III bei Studienbeginn 96 %, 91 % bzw. 84 %.
• +Die Überlebenswahrscheinlichkeit betrug 97 % nach 1 Jahr, 93 % nach 2 Jahren und 88 % nach 3 Jahren. Das Überleben bei Patienten mit WHO-Funktionsklasse II bei Studienbeginn betrug nach 1 Jahr, 2 Jahren bzw. 3 Jahren 98 %, 96 % bzw. 93 % und bei Patienten mit WHO Funktionsklasse III bei Studienbeginn 96 %, 91 % bzw. 84 %.
• -Die Sicherheit und Verträglichkeit von Riociguat dreimal täglich über 24 Wochen wurde in einer offenen, unkontrollierten Studie an 24 pädiatrischen Patienten mit PAH im Alter von 6 bis unter 18 Jahren (Median: 9,5 Jahre) untersucht. Nur Patienten, die stabil auf ERA (n = 15, 62,5%) oder ERA + Prostacyclin-Analoga (PCA) (n = 9, 37,5%) eingestellt waren, wurden eingeschlossen. Die bestehende PAH-Behandlung wurde während der Studie fortgesetzt. Der wichtigste explorative Wirksamkeitsendpunkt war die körperliche Leistungsfähigkeit (6MWD).
• -Die Ursachen der PAH waren: idiopathische PAH (n = 18, 75,0%), persistierende angeborene PAH trotz Shuntverschluss (n = 4, 16,7%), hereditäre PAH (n = 1, 4,2%) und mit Entwicklungsanomalien assoziierte pulmonale Hypertonie (n = 1, 4,2%). Zwei verschiedene Altersgruppen wurden eingeschlossen (≥6 bis <12 Jahre [n = 6] und ≥12 bis <18 Jahre [n = 18]).
• -Die Mehrzahl der Patienten wurde zu Studienbeginn in die WHO-Funktionsklasse II eingestuft (n = 18, 75%). Ein Patient (4,2%) hatte die WHO-Funktionsklasse I und fünf Patienten (20,8%) hatten die WHO-Funktionsklasse III. Die mittlere 6MWD zu Studienbeginn betrug 442,12 m (SD 109,67, n = 23).
• +Die Sicherheit und Verträglichkeit von Riociguat dreimal täglich über 24 Wochen wurde in einer offenen, unkontrollierten Studie an 24 pädiatrischen Patienten mit PAH im Alter von 6 bis unter 18 Jahren (Median: 9,5 Jahre) untersucht. Nur Patienten, die stabil auf ERA (n = 15, 62,5%) oder ERA + Prostacyclin-Analoga (PCA) (n = 9, 37,5%) eingestellt waren, wurden eingeschlossen. Die bestehende PAH-Behandlung wurde während der Studie fortgesetzt. Der wichtigste explorative Wirksamkeitsendpunkt war die körperliche Leistungsfähigkeit (6MWD).
• +Die Ursachen der PAH waren: idiopathische PAH (n = 18, 75,0%), persistierende angeborene PAH trotz Shuntverschluss (n = 4, 16,7%), hereditäre PAH (n = 1, 4,2%) und mit Entwicklungsanomalien assoziierte pulmonale Hypertonie (n = 1, 4,2%). Zwei verschiedene Altersgruppen wurden eingeschlossen (≥6 bis <12 Jahre [n = 6] und ≥12 bis <18 Jahre [n = 18]).
• +Die Mehrzahl der Patienten wurde zu Studienbeginn in die WHO-Funktionsklasse II eingestuft (n = 18, 75%). Ein Patient (4,2%) hatte die WHO-Funktionsklasse I und fünf Patienten (20,8%) hatten die WHO-Funktionsklasse III. Die mittlere 6MWD zu Studienbeginn betrug 442,12 m (SD 109,67, n = 23).
