• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Fluconazol.
• -Hilfsstoffe
• -Kapsel:
• -Hartkapseln zu 50 mg: Lactose-Monohydrat 47 mg, Maisstärke, hochdisperses Siliciumdioxid, Natriumdodecylsulfat (max. 0.009 mg Natrium), Magnesiumstearat.
• -Hartkapseln zu 150 mg: Lactose-Monohydrat 141 mg, Maisstärke, hochdisperses Siliciumdioxid, Natriumdodecylsulfat (max. 0.027 mg Natrium), Magnesiumstearat.
• -Hartkapseln zu 200 mg: Lactose-Monohydrat 188 mg, Maisstärke, hochdisperses Siliciumdioxid, Natriumdodecylsulfat (max. 0.036 mg Natrium), Magnesiumstearat.
• -Kapselhülle:
• -Hartkapseln zu 50 mg: Titandioxid (E171), Brillantblau FCF (E133), Gelatine.
• -Hartkapseln zu 150 mg: Titandioxid (E171), Brillantblau FCF (E133), Gelatine.
• -Hartkapseln zu 200 mg: Titandioxid (E171), Brillantblau FCF (E133), 0.09 mg Azorubin (E122), Gelatine.
• -Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Hartkapseln à 50 mg, 150 mg, 200 mg.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Candidosen der Schleimhäute. Diese schliessen den Befall des Oropharyngealtraktes und des Oesophagus sowie die mukokutane und chronische orale atrophische Candidose ein (Reizung bei Gebissträgern).
• -Patienten ohne Begleiterkrankungen sowie Patienten mit verminderter Immunitätslage können behandelt werden.
• -Akute oder rezidivierende vaginale Candidose.
• -Prophylaxe von Candidainfektionen bei Patienten mit Malignomen, die für solche Infektionen als Folge der zytotoxischen Chemotherapie oder Radiotherapie prädisponiert sind.
• -Dermatomykosen einschliesslich Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris, dermale Candidainfektionen.
• -Pityriasis versicolor, wenn eine topische Behandlung nicht in Frage kommt oder nicht ausreichend wirksam war.
• -Die Anwendung bei Nagelmykosen ist klinisch nicht belegt.
• -Candidämie.
• -Kryptokokken-Meningitis und Rezidiv-Prophylaxe einer Kryptokokken-Meningitis bei AIDS-Patienten. Bei einem Teil der Patienten mit Kryptokokken-Meningitis wirkt Fluconazol mykologisch langsamer als Amphotericin B oder die Kombination von Amphotericin B und Flucytosin. Die Heilungsraten sind jedoch nicht signifikant unterschiedlich.
• -Fluco axapharm kann auch angewendet werden bei anderen Kryptokokken-Infektionen (z.B. pulmonale, kutane).
• -Patienten ohne Begleitkrankheiten, Patienten mit AIDS, Organtransplantationen und andere Patienten mit Immunsuppression können ebenfalls mit Fluconazol behandelt werden.
• -Fluco axapharm sollte bei Kindern und Jugendlichen nicht zur Behandlung der Tinea capitis angewendet werden.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Tagesdosis von Fluconazol soll aufgrund der Art und des Schweregrades der Pilzinfektion bestimmt werden. Die meisten Fälle einer vaginalen Candidose sprechen auf eine Einmaldosis-Behandlung an. Die Therapie jener Infektionen, welche multiple Dosen erfordern, soll solange fortgesetzt werden, bis die klinischen Parameter oder die Laboruntersuchungen zeigen, dass die aktive Pilzinfektion abgeklungen ist. Eine zu kurze Behandlungsdauer kann zu Rezidiven der aktiven Infektion führen.
• -Bei der Behandlung invasiver Mykosen sollten auch die jeweils geltenden Behandlungs-Richtlinien der europäischen und amerikanischen Fachgesellschaften berücksichtigt werden. Ausserdem sollte bei der Festlegung auch die MHK der jeweiligen Spezies berücksichtigt werden.
• -Erwachsene
• - Indikation Dosierung Empfehlungen
• -Oropharyngeale Candidiasis Initialdosis 200-400 mg Bei stark immunkompromittierten
• - am ersten Tag, gefolgt Patienten kann die Behandlung ggf. über
• - von 100-200 mg einmal längere Zeit fortgesetzt werden.
• - täglich über 7-21 Tage
• - (bis zur Remission).
• -Oesophageale Candidose Initialdosis 200-400 mg Bei stark immunkompromittierten
• - am ersten Tag, gefolgt Patienten kann die Behandlungsdauer
• - von 100-200 mg einmal verlängert werden.
• - täglich für 14-30 Tage
• - (bis zur Remission).
• -Candidämie Initialdosis 800 mg am Die Behandlungsdauer hängt vom
• - ersten Tag, gefolgt von klinischen Ansprechen ab. Im
• - 400 mg einmal täglich. Allgemeinen wird empfohlen, die
• - Behandlung nach der ersten negativen
• - Blutkultur und nach klinischer
• - Besserung noch für weitere 2 Wochen
• - fortzusetzen.
• -Prophylaxe von Candidainfekti 200-400 mg einmal Die Behandlung sollte mehrere Tage vor
• -onen bei Patienten mit täglich, abhängig vom dem erwarteten Beginn der Neutropenie
• -anhaltender Neutropenie Risiko des Patienten begonnen und noch über weitere 7 Tage
• - eine Candidainfektion zu fortgesetzt werden, nachdem die
• - entwickeln. Neutrophilenzahl wieder auf >1000
• - Zellen/mm³ angestiegen ist.
• -Rezidivprophylaxe von 100-200 mg einmal Bei Patienten mit chronischer
• -Schleimhaut-Candidosen bei täglich oder 200 mg Immunsuppression sollte die Prophylaxe
• -immunkompromittierten dreimal wöchentlich. auf unbestimmte Zeit fortgeführt werden.
• -Patienten
• -Atrophische orale Candidiasis 50 mg einmal täglich Orale Therapie. Gleichzeitig muss eine
• - bei Gebissträgern über 14 Tage. antiseptische Behandlung des Gebisses
• - durchgeführt werden.
• -Akute vaginale Candidiasis 150 mg Fluconazol als Orale Therapie.
• - orale Einzeldosis.
• -Behandlung und Prophylaxe 150 mg jeden 3. Tag über Orale Therapie.
• -rezidivierender vaginaler insgesamt 3 Dosen (Tag
• -Candidosen 1, 4 und 7), anschliessen
• - d Erhaltungsdosis mit
• - 150 mg einmal wöchentlich
• - für 6 Monate.
• -Behandlung der Kryptokokken-M Initialdosis von 400 mg Bei lebensbedrohlichen Infektionen kann
• -eningitis an Tag 1, gefolgt von die Tagesdosis auf 800 mg erhöht
• - 200-400 mg einmal werden. Die Behandlungsdauer hängt vom
• - täglich. klinischen und mykologischen Ansprechen
• - ab. Sie beträgt in der Regel mindestens
• - 6-8 Wochen.
• -Rezidivprophylaxe einer 200 mg einmal täglich. Behandlungsdauer: unbegrenzt.
• -Kryptokokken-Meningitis bei
• -Patienten mit hohem
• -Rezidivrisiko (d.h.
• -HIV-Patienten oder
• -anderweitig immunkompromittie
• -rten Patienten)
• -Dermatomykosen (z.B. Tinea 150 mg einmal pro Woche Bei Tinea pedis kann eine Therapiedauer
• -pedis, Tinea corporis, Tinea oder 50 mg einmal von bis zu 6 Wochen erforderlich sein.
• -cruris) und Candidainfektione täglich über 2-4 Wochen.
• -n der Haut
• -Pityriasis versicolor 300-400 mg einmal
• - wöchentlich über 1-3
• - Wochen oder 50 mg einmal
• - täglich über 2-4 Wochen.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Fluconazole.
• +Excipients
• +Gélule:
• +Gélules à 50 mg: Lactose monohydraté 47 mg, amidon de maïs, silice colloïdale anhydre, sodium laurilsulfate (max. 0.009 mg de sodium), stéarate de magnésium.
• +Gélules à 150 mg: Lactose monohydraté 141 mg, amidon de maïs, silice colloïdale anhydre, sodium laurilsulfate (max. 0.027 mg de sodium), stéarate de magnésium.
• +Gélules à 200 mg: Lactose monohydraté 188 mg, amidon de maïs, silice colloïdale anhydre, sodium laurilsulfate (max. 0.036 mg de sodium), stéarate de magnésium.
• +Enveloppe de la gélule:
• +Gélules à 50 mg: Dioxyde de titane (E171), bleu brillant FCF (E133), gélatine.
• +Gélules à 150 mg: Dioxyde de titane (E171), bleu brillant FCF (E133), gélatine.
• +Gélules à 200 mg: Dioxyde de titane (E171), bleu brillant FCF (E133), 0.09 mg azorubine, gélatine.
• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Gélules à 50 mg, 150 mg, 200 mg.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Candidoses des muqueuses. Celles-ci comprennent l’infection de l’oropharynx et de l’œsophage, ainsi que les candidoses mucocutanées et les candidoses orales atrophiques chroniques (irritation chez les porteurs de prothèse dentaire).
• +Les patients sans comorbidités ainsi que les patients immunodéficients peuvent être traités.
• +Candidose vaginale aiguë ou récidivante.
• +Prophylaxie des infections à Candida chez les patients atteints de tumeurs malignes et prédisposés à ce type d’infections en raison d’une chimiothérapie anticancéreuse ou d’une radiothérapie.
• +Dermatomycoses, y compris tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, infections cutanées à Candida.
• +Pityriasis versicolor lorsqu’un traitement topique n’est pas envisageable ou ne s’est pas avéré suffisamment efficace.
• +L’utilisation dans le traitement de l’onychomycose n’est pas documentée cliniquement.
• +Candidémie.
• +Méningite à Cryptococcus et prophylaxie des récidives de cette maladie chez les patients sidéens. Chez certains patients atteints de méningite à Cryptococcus, l’effet antifongique du fluconazole se développe plus lentement que celui de l’amphotéricine B ou de l’association d’amphotéricine B et de flucytosine, mais il n’existe cependant pas de différence significative par rapport au taux de guérison.
• +Fluco axapharm peut également être utilisé pour traiter d’autres cryptococcoses (par ex. pulmonaire ou cutanée).
• +Les patients sans comorbidités, les patients sidéens, les transplantés et les autres patients immunosupprimés peuvent également être traités par fluconazole.
• +Fluco axapharm ne doit pas être utilisé pour le traitement de la teigne (tinea capitis) chez les enfants et les adolescents.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +La dose journalière de fluconazole doit être déterminée en fonction de la nature et du degré de sévérité de l’infection fongique. La plupart des cas de candidose vaginale répondent à l’administration d’une dose unique. Le traitement des infections qui nécessitent l’administration de doses multiples doit être poursuivi jusqu’à ce que les paramètres cliniques ou les analyses de laboratoire indiquent la disparition de l’infection fongique active. Un traitement de trop courte durée peut conduire à une récidive de l’infection active.
• +Les directives thérapeutiques en vigueur émanant des associations professionnelles européennes et américaines doivent également être prises en compte pour le traitement des mycoses invasives. En outre, lors de leur spécification, la concentration minimale inhibitrice (CMI) de chaque espèce doit être prise en compte.
• +Adultes
• + Indication Posologie Recommandations
• +Candidose oropharyngée Dose initiale de 200 à 400 Le traitement peut éventuellement
• + mg le premier jour, puis être poursuivi plus longtemps chez
• + 100 à 200 mg une fois par les patients fortement immunodéprimés
• + jour les jours suivants .
• + pendant 7 à 21 jours
• + (jusqu’à l’obtention d’une
• + rémission).
• +Candidose œsophagienne Dose initiale de 200 à 400 La durée du traitement peut être
• + mg le premier jour, puis prolongée chez les patients
• + 100 à 200 mg une fois par fortement immunodéprimés.
• + jour les jours suivants
• + pendant 14 à 30 jours
• + (jusqu’à l’obtention d’une
• + rémission).
• +Candidémie Dose initiale de 800 mg le La durée du traitement dépend de la
• + premier jour, puis 400 mg réponse clinique. En général, il est
• + une fois par jour les jours recommandé de poursuivre le
• + suivants. traitement pendant les 2 semaines
• + qui suivent la première hémoculture
• + négative et l’amélioration clinique.
• +Prophylaxie des infections à 200 à 400 mg une fois par Le traitement doit être instauré
• +Candida chez les patients jour, en fonction du risque plusieurs jours avant la date prévue
• +présentant une neutropénie du patient de développer d’apparition de la neutropénie et
• +persistante une infection à Candida. poursuivi pendant encore 7 jours
• + après l’atteinte d’un nombre de
• + neutrophiles >1000 cellules/mm³.
