• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Filmtabletten (teilbar) zu 100 mg Imatinib.
• +Filmtabletten zu 400 mg Imatinib.
• -·Behandlung unresezierbarer und/oder metastasierter maligner gastrointestinaler Stromatumoren (GIST) bei Erwachsenen.
• -·Adjuvante Behandlung Erwachsener mit relevantem Risiko eines Rezidivs nach Resektion KIT-(CD117)positiver GIST: Patienten mit einem niedrigen Rezidivrisiko sollen keine adjuvante Behandlung erhalten.
• +-Behandlung unresezierbarer und/oder metastasierter maligner gastrointestinaler Stromatumoren (GIST) bei Erwachsenen.
• +-Adjuvante Behandlung Erwachsener mit relevantem Risiko eines Rezidivs nach Resektion KIT-(CD117)positiver GIST: Patienten mit einem niedrigen Rezidivrisiko sollen keine adjuvante Behandlung erhalten.
• -Da die renale Clearance von Imatinib vernachlässigbar ist, wird bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine Herabsetzung der Clearance des freien Wirkstoffes erwartet. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder unter Dialyse-Behandlung kann als Startdosis zunächst die minimale empfohlene Dosis von 400 mg/d verabreicht werden (s. «Pharmakokinetik»). Bei diesen Patienten ist jedoch Vorsicht geboten. Die Dosis soll bei Unverträglichkeit erniedrigt oder kann bei fehlender Wirkung erhöht werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Da die renale Clearance von Imatinib vernachlässigbar ist, wird bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine Herabsetzung der Clearance des freien Wirkstoffes erwartet. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder unter Dialyse-Behandlung kann als Startdosis zunächst die minimale empfohlene Dosis von 400 mg/d verabreicht werden (s. "Pharmakokinetik" ). Bei diesen Patienten ist jedoch Vorsicht geboten. Die Dosis soll bei Unverträglichkeit erniedrigt oder kann bei fehlender Wirkung erhöht werden (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die Leberfunktion (Transaminasen, Bilirubin, alkalische Phosphatase) sollte vor Beginn der Therapie und anschliessend in monatlichen Abständen oder nach klinischer Situation untersucht werden. Bei Bedarf sollte die Dosis angepasst werden. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen (leicht, mittelschwer oder schwer) sollten Blutbild und Leberenzyme sorgfältig überwacht werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Leberfunktion (Transaminasen, Bilirubin, alkalische Phosphatase) sollte vor Beginn der Therapie und anschliessend in monatlichen Abständen oder nach klinischer Situation untersucht werden. Bei Bedarf sollte die Dosis angepasst werden. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen (leicht, mittelschwer oder schwer) sollten Blutbild und Leberenzyme sorgfältig überwacht werden (s. "Dosierung/Anwendung" ).
• -Vorsicht ist auch geboten bei Patienten mit Glaukom (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Vorsicht ist auch geboten bei Patienten mit Glaukom (s. "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -In klinischen Phase III-Studien zu GIST in Patienten mit unresezierbaren oder metastasierten malignen GIST wurde bei 211 Patienten über Grad 3/4 Hämorrhagien an nicht näher bestimmten Stellen berichtet. In der Phase II-Studie zu GIST in Patienten mit unresezierbaren oder metastasierten malignen GIST (Studie B2222) wurde bei 8 Patienten (5.4%) über gastrointestinale Blutungen und bei 4 Patienten (2.7%) über Einblutungen im Bereich des Tumors berichtet. Die Einblutungen waren, abhängig von der Tumorlokalisation, entweder intraabdominal oder intrahepatisch. Zu den gastrointestinalen Blutungen bei dieser Patientenpopulation kann auch die Lokalisation des Tumors beigetragen haben. Im Rahmen der Post-Marketing-Erfahrung wurde bei Patienten mit CML, ALL und mit anderen Erkrankungen über gastralantrale vaskuläre Ektasie (GAVE-Syndrom), ein seltener Fall von gastrointestinaler Blutung, berichtet. Die Patienten sollten deshalb anfangs und während der Behandlung mit Imatinib GIST Devatis auf eine gastrointestinale Symptomatik überwacht werden. Falls notwendig, kann ein Abbruch der Behandlung mit Imatinib GIST Devatis erwogen werden (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• +In klinischen Phase III-Studien zu GIST in Patienten mit unresezierbaren oder metastasierten malignen GIST wurde bei 211 Patienten über Grad 3/4 Hämorrhagien an