• -Die Patienten mit Bewertungen zu Studienbeginn und nach 24 Wochen zeigten folgende Ergebnisse:
• -• die mittlere Veränderung der 6MWD gegenüber dem Ausgangswert betrug +23,01 m (SD 68,8) (n = 19)
• -• die WHO-Funktionsklasse blieb im Vergleich zum Ausgangswert stabil (n = 21).
• -• die mediane Veränderung des NT-proBNP betrug -12,05 pg/ml (n = 14)
• +Die Patienten mit Bewertungen zu Studienbeginn und nach 24 Wochen zeigten folgende Ergebnisse:
• +• die mittlere Veränderung der 6MWD gegenüber dem Ausgangswert betrug +23,01 m (SD 68,8) (n = 19)
• +• die WHO-Funktionsklasse blieb im Vergleich zum Ausgangswert stabil (n = 21).
• +• die mediane Veränderung des NT-proBNP betrug -12,05 pg/ml (n = 14)
• -Langzeitdaten wurden von 21 Patienten erhoben, welche die ersten 24 Wochen der Behandlung in PATENT-CHILD abschlossen. Die Langzeit-Verlängerungsphase (LTE) ist noch nicht abgeschlossen, und die Daten der 24-monatigen Behandlung werden beschrieben. Alle Patienten erhielten weiterhin Riociguat in Kombination mit ERA oder ERA + PCAs. Die mittlere Gesamtdauer der Exposition gegenüber Riociguat betrug 109,79 ± 80,38 Wochen (bis zu 311,9 Wochen), wobei 37,5% der Patienten (n = 9) über mindestens 104 Wochen und 8,3% der Patienten (n = 2) über mindestens 208 Wochen behandelt wurden.
• -Während der LTE blieb die 6MWD im Durchschnitt bei über 400 m. Die beobachteten mittleren Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert betrugen +5,86 m (SD 44,56; n = 16) nach 6 Monaten, -3,43 m (SD 74,77, n = 12) nach 12 Monaten, +28,98 m (SD 66,71, n = 9) nach 18 Monaten und -11,80 m (SD 35,40, n = 4) nach 24 Monaten. Spätere Visiten umfassten Daten von nur 4 oder weniger Patienten und sind daher hier nicht mit einbezogen.
• -Die Mehrzahl der Patienten blieb von Studienbeginn bis nach 24 Monaten stabil in der WHO-Funktionsklasse II. Eine klinische Verschlechterung wurde während der Hauptphase bei insgesamt 8 Patienten (33,3%) beobachtet. Eine Hospitalisierung wegen Rechtsherzinsuffizienz wurde bei 5 Patienten (20,8%) berichtet. Während des Beobachtungszeitraums traten keine Todesfälle auf.
• +Langzeitdaten wurden von 21 Patienten erhoben, welche die ersten 24 Wochen der Behandlung in PATENT-CHILD abschlossen. Die Langzeit-Verlängerungsphase (LTE) ist noch nicht abgeschlossen, und die Daten der 24-monatigen Behandlung werden beschrieben. Alle Patienten erhielten weiterhin Riociguat in Kombination mit ERA oder ERA + PCAs. Die mittlere Gesamtdauer der Exposition gegenüber Riociguat betrug 109,79 ± 80,38 Wochen (bis zu 311,9 Wochen), wobei 37,5% der Patienten (n = 9) über mindestens 104 Wochen und 8,3% der Patienten (n = 2) über mindestens 208 Wochen behandelt wurden.
• +Während der LTE blieb die 6MWD im Durchschnitt bei über 400 m. Die beobachteten mittleren Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert betrugen +5,86 m (SD 44,56; n = 16) nach 6 Monaten, -3,43 m (SD 74,77, n = 12) nach 12 Monaten, +28,98 m (SD 66,71, n = 9) nach 18 Monaten und -11,80 m (SD 35,40, n = 4) nach 24 Monaten. Spätere Visiten umfassten Daten von nur 4 oder weniger Patienten und sind daher hier nicht mit einbezogen.