• +Prophylaxie des récidives de 100 à 200 mg une fois par Chez les patients présentant une
• +candidose des muqueuses chez jour ou 200 mg trois fois immunosuppression chronique, la
• +les patients immunodéprimés par semaine. prophylaxie doit être poursuivie
• + pour une durée indéterminée.
• +Candidose orale atrophique 50 mg une fois par jour Traitement par voie orale. Un
• +chez les porteurs de pendant 14 jours. traitement antiseptique de la
• +prothèses dentaires prothèse dentaire doit être
• + entrepris parallèlement.
• +Candidose vaginale aiguë 150 mg de fluconazole en Traitement par voie orale.
• + dose unique par voie orale.
• +Traitement et prophylaxie des 150 mg tous les 3 jours Traitement par voie orale.
• +candidoses vaginales pour un total de 3 doses
• +récidivantes (jour 1, 4 et 7), suivi
• + d'une dose d'entretien de
• + 150 mg une fois par semaine
• + pendant 6 mois.
• +Traitement de la méningite à Dose initiale de 400 mg le En cas d'infection menaçant le
• +Cryptococcus premier jour, puis 200 à pronostic vital, la dose journalière
• + 400 mg une fois par jour peut être augmentée à 800 mg. La
• + les jours suivants. durée du traitement dépend de la
• + réponse clinique et mycologique.
• + Elle est généralement d’au moins 6 à
• + 8 semaines.
• +Prophylaxie des récidives de 200 mg une fois par jour. Durée du traitement: illimitée.
• +méningite à Cryptococcus chez
• +les patients présentant un
• +risque élevé de récidive
• +(c.-à-d. les patients
• +séropositifs ou autrement
• +immunodéprimés)
• +Dermatomycoses (par ex. tinea 150 mg une fois par semaine Le tinea pedis peut cependant
• +pedis, tinea corporis, tinea ou 50 mg une fois par jour nécessiter une durée de traitement
• +cruris) et candidoses cutanées pendant 2 à 4 semaines. allant jusqu'à 6 semaines.
• +Pityriasis versicolor 300 à 400 mg une fois par
• + semaine pendant 1 à 3
• + semaines ou 50 mg une fois
• + par jour pendant 2 à 4
• + semaines.
• -Art der Anwendung
• -Fluconazol steht sowohl für die orale (Hartkapseln und Pulver zur Herstellung einer Suspension) als auch für die intravenöse Anwendung (Infusionslösung) zur Verfügung. Die Verabreichungsform hängt vom klinischen Zustand des Patienten ab.
• -Da die Bioverfügbarkeit bei oraler Gabe jener bei intravenöser Anwendung vergleichbar ist, ist eine Umstellung von der intravenösen auf eine orale Verabreichungsform (bzw. umgekehrt) ohne Dosisanpassung möglich.
• -Fluco axapharm kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Kinder und Jugendliche
• -Fluco axapharm Hartkapseln sind für die Anwendung bei Kindern nicht geeignet. Für Kinder müssen andere Fluconazol-Präparate mit geeigneter galenischer Form (orale Suspension oder Infusionslösung) verwendet werden. Insbesondere ist zu beachten, dass die nachfolgend genannten Dosierungsempfehlungen (in mg/kg) vor allem bei niedrigem Körpergewicht nicht in allen Fällen mit den verfügbaren Dosisstärken der Hartkapseln umgesetzt werden können.
• -Die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen erfolgt in Abhängigkeit vom Körpergewicht (siehe unten). Eine maximale Erhaltungsdosis von 400 mg pro Tag sollte dabei nicht überschritten werden. Fluconazol wird grundsätzlich einmal täglich verabreicht.
• -Zur Dosisanpassung bei pädiatrischen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion siehe Abschnitt "Patienten mit Nierenfunktionsstörungen" .
• -Die Therapiedauer hängt wie bei Erwachsenen vom klinischen und mykologischen Ansprechen der entsprechenden Infektion ab.
• -Jugendliche ab 12 Jahren
• -Kinder weisen eine höhere Fluconazol-Clearance auf als Erwachsene (siehe "Pharmakokinetik" , Abschnitt "Kinetik spezieller Patientengruppen" ). Bei Kindern wird mit einer Dosis von 3, 6 und 12 mg/kg eine vergleichbare Exposition erreicht wie bei Erwachsenen unter Dosen von 100, 200 und 400 mg. Bei Jugendlichen >12 Jahren muss abhängig von Körpergewicht und Stand der pubertären Entwicklung individuell beurteilt werden, ob für den Patienten die Erwachsenen-Dosis geeignet ist oder eine Dosisanpassung erfolgen muss. Im Falle einer Dosisanpassung werden folgende Dosierungen empfohlen:
• - Indikation Dosierung Empfehlungen
• -Invasive Candidosen* Initialdosis von 25 mg/kg am abhängig vom Schweregrad der Erkrankung.
• - ersten Tag (nicht mehr als Patienten mit systemischen Candidosen
• - 800 mg), gefolgt von 12 mg/kg sollten für mindestens 3 Wochen und bis
• - einmal täglich (nicht mehr mindestens 2 Wochen nach Abklingen der
• - als 400 mg) Symptome behandelt werden
• -Candidosen der Initialdosis 6 mg/kg, gefolgt
• -Schleimhäute von 3 mg/kg einmal täglich
• -Prophylaxe von 3-12 mg/kg einmal täglich abhängig von Schweregrad und Dauer der
• -Candidainfektionen vorliegenden Neutropenie (siehe Dosierung
• -bei immunkompromitti bei Erwachsenen)
• -erten Patienten
• -Kryptokokkenmeningit 6-12 mg/kg einmal täglich abhängig vom Schweregrad der Erkrankung
• -is
• -Rezidivprophylaxe 6 mg/kg einmal täglich
• -der Kryptokokkenmeni
• -ngitis bei Kindern
• -mit hohem Rezidivris
• -iko
• +Mode d’administration
• +Le fluconazole est disponible aussi bien pour une administration par voie orale (gélules ou poudre pour suspension) que pour une administration intraveineuse (solution pour perfusion). La voie d’administration dépend de l’état clinique du patient.
• +La biodisponibilité étant similaire entre l’administration par voie orale et intraveineuse, le passage d’une administration intraveineuse à une administration orale (ou vice versa) est possible sans ajustement posologique.
• +Fluco axapharm peut être pris avec ou sans nourriture.
• +Instructions posologiques particulières
• +Enfants et adolescents
• +Les gélules de Fluco axapharm ne conviennent pas à une utilisation chez les enfants. D’autres préparations de fluconazole sous une forme galénique appropriée (suspension orale ou solution pour perfusion) doivent être administrées aux enfants. Il faut en particulier tenir compte du fait que les recommandations posologiques suivantes (en mg/kg) ne peuvent pas être appliquées dans tous les cas avec les dosages de gélules disponibles, surtout lorsque le poids corporel est faible.
• +La posologie chez les enfants et les adolescents est fonction du poids corporel (voir ci-dessous). La dose d’entretien maximale de 400 mg par jour ne doit pas être dépassée. En principe, le fluconazole est administré une fois par jour.
• +Pour l’adaptation posologique chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale, voir la rubrique "Patients présentant des troubles de la fonction rénale" .
• +Comme c’est le cas chez les adultes, la durée du traitement dépend de la réponse clinique et mycologique à l’infection correspondante.
• +Adolescents à partir de 12 ans
• +La clairance du fluconazole est plus élevée chez les enfants que chez les adultes (voir "Pharmacocinétique" , rubrique "Cinétique pour certains groupes de patients" ). L’exposition des enfants aux doses de 3, 6 et 12 mg/kg est comparable à celle obtenue chez les adultes aux doses de 100, 200 et 400 mg. Chez les adolescents >12 ans, une évaluation individuelle doit être effectuée en fonction du poids corporel et du stade de développement pubertaire afin de déterminer si la dose pour adulte est adaptée ou un ajustement posologique est nécessaire. En cas d’ajustement posologique, les posologies suivantes sont recommandées:
• + Indication Posologie Recommandations
• +Candidoses invasives* Dose initiale de 25 selon le degré de sévérité de l’affection.
• + mg/kg le premier jour Les patients atteints de candidose systémique
• + (max. 800 mg), suivie doivent être traités pendant au moins 3
• + de 12 mg/kg une fois semaines et jusqu’à au moins 2 semaines après
• + par jour (max. 400 mg) la disparition des symptômes.
• +Candidoses des muqueuses Dose initiale de 6
• + mg/kg, suivie de 3
• + mg/kg une fois par jour
• +Prophylaxie des 3-12 mg/kg une fois par selon le degré de sévérité et la durée de la
• +infections à Candida jour neutropénie présente (voir posologie chez les
• +chez les patients adultes)
• +immunodéprimés
• +Méningite à Cryptococcus 6-12 mg/kg une fois par selon le degré de sévérité de l’affection
• + jour
• +Prophylaxie des 6 mg/kg une fois par
• +récidives de méningite jour
• +à Cryptococcus chez les
• +enfants présentant un
• +risque élevé de récidive
• -*Für die Behandlung der invasiven Candidosen wird das Dosierungsschema für pädiatrische Patienten empfohlen, um eine systemische Exposition zu erreichen, die mit der von Erwachsenen vergleichbar ist, d.h. um eine AUC0-24 zwischen 400-800 mg*h/l zu halten.
• -Ältere Patienten
• -Falls die Nierenfunktion nicht eingeschränkt ist (siehe dort), ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Fluconazol wird überwiegend unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Bei einer Einmaldosis ist keine Dosierungsanpassung erforderlich.
• -Im Falle mehrerer Fluco axapharm Gaben sollten Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine Anfangsdosis zwischen 50 und 400 mg erhalten. Danach soll die tägliche Dosis (abhängig von der Indikation) wie folgt angepasst werden.
• - Kreatinin-Clearance (ml/min) Prozent der empfohlenen Dosis
• ->50 100%
• -≤50 (ohne Dialyse) 50%
• -Hämodialyse 100% nach jeder Hämodialyse
• +* Pour le traitement des candidoses invasives, le schéma posologique recommandé pour les patients pédiatriques vise à atteindre une exposition systémique comparable à celle observée chez l’adulte, c’est-à-dire le maintien d’une ASC0-24 comprise entre 400 et 800 mg*h/l.
• +Patients âgés
• +Si la fonction rénale est normale (voir ci-dessous), il n’est pas nécessaire de modifier la posologie.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Le fluconazole est principalement excrété avec l’urine sous forme inchangée. En cas de traitement par dose unique, il n’est pas nécessaire de modifier la posologie.
• +Lorsqu’un traitement par doses multiples de Fluco axapharm est nécessaire chez des patients présentant une insuffisance rénale, une dose initiale de 50 à 400 mg doit être administrée. Ensuite, la dose journalière (selon l’indication) doit être adaptée comme suit.
• + Clairance de la créatinine (ml/min) Pourcentage de la dose recommandée
• +>50 100%
• +≤50 (sans dialyse) 50%
• +Hémodialyse 100% après chaque hémodialyse
• -Wenn nur die Serum-Kreatininwerte (Ccr) bekannt sind, kann die Kreatinin-Clearance (Cl) mit der folgenden Formel abgeschätzt werden:
• +Si seule la concentration de la créatinine sérique (Ccr) est connue, la clairance de la créatinine (Cl) peut être estimée au moyen de la formule suivante:
• -Frauen: 0.85 x obiger Wert
• -Diese Anpassung in Abhängigkeit von der Kreatinin-Clearance gilt auch für Kinder und Jugendliche (siehe auch Dosierungsempfehlung für "Kinder und Jugendliche" ).
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Da nur begrenzte Daten zu Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vorliegen, muss Fluconazol bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht angewendet werden.
• -Kontraindikationen
• --Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Fluconazol oder einen der Hilfsstoffe von Fluco axapharm sowie gegenüber anderen Azol-Verbindungen.
• --Gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, welche über das Cytochrom P450-Isoenzym CYP3A4 metabolisiert werden und das QT-Intervall verlängern können, wie z.B. Amiodaron, Chinidin, Erythromycin oder Sertindol (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -QT-Dauer
• -Eine thorough QT study liegt für Fluconazol nicht vor. Einige Azole wurden jedoch mit einer Verlängerung des QT-Intervalls im EKG in Verbindung gebracht, und nach der Markteinführung von Fluconazol wurde sehr selten über Fälle einer QTc-Verlängerung und über Torsades de Pointes berichtet. Fluconazol muss daher bei Vorliegen potentiell proarrhythmischer Risikofaktoren mit Vorsicht angewandt werden. Diese Risikofaktoren umfassen eine kongenitale oder erworbene QT-Verlängerung, Kardiomyopathien (insbesondere bei Vorliegen einer Herzinsuffizienz), vorbestehende symptomatische Arrhythmien, Sinusbradykardie und Störungen des Elektrolythaushaltes (wie insbesondere Hypokaliämie). Das Risiko ist ausserdem erhöht bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel, die bekanntermassen das QTc-Intervall verlängern. Dies gilt insbesondere für CYP3A4-Substrate mit Potential für eine QT-Verlängerung sowie für Antiarrhythmika wie Amiodaron.