nicht näher bestimmten Stellen berichtet. In der Phase II-Studie zu GIST in Patienten mit unresezierbaren oder metastasierten malignen GIST (Studie B2222) wurde bei 8 Patienten (5.4%) über gastrointestinale Blutungen und bei 4 Patienten (2.7%) über Einblutungen im Bereich des Tumors berichtet. Die Einblutungen waren, abhängig von der Tumorlokalisation, entweder intraabdominal oder intrahepatisch. Zu den gastrointestinalen Blutungen bei dieser Patientenpopulation kann auch die Lokalisation des Tumors beigetragen haben. Im Rahmen der Post-Marketing-Erfahrung wurde bei Patienten mit CML, ALL und mit anderen Erkrankungen über gastralantrale vaskuläre Ektasie (GAVE-Syndrom), ein seltener Fall von gastrointestinaler Blutung, berichtet. Die Patienten sollten deshalb anfangs und während der Behandlung mit Imatinib GIST Devatis auf eine gastrointestinale Symptomatik überwacht werden. Falls notwendig, kann ein Abbruch der Behandlung mit Imatinib GIST Devatis erwogen werden (s. "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Ein vollständiges Blutbild sollte während der Therapie mit Imatinib GIST Devatis im ersten Monat wöchentlich, im zweiten Monat 14-tägig und anschliessend nach Bedarf (zum Beispiel alle 2-3 Monate) durchgeführt werden. Bei Auftreten von schweren Neutropenien oder Thrombozytopenien sollte die Behandlung angepasst werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
• +Ein vollständiges Blutbild sollte während der Therapie mit Imatinib GIST Devatis im ersten Monat wöchentlich, im zweiten Monat 14-tägig und anschliessend nach Bedarf (zum Beispiel alle 2-3 Monate) durchgeführt werden. Bei Auftreten von schweren Neutropenien oder Thrombozytopenien sollte die Behandlung angepasst werden (s. "Dosierung/Anwendung" ).
• -Es wurde von Fällen von Tumorlyse-Syndrom (TLS) berichtet. Daher wird empfohlen, vor Beginn der Imatinib GIST Devatis-Behandlung eine klinisch signifikante Dehydration und hohe Harnsäurespiegel zu behandeln. (s. «Unerwünschte Wirkungen»)
• +Es wurde von Fällen von Tumorlyse-Syndrom (TLS) berichtet. Daher wird empfohlen, vor Beginn der Imatinib GIST Devatis-Behandlung eine klinisch signifikante Dehydration und hohe Harnsäurespiegel zu behandeln. (s. "Unerwünschte Wirkungen" )
• -Bei Patienten, die chronische Träger von Hepatitis-B-Viren sind, ist eine Reaktivierung dieses Virus erfolgt, nachdem sie BCR-ABL-Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) erhalten hatten. In einigen Fällen führte diese zu akutem Leberversagen oder fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Patienten, die chronische Träger von Hepatitis-B-Viren sind, ist eine Reaktivierung dieses Virus erfolgt, nachdem sie BCR-ABL-Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) erhalten hatten. In einigen Fällen führte diese zu akutem Leberversagen oder fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (s. "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) wurden mit der thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) in Zusammenhang gebracht, unter anderem in Einzelfallberichten zu Imatinib (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Treten bei einem Patienten, der Imatinib GIST Devatis einnimmt, Labor- oder klinische Befunde auf, die mit TMA zusammenhängen, sollte die Behandlung abgebrochen und eine gründliche Untersuchung auf TMA, einschliesslich der Bestimmung der ADAMTS13-Aktivität und von Anti-ADAMTS13-Antikörpern, durchgeführt werden. Wenn Anti-ADAMTS13-Antikörper in Verbindung mit einer geringen ADAMTS13-Aktivität erhöht sind, sollte die Behandlung mit Imatinib GIST Devatis nicht wieder aufgenommen werden.
• +BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) wurden mit der thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) in Zusammenhang gebracht, unter anderem in Einzelfallberichten zu Imatinib (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Treten bei einem Patienten, der Imatinib GIST Devatis einnimmt, Labor- oder klinische Befunde auf, die mit TMA zusammenhängen, sollte die Behandlung abgebrochen und eine gründliche Untersuchung auf TMA, einschliesslich der Bestimmung der ADAMTS13-Aktivität und von Anti-ADAMTS13-Antikörpern, durchgeführt werden. Wenn Anti-ADAMTS13-Antikörper in Verbindung mit einer geringen ADAMTS13-Aktivität erhöht sind, sollte die Behandlung mit Imatinib GIST Devatis nicht wieder aufgenommen werden.