• +Die Mehrzahl der Patienten blieb von Studienbeginn bis nach 24 Monaten stabil in der WHO-Funktionsklasse II. Eine klinische Verschlechterung wurde während der Hauptphase bei insgesamt 8 Patienten (33,3%) beobachtet. Eine Hospitalisierung wegen Rechtsherzinsuffizienz wurde bei 5 Patienten (20,8%) berichtet. Während des Beobachtungszeitraums traten keine Todesfälle auf.
• -Riociguat darf daher bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie verbunden mit idiopathischen interstitiellen Pneumonien nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Riociguat darf daher bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie verbunden mit idiopathischen interstitiellen Pneumonien nicht angewendet werden (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Die absolute Bioverfügbarkeit von Riociguat ist hoch (94%). Riociguat wird rasch resorbiert, die maximale Konzentration (Cmax) wird 1-1,5 Stunden nach der Tabletteneinnahme erreicht.
• +Die absolute Bioverfügbarkeit von Riociguat ist hoch (94%). Riociguat wird rasch resorbiert, die maximale Konzentration (Cmax) wird 1-1,5 Stunden nach der Tabletteneinnahme erreicht.
• -Die Bioverfügbarkeit (AUC und Cmax) von Adempas oral verabreicht, als zermörserte, in Apfelmus oder in Wasser suspendierte Tablette, ist vergleichbar mit derjenigen einer ganzen Tablette (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Bioverfügbarkeit (AUC und Cmax) von Adempas oral verabreicht, als zermörserte, in Apfelmus oder in Wasser suspendierte Tablette, ist vergleichbar mit derjenigen einer ganzen Tablette (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Die mittlere (mediane) maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Riociguat in gesunden Erwachsenen nach Einfachgabe beträgt 81.1 µg/L [Bereich (min–max) 31.4–129], nach Mehrfachgabe von 2.5 mg TID 119 µg/L [43.6-189]. Die Gesamtexposition (AUC) von Riociguat ist 407 [112-520] mg*h/L nach Einfachgabe und 490 [151-1212] mg*h/L nach Mehrfachgabe. Die Riociguatkonzentration am Ende eines Dosierungsintervalls (Ctrough) beträgt 33.5 [3.56-69.5] µg/L nach Einfachgabe und 43.0 [4.96-177] µg/L nach Mehrfachgabe. Riociguat hat eine Halbwertszeit von 6.22 [2.16-43.5] h in gesunden Erwachsenen.
• +Die mittlere (mediane) maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Riociguat in gesunden Erwachsenen nach Einfachgabe beträgt 81.1 µg/L [Bereich (min–max) 31.4–129], nach Mehrfachgabe von 2.5 mg TID 119 µg/L [43.6-189]. Die Gesamtexposition (AUC) von Riociguat ist 407 [112-520] mg*h/L nach Einfachgabe und 490 [151-1212] mg*h/L nach Mehrfachgabe. Die Riociguatkonzentration am Ende eines Dosierungsintervalls (Ctrough) beträgt 33.5 [3.56-69.5] µg/L nach Einfachgabe und 43.0 [4.96-177] µg/L nach Mehrfachgabe. Riociguat hat eine Halbwertszeit von 6.22 [2.16-43.5] h in gesunden Erwachsenen.
• -Pharmakokinetik von 2.5 mg Riociguat in Patienten mit pulmonaler Hypertension (bezogen auf eine Dosis von 2.5 mg)
• -Die mittlere (mediane) maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Riociguat in Patienten mit pulmonaler Hypertension nach Einfachgabe beträgt 120 µg/L [Bereich (min–max) 74.7–172], nach Mehrfachgabe von 2.5 mg TID 210 µg/L [78.1-439]. Die Gesamtexposition (AUC) von Riociguat ist 1457 [598–3121] mg*h/L nach Einfachgabe und 1486 [419–3314] mg*h/L nach Mehrfachgabe. Die Riociguatkonzentration am Ende eines Dosierungsintervalls (Ctrough) beträgt 75.2 [40.3-110] µg/L nach Einfachgabe und 156 [16.2-384] µg/L nach Mehrfachgabe. Riociguat hat eine Halbwertszeit von 12.9 [1.97-30.5] h in Patienten mit pulmonaler Hypertension.