• -Die gleichzeitige Behandlung mit solchen Arzneimitteln kann daher kontraindiziert sein (siehe auch "Interaktionen" und "Kontraindikationen" ).
• -Vor Beginn und während der Behandlung mit Fluconazol muss der Elektrolythaushalt überwacht und Störungen wie Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypocalciämie ggf. ausgeglichen werden.
• -Hepatotoxizität
• -Unter Fluconazol wurden seltene Fälle schwerer Hepatotoxizität beobachtet, einschliesslich solcher mit letalem Ausgang, vorwiegend bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen. In Fällen von Hepatotoxizität, die im Zusammenhang mit Fluconazol stehen, konnte keine offensichtliche Beziehung zu Tagesgesamtdosis, Behandlungsdauer, Geschlecht oder Alter des Patienten festgestellt werden. Im Allgemeinen war die Hepatotoxizität von Fluconazol nach Behandlungsabbruch reversibel.
• -Während der Behandlung mit Fluconazol müssen regelmässig Leberfunktionstests durchgeführt werden. Patienten, bei denen sich während der Fluconazol-Behandlung abnorme Leberfunktionswerte entwickeln, sollten im Hinblick auf die Entwicklung einer schwerwiegenderen Leberschädigung überwacht werden. Fluconazol soll abgesetzt werden, falls sich klinische Hinweise auf eine Lebererkrankung entwickeln, die Fluconazol zugeordnet werden kann.
• -Bei Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen sollte Fluconazol mit Vorsicht verabreicht werden.
• -Hautreaktionen
• -In seltenen Fällen haben Patienten während der Behandlung mit Fluconazol schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, AGEP (akute generalisierte exanthematische Pustulose) oder DRESS-Syndrom entwickelt. Ein DRESS-Syndrom (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) ist dabei gekennzeichnet durch drei oder mehr der folgenden Symptome: Hautreaktion (wie Exanthem oder exfoliative Dermatitis), Eosinophilie, Fieber und Lymphadenopathie sowie ein oder mehrere systemische Komplikationen wie Hepatitis, Myokarditis, Nephritis, Perikarditis, interstitielle Pneumonie oder Vaskulitis. Das DRESS-Syndrom kann mit einer Latenz von mehreren Wochen auftreten.
• -Falls bei einem Patienten, der wegen einer oberflächlichen Pilzinfektion behandelt wird, ein Exanthem auftritt, das mit Fluconazol in Zusammenhang gebracht werden kann, soll die Behandlung abgebrochen werden. Falls sich bei Patienten mit invasiven/systemischen Pilzinfektionen Exantheme entwickeln, sollten sie engmaschig überwacht und Fluconazol abgesetzt werden, falls es zu bullösen Hautveränderungen, einem Erythema multiforme oder zusätzlichen systemischen Symptomen wie Fieber oder Lymphadenopathie kommt.
• -AIDS-Patienten sind anfälliger für das Entstehen schwerer Hautreaktionen.
• -Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter
• -Es liegen Berichte über kongenitale Anomalien bei Kindern vor, deren Mütter während der Schwangerschaft (insbesondere im ersten Trimester) gegenüber Fluconazol exponiert waren (siehe "Schwangerschaft/Stillzeit" ). Auch über Spontanaborte wurde berichtet. Frauen im gebärfähigen Alter sollten daher während der Therapie sowie bis ca. 1 Woche (d.h. 5 bis 6 Halbwertszeiten) nach der letzten Dosis eine zuverlässige Kontrazeptionsmethode anwenden.
• -Endokrine Effekte
• -Unter der Anwendung von Azol-Antimykotika (einschliesslich Fluconazol) wurde über eine Nebennierenrinden (NNR)-Insuffizienz berichtet. Diese war in den meisten Fällen reversibel. Insbesondere Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren für eine NNR-Insuffizienz sowie solche unter einer systemischen Glucocorticoidtherapie sollten diesbezüglich überwacht werden.
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sollte Fluconazol mit Vorsicht verabreicht werden (siehe auch "Spezielle Dosierungsanweisungen" ).
• -Interaktionen
• -Fluconazol ist ein mittelstarker Inhibitor der Cytochrom P450 Isoenzyme CYP2C9 und CYP3A4 sowie ein Inhibitor von Isoenzym CYP2C19. Die Verabreichung von Fluconazol an Patienten, welche gleichzeitig Substanzen einnehmen, die über CYP2C9, CYP2C19 oder CYP3A4 metabolisiert werden, kann zu erhöhten Serumspiegeln dieser Substanzen führen (siehe "Interaktionen" ). Wenn diese Substanzen eine geringe therapeutische Breite haben, sollen die Patienten sorgfältig überwacht werden.
• -Überempfindlichkeit
• -Selten wurden Anaphylaxien beschrieben.
• -Hilfsstoffe
• -Dieses Arzneimittel enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Hartkapsel, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Die Fluco axapharm 200 mg Hartkapsel enthält Azorubin (E122), dieser Azo-Farbstoff kann allergische Reaktionen hervorrufen.
• -Interaktionen
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -Fluconazol ist ein mittelstarker Inhibitor der hepatischen Enzyme CYP3A4 und CYP2C9 sowie auch ein Inhibitor von CYP2C19. Aufgrund dieser Eigenschaften weist der Wirkstoff ein erhebliches Interaktionspotential auf, und es ist nicht möglich, sämtliche potentiellen Interaktionspartner hier namentlich zu nennen. Bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel sollte daher grundsätzlich auch deren Fachinformation herangezogen werden, um sich über deren Metabolisierungswege sowie über eventuell erforderliche Dosisanpassungen (oder andere Massnahmen) zu informieren. Dies gilt insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion sowie bei multiplen Komedikationen.
• -Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Fluconazol
• -Rifampicin
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol mit Rifampicin, einem starken CYP-Enzym-Induktor, führte zu einer Abnahme der Fluconazol-AUC (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) um 25% und zu einer Verkürzung der Halbwertszeit von Fluconazol um 20%. Bei gleichzeitiger Rifampicintherapie kann daher eine Dosiserhöhung von Fluconazol erforderlich sein.
• -Der Einfluss anderer Enzyminduktoren wurde nicht untersucht. Es ist jedoch davon auszugehen, dass eine Komedikation mit anderen starken CYP3A4-Induktoren (wie z.B. Carbamazepin, Phenytoin, Mitotan, Enzalutamid oder Johanniskraut-Präparaten) zu vergleichbaren Veränderungen führt. Dabei ist zu beachten, dass eine Enzyminduktion über mindestens 4 Wochen nach Absetzen des jeweiligen Induktors anhalten kann.
• -Hydrochlorothiazid
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Hydrochlorothiazid (Mehrfachdosen) und Fluconazol führte zu einem Anstieg der Fluconazol-Plasmakonzentration um 40%. Bei Gesunden ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sollte diese Erhöhung der Fluconazol-Exposition jedoch berücksichtigt werden.
• -Einfluss von Fluconazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• -Fluconazol kann bei gleichzeitiger Verabreichung zusammen mit Arzneimitteln, die über CYP2C9, CYP2C19 oder CYP3A4 metabolisiert werden, zu erhöhten Serumspiegeln dieser Substanzen führen. Entsprechend kann das Risiko für unerwünschte Wirkungen erhöht sein. Die daraus resultierenden Konsequenzen sind abhängig vom jeweiligen Wirkstoff und dessen therapeutischer Breite. Patienten mit derartigen Komedikationen müssen daher sorgfältig überwacht werden und ggf. ist eine Dosisanpassung in Betracht zu ziehen. Hierbei ist zu beachten, dass die enzyminhibierenden Effekte von Fluconazol aufgrund seiner langen Halbwertszeit 4 bis 5 Tage über das Absetzen hinaus anhalten. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Substanzen mit engem therapeutischem Fenster (wie z.B. Ciclosporin) sollten deren Plasmaspiegel daher auch nach Absetzen von Fluconazol überwacht und ggf. die Dosis angepasst werden.
• -Zu beachten ist auch, dass im Falle von Arzneimitteln, bei welchen der Wirkstoff als Prodrug appliziert und unter wesentlicher Beteiligung von CYP3A4, CYP2C9 oder CYP2C19 in den aktiven Wirkstoff umgewandelt wird, die gleichzeitige Anwendung eines Enzyminhibitors wie Fluconazol zu einer klinisch relevanten Abnahme der Plasmakonzentrationen des aktiven Wirkstoffes und damit zu einer reduzierten Wirksamkeit führen kann. Dies gilt z.B. für Losartan. Im Falle einer Komedikation mit Fluconazol sollte der Blutdruck dieser Patienten engmaschig überwacht werden. Weitere Beispiele sind Carbamazepin, Clopidogrel, Primidon oder Valproinsäure.
• -CYP3A4-Substrate
• -In klinischen Studien führte die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol zusammen mit CYP3A4-Substraten zu einer Erhöhung der Substrat-Exposition. Bei gleichzeitiger Anwendung von Fluconazol zusammen mit CYP3A4-Substraten, welche das Potential aufweisen, die QT-Dauer zu verlängern, ist dadurch das Risiko für ventrikuläre Tachyarrhythmien einschliesslich Torsades de Pointes erhöht. Die gleichzeitige Anwendung zusammen mit solchen Wirkstoffen ist daher kontraindiziert. Dies gilt z.B. für Amiodaron, Chinidin, Erythromycin oder Sertindol.
• -CYP2C9/CYP2C19-Substrate
• -Die gleichzeitige Gabe von Fluconazol zusammen mit Substraten von CYP2C9 bzw. CYP2C19 kann zu einer erhöhten Exposition dieser Wirkstoffe führen. Patienten, die gleichzeitig mit Fluconazol und Substraten dieser Isoenzyme behandelt werden, sollten engmaschig auf unerwünschte Wirkungen überwacht werden.
• -Die folgende Tabelle zeigt Beispiele von Arzneimitteln, deren Pharmakokinetik durch Fluconazol beeinflusst werden kann. Die Auflistung erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit. Bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel zusammen mit Fluconazol sollte daher grundsätzlich auch deren Fachinformation herangezogen werden. Ähnliche Effekte sind auch bei anderen, nicht erwähnten Wirkstoffen zu erwarten, die ebenfalls Substrate von CYP3A4, CYP2C9 oder CYP2C19 sind.
• -Die nachfolgenden Empfehlungen sind wie folgt definiert:
• -- "Kontraindiziert" : Substrate von CYP3A4, CYP2C9 oder CYP2C19 mit potentiell schwerwiegenden und unter Umständen irreversiblen unerwünschten Wirkungen (wie z.B. Torsades de Pointes, Rhabdomyolyse, etc.). Das Arzneimittel darf unter keinen Umständen zusammen mit Fluconazol verabreicht werden (siehe "Kontraindikationen" ).
• -- "Nicht empfohlen" : Substrate von CYP3A4, CYP2C9 oder CYP2C19, bei denen erhöhte oder reduzierte Plasmakonzentrationen mit einem deutlich erhöhten Risiko für klinisch relevante unerwünschte Wirkungen einhergehen bzw. bei welchen eine reduzierte Wirksamkeit ein relevantes Risiko für den Patienten darstellt. Eine Anwendung des jeweiligen Arzneimittels während der Behandlung oder in den ersten beiden Wochen nach Absetzen von Fluconazol sollte vermieden werden, sofern nicht der Nutzen die potentiell erhöhten Risiken überwiegt. Falls aufgrund fehlender Alternativen bzw. einer Unverträglichkeit gegenüber den alternativen Wirkstoffen eine gleichzeitige Verabreichung unvermeidbar ist, muss der Patient sorgfältig und engmaschig überwacht und ggf. die Dosierung des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels angepasst werden. Für Wirkstoffe, für welche Zielkonzentrationen definiert sind, wird empfohlen, die Plasmakonzentrationen zu überwachen (sogenanntes "Therapeutic Drug Monitoring" , TDM).
• -- "Mit Vorsicht anwenden" : Substrate von CYP3A4, CYP2C9 oder CYP2C19, bei denen erhöhte oder reduzierte Plasmakonzentrationen ein klinisch relevantes Risiko darstellen können. Wird das Arzneimittel zusammen mit Fluconazol angewendet, so wird eine sorgfältige Überwachung empfohlen. Für Wirkstoffe, für welche Zielkonzentrationen definiert sind, wird ein TDM empfohlen. Ggf. muss die Dosierung des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels angepasst werden.