• -Es wurden keine Studien beim Menschen durchgeführt, in denen männliche Patienten Imatinib erhalten hätten und dessen Einfluss auf die männliche Fertilität und Spermatogenese untersucht worden wäre. Männliche Patienten, die während einer Therapie mit Imatinib GIST Devatis hinsichtlich ihrer Fruchtbarkeit besorgt sind, sollten ihren Arzt bzw. ihre Ärztin konsultieren (s. «Präklinische Daten»).
• +Es wurden keine Studien beim Menschen durchgeführt, in denen männliche Patienten Imatinib erhalten hätten und dessen Einfluss auf die männliche Fertilität und Spermatogenese untersucht worden wäre. Männliche Patienten, die während einer Therapie mit Imatinib GIST Devatis hinsichtlich ihrer Fruchtbarkeit besorgt sind, sollten ihren Arzt bzw. ihre Ärztin konsultieren (s. "Präklinische Daten" ).
• -Es gab Fallberichte von Wachstumsverzögerungen bei Kindern und vorpubertären Jugendlichen, die Imatinib bekamen. Die Langzeiteffekte von langfristiger Behandlung mit Imatinib auf das Wachstum bei Kindern sind unbekannt. Daher wird eine engmaschige Überwachung des Wachstums bei Kindern unter Imatinib-Behandlung empfohlen (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Es gab Fallberichte von Wachstumsverzögerungen bei Kindern und vorpubertären Jugendlichen, die Imatinib bekamen. Die Langzeiteffekte von langfristiger Behandlung mit Imatinib auf das Wachstum bei Kindern sind unbekannt. Daher wird eine engmaschige Überwachung des Wachstums bei Kindern unter Imatinib-Behandlung empfohlen (s. "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Imatinib-Dosen von 2x täglich 400 mg hatten keinen klinisch relevanten Effekt auf den CYP2D6-abhängigen Metabolismus von Metoprolol.
• +Imatinib-Dosen von 2xtäglich 400 mg hatten keinen klinisch relevanten Effekt auf den CYP2D6-abhängigen Metabolismus von Metoprolol.
• -Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität, einschliesslich Teratogenität in der Ratte gezeigt (s. «Präklinische Daten/Reproduktionstoxizität»). Es gibt keine klinischen Studien zur Anwendung von Imatinib GIST bei schwangeren Frauen.
• +Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität, einschliesslich Teratogenität in der Ratte gezeigt (s. "Präklinische Daten/Reproduktionstoxizität" ). Es gibt keine klinischen Studien zur Anwendung von Imatinib GIST bei schwangeren Frauen.
• -Häufigkeiten: «sehr häufig» (≥1/10); «häufig» (≥1/100, <1/10); «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100); «selten» (≥1/10'000, <1/1000); «sehr selten» (<1/10'000), einschliesslich Einzelfälle.
• +Häufigkeiten: "sehr häufig" (≥1/10); "häufig" (≥1/100, <1/10); "gelegentlich" (≥1/1000, <1/100); "selten" (≥1/10'000, <1/1000); "sehr selten" (<1/10'000), einschliesslich Einzelfälle.
• -Selten: Tumorlysesyndrom.
• +Selten: Tumorlysesyndrom.
• -Sehr selten: Anaphylaxie.
• +Sehr selten: Anaphylaxie.
• -Gelegentlich: Sepsis, Pneumonie (insbesondere bei GIST), Herpes simplex, Herpes zoster, Nasopharyngitis, Sinusitis, Cellulitis, Infektionen der oberen Atemwege, Influenza, Harnwegsinfektion, Gastroenteritis.
• -Selten: Pilzinfektionen.
• -Nicht bekannt: Hepatitis B Reaktivierung.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig: Neutropenie (14%), Thrombozytopenie (14%), Anämie (11%).
• -Häufig: Panzytopenie, fiebrige Neutropenie.
• -Gelegentlich: Lymphopenie, Knochenmarkdepression, Thrombozythämie, Eosinophilie, Lymphadenopathie.
• -Selten: Hämolytische Anämie, thrombotische Mikroangiopathie.
• +Gelegentlich: Sepsis, Pneumonie (insbesondere bei GIST), Herpes simplex, Herpes zoster, Nasopharyngitis, Sinusitis, Cellulitis, Infektionen der oberen Atemwege, Influenza, Harnwegsinfektion, Gastroenteritis.
• +Selten: Pilzinfektionen.
• +Nicht bekannt: Hepatitis B Reaktivierung.
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Sehr häufig: Neutropenie (14%), Thrombozytopenie (14%), Anämie (11%).
• +Häufig: Panzytopenie, fiebrige Neutropenie.