• +Pharmakokinetik von 2.5 mg Riociguat in Patienten mit pulmonaler Hypertension (bezogen auf eine Dosis von 2.5 mg)
• +Die mittlere (mediane) maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Riociguat in Patienten mit pulmonaler Hypertension nach Einfachgabe beträgt 120 µg/L [Bereich (min–max) 74.7–172], nach Mehrfachgabe von 2.5 mg TID 210 µg/L [78.1-439]. Die Gesamtexposition (AUC) von Riociguat ist 1457 [598–3121] mg*h/L nach Einfachgabe und 1486 [419–3314] mg*h/L nach Mehrfachgabe. Die Riociguatkonzentration am Ende eines Dosierungsintervalls (Ctrough) beträgt 75.2 [40.3-110] µg/L nach Einfachgabe und 156 [16.2-384] µg/L nach Mehrfachgabe. Riociguat hat eine Halbwertszeit von 12.9 [1.97-30.5] h in Patienten mit pulmonaler Hypertension.
• -Das Verteilungsvolumen ist mässig gross und beträgt im Steady-State rund 30 Liter.
• +Das Verteilungsvolumen ist mässig gross und beträgt im Steady-State rund 30 Liter.
• -Es liegen keine für Kinder und Jugendliche spezifischen Daten zur Plasmaproteinbindung von Riociguat vor. Das Verteilungsvolumen im Steady-State, das durch populationspharmakokinetische Modellierung geschätzt wurde, beträgt bei Kindern und Jugendlichen (Altersbereich 6 bis <18 Jahre) nach oraler Verabreichung von Riociguat im Durchschnitt 26 Liter.
• +Es liegen keine für Kinder und Jugendliche spezifischen Daten zur Plasmaproteinbindung von Riociguat vor. Das Verteilungsvolumen im Steady-State, das durch populationspharmakokinetische Modellierung geschätzt wurde, beträgt bei Kindern und Jugendlichen (Altersbereich 6 bis <18 Jahre) nach oraler Verabreichung von Riociguat im Durchschnitt 26 Liter.
• -CYP1A1 ist an der Bildung des Hauptmetaboliten von Riociguat in der Leber und Lunge beteiligt. Dieses Enzym ist durch polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe, wie sie beispielsweise in Zigarettenrauch vorkommen, induzierbar.
• +CYP1A1 ist an der Bildung des Hauptmetaboliten von Riociguat in der Leber und Lunge beteiligt. Dieses Enzym ist durch polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe, wie sie beispielsweise in Zigarettenrauch vorkommen, induzierbar.
• -Es liegen keine spezifischen Daten zum Metabolismus für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren vor.
• +Es liegen keine spezifischen Daten zum Metabolismus für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren vor.
• -Die Elimination von Riociguat erfolgt durch Verstoffwechselung, durch direkte Ausscheidung der unveränderten Ausgangssubstanz mit Galle und Stuhl und durch renale Ausscheidung der unveränderten Substanz via glomeruläre Filtration. In einer Massenbilanzstudie wurden 33-45% der Riociguat Dosis (Ausgangssubstanz und Metabolite) über die Nieren und 48-59% der Dosis mit der Galle/der Fäces ausgeschieden. Als unverändertes Riociguat wurden ca. 4 bis 19% der verabreichten Dosis im Urin und ca. 9 bis 44% in der Fäces wiedergefunden.
• +Die Elimination von Riociguat erfolgt durch Verstoffwechselung, durch direkte Ausscheidung der unveränderten Ausgangssubstanz mit Galle und Stuhl und durch renale Ausscheidung der unveränderten Substanz via glomeruläre Filtration. In einer Massenbilanzstudie wurden 33-45% der Riociguat Dosis (Ausgangssubstanz und Metabolite) über die Nieren und 48-59% der Dosis mit der Galle/der Fäces ausgeschieden. Als unverändertes Riociguat wurden ca. 4 bis 19% der verabreichten Dosis im Urin und ca. 9 bis 44% in der Fäces wiedergefunden.