• -- "Anwendung möglich" : keine klinisch relevante Interaktion. Eine gleichzeitige Anwendung des Wirkstoffes zusammen mit Fluconazol ist möglich, und eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• - Art der Empfehlung Beispiele für betroffene Wirkstoffe
• -Kontraindiziert CYP3A4-Substrate, für welche eine QT-verlängernde Wirkung bekannt ist (z.B.
• - Amiodaron, Chinidin, Citalopram, Erythromycin, Sertindol)
• -Nicht empfohlen durch CYP3A4 metabolisierte Ergot-Alkaloide Venetoclax (während der
• - Aufdosierung) Voriconazol verschiedene antineoplastische Wirkstoffe (z.B.
• - Olaparib, Vinca-Alkaloide)
• -Mit Vorsicht (und Abrocitinib Aprepitant Avanafil kurzwirksame Benzodiazepine (z.B. Midazolam,
• -ggf. unter Dosisanpa Triazolam) Calciumantagonisten (z.B. Amlodipin, Felodipin) Carbamazepin
• -ssung) anwenden Celecoxib Ciclosporin Everolimus Isavuconazol Ivabradin Ivacaftor durch
• - CYP3A4 metabolisierte Glukokortikoide Methadon NSARs (z.B. Diclofenac,
• - Ibuprofen, Naproxen) kurzwirksame Opiate (Alfentanil, Fentanyl) langwirksame
• - Opiate (z.B. Oxycodon) Protonenpumpeninhibitoren Ranolazin Sildenafil
• - Sirolimus Statine Sulfonylharnstoffe Tacrolimus Tadalafil Theophyllin
• - trizyklische Antidepressiva (Amitriptylin, Nortriptylin) Vardenafil Vitamin
• - K-Antagonisten verschiedene antineoplastische Wirkstoffe (z.B. Bortezomib,
• - Cyclophosphamid, Gefitinib, Ibrutinib, Tofacitinib) verschiedene antivirale
• - Wirkstoffe (z.B. Atazanavir, Darunavir, Nevirapin, Tipranavir, Zidovudin)
• - Zopiclon
• -evtl. Dosisanpassung Bosentan Carbamazepin Johanniskrautpräparate Phenobarbital Phenytoin
• - von Fluconazol Rifabutin/Rifampicin
• -erforderlich
• +Femmes: résultat de la formule ci-dessus, multiplié par 0.85
• +Cet ajustement en fonction de la clairance de la créatinine s’applique également aux enfants et aux adolescents (voir aussi la recommandation posologique pour "Enfants et adolescents" ).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Les données disponibles chez les patients atteints d’insuffisance hépatique étant limitées, le fluconazole doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique.
• +Contre-indications
• +-Hypersensibilité connue au fluconazole ou à l’un des excipients de Fluco axapharm, ainsi qu’à d’autres dérivés azolés.
• +-Traitement simultané par des médicaments métabolisés par l’iso-enzyme CYP3A4 du cytochrome P450 et susceptibles d’allonger l’intervalle QT, tels que l’amiodarone, la quinidine, l’érythromycine ou le sertindole (voir "Mises en garde et précautions" ).
• +Mises en garde et précautions
• +Intervalle QT
• +Il n’existe pas d’étude approfondie de l’intervalle QT du fluconazole. Certains dérivés azolés ont toutefois été mis en relation avec un allongement du segment QT sur l’ECG, et de très rares cas d’allongements de l’intervalle QTc ainsi que de torsades de pointes ont été rapportés depuis l’introduction du fluconazole sur le marché. En présence de facteurs de risque potentiels de proarythmies, le fluconazole doit donc être utilisé avec prudence. Ces facteurs de risque englobent un allongement congénital ou acquis de l’intervalle QT, des cardiomyopathies (en particulier en présence d’une insuffisance cardiaque), des arythmies symptomatiques préexistantes, une bradycardie sinusale et des déséquilibres électrolytiques (en particulier une hypokaliémie). En outre, le risque est augmenté en cas de traitement concomitant par d’autres médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc. Cela vaut en particulier pour les substrats du CYP3A4 ayant un potentiel d’allongement de l’intervalle QT et pour les antiarythmiques tels que l’amiodarone.
• +Le traitement simultané par des médicaments de ce type peut par conséquent être contre-indiqué (voir aussi "Interactions" et "Contreindications" ).
• +Avant de débuter et pendant le traitement par le fluconazole, l’équilibre électrolytique doit être surveillé et tout déséquilibre tel qu’une hypokaliémie, une hypomagnésémie et une hypocalcémie doit être corrigé.
• +Hépatotoxicité
• +De rares cas d’hépatotoxicité sévère ont été observés avec le fluconazole, dont certains ont eu une issue fatale, en particulier chez des patients atteints de graves maladies de fond. Dans les cas d’hépatotoxicité liée au fluconazole, aucune relation manifeste avec la dose journalière totale, la durée du traitement, le sexe ou l’âge des patients n’a été constatée. En règle générale, l’hépatotoxicité du fluconazole était réversible après l’arrêt du traitement.
• +Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués régulièrement durant un traitement par le fluconazole. Les patients qui, lors du traitement par le fluconazole, présentent des valeurs anormales des tests de la fonction hépatique doivent être surveillés afin de prévenir le développement d’une lésion hépatique plus grave. Le traitement par le fluconazole doit être arrêté lors de l’apparition d’indices cliniques d’une affection hépatique pouvant être imputée au fluconazole.
• +La prudence est de rigueur lors de l’administration de fluconazole à des patients présentant des troubles préexistants de la fonction hépatique.
• +Réactions cutanées
• +Dans des cas rares, des patients ont développé, durant le traitement par le fluconazole, des réactions cutanées sévères telles qu’un syndrome de Stevens-Johnson, une nécrolyse épidermique toxique, une PEAG (pustulose exanthématique aiguë généralisée) ou un syndrome DRESS. Un syndrome DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) est caractérisé par trois des symptômes suivants ou plus: réaction cutanée (telle qu’exanthème ou dermite exfoliative), éosinophilie, fièvre et lymphadénopathie ainsi qu’une ou plusieurs complications systémiques telles qu’hépatite, myocardite, néphrite, péricardite, pneumonie interstitielle ou vasculite. Le syndrome DRESS peut survenir avec une latence de plusieurs semaines.
• +En cas d’apparition d’un exanthème pouvant être mis en relation avec le fluconazole chez un patient traité pour une infection fongique superficielle, le traitement doit être arrêté. Lorsqu’un exanthème apparaît chez un patient atteint d’une infection fongique invasive/systémique, une surveillance stricte s’impose et l’administration de fluconazole doit être arrêtée si des éruptions bulleuses, un érythème multiforme ou des symptômes systémiques supplémentaires tels que fièvre ou lymphadénopathie se développent.
• +Les patients sidéens sont davantage exposés à l’apparition de réactions cutanées graves.
• +Utilisation chez les femmes en âge de procréer
• +Des cas d’anomalies congénitales ont été rapportés chez des enfants dont les mères avaient été exposées au fluconazole pendant la grossesse (surtout pendant le premier trimestre) (voir "Grossesse, Allaitement" ). Des cas d’avortements spontanés ont également été rapportés. Par conséquent, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement et environ 1 semaine (c.-à-d. 5 à 6 demi-vies) après la dernière dose du traitement.
• +Effets endocriniens
• +Une insuffisance surrénalienne a été rapportée dans le cadre de l’utilisation d’antifongiques azolés (y compris le fluconazole). Celle-ci était réversible dans la plupart des cas. Il convient de surveiller sur ce point en particulier les patients ayant des facteurs de risque préexistants d’insuffisance surrénalienne et ceux traités par un glucocorticoïde systémique.
• +Insuffisance rénale
• +Chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale, la prudence est de rigueur lors de l’administration de fluconazole (voir aussi "Instructions posologiques particulières" ).
• +Interactions
• +Le fluconazole est un inhibiteur modéré des iso-enzymes CYP2C9 et CYP3A4 du cytochrome P450, ainsi qu’un inhibiteur de l’iso-enzyme CYP2C19. L’administration de fluconazole à des patients recevant en même temps des substances métabolisées par le CYP2C9, le CYP2C19 ou le CYP3A4 peut entraîner une élévation des taux sériques de ces substances (voir "Interactions" ). Lorsque ces substances ont une marge thérapeutique étroite, les patients doivent être surveillés attentivement.
• +Hypersensibilité
• +De rares cas d’anaphylaxie ont été décrits.
• +Excipients
• +Ce médicament contient du lactose monohydraté. Les patients atteints de la rare intolérance héréditaire au galactose, d’un déficit en lactase de Lapp ou d’une malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament. Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par gélule, c.-à-d. il est essentiellement "sans sodium" .
• +La gélule de Fluco axapharm à 200 mg contient de l’azorubine (E122), un colorant azoïque pouvant provoquer des réactions allergiques.
• +Interactions
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Le fluconazole est un inhibiteur modéré des enzymes hépatiques CYP3A4 et CYP2C9, ainsi qu’un inhibiteur du CYP2C19. En raison de ces propriétés, le principe actif possède un potentiel d’interactions considérable et il n’est pas possible de nommer ici tous les partenaires d’interaction potentiels. En cas d’administration concomitante d’autres médicaments, il convient donc en principe de consulter aussi leurs informations professionnelles respectives afin de s’informer sur leurs voies métaboliques et sur les ajustements posologiques (ou d’autres mesures) éventuellement nécessaires. Cela s’applique en particulier chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale ainsi que chez ceux qui prennent plusieurs comédications.
• +Influence d’autres substances sur la pharmacocinétique du fluconazole
• +Rifampicine
• +L’administration concomitante de fluconazole et de rifampicine, un inducteur puissant des enzymes CYP, a entraîné une réduction de 25% de l’ASC (aire sous la courbe de concentration en fonction du temps) du fluconazole et de 20% de la demi-vie du fluconazole. Lors d’un traitement concomitant par la rifampicine, une augmentation de la dose de fluconazole peut donc s’avérer nécessaire.
• +L’influence d’autres inducteurs enzymatiques n’a pas été étudiée. Il est toutefois vraisemblable que l’administration concomitante d’autres inducteurs puissants du CYP3A4 (tels que carbamazépine, phénytoïne, mitotane, enzalutamide ou préparations de millepertuis) entraîne des modifications comparables. Il faut dès lors prendre en compte le fait qu’une induction enzymatique peut persister au moins 4 semaines après l’arrêt de l’inducteur.
• +Hydrochlorothiazide
• +L’administration concomitante d’hydrochlorothiazide (doses multiples) et de fluconazole a entrainé une augmentation de 40% de la concentration plasmatique du fluconazole. Chez les sujets sains, aucune adaptation posologique n’est nécessaire. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, il faut toutefois tenir compte de cette exposition accrue au fluconazole.
• +Influence du fluconazole sur la pharmacocinétique d’autres substances
• +En cas d’administration concomitante avec des médicaments métabolisés par le CYP2C9, le CYP2C19 ou le CYP3A4, le fluconazole peut entraîner une élévation des taux sériques de ces substances. Le risque d’effets indésirables peut être augmenté en conséquence. Les répercussions de cette association dépendent du principe actif et de sa marge thérapeutique. Les patients recevant des traitements concomitants de ce type doivent par conséquent être étroitement surveillés et un ajustement posologique est éventuellement à envisager. Il faut tenir compte du fait que l’effet inhibiteur enzymatique du fluconazole persiste 4 à 5 jours au-delà de l’arrêt du traitement en raison de sa longue demi-vie. En cas d’administration concomitante de substances présentant une fenêtre thérapeutique étroite (telles que la ciclosporine), leur concentration plasmatique doit donc également être surveillée après l’arrêt du fluconazole et la dose doit éventuellement être adaptée.
• +Il faut également tenir compte du fait qu’en cas d’utilisation de médicaments dont le principe actif est appliqué en tant que prodrogue et la transformation en fraction active implique une participation importante du CYP3A4, du CYP2C9 ou du CYP2C19, l’administration concomitante d’un inhibiteur enzymatique tel que le fluconazole peut entraîner une diminution cliniquement significative des concentrations plasmatiques de la fraction active et ainsi une efficacité réduite. Ceci s’applique par ex. au losartan. Dans le cas d’un traitement concomitant par le fluconazole, la pression artérielle de ces patients doit être étroitement surveillée. D’autres exemples sont la carbamazépine, le clopidogrel, la primidone ou l’acide valproïque.
• +Substrats du CYP3A4
• +Dans des études cliniques, l’administration concomitante de fluconazole et de substrats du CYP3A4 a entraîné une augmentation de l’exposition à ces substrats. En cas d’administration concomitante de fluconazole et de substrats du CYP3A4 ayant le potentiel d’allonger l’intervalle QT, le risque de tachyarythmies ventriculaires, y compris de torsades de pointes, est ainsi accru. L’administration concomitante de fluconazole avec de tels principes actifs est donc contre-indiquée. Ceci s’applique par ex. à l’amiodarone, à la quinidine, à l’érythromycine ou au sertindole.