• +Gelegentlich: Lymphopenie, Knochenmarkdepression, Thrombozythämie, Eosinophilie, Lymphadenopathie.
• +Selten: Hämolytische Anämie, thrombotische Mikroangiopathie.
• -Sehr häufig: Gewichtszunahme (14%).
• -Häufig: Anorexie, Gewichtsabnahme.
• -Gelegentlich: Hypokaliämie, Hypophosphatämie, Hyponatriämie, verstärkter Appetit, verminderter Appetit, Dehydratation, Gicht, Hyperurikämie, Hyperkalzämie, Hyperglykämie.
• -Selten: Hypomagnesiämie, Hyperkaliämie.
• +Sehr häufig: Gewichtszunahme (14%).
• +Häufig: Anorexie, Gewichtsabnahme.
• +Gelegentlich: Hypokaliämie, Hypophosphatämie, Hyponatriämie, verstärkter Appetit, verminderter Appetit, Dehydratation, Gicht, Hyperurikämie, Hyperkalzämie, Hyperglykämie.
• +Selten: Hypomagnesiämie, Hyperkaliämie.
• -Häufig: Schlaflosigkeit.
• -Gelegentlich: Depression, Beklemmung, verminderte Libido.
• -Selten: Konfusion.
• +Häufig: Schlaflosigkeit.
• +Gelegentlich: Depression, Beklemmung, verminderte Libido.
• +Selten: Konfusion.
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (insbesondere bei GIST, 11%).
• -Häufig: Benommenheit, Parästhesie, Geschmacksstörungen, Hypästhesie.
• -Gelegentlich: Zerebrale Blutungen, Synkope, Ischiasbeschwerden, periphere Neuropathie, Schläfrigkeit, Migräne, Gedächtnisschwäche, Restless Leg Syndrom, Tremor, zerebrales Oedem.
• -Selten: Erhöhter intrakranialer Druck, Konvulsionen, optische Neuritis.
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (insbesondere bei GIST, 11%).
• +Häufig: Benommenheit, Parästhesie, Geschmacksstörungen, Hypästhesie.
• +Gelegentlich: Zerebrale Blutungen, Synkope, Ischiasbeschwerden, periphere Neuropathie, Schläfrigkeit, Migräne, Gedächtnisschwäche, Restless Leg Syndrom, Tremor, zerebrales Oedem.
• +Selten: Erhöhter intrakranialer Druck, Konvulsionen, optische Neuritis.
• -Häufig: Augenlidoedem, vermehrter Tränenfluss, Bindehautblutung, Konjunktivitis, trockene Augen, verschwommenes Sehen.
• -Gelegentlich: Augenreizung, Augenschmerz, orbitales Oedem, Sklerablutung, Retinablutung, Blepharitis, Makulaoedem.
• -Selten: Papillenoedem, Glaukom, Katarakt, Glaskörperblutung.
• +Häufig: Augenlidoedem, vermehrter Tränenfluss, Bindehautblutung, Konjunktivitis, trockene Augen, verschwommenes Sehen.
• +Gelegentlich: Augenreizung, Augenschmerz, orbitales Oedem, Sklerablutung, Retinablutung, Blepharitis, Makulaoedem.
• +Selten: Papillenoedem, Glaukom, Katarakt, Glaskörperblutung.
• -Gelegentlich: Schwindel, Tinnitus, Hörverlust.
• +Gelegentlich: Schwindel, Tinnitus, Hörverlust.
• -Gelegentlich: Herzklopfen, kongestive Herzinsuffizienz, Lungenoedem, Tachykardie.
• -Selten: Arrhythmien, atriale Fibrillationen, Herzstillstand, Myokardinfarkt, Angina pectoris, Perikarderguss, Perikarditits, Herztamponade.
• +Gelegentlich: Herzklopfen, kongestive Herzinsuffizienz, Lungenoedem, Tachykardie.
• +Selten: Arrhythmien, atriale Fibrillationen, Herzstillstand, Myokardinfarkt, Angina pectoris, Perikarderguss, Perikarditits, Herztamponade.
• -Häufig: Erröten, Blutung.
• -Gelegentlich: Hypertonie, Hämatom, Subduralhämatome, peripheres Kältegefühl, Hypotonie, Raynaud-Syndrom, Thrombose/Embolie.
• -Sehr selten: anaphylaktischer Schock.
• +Häufig: Erröten, Blutung.
• +Gelegentlich: Hypertonie, Hämatom, Subduralhämatome, peripheres Kältegefühl, Hypotonie, Raynaud-Syndrom, Thrombose/Embolie.