• -Mit einer systemischen Clearance von ca. 3-6 Litern pro Stunde kann Riociguat als Arzneimittel mit niedriger Clearance («low clearance drug») klassifiziert werden. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt ungefähr 7 Stunden bei gesunden Personen und ungefähr 12 Stunden bei Patienten.
• +Mit einer systemischen Clearance von ca. 3-6 Litern pro Stunde kann Riociguat als Arzneimittel mit niedriger Clearance ( "low clearance drug" ) klassifiziert werden. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt ungefähr 7 Stunden bei gesunden Personen und ungefähr 12 Stunden bei Patienten.
• -Es liegen keine spezifischen Massenbilanzstudien und Stoffwechseldaten für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren vor.
• -Die durch populationspharmakokinetische Modellierung geschätzte Clearance bei Kindern und Jugendlichen (Altersbereich 6 bis <18 Jahre) beträgt nach oraler Verabreichung von Riociguat im Durchschnitt 2,48 l/h. Der durch populationspharmakokinetische Modellierung geschätzte geometrische Mittelwert der Halbwertszeiten betrug 8.24 Stunden.
• +Es liegen keine spezifischen Massenbilanzstudien und Stoffwechseldaten für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren vor.
• +Die durch populationspharmakokinetische Modellierung geschätzte Clearance bei Kindern und Jugendlichen (Altersbereich 6 bis <18 Jahre) beträgt nach oraler Verabreichung von Riociguat im Durchschnitt 2,48 l/h. Der durch populationspharmakokinetische Modellierung geschätzte geometrische Mittelwert der Halbwertszeiten betrug 8.24 Stunden.
• -Die Pharmakokinetik von Riociguat ist im Bereich von 0,5 bis 2,5 mg linear.
• -Die interindividuelle Variabilität (CV %) der Exposition (AUC) gegenüber Riociguat beträgt bei allen Dosierungen ca. 60%.
• +Die Pharmakokinetik von Riociguat ist im Bereich von 0,5 bis 2,5 mg linear.
• +Die interindividuelle Variabilität (CV %) der Exposition (AUC) gegenüber Riociguat beträgt bei allen Dosierungen ca. 60%.
• -Bei Zirrhose-Patienten (Nichtraucher) mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh A) war die Exposition im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen moderat (1.35-fach) erhöht (90% Konfidenzintervall: 0.93–1.98) (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei Zirrhose-Patienten (Nichtraucher) mit mässiger Einschränkung der Leberfunktion (Child Pugh B) nahm die mittlere Exposition (AUC) von Riociguat im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen 1.51-fach zu (90% Konfidenzintervall: 1.02–2.24) (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Von Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh C) liegen keine Daten vor. Die Anwendung von Adempas / Adempas junior bei diesen Patienten wird daher nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Zirrhose-Patienten (Nichtraucher) mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh A) war die Exposition im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen moderat (1.35-fach) erhöht (90% Konfidenzintervall: 0.93–1.98) (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Bei Zirrhose-Patienten (Nichtraucher) mit mässiger Einschränkung der Leberfunktion (Child Pugh B) nahm die mittlere Exposition (AUC) von Riociguat im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen 1.51-fach zu (90% Konfidenzintervall: 1.02–2.24) (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Von Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh C) liegen keine Daten vor. Die Anwendung von Adempas / Adempas junior bei diesen Patienten wird daher nicht empfohlen (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Insgesamt waren die mittleren dosis- und gewichtsnormalisierten Expositionswerte für Riociguat bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion höher als bei Personen mit normaler Nierenfunktion. Dasselbe gilt für die entsprechenden