• +Substrats du CYP2C9/CYP2C19
• +L’administration concomitante de fluconazole et de substrats du CYP2C9 ou du CYP2C19 peut entraîner une exposition accrue à ces principes actifs. Les patients traités à la fois par du fluconazole et des substrats de ces iso-enzymes doivent faire l’objet d’une surveillance étroite quant aux effets indésirables.
• +Le tableau suivant présente des exemples de médicaments dont la pharmacocinétique peut être influencée par le fluconazole. Cette liste ne prétend pas être exhaustive. En cas d’administration concomitante d’autres médicaments et de fluconazole, il convient donc en principe de consulter aussi leurs informations professionnelles respectives. Des effets similaires sont également à prévoir avec d’autres principes actifs qui sont aussi des substrats du CYP3A4, du CYP2C9 ou du CYP2C19.
• +Les recommandations suivantes sont définies comme suit:
• +- "Contreindiqué" : substrats du CYP3A4, du CYP2C9 ou du CYP2C19 associés à des effets indésirables potentiellement graves et irréversibles dans certains cas (par ex. torsades de pointes, rhabdomyolyse, etc.). Le médicament ne doit en aucun cas être co-administré avec du fluconazole (voir "Contreindications" ).
• +- "Déconseillé" : substrats du CYP3A4, du CYP2C9 ou du CYP2C19 s’accompagnant d’une augmentation ou d’une réduction des concentrations plasmatiques associées à un risque significativement accru d’effets indésirables cliniquement pertinents ou dont une efficacité réduite représente un risque pertinent pour le patient. L’utilisation de ce type de médicament pendant le traitement ou au cours des deux semaines suivant l’arrêt du fluconazole doit être évitée, sauf si le bénéfice l’emporte sur les risques potentiellement accrus. Si, en raison de l’absence d’alternatives ou d’une intolérance aux autres principes actifs, l’administration concomitante est inévitable, le patient doit faire l’objet d’une surveillance minutieuse et étroite, et la posologie du médicament co-administré doit éventuellement être adaptée. Pour les principes actifs pour lesquels des concentrations cibles sont définies, il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques ( "Therapeutic Drug Monitoring" , TDM).
• +- "À utiliser avec précaution" : substrats du CYP3A4, du CYP2C9 ou du CYP2C19 pour lesquels des concentrations plasmatiques accrues ou réduites peuvent représenter un risque cliniquement pertinent. Si le médicament est co-administré avec le fluconazole, une surveillance minutieuse est recommandée. Pour les principes actifs pour lesquels des concentrations cibles sont définies, un TDM est recommandé. La posologie du médicament co-administré doit éventuellement être adaptée.
• +- "Utilisation possible" : aucune interaction cliniquement pertinente. L’utilisation concomitante du principe actif et de fluconazole est possible et aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
• + Type de recommandati Exemples de principes actifs concernés
• +on
• +contre-indiqué substrats du CYP3A4 connus pour allonger l’intervalle QT (par ex. amiodarone,
• + quinidine, citalopram, érythromycine, sertindole)
• +déconseillé alcaloïdes de l’ergot de seigle métabolisés par le CYP3A4 vénétoclax (pendant
• + la titration de dose) voriconazole différents principes actifs
• + antinéoplasiques (par ex. olaparib, vinca-alcaloïdes)
• +à utiliser avec abrocitinib aprépitant avanafil benzodiazépines de courte durée d’action (par
• +précaution (et ex. midazolam, triazolam) inhibiteurs calciques (par ex. amlodipine,
• +éventuellement avec félodipine) carbamazépine célécoxib ciclosporine évérolimus isavuconazole
• +un ajustement ivabradine ivacaftor glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4 méthadone
• +posologique) AINS (par ex. diclofénac, ibuprofène, naproxène) opiacés de courte durée
• + d’action (alfentanil, fentanyl) opiacés de longue durée d’action (par ex.
• + oxycodone) inhibiteurs de la pompe à protons ranolazine sildénafil sirolimus
• + statines sulfonylurées tacrolimus tadalafil théophylline antidépresseurs
• + tricycliques (amitriptyline, nortriptyline) vardénafil antagonistes de la
• + vitamine K différents principes actifs antinéoplasiques (par ex. bortézomib,
• + cyclophosphamide, géfitinib, ibrutinib, tofacitinib) différents principes
• + actifs antiviraux (par ex. atazanavir, darunavir, névirapine, tipranavir,
• + zidovudine) zopiclone
• +ajustement posologiq bosentan carbamazépine préparations de millepertuis phénobarbital phénytoïne
• +ue du fluconazole rifabutine/rifampicine
• +éventuellement
• +nécessaire
• -Bei gleichzeitiger Anwendung antiviraler Kombinationen (HIV oder HCV) ist zu beachten, dass der Nettoeffekt der zu erwartenden Interaktion stark von den pharmakokinetischen Eigenschaften der enthaltenen Wirkstoffe (Enzym-Substrate, -Induktoren, -Inhibitoren) abhängig ist.
• -Für Arzneimittel, für welche spezifische Interaktionsstudien mit Fluconazol vorliegen, sind in der nachstehenden Tabelle die Ergebnisse im Detail aufgeführt.
• - Arzneimittel Behandlungsschema Veränderung der PK-Parame Empfehlung
• - tera
• -Abrocitinib 100 mg Abrocitinib/400 Abrocitinib und aktive mit Vorsicht anwenden
• - mg Fluconazol an Tag 1 Metabolite: AUC ↑ 2.55
• - gefolgt von 200 mg (2.42-2.69) Cmax ↑ 1.23
• - Fluconazol QD an Tag 2-7 (1.08-1.42)
• -Alfentanil 20 µg/kg Alfentanil/400 Clearance ↓ 55% Vss ↓ mit Vorsicht anwenden
• - mg Fluconazol oral 19%b t½ ↑ 67% AUC ↑ 97%
• - 20 µg/kg Alfentanil/400 Clearance ↓ 58% Vss ↓
• - mg Fluconazol IV 19% t½ ↑ 80% AUC ↑ 107%
• -Azithromycin 1200 mg Azithromycin Cmax ↔AUC ↔ Anwendung möglich
• - oral/800 mg Fluconazol
• - oral
• -Benzodiazepine mit Vorsicht anwenden
• -(kurzwirksame):
• -orales Midazolam 7.5 mg Midazolam 400 mg AUC ↑ 200% Cmax ↑ 150%
• - Fluconazol oral t½ ↑ 150%
• - 7.5 mg Midazolam/400 mg AUC ↑ 100% Cmax ↑ 100%
• - Fluconazol IV t½ ↑ 150%
• -Triazolam 0.25 mg Triazolam/50 mg AUC 1.6 (1.30, 2.34)
• - Fluconazol oral QD Cmax 1.47 (1.08, 2.07)
• - t½ 1.3 (1.02, 1.70)
• - 0.25 mg Triazolam/100 AUC 2.10 (1.42, 3.57)
• - mg Fluconazol oral QD Cmax 1.40 (0.94, 2.34)
• - t½ 1.8 (1.40, 2.29)
• - 0.25 mg Triazolam/200 AUC 4.40 (2.38, 9.49)
• - mg Fluconazol oral QD Cmax 2.33 (1.33, 4.44)
• - t½ 2.30 (1.67, 3.23)
• -Carbamazepin 400 mg Carbamazepin Clearance ↓ 50% Serum mit Vorsicht anwenden
• - TID/150 mg Fluconazol Carbamazepin Konzentratio
• - QD für 3 Tage n ↑ 100%
• -Celecoxib Celecoxib 200 mg mit Cmax ↑ 68%AUC ↑ 134% mit Vorsicht anwenden
• - Fluconazol 200 mg
• - täglich
• -Ethinylestradiol/ nach gleichzeitiger Ethinylestradiol AUC ↔ Eine Beeinflussung der
• -Levonorgestrel Gabe von 50 mg Fluconazo Levonorgestrel AUC ↔ kontrazeptiven Wirksamkei
• -(0.03 mg/0.15 mg) l pro Tag: t ist unwahrscheinlich.
• -(kombiniertes Studien mit Kontrazeptiva
• -hormonales Kontrazep mit anderen Gestagenkomp
• -tivum) onenten wurden nicht
• - durchgeführt.
• - nach gleichzeitiger Ethinylestradiol AUC ↑
• - Gabe von 200 mg 40% Levonorgestrel AUC ↑
• - Fluconazol pro Tag: 24%
• -Fentanyl 5 µg/kg Fentanyl IV an Clearance 0.81 (0.69, mit Vorsicht anwenden
• - Tag 2/400 mg Fluconazol 0.95) AUC 1.23 (1.05,
• - oral an Tag 1 gefolgt 1.45) t½ ↔
• - von 200 mg Fluconazol
• - oral an Tag 2
• -NSARs Flurbiprofen 100 mg Flurbiprofen AUC ↑ 81%Cmax ↑ 23% mit Vorsicht anwenden
• - oral/200 mg Fluconazol
• - oral
• -Ibuprofen 400 mg Ibuprofen Pharmakologisch aktives
• - oral/400 mg Fluconazol Isomer [S-(+)-Ibuprofen]:
• - oral an Tag 1 gefolgt AUC 1.82 (1.72, 1.92)
• - von 200 mg Fluconazol Cmax 1.15 (1.06, 1.24)
• - oral
• -Rifabutin 300 mg Rifabutin AUC ↑ 76%Cmax ↑ 91% mit Vorsicht anwenden
• - oral/200 mg Fluconazol
• - oral
• -Saquinavir 1200 mg Saquinavir AUC ↑ 50%Cmax ↑ 56%Cleara mit Vorsicht anwenden
• - oral/200 mg Fluconazol nce ↓ 50%
• - oral QD
• -Tacrolimus 0.1 mg/kg/Tag Tacrolimus Median Ctrough ↑ 40% mit Vorsicht anwenden
• - IV an Tag 1, gefolgt (100 mg/Tag Fluconazol)
• - von 0.15 mg/kg oral und ↑ 210% (200 mg/Tag
• - BID/100 mg oder 200 mg Fluconazol)
• - QD Fluconazol oral
• -Theophyllin 240 mg Theophyllin Kel ↓ 19%cClearance ↓ 18% mit Vorsicht anwenden
• - oral/100 mg BID
• - Fluconazol während 14
• - Tage
• -Voriconazol Voriconazol oral (400 Cmax 1.57 (1.20, nicht empfohlen
• - mg alle 12 h für 1 Tag, 2.07)AUCτ 1.79 (1.41,
• - dann 200 mg alle 12 h 2.28) Dosisreduktion
• - für 2.5 Tage), Fluconazo und/oder verlängerte
• - l oral (400 mg an Tag Dosierungsintervalle
• - 1, dann 200 mg alle 24 führten nicht zu einer
• - h für 4 Tage) Abnahme der Interaktion.
• -Zidovudin 200 mg Zidovudin oral AUC ↑ 74%,Cmax ↑ mit Vorsicht anwenden
• - TID/400 mg Fluconazol 84%,Clearance ↓ 43%,t½ ↑
• - oral QD für 7 Tage 128%.
• +En cas d’administration concomitante d’associations d’antiviraux (VIH ou VHC), il faut tenir compte du fait que l’effet net de l’interaction attendue dépend fortement des propriétés pharmacocinétiques des principes actifs contenus (substrats, inducteurs, inhibiteurs enzymatiques).
• +Pour les médicaments pour lesquels il existe des études d’interactions spécifiques avec le fluconazole, les résultats sont présentés en détail dans le tableau ci-dessous.