• +Sehr selten: anaphylaktischer Schock.
• -Häufig: Epistaxis, Dyspnoe, Husten, Pleuraerguss.
• -Gelegentlich: Rachen- und Halsschmerzen, Pharyngitis, akute respiratorische Insuffizienz (inkl. letale Fälle bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung, schweren Infektionen, schwerer Neutropenie und anderen gleichzeitigen schweren klinischen Zuständen), interstitielle Lungenerkrankung.
• -Selten: Pleuraschmerz, Lungenfibrose, pulmonale Hypertonie, Lungenblutung.
• +Häufig: Epistaxis, Dyspnoe, Husten, Pleuraerguss.
• +Gelegentlich: Rachen- und Halsschmerzen, Pharyngitis, akute respiratorische Insuffizienz (inkl. letale Fälle bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung, schweren Infektionen, schwerer Neutropenie und anderen gleichzeitigen schweren klinischen Zuständen), interstitielle Lungenerkrankung.
• +Selten: Pleuraschmerz, Lungenfibrose, pulmonale Hypertonie, Lungenblutung.
• -Sehr häufig: Übelkeit (51%), Erbrechen (25%), Durchfall (25%), Dyspepsie (13%), Abdominalschmerzen (insbesondere bei GIST, 14%).
• -Häufig: Geblähter Bauch, Flatulenz, Verstopfung, Magen- und Speiseröhrenreflux, Mundtrockenheit, Gastritis, Blutungen im Gastrointestinaltrakt.
• -Gelegentlich: Stomatitis, Mundulzera, Ileus/intestinale Obstruktion, Melaena, Oesophagitis, Aszites, Magengeschwür, Hämatemesis, Cheilitis, Dysphagie, Pankreatitis, Aufstossen, Tumorblutung, gastrointestinale Perforation (inkl. Fälle mit letalem Ausgang).
• -Selten: Kolitis, Ileus, Reizdarmsyndrom, Divertikulitis, gastralantrale vaskuläre Ektasie (GAVE-Syndrom).
• +Sehr häufig: Übelkeit (51%), Erbrechen (25%), Durchfall (25%), Dyspepsie (13%), Abdominalschmerzen (insbesondere bei GIST, 14%).
• +Häufig: Geblähter Bauch, Flatulenz, Verstopfung, Magen- und Speiseröhrenreflux, Mundtrockenheit, Gastritis, Blutungen im Gastrointestinaltrakt.
• +Gelegentlich: Stomatitis, Mundulzera, Ileus/intestinale Obstruktion, Melaena, Oesophagitis, Aszites, Magengeschwür, Hämatemesis, Cheilitis, Dysphagie, Pankreatitis, Aufstossen, Tumorblutung, gastrointestinale Perforation (inkl. Fälle mit letalem Ausgang).
• +Selten: Kolitis, Ileus, Reizdarmsyndrom, Divertikulitis, gastralantrale vaskuläre Ektasie (GAVE-Syndrom).
• -Häufig: Erhöhte Leberenzyme.
• -Gelegentlich: Gelbsucht, Hepatitis, Hyperbilirubinämie.
• -Selten: Leberversagen und Lebernekrose (inkl. Fälle mit letalem Ausgang).
• +Häufig: Erhöhte Leberenzyme.
• +Gelegentlich: Gelbsucht, Hepatitis, Hyperbilirubinämie.
• +Selten: Leberversagen und Lebernekrose (inkl. Fälle mit letalem Ausgang).
• -Sehr häufig: Periorbitale Oedeme (32%), Dermatitis/Ekzem/Hautausschlag (26%).
• -Häufig: Gesichtsoedem, Pruritus, Erythem, trockene Haut, Alopezie, nächtliches Schwitzen, Lichtempfindlichkeit.
• -Gelegentlich: Pustulöses Exanthem, Petechien, Kontusion, vermehrtes Schwitzen, Urtikaria, Ekchymose, erhöhte Tendenz zu Blutergüssen, Brüchigwerden der Nägel, Follikulitis, Purpura, Hypotrichose, Hyper- und Hypopigmentation der Haut, Psoriasis, exfoliative Dermatitis, bullöse Bläschenbildung, Palmar-plantare Erythrodysästhesie, Pannikulitis (inkl. Erythema nodosum).
• -Selten: bläschenförmiges Exanthem, Stevens-Johnson-Syndrom, akute fiebrige neutrophile Dermatose (Sweet's Syndrom), Verfärbung der Nägel, angioneurotisches Oedem, Erythema multiforme, leukozytoklastische Vaskulitis, Lichen ruber planus, akutes generalisiertes pustulöses Exanthem, lichenoide Keratose, Lichen planus, Pemphigus.