Werte des Hauptmetaboliten. Bei Personen (Nichtraucher) mit leicht (Kreatinin-Clearance 80-50 ml/min), mässig (Kreatinin-Clearance <50-30 ml/min) oder stark (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) eingeschränkter Nierenfunktion war die Exposition (AUC) von Riociguat auf das 1.53-fache (90% Konfidenzintervall: 1.02-2.28), 2.39-fache (90% Konfidenzintervall: 1.61-3.57) oder 1.54-fache (90% Konfidenzintervall: 1.05-2.26) erhöht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Von Patienten mit pulmonaler Hypertonie mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min liegen nur wenige Daten vor. Die Anwendung von Adempas / Adempas junior bei Patienten mit einer Kreatinin Clearance von <15 ml/min und von Dialyse-Patienten wurde nicht untersucht. Daher wird die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Insgesamt waren die mittleren dosis- und gewichtsnormalisierten Expositionswerte für Riociguat bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion höher als bei Personen mit normaler Nierenfunktion. Dasselbe gilt für die entsprechenden Werte des Hauptmetaboliten. Bei Personen (Nichtraucher) mit leicht (Kreatinin-Clearance 80-50 ml/min), mässig (Kreatinin-Clearance <50-30 ml/min) oder stark (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) eingeschränkter Nierenfunktion war die Exposition (AUC) von Riociguat auf das 1.53-fache (90% Konfidenzintervall: 1.02-2.28), 2.39-fache (90% Konfidenzintervall: 1.61-3.57) oder 1.54-fache (90% Konfidenzintervall: 1.05-2.26) erhöht (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Von Patienten mit pulmonaler Hypertonie mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min liegen nur wenige Daten vor. Die Anwendung von Adempas / Adempas junior bei Patienten mit einer Kreatinin Clearance von <15 ml/min und von Dialyse-Patienten wurde nicht untersucht. Daher wird die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Es liegen keine klinischen Daten bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit eingeschränkter Nierenfunktion vor.
• +Es liegen keine klinischen Daten bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit eingeschränkter Nierenfunktion vor.
• -Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) war die Plasmakonzentration höher als bei jüngeren. Die mittleren AUC-Werte waren bei den älteren Patienten um ca. 40% höher, hauptsächlich infolge einer reduzierten (apparenten) Gesamt- und renalen Clearance (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) war die Plasmakonzentration höher als bei jüngeren. Die mittleren AUC-Werte waren bei den älteren Patienten um ca. 40% höher, hauptsächlich infolge einer reduzierten (apparenten) Gesamt- und renalen Clearance (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden in der PATENT-CHILD-Studie keine invasiven hämodynamischen Parameter untersucht.
• +Bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden in der PATENT-CHILD-Studie keine invasiven hämodynamischen Parameter untersucht.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.
• -Adempas Filmtabletten 0,5 mg 42. (B)
• -Adempas Filmtabletten 0,5 mg 84. (B)
• -Adempas Filmtabletten 1,0 mg 42. (B)
• -Adempas Filmtabletten 1,0 mg 84. (B)
• -Adempas Filmtabletten 1,5 mg 42. (B)
• -Adempas Filmtabletten 1,5 mg 84. (B)
• -Adempas Filmtabletten 2,0 mg 42. (B)
• -Adempas Filmtabletten 2,0 mg 84. (B)
• -Adempas Filmtabletten 2,5 mg 42. (B)
• -Adempas Filmtabletten 2,5 mg 84. (B)
• +Adempas Filmtabletten 0,5 mg 42. (B)
• +Adempas Filmtabletten 0,5 mg 84. (B)
• +Adempas Filmtabletten 1,0 mg 42. (B)
• +Adempas Filmtabletten 1,0 mg 84. (B)
• +Adempas Filmtabletten 1,5 mg 42. (B)
• +Adempas Filmtabletten 1,5 mg 84. (B)
• +Adempas Filmtabletten 2,0 mg 42. (B)
• +Adempas Filmtabletten 2,0 mg 84. (B)
• +Adempas Filmtabletten 2,5 mg 42. (B)
• +Adempas Filmtabletten 2,5 mg 84. (B)