• + Médicament Schéma thérapeutique Modification des Recommandation
• + paramètres PKa
• +Abrocitinib 100 mg d’abrocitinib/400 abrocitinib et métabolite à utiliser avec
• + mg de fluconazole le s actifs: ASC ↑ 2.55 précaution
• + jour 1 suivis de 200 mg (2.42-2.69) Cmax ↑ 1.23
• + de fluconazole QD les (1.08-1.42)
• + jours 2-7
• +Alfentanil 20 µg/kg d’alfentanil/400 clairance ↓ 55% Vss ↓ à utiliser avec
• + mg de fluconazole oral 19%b t½ ↑ 67% ASC ↑ 97% précaution
• + 20 µg/kg d’alfentanil/400 clairance ↓ 58% Vss ↓
• + mg de fluconazole IV 19% t½ ↑ 80% ASC ↑ 107%
• +Azithromycine 1200 mg d’azithromycine Cmax ↔ASC ↔ utilisation possible
• + orale/800 mg de fluconazo
• + le oral
• +Benzodiazépines à utiliser avec
• +(courte durée précaution
• +d’action):
• +Midazolam oral 7.5 mg de midazolam/400 ASC ↑ 200% Cmax ↑ 150%
• + mg de fluconazole oral t½ ↑ 150%
• + 7.5 mg de midazolam/400 ASC ↑ 100% Cmax ↑ 100%
• + mg de fluconazole IV t½ ↑ 150%
• +Triazolam 0.25 mg de triazolam/50 ASC 1.6 (1.30, 2.34)
• + mg de fluconazole oral QD Cmax 1.47 (1.08, 2.07)
• + t½ 1.3 (1.02, 1.70)
• + 0.25 mg de triazolam/100 ASC 2.10 (1.42, 3.57)
• + mg de fluconazole oral QD Cmax 1.40 (0.94, 2.34)
• + t½ 1.8 (1.40, 2.29)
• + 0.25 mg de triazolam/200 ASC 4.40 (2.38, 9.49)
• + mg de fluconazole oral QD Cmax 2.33 (1.33, 4.44)
• + t½ 2.30 (1.67, 3.23)
• +carbamazépine 400 mg de carbamazépine clairance ↓ 50% concentra à utiliser avec
• + TID/150 mg de fluconazole tion sérique de carbamazé précaution
• + QD pendant 3 jours pine ↑ 100%
• +Célécoxib célécoxib 200 mg avec Cmax ↑ 68%ASC ↑ 134% à utiliser avec
• + fluconazole 200 mg par précaution
• + jour
• +Éthinylestradiol/ après administration éthinylestradiol ASC ↔ L’influence sur
• +lévonorgestrel concomitante de 50 mg de lévonorgestrel ASC ↔ l’efficacité contracepti
• +(0.03 mg/0.15 mg) fluconazole par jour: ve est improbable.
• +(contraceptif Aucune étude n’a été
• +hormonal combiné) menée avec des contracep
• + tifs contenant d’autres
• + composants progestatifs.
• + après administration éthinylestradiol ASC ↑
• + concomitante de 200 mg 40% lévonorgestrel ASC ↑
• + de fluconazole par jour: 24%
• +fentanyl 5 µg/kg de fentanyl IV clairance 0.81 (0.69, à utiliser avec
• + le jour 2/400 mg de 0.95) ASC 1.23 (1.05, précaution
• + fluconazole oral le jour 1.45) t½ ↔
• + 1, suivis de 200 mg de
• + fluconazole oral le jour
• + 2
• +AINS Flurbiprofène 100 mg de flurbiprofène ASC ↑ 81%Cmax ↑ 23% à utiliser avec
• + oral/200 mg de fluconazol précaution
• + e oral
• +Ibuprofène 400 mg d’ibuprofène Isomère pharmacologiqueme
• + oral/400 mg de fluconazol nt actif [S-(+)-ibuprofèn
• + e oral le jour 1, suivis e]: ASC 1.82 (1.72,
• + de 200 mg de fluconazole 1.92) Cmax 1.15 (1.06,
• + oral 1.24)
• +Rifabutine 300 mg de rifabutine ASC ↑ 76%Cmax ↑ 91% à utiliser avec
• + orale/200 mg de fluconazo précaution
• + le oral
• +Saquinavir 1200 mg de saquinavir ASC ↑ 50%Cmax ↑ 56%claira à utiliser avec
• + oral/200 mg de fluconazol nce ↓ 50% précaution
• + e oral QD
• +Tacrolimus 0.1 mg/kg/jour de Ctrough médiane ↑ 40% à utiliser avec
• + tacrolimus IV le jour 1, (100 mg/jour de fluconazo précaution
• + suivi de 0.15 mg/kg par le) et ↑ 210% (200
• + voie orale BID/100 mg ou mg/jour de fluconazole)
• + 200 mg QD de fluconazole
• + oral
• +Théophylline 240 mg de théophylline Kel ↓ 19%cclairance ↓ 18% à utiliser avec
• + orale/100 mg BID de précaution
• + fluconazole pendant 14
• + jours
• +Voriconazole voriconazole oral (400 Cmax 1.57 (1.20, déconseillé
• + mg toutes les 12 h 2.07)ASCτ 1.79 (1.41,
• + pendant 1 jour, puis 200 2.28) Une réduction de
• + mg toutes les 12 h la dose et/ou un
• + pendant 2.5 jours), allongement de l’interval
• + fluconazole oral (400 mg le posologique n’ont pas
• + le jour 1, puis 200 mg entraîné de diminution
• + toutes les 24 h pendant de l’interaction.
• + 4 jours)
• +Zidovudine 200 mg de zidovudine ASC ↑ 74%,Cmax ↑ à utiliser avec
• + orale TID/400 mg de 84%,clairance ↓ 43%,t½ ↑ précaution
• + fluconazole oral QD 128%.
• + pendant 7 jours
• +
• -a soweit vorhanden: Ratio Test/Referenz (geometric mean changes) mit 90% oder 95%-Konfidenzintervall; sonst Veränderung des jeweiligen Parameters in Prozent.
• -b "Vss" : Steady-state volume of distribution.
• -c "kel" : elimination rate constant.
• -"QD" : einmal täglich, "BID" : zweimal täglich, "TID" : dreimal täglich.
• -Pharmakodynamische Interaktionen
• -Vitamin K-Antagonisten
• -Eine Interaktionsstudie an gesunden Probanden zeigte bei gleichzeitiger Gabe von Fluconazol und Warfarin einen Anstieg der Prothrombinzeit um 12%. Studien mit Acenocoumarol oder Phenprocoumon liegen nicht vor. Nach der Marktzulassung wurde bei Patienten, die gleichzeitig mit Fluconazol und Warfarin behandelt wurden, ein Anstieg der Prothrombinzeit mit Blutungsereignissen (Epistaxis, Hämaturie, Meläna, gastrointestinale Blutungen) beschrieben. Werden Patienten unter einer Antikoagulation mit Vitamin K-Antagonisten gleichzeitig mit Fluconazol behandelt, sollte die INR engmaschig kontrolliert und ggf. die Dosis der Antikoagulantien angepasst werden.
• -Amphotericin B
• -In vitro wurde zwischen Amphotericin B und Azol-Derivaten ein Antagonismus gefunden. Der Wirkmechanismus von Imidazolen beruht auf der Hemmung der Ergosterol-Synthese in der Zellmembran von Pilzen. Amphotericin B bindet an Steroide in der Zellmembran und verändert deren Permeabilität. Ein ähnlicher Effekt kann mit liposomalem Amphotericin B auftreten. Die klinische Bedeutung dieses Antagonismus ist bisher nicht bekannt.
• -Im Tierversuch zeigte die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol und Amphotericin B bei infizierten immunsupprimierten und immunkompetenten Mäusen folgende Ergebnisse: Antagonismus der beiden Wirkstoffe bei systemischer Infektion mit A. fumigatus; keine Interaktion bei intrakranieller Infektion mit Cryptococcus neoformans; kleiner additiver, antimykotischer Effekt bei systemischer Infektion mit C. albicans. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Die Anwendung von Fluconazol während der Schwangerschaft sollte vermieden werden, sofern nicht schwere bzw. potentiell lebensbedrohliche Pilzinfektionen vorliegen, bei denen der erwartete Nutzen das mögliche Risiko für den Feten überwiegt. Vor Beginn der Therapie sollte eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. (zur Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Es liegen Berichte über multiple kongenitale Anomalien bei Kindern vor, deren Mütter während der Schwangerschaft (insbesondere im ersten Trimester) über drei Monate oder länger mit hohen Fluconazoldosen (400-800 mg/Tag) behandelt worden waren. Es handelt sich dabei um ein charakteristisches seltenes Muster von Missbildungen, welches die folgenden Anomalien beinhaltete: Brachyzephalie, Gaumenspalten und andere Gesichtsfehlbildungen, anormale Entwicklung des Schädeldaches, lange Knochen, dünne Rippen, Verkrümmung des Femurs und Arthrogryposis sowie kongenitale Herzfehler. Ein Zusammenhang zwischen dem Einsatz von Fluconazol und diesen unerwünschten Ereignissen kann nicht ausgeschlossen werden.
• -Auch bei Kindern, deren Mütter im ersten Trimester nur mit 150 mg Fluconazol als Einmaldosis oder Mehrfachdosis behandelt worden waren, liegen Berichte über Spontanaborte und kongenitale Anomalien (insbesondere des Herz-Kreislauf-Systems) vor.
• -In Tierstudien kam es unter maternaltoxischen Dosierungen ebenfalls zu unerwünschten Wirkungen beim Feten (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Stillzeit
• -Fluconazol tritt in die Muttermilch über. In der Muttermilch wurden ähnlich hohe Fluconazol-Konzentrationen wie im Plasma festgestellt (siehe "Pharmakokinetik" ). Die geschätzte tägliche Fluconazol-Aufnahme des Säuglings über die Muttermilch beträgt (bei einer Muttermilchaufnahme von 150 ml/kg/Tag) ungefähr 40% der empfohlenen neonatalen Dosis (für unter 2 Wochen alte Säuglinge) bzw. 13% der empfohlenen Dosis für Säuglinge mit Schleimhaut-Candidose.
• -Während der Anwendung von Fluconazol, insbesondere in hohen Dosen, wird das Stillen nicht empfohlen. Nach einer Einzeldosis von 150 mg Fluconazol kann hingegen weiter gestillt werden. Es wird jedoch empfohlen, während der ersten 48 Stunden nach der Einnahme die Milch abzupumpen und zu verwerfen.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Studien zum Einfluss von Fluconazol auf die Fahrtüchtigkeit wurden nicht durchgeführt. Fluconazol kann jedoch zu unerwünschten Wirkungen wie Schwindel sowie in gelegentlichen Fällen zu Krampfanfällen führen, welche die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen und zum Bedienen von Maschinen einschränken können.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden während der Behandlung mit Fluconazol mit folgender Häufigkeit beobachtet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht zuverlässig abgeschätzt werden).
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Selten: Neutropenie, Leukopenie, Thrombocytopenie, Agranulozytose.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Selten: Anaphylaxie, Angioödem.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Selten: Hypokalämie, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Gelegentlich: Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Kopfschmerzen.
• -Gelegentlich: Schwindel, Parästhesien, Dysgeusie, Krampfanfälle.
• -Selten: Tremor.
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Gelegentlich: Drehschwindel.
• -Herzerkrankungen
• -Selten: QT-Verlängerung, Torsades de Pointes.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Abdominalschmerz, Diarrhoe, Nausea, Erbrechen.
• -Gelegentlich: Mundtrockenheit, Flatulenz, Dyspepsie.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Häufig: Erhöhung von ALT und/oder AST, Erhöhung der alkalischen Phosphatase.
• -Gelegentlich: Hyperbilirubinämie, Ikterus, Cholestase.
• -Selten: Hepatitis, hepatozelluläre Nekrose, Leberversagen (vereinzelt mit letalem Ausgang).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Häufig: Exanthem.
• -Gelegentlich: Pruritus, Urtikaria, verstärktes Schwitzen, Arzneimittelexanthem (einschliesslich fixes Arzneimittelexanthem).
• -Selten: Alopezie, Gesichtsödem, exfoliative Dermatitis, schwere Hautreaktionen (z.B. Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, AGEP und DRESS-Syndrom; siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Gelegentlich: Myalgie.
• -Allgemeine Erkrankungen
• -Gelegentlich: Müdigkeit, Malaise, Asthenie, Fieber.
• -Bei einigen Patienten, insbesondere bei solchen, die an schweren Grunderkrankungen wie AIDS oder Malignomen leiden, wurden während der Behandlung mit Fluconazol und vergleichbaren Präparaten pathologische Nieren- und Leberwerte sowie hämatologische Störungen, wie Eosinophilie und Anämie (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ), beobachtet, deren klinische Bedeutung und Zusammenhang mit der Fluconazol-Behandlung jedoch unklar sind.
• -Pädiatrie
• -In klinischen Studien waren Profil und Häufigkeit unerwünschter Wirkungen (einschliesslich Laborveränderungen) bei Kindern jenen bei Erwachsenen vergleichbar.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Anzeichen und Symptome
• -Es liegen Fallberichte über Halluzinationen und/oder paranoides Verhalten nach Überdosierungen von Fluconazol (mit Dosen von angeblich bis zu 8200 mg) vor.
• -Behandlung
• -Ein spezifisches Antidot existiert nicht. Ggf. sollte eine symptomatische Behandlung (mit supportiven Massnahmen und, falls nötig, Magenspülung) durchgeführt werden.
• -Fluconazol wird hauptsächlich im Urin ausgeschieden; eine forcierte Volumen-Diurese wird wahrscheinlich die Ausscheidung erhöhen. Eine 3stündige Hämodialyse vermindert die Plasmakonzentration um ca. 50%.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +a si disponible: rapport test/référence (geometric mean changes) avec un intervalle de confiance de 90% ou de 95%; sinon, modification de chaque paramètre en pourcentage.