• -Sehr selten: Toxische epidermale Nekrolyse, Pseudoporphyrie.
• -Unbekannt: Arzneimittelausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom).
• +Sehr häufig: PeriorbitaleOedeme (32%), Dermatitis/Ekzem/Hautausschlag (26%).
• +Häufig: Gesichtsoedem, Pruritus, Erythem, trockene Haut, Alopezie, nächtliches Schwitzen, Lichtempfindlichkeit.
• +Gelegentlich: Pustulöses Exanthem, Petechien, Kontusion, vermehrtes Schwitzen, Urtikaria, Ekchymose, erhöhte Tendenz zu Blutergüssen, Brüchigwerden der Nägel, Follikulitis, Purpura, Hypotrichose, Hyper- und Hypopigmentation der Haut, Psoriasis, exfoliative Dermatitis, bullöse Bläschenbildung, Palmar-plantare Erythrodysästhesie, Pannikulitis (inkl. Erythema nodosum).
• +Selten: bläschenförmiges Exanthem, Stevens-Johnson-Syndrom, akute fiebrige neutrophile Dermatose (Sweet's Syndrom), Verfärbung der Nägel, angioneurotischesOedem, Erythema multiforme, leukozytoklastische Vaskulitis, Lichen ruberplanus, akutes generalisiertes pustulöses Exanthem, lichenoide Keratose, Lichen planus, Pemphigus.
• +Sehr selten: Toxische epidermale Nekrolyse, Pseudoporphyrie.
• +Unbekannt: Arzneimittelausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom).
• -Sehr häufig: Muskelspasmen und Muskelkrämpfe (36%), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems während und nach Absetzen der Imatinib-Therapie inkl. Myalgie (14%), Arthralgie (14%).
• -Häufig: Anschwellen der Gelenke, Knochenschmerz.
• -Gelegentlich: Gelenk- und Muskelsteifigkeit, Osteonekrose.
• -Selten: Muskelschwäche, Arthritis, Rhabdomyolyse/Myopathie.
• -Unbekannt: Wachstumsverzögerung bei Kindern.
• +Sehr häufig: Muskelspasmen und Muskelkrämpfe (36%), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems während und nach Absetzen der Imatinib-Therapie inkl. Myalgie (14%), Arthralgie (14%).
• +Häufig: Anschwellen der Gelenke, Knochenschmerz.
• +Gelegentlich: Gelenk- und Muskelsteifigkeit, Osteonekrose.
• +Selten: Muskelschwäche, Arthritis, Rhabdomyolyse/Myopathie.
• +Unbekannt: Wachstumsverzögerung bei Kindern.
• -Gelegentlich: akutes Nierenversagen, Nierenschmerzen, erhöhte Miktionsfrequenz, Haematurie.
• -Unbekannt: chronisches Nierenversagen.
• +Gelegentlich: akutes Nierenversagen, Nierenschmerzen, erhöhte Miktionsfrequenz, Haematurie.
• +Unbekannt: chronisches Nierenversagen.
• -Gelegentlich: Gynäkomastie, erektile Dysfunktion, Brustvergrösserung, Skrotumoedem, Menorrhagie, unregelmässige Menstruation, Schmerzen der Brustwarzen, Störungen der Sexualfunktion.
• -Sehr selten: Hämorrhagische Corpus Luteum Zyste/hämorrhagische Follikelzyste (Ovar).
• +Gelegentlich: Gynäkomastie, erektile Dysfunktion, Brustvergrösserung, Skrotumoedem, Menorrhagie, unregelmässige Menstruation, Schmerzen der Brustwarzen, Störungen der Sexualfunktion.
• +Sehr selten: Hämorrhagische Corpus Luteum Zyste/hämorrhagische Follikelzyste (Ovar).
• -Sehr häufig: Flüssigkeitsretention und periphere Oedeme (56%), Ermüdung (15%).
• -Häufig: Fieberzustand, Schwäche, generalisierte Oedeme des Unterhautgewebes, Schüttelfrost, Rigor.
• -Gelegentlich: Brustschmerz, Unpässlichkeit.
• +Sehr häufig: Flüssigkeitsretention und periphere Oedeme (56%), Ermüdung (15%).
• +Häufig: Fieberzustand, Schwäche, generalisierte Oedeme des Unterhautgewebes, Schüttelfrost, Rigor.
• +Gelegentlich: Brustschmerz, Unpässlichkeit.
• -Gelegentlich: Erhöhte Werte für Kreatinin, Kreatinphosphokinase, Laktatdehydrogenase und alkalische Phosphatase im Blut.
• -Selten: Erhöhte Werte der Blut-Amylase.
• +Gelegentlich: Erhöhte Werte für Kreatinin, Kreatinphosphokinase, Laktatdehydrogenase und alkalische Phosphatase im Blut.
• +Selten: Erhöhte Werte der Blut-Amylase.
• -In Zusammenhang mit BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden Hepatitis-B-Reaktivierungen beobachtet. In einigen Fällen führten diese zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -
• +In Zusammenhang mit BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden Hepatitis-B-Reaktivierungen beobachtet. In einigen Fällen führten diese zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
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• -Imatinib verlängerte das rezidivfreie Überleben: hazard ratio (HR) = 0.398 [0.259-0.610], p<0.0001. Nach einem Jahr war das gesamte rezidivfreie Überleben für Imatinib signifikant besser (97.7%) als für Plazebo (82.3%), (p<0.0001), was einer Risikoverminderung für Rezidive von ungefähr 89% im Vergleich zu Plazebo entspricht (HR = 0.113 [0.049-0.264]).
• +Imatinib verlängerte das rezidivfreie Überleben: hazardratio (HR) = 0.398 [0.259-0.610], p<0.0001. Nach einem Jahr war das gesamte rezidivfreie Überleben für Imatinib signifikant besser (97.7%) als für Plazebo (82.3%), (p<0.0001), was einer Risikoverminderung für Rezidive von ungefähr 89% im Vergleich zu Plazebo entspricht (HR = 0.113 [0.049-0.264]).
• -Die Pharmakokinetik von Imatinib wurde in einem Dosisbereich von 25 bis 1000 mg nach Einzeldosis und im «steady state» untersucht. Die Zunahme der mittleren AUC war im Bereich von 25-1000 mg Imatinib dosisproportional. Nach wiederholter Gabe betrug die Akkumulation im Gleichgewichtszustand (steady state) das 1.5- bis 2.5-fache.
• +Die Pharmakokinetik von Imatinib wurde in einem Dosisbereich von 25 bis 1000 mg nach Einzeldosis und im "steadystate" untersucht. Die Zunahme der mittleren AUC war im Bereich von 25-1000 mg Imatinib dosisproportional. Nach wiederholter Gabe betrug die Akkumulation im Gleichgewichtszustand (steadystate) das 1.5- bis 2.5-fache.
• -Der beim Menschen hauptsächlich zirkulierende Metabolit ist das Ndemethylierte Piperazinderivat welches in vitro eine ähnliche Wirkung wie der unveränderte Wirkstoff aufweist. Die Plasma-AUC dieses Metaboliten beträgt 16% der AUC von Imatinib und seine Plasmaproteinbindung entspricht derjenigen von Imatinib. Imatinib ist ein Substrat von CYP3A4 und ein Inhibitor von CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 und CYP2C19 und kann somit den Metabolismus gleichzeitig verabreichter Arzneimittel beeinflussen (s. «Interaktionen»). Imatinib ist ein Inhibitor der Glucuronidierung (s. «Interaktionen»).
• +Der beim Menschen hauptsächlich zirkulierende Metabolit ist das NdemethyliertePiperazinderivat welches in vitro eine ähnliche Wirkung wie der unveränderte Wirkstoff aufweist. Die Plasma-AUC dieses Metaboliten beträgt 16% der AUC von Imatinib und seine Plasmaproteinbindung entspricht derjenigen von Imatinib. Imatinib ist ein Substrat von CYP3A4 und ein Inhibitor von CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 und CYP2C19 und kann somit den Metabolismus gleichzeitig verabreichter Arzneimittel beeinflussen (s. "Interaktionen" ). Imatinib ist ein Inhibitor der Glucuronidierung (s. "Interaktionen" ).
• -Bei GIST-Patienten war die Exposition im steady state 1.5-fach höher als bei Ph+ CML-Patienten bei gleicher Dosierung (400 mg/d). Auf der Grundlage vorläufiger populations-pharmakokinetischer Untersuchungen bei GIST-Patienten gibt es drei Variablen (Albumin, Leukozytenzahl und Bilirubin), die einen statistisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Imatinib haben. Niedrige Albuminspiegel verursachten ebenso wie höhere Leukozytenzahlen eine verminderte Clearance. Diese Auswirkungen sind jedoch nicht ausgeprägt genug, um eine Dosisanpassung zu rechtfertigen.