• +b "Vss" : Steady-state volume of distribution (volume de distribution à l’état d’équilibre).
• +c "kel" : elimination rate constant (constante de vitesse d’élimination).
• +"QD" : une fois par jour, "BID" : deux fois par jour, "TID" : trois fois par jour.
• +Interactions pharmacodynamiques
• +Antagonistes de la vitamine K
• +Dans une étude d’interactions, un allongement du temps de prothrombine de 12% a été observé lors de l’administration concomitante de fluconazole et de warfarine à des sujets en bonne santé. Il n’existe aucune étude avec l’acénocoumarol ou la phenprocoumone. Après la commercialisation, des saignements (épistaxis, hématurie, méléna, hémorragies gastro-intestinales) ont été décrits en relation avec une augmentation du temps de prothrombine chez des patients recevant simultanément du fluconazole et de la warfarine. Chez les patients qui reçoivent des anticoagulants antagonistes de la vitamine K conjointement avec du fluconazole, il faut contrôler étroitement l’INR et, le cas échéant, adapter la posologie des anticoagulants.
• +Amphotéricine B
• +Des études in vitro ont mis en évidence un antagonisme entre l’amphotéricine B et les dérivés azolés. Le mécanisme d’action des imidazolés repose sur l’inhibition de la synthèse de l’ergostérol au niveau de la membrane cellulaire fongique. L’amphotéricine B se lie aux stéroïdes dans la membrane cellulaire et modifie la perméabilité de celle-ci. Un effet semblable peut survenir avec l’amphotéricine B liposomale. La pertinence clinique de cet antagonisme est encore inconnue.
• +Dans le cadre d’expériences animales, l’administration concomitante de fluconazole et d’amphotéricine B à des souris immunodéficientes ou immunocompétentes infectées a donné les résultats suivants: antagonisme des deux principes actifs dans les cas d’infection systémique à A. fumigatus; aucune interaction dans les cas d’infection intracrânienne à Cryptococcus neoformans; léger effet antifongique additif dans les cas d’infection systémique à C. albicans. La pertinence clinique de ces résultats n’est pas connue.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +L’utilisation du fluconazole pendant la grossesse doit être évitée sauf si, en présence d’une infection fongique sévère ou potentiellement létale, les bénéfices attendus du fluconazole l’emportent sur les risques encourus par le fœtus. Une grossesse doit être exclue avant le début du traitement (pour l’utilisation chez les femmes en âge de procréer, voir "Mises en garde et précautions" ).
• +Des cas d’anomalies congénitales multiples ont été rapportés chez des enfants dont les mères avaient été traitées (surtout pendant le premier trimestre de la grossesse) pendant trois mois ou plus par des doses élevées de fluconazole (400 à 800 mg/jour). Il s’agit ici d’un schéma de malformations caractéristique rare qui a comporté les anomalies suivantes: brachycéphalie, fentes palatines et autres malformations faciales, développement anormal de la voûte crânienne, os anormalement longs, côtes anormalement minces, fémurs arqués et arthrogrypose, ainsi que des anomalies cardiaques congénitales. Un lien entre l’administration du fluconazole et ces événements indésirables ne peut pas être exclu.
• +Des cas d’avortements spontanés et d’anomalies congénitales (en particulier du système cardiovasculaire) chez des enfants ont également été rapportés lorsque les mères avaient été traitées par seulement 150 mg de fluconazole en doses uniques ou multiples au cours du premier trimestre de grossesse.
• +Dans les études chez l’animal, des effets indésirables sur le fœtus ont été également observés lorsque des doses toxiques pour la mère étaient administrées (voir "Données précliniques" ).
• +Allaitement
• +Le fluconazole passe dans le lait maternel. Des concentrations de fluconazole dans le lait maternel semblables aux concentrations plasmatiques ont été observées (voir "Pharmacocinétique" ). L’absorption quotidienne de fluconazole par le nourrisson à travers le lait maternel (lors d’une absorption de 150 ml/kg/jour de lait maternel) est estimée à environ 40% de la dose néonatale recommandée (pour les nourrissons de moins de 2 semaines) ou de 13% de la dose recommandée pour les nourrissons souffrant de candidose des muqueuses.
• +Il est déconseillé d’allaiter pendant l’utilisation de fluconazole, en particulier à des doses élevées. En revanche, l’allaitement peut être poursuivi après une dose unique de 150 mg de fluconazole. Il est toutefois recommandé de tirer le lait et de l’éliminer pendant les 48 heures suivant la prise du médicament.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude concernant l’influence du fluconazole sur l’aptitude à la conduite n’a été menée. Le fluconazole peut cependant entraîner des effets indésirables tels que des vertiges et, occasionnellement, des crises convulsives, qui sont susceptibles d’altérer la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
• +Effets indésirables
• +Les effets indésirables suivants ont été observés pendant le traitement par le fluconazole avec la fréquence suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1’000 à <1/100), rare (≥1/10’000 à <1/1’000), très rare (<1/10’000), fréquence inconnue (événements obtenus le plus souvent à partir de notifications spontanées de surveillance du marché et dont la fréquence exacte ne peut être estimée de manière fiable).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Rare: neutropénie, leucopénie, thrombopénie, agranulocytose.
• +Affections du système immunitaire
• +Rare: anaphylaxie, angioœdème.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Rare: hypokaliémie, hypertriglycéridémie, hypercholestérémie.
• +Affections psychiatriques
• +Occasionnel: insomnie, somnolence.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquent: céphalées.
• +Occasionnel: vertiges, paresthésies, dysgueusie, convulsions.
• +Rare: tremblements.
• +Affections de l’oreille et du labyrinthe
• +Occasionnel: vertige rotatoire.
• +Affections cardiaques
• +Rare: allongement du QT, torsades de pointes.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquent: douleur abdominale, diarrhée, nausées, vomissements.
• +Occasionnel: bouche sèche, flatulence, dyspepsie.
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquent: augmentation de l’ALAT et/ou de l’ASAT, augmentation des phosphatases alcalines.
• +Occasionnels: hyperbilirubinémie, ictère, cholestase.
• +Rares: hépatite, nécrose hépatocellulaire, insuffisance hépatique (avec issue fatale dans des cas isolés).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquent: exanthème.
• +Occasionnels: prurit, urticaire, transpiration accrue, exanthème médicamenteux (y compris exanthème médicamenteux fixe).
• +Rare: alopécie, œdème de la face, dermite exfoliative, réactions cutanées sévères (par ex. syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, PEAG et syndrome DRESS; voir "Mises en garde et précautions" ).
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Occasionnel: myalgie.
• +Troubles généraux
• +Occasionnel: fatigue, malaise, asthénie, fièvre.
• +Chez certains patients, en particulier chez ceux souffrant de maladies primaires sévères telles que le SIDA ou de tumeurs malignes, des anomalies des fonctions rénale et hépatique et des troubles hématologiques tels qu’une éosinophilie et une anémie (voir "Mises en garde et précautions" ) ont été observées pendant le traitement par le fluconazole ou par d’autres préparations comparables. Leur signification clinique et leur lien de causalité avec le traitement par le fluconazole ne sont toutefois pas clairs.
• +Pédiatrie
• +Dans les études cliniques, le profil et la fréquence des effets indésirables (y compris les modifications des paramètres biologiques) étaient comparables chez les enfants et chez les adultes.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Signes et symptômes
• +Des cas d’hallucinations et/ou de comportements paranoïdes ont été rapportés après un surdosage du fluconazole (avec des doses supposées allant jusqu’à 8’200 mg).
• +Traitement
• +Il n’existe aucun antidote spécifique. Un traitement symptomatique (avec des mesures de soutien et un lavage gastrique si nécessaire) doit éventuellement être mis en place.
• +Le fluconazole est essentiellement excrété dans l’urine; une diurèse forcée pourrait donc favoriser son élimination. Une séance d’hémodialyse de 3 heures réduit les concentrations plasmatiques de 50% environ.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Antimykotika zur systemischen Anwendung, Triazol-Derivate.
• -Wirkungsmechanismus
• -Fluconazol, ein Triazol-Antimykotikum, ist ein spezifischer Inhibitor der Sterolsynthese von Pilzen. Fluconazol besitzt eine höhere Selektivität für Cytochrom P450-Enzyme von Pilzen als für Cytochrom P450-Enzymsysteme von Säugetieren.
• -Pharmakodynamik
• -Mikrobiologie/Resistenzentwicklung
• -Das antimykotische Wirkspektrum von Fluconazol umfasst in vitro die meisten klinisch relevanten Candida-Spezies (wie insbesondere C. albicans, C. parapsilosis und C. tropicalis).
• -Für C. glabrata ist die minimale Hemmkonzentration (MHK) tendenziell höher.
• -Dies gilt auch für C. dubliniensis und C. guilliermondii. Für diese Spezies liegt keine ausreichende Evidenz für eine adäquate Wirksamkeit von Fluconazol vor.
• -C. krusei ist gegenüber Fluconazol intrinsisch resistent.
• -C. auris ist tendenziell relativ resistent gegenüber Fluconazol.
• -Superinfektionen mit gegenüber Fluconazol nicht oder nur wenig empfindlichen non albicans-Spezies (z.B. C. krusei) wurden beschrieben. In diesem Fall ist ggf. eine alternative antimykotische Therapie erforderlich.
• -Darüber hinaus zeigt Fluconazol in vitro eine Wirksamkeit gegenüber Cryptococcus neoformans und Cryptococcus gattii.
• -Kreuzresistenzen mit anderen Azol-Antimykotika sind möglich.
• -EUCAST (European Commitee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Breakpoints
• -Ausgehend von einer Analyse der pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Daten sowie der Daten zur In-vitro-Empfindlichkeit und zum klinischen Ansprechen hat die EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing – Subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing) Fluconazol-Breakpoints für Candida-Spezies festgelegt (EUCAST Fluconazole rational document (2020) – v. 3; European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, antifungal agents, breakpoint tables for interpretation of MICs, v. 10.0, 04.02.2020). Diese Breakpoints sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:
• - Erreger MHK-Breakpoint
• +Antifongique à usage systémique, dérivé triazolé.
• +Mécanisme d’action
• +Le fluconazole est un antifongique triazolé qui inhibe de façon spécifique la synthèse des stérols fongiques. Le fluconazole présente une plus grande sélectivité pour les enzymes fongiques dépendantes du cytochrome P450 que pour les systèmes enzymatiques du cytochrome P450 des mammifères.
• +Pharmacodynamique
• +Microbiologie/développement de résistances
• +In vitro, le spectre d’action antifongique du fluconazole comprend la plupart des espèces de Candida cliniquement pertinentes (telles que notamment C. albicans, C. parapsilosis et C. tropicalis).
• +La concentration minimale inhibitrice (CMI) a tendance à être supérieure pour C. glabrata.
• +C’est également le cas pour C. dubliniensis et C. guilliermondii. Les preuves d’une efficacité adéquate du fluconazole sur ces espèces sont insuffisantes.
• +C. krusei est intrinsèquement résistant au fluconazole.
• +C. auris a tendance à se montrer relativement résistant au fluconazole.
• +Des surinfections par des espèces non albicans pas ou peu sensibles au fluconazole (telles que C. krusei) ont été décrites. Dans ce cas, un traitement antifongique alternatif est alors nécessaire.
• +De plus, le fluconazole affiche une efficacité in vitro contre Cryptococcus neoformans et Cryptococcus gattii.
• +Des résistances croisées avec d’autres antifongiques azolés sont possibles.
• +Valeurs critiques EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)
• +Sur la base d’une analyse des données pharmacocinétiques/pharmacodynamiques, ainsi que des données sur la sensibilité in vitro et la réponse clinique, l’EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing – Subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing) a défini des valeurs critiques du fluconazole pour les différentes espèces de Candida (EUCAST Fluconazole rational document (2020) – v. 3; European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, antifungal agents, breakpoint tables for interpretation of MICs, v. 10.0, 04.02.2020). Ces valeurs critiques sont présentées dans le tableau suivant:
• + Pathogène Valeur critique CMI
• - S (empfindlich) R (resistent)
• + S (sensible) R (résistant)
• -S = empfindlich (susceptible), R = resistent -- =
• -Empfindlichkeitstestung nicht empfohlen, da Fluconazol
• -für diese Spezies nur wenig geeignet ist. * Ein
• -erheblicher Anteil der Infektionen betraf C. glabrata
• -mit einer MHK für Fluconazol von 2–16 mg/l und
• -Abwesenheit von Resistenzmechanismen. Da nur wenige
• -Wirkstoffe für die Behandlung von Harnwegsinfektionen
• -und Schleimhautinfektionen in der medizinischen
• -Grundversorgung zur Verfügung stehen, kann Fluconazol
• -eine geeignete Wahl sein. In Fällen, in denen
• -Fluconazol das einzige verfügbare Antimykotikum zur
• -Behandlung von C. glabrata-Infektionen ist, kann eine
• -höhere Dosierung erforderlich sein.