• +Bei GIST-Patienten war die Exposition im steadystate 1.5-fach höher als bei Ph+ CML-Patienten bei gleicher Dosierung (400 mg/d). Auf der Grundlage vorläufiger populations-pharmakokinetischer Untersuchungen bei GIST-Patienten gibt es drei Variablen (Albumin, Leukozytenzahl und Bilirubin), die einen statistisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Imatinib haben. Niedrige Albuminspiegel verursachten ebenso wie höhere Leukozytenzahlen eine verminderte Clearance. Diese Auswirkungen sind jedoch nicht ausgeprägt genug, um eine Dosisanpassung zu rechtfertigen.
• -In der F1-Generation war in der gleichen Dosisgruppe das gemittelte Körpergewicht von der Geburt bis zur versuchsgemässen Tötung der Tiere reduziert und die Anzahl der Jungtiere, die den Zeitpunkt der Ablösung des Präputiums erreichten, war leicht vermindert. Die Fertilität der F1-Generation war nicht beeinträchtigt, während eine erhöhte Anzahl von Resorptionen und eine verminderte Zahl von lebensfähigen Feten beobachtet wurden. Der no observed adverse effect level (NOAEL) betrug 15 mg/kg/d (ein Viertel der maximalen Dosis von 800 mg beim Menschen, auf Basis der Körperoberfläche) für die Muttertiere und die F1-Generation.
• +In der F1-Generation war in der gleichen Dosisgruppe das gemittelte Körpergewicht von der Geburt bis zur versuchsgemässen Tötung der Tiere reduziert und die Anzahl der Jungtiere, die den Zeitpunkt der Ablösung des Präputiums erreichten, war leicht vermindert. Die Fertilität der F1-Generation war nicht beeinträchtigt, während eine erhöhte Anzahl von Resorptionen und eine verminderte Zahl von lebensfähigen Feten beobachtet wurden. Der noobserved adverse effectlevel (NOAEL) betrug 15 mg/kg/d (ein Viertel der maximalen Dosis von 800 mg beim Menschen, auf Basis der Körperoberfläche) für die Muttertiere und die F1-Generation.
• -In der 2-Jahres-Karzinogenitätsstudie an Ratten führte Imatinib zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Lebensdauer der Weibchen (≥30 mg/kg/d) und Männchen (60 mg/kg/d). Histopathologische Untersuchungen der verstorbenen Ratten zeigten Kardiomyopathie (beide Geschlechter), chronisch progressive Nephropathie (Weibchen) und Papillome der Präputialdrüse als Hauptursache für deren Tod oder die Tötung der Tiere. Organe mit neoplastischen Veränderungen waren Nieren (Adenome/Karzinome), Harnblase und, Harnröhre (Papillome), Präputial- und Klitorisdrüse, Dünndarm (Adenomkarzinome), Nebenschilddrüsen (Adenome), Nebennierendrüsen (benigne und maligne medulläre Tumore) und drüsenloser Vormagen (Papillome/Karzinome). Die «no observed effect levels» (NOEL) für die verschiedenen Zielorgane mit neoplastischen Läsionen waren 30 mg/kg/d bei den Nieren, der Harnblase, der Harnröhre, dem Dünndarm, den Nebenschilddrüsen, den Nebennierendrüsen, dem drüsenlosem Vormagen und 15 mg/kg/d bei der Präputial- und Klitorisdrüse.
• +In der 2-Jahres-Karzinogenitätsstudie an Ratten führte Imatinib zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Lebensdauer der Weibchen (≥30 mg/kg/d) und Männchen (60 mg/kg/d). Histopathologische Untersuchungen der verstorbenen Ratten zeigten Kardiomyopathie (beide Geschlechter), chronisch progressive Nephropathie (Weibchen) und Papillome der Präputialdrüse als Hauptursache für deren Tod oder die Tötung der Tiere. Organe mit neoplastischen Veränderungen waren Nieren (Adenome/Karzinome), Harnblase und, Harnröhre (Papillome), Präputial- und Klitorisdrüse, Dünndarm (Adenomkarzinome), Nebenschilddrüsen (Adenome), Nebennierendrüsen (benigne und maligne medulläre Tumore) und drüsenloser Vormagen (Papillome/Karzinome). Die "noobservedeffectlevels" (NOEL) für die verschiedenen Zielorgane mit neoplastischen Läsionen waren 30 mg/kg/d bei den Nieren, der Harnblase, der Harnröhre, dem Dünndarm, den Nebenschilddrüsen, den Nebennierendrüsen, dem drüsenlosem Vormagen und 15 mg/kg/d bei der Präputial- und Klitorisdrüse.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.