• +S = sensible, R = résistant -- = test de sensibilité
• +non recommandé, car le fluconazole n’est que peu adapté
• +à cette espèce. * Une part considérable des infections
• +a concerné C. glabrata avec une CMI de 2-16 mg/l pour
• +le fluconazole et une absence de mécanisme de
• +résistance. Le fluconazole peut être un choix
• +convenable dans les soins médicaux de base, seuls
• +quelques principes actifs étant à disposition pour le
• +traitement des infections des voies urinaires et de la
• +muqueuse. Dans les cas où le fluconazole est le seul
• +antifongique disponible pour le traitement des
• +infections par C. glabrata, un dosage supérieur peut
• +être nécessaire.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Es liegen keine Daten aus klinischen Studien vor.
• -Im Tiermodell konnte sowohl nach intravenöser als auch nach oraler Applikation eine Wirksamkeit bei folgenden Pilzinfektionen gezeigt werden:
• --Infektionen mit Candida sp., einschliesslich systemischer Candidiasis bei immungeschwächten Tieren,
• --Infektionen mit Cryptococcus neoformans, einschliesslich intrakranieller Infektionen,
• --Infektionen mit Microsporum sp.,
• --Infektionen mit Trichophyton sp..
• -Pharmakokinetik
• +Efficacité clinique
• +Aucune donnée d’étude clinique disponible.
• +Dans le modèle animal, le fluconazole s’est avéré efficace aussi bien après administration intraveineuse qu’après administration orale pour le traitement des infections fongiques suivantes:
• +infections à Candida sp., y compris la candidose systémique chez l’animal immunodéficient,
• +infections à Cryptococcus neoformans, y compris les infections intracrâniennes,
• +infections à Microsporum sp.,
• +infections à Trichophyton sp..
• +Pharmacocinétique
• -Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Fluconazol sind nach intravenöser und oraler Applikation ähnlich. Nach oraler Applikation wird Fluconazol gut resorbiert; Plasmaspiegel und systemische Bioverfügbarkeit betragen über 90% der Plasmakonzentrationen, die nach i.v. Gabe erreicht werden.
• -Die Plasmakonzentrationen verhalten sich proportional zur Dosis. Die Peak-Plasmakonzentration nach einer oralen Einzelgabe von 100 mg und 400 mg Fluconazol sind 1.9 mg/l und 6.7 mg/l. Die orale Verabreichung über 6 bis 10 Tage führt zu einer um 2.5fach höheren maximalen Plasmakonzentration gegenüber der Einmalgabe.
• -Steady state Plasmakonzentrationen werden bei oraler Gabe von einmal täglich 50 bis 400 mg innerhalb von 5 bis 10 Tagen erreicht. Wird die Dosis am ersten Behandlungstag verdoppelt, so werden bereits am 2. Tag 90% der steady state Plasmakonzentration erreicht.
• -Die orale Resorption wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt. Im Nüchternzustand werden die maximalen Plasmakonzentrationen ca. 0.5 bis 1.5 Stunden nach der Medikamenteneinnahme erreicht.
• +Les propriétés pharmacocinétiques du fluconazole en administration intraveineuse et orale sont semblables. Après administration orale, le fluconazole est bien résorbé; les concentrations plasmatiques et la biodisponibilité systémique atteignent plus de 90% de celles obtenues après administration intraveineuse.
• +Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose administrée. Les pics de concentration plasmatique après une administration unique orale de 100 mg et de 400 mg de fluconazole sont de 1.9 mg/l et de 6.7 mg/l respectivement. Une administration orale pendant 6 à 10 jours conduit à une concentration plasmatique maximale 2.5 fois plus élevée que celle obtenue après une dose unique.
• +Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteintes en 5 à 10 jours lors d’une administration orale de 50 à 400 mg une fois par jour. Si la dose est doublée le premier jour de traitement, les 90% de la concentration plasmatique observée à l’état d’équilibre sont atteints dès le 2e jour.
• +La résorption après administration orale n’est pas influencée par la prise simultanée de nourriture. Chez le sujet à jeun, les concentrations plasmatiques maximales surviennent environ 0.5 à 1.5 heure après l’administration du médicament.
• -Das Verteilungsvolumen liegt nahe beim Gesamtkörperwasser (0.8 l/kg). Die Plasmaproteinbindung ist gering (12%). Die Speichel- und Sputum-Konzentrationen sind ähnlich hoch wie die Plasma-Konzentrationen. Bei Patienten mit meningealem Pilzbefall betragen die Fluconazol-Spiegel im Liquor 80% der Plasmaspiegel. Bei nicht entzündeten Meningen liegen die Liquorkonzentrationen bei 60% der Plasmakonzentrationen.
• -Im Stratum corneum, der Epidermis und den Schweissdrüsen der Haut werden hohe, über dem Serumspiegel liegende, Fluconazol-Konzentrationen erreicht. Fluconazol akkumuliert im Stratum corneum. Bei einer täglichen Einzeldosis von 50 mg während 12 Tagen betrugen die Fluconazol-Konzentrationen im Stratum corneum nach 12 Tagen 73.3 µg/g und sieben Tage nach Absetzen der Behandlung immer noch 5.8 µg/g. Bei einer Dosierung von 150 mg einmal wöchentlich während 2 Wochen war die maximale Konzentration im Stratum corneum am 7. Tag 23.4 µg/g und 7 Tage nach der zweiten Dosis noch 7.1 µg/g.
• -Fluconazol passiert die Plazentaschranke und tritt in die Muttermilch über. In einer Studie an n=10 Probandinnen konnte Fluconazol nach Applikation einer Einzeldosis von 150 mg während 48 Stunden in der Muttermilch nachgewiesen werden. Die mittlere Konzentration in der Muttermilch entsprach dabei etwa 98% jener im mütterlichen Plasma.
• -Metabolismus
• -Es wurden keine zirkulierenden Metaboliten gefunden.
• -Elimination
• -Die Plasma-Halbwertszeit beträgt ungefähr 30 Stunden. Fluconazol wird hauptsächlich renal ausgeschieden; 80% der verabreichten Dosis werden unverändert im Urin ausgeschieden. Die Fluconazol-Clearance ist proportional zur Kreatinin-Clearance.
• -Die lange Plasma-Halbwertszeit gestattet die einmalige Verabreichung einer Einzeldosis bei vaginaler Candidose und die einmal tägliche bzw. einmal wöchentliche Dosierung bei der Behandlung der anderen Indikationen.
• -Fluconazol wirkt spezifisch auf Cytochrom P450 abhängige Pilzenzyme. Fluconazol zeigte keine Wirkung auf die Testosteron-Plasmakonzentrationen bei Männern und auf die Steroid-Konzentrationen bei Frauen im gebärfähigen Alter.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Kinder und Jugendliche
• -Die systemische Clearance ist bei Kindern etwa doppelt so hoch wie bei Erwachsenen. Entsprechend ist die Halbwertszeit bei Kindern mit ca. 20 Stunden kürzer als bei Erwachsenen. Bei einmal täglicher Applikation wurde das Steady State bei Kindern nach ungefähr 4-5 Tagen erreicht.
• -Das Verteilungsvolumen ist bei Kindern höher als bei Erwachsenen: 950 ml/kg bei Kindern mit einem Durchschnittsalter von 6 Monaten und 880 ml/kg bei Kindern mit einem Durchschnittsalter von 10 Jahren.
• -Pharmakokinetische Daten von Kindern und Jugendlichen
• - Alter Dosierung (mg/kg) N Halbwertszeit Vd (ml/kg) Cmax (μg/ml) AUC (μg-h/ml)
• - (Stunden)
• -9 Monate - 13 Jahre Single-orale Suspens 16 25.0 (16-45) - 2.9 94.7 (48-164)
• - ion 2 mg/kg
• -9 Monate - 13 Jahre Single-orale Suspens 14 19.5 (10-59) - 9.77 362.5 (131-725)
• - ion 8 mg/kg
• -5 Jahre – 15 Jahre Multiple-i.v. 2 4 17.4* (15-20) 722 (484-1004) 5.5 N=5 67.4 (51-84)
• +Le volume de distribution est proche de celui de l’eau corporelle totale (0.8 l/kg). La liaison aux protéines plasmatiques est faible (12%). Les concentrations dans la salive et dans les expectorations sont semblables aux concentrations plasmatiques. Chez les patients atteints de méningite fongique, les concentrations de fluconazole dans le liquide céphalorachidien atteignent 80% des concentrations plasmatiques. En l’absence d’inflammation méningée, les concentrations dans le liquide céphalorachidien représentent 60% des concentrations plasmatiques.
• +Dans la couche cornée, dans l’épiderme et dans les glandes sudoripares de la peau, le fluconazole atteint des concentrations élevées, qui dépassent les concentrations sériques. Le fluconazole s’accumule dans la couche cornée. Lors de l’administration d’une dose journalière de 50 mg en une seule prise pendant 12 jours, les concentrations de fluconazole dans la couche cornée étaient de 73.3 µg/g après 12 jours; elles atteignaient encore 5.8 µg/g sept jours après l’arrêt du traitement. Pour une posologie de 150 mg une fois par semaine pendant 2 semaines, la concentration maximale dans la couche cornée était de 23.4 µg/g le 7e jour et de 7.1 µg/g 7 jours après la deuxième dose.
• +Le fluconazole passe la barrière placentaire et passe dans le lait maternel. Dans une étude menée sur n = 10 sujets, le fluconazole était détectable dans le lait maternel pendant 48 heures après l’administration d’une dose unique de 150 mg. La concentration moyenne dans le lait maternel correspondait à environ 98% de celle dans le plasma de la mère.
• +Métabolisme
• +Aucun métabolite circulant n’a été détecté.
• +Élimination
• +La demivie plasmatique est d’environ 30 heures. Le fluconazole est essentiellement excrété par voie rénale; 80% de la dose administrée sont éliminés sous forme inchangée dans l’urine. La clairance du fluconazole est proportionnelle à la clairance de la créatinine.
• +La longue demivie plasmatique permet l’administration d’une dose unique en cas de candidose vaginale et l’administration d’une dose quotidienne ou d’une dose hebdomadaire dans les autres indications.
• +Le fluconazole agit spécifiquement sur les enzymes fongiques dépendantes du cytochrome P450. Le fluconazole n’influence ni les concentrations plasmatiques de testostérone chez l’homme ni les concentrations d’hormones stéroïdes chez la femme en âge de procréer.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Enfants et adolescents
• +Chez les enfants, la clairance systémique est environ deux fois plus élevée que chez les adultes. Par conséquent, la demi-vie est plus courte chez les enfants (environ 20 heures) que chez les adultes. Lors d’une administration une fois par jour, l’état d’équilibre a été atteint après environ 4 à 5 jours chez les enfants.
• +Le volume de distribution est plus élevé chez les enfants que chez les adultes: 950 ml/kg chez les enfants dont l’âge moyen est de 6 mois et 880 ml/kg chez les enfants dont l’âge moyen est de 10 ans.
• +Données pharmacocinétiques chez les enfants et les adolescents
• + Âge Posologie (mg/kg) N Demi-vie (heures) Vd (ml/kg) Cmax (μg/ml) ASC (μg-h/ml)
• +9 mois - 13 ans Suspension orale, 16 25.0 (16-45) - 2.9 94.7 (48-164)
• + dose unique de 2
• -5 Jahre – 15 Jahre Multiple-i.v. 4 5 15.2* (9-24) 729 (467-1044) 11.4 N=7 139.1 (58-192)
• -
• +9 mois - 13 ans Suspension orale, 14 19.5 (10-59) - 9.77 362.5 (131-725)
• + dose unique de 8
• +
• -5 Jahre – 15 Jahre Multiple-i.v. 8 7 17.6* (10-26) 1069 (725-1680) 14.1 N=8 196.7 (134-247)
• - mg/kg
• -5 Jahre – 15 Jahre Multiple-orale 11 15.5 (11-22) - 5.27 41.6 (32-59)
• - Suspension 3 mg/kg
• +5 ans – 15 ans IV, doses multiples 4 17.4* (15-20) 722 (484-1004) 5.5 N=5 67.4 (51-84)
• + de 2 mg/kg
• +5 ans – 15 ans IV, doses multiples 5 15.2* (9-24) 729 (467-1044) 11.4 N=7 139.1 (58-192)
• + de 4 mg/kg
• +5 ans – 15 ans IV, doses multiples 7 17.6* (10-26) 1’069 (725-1680) 14.1 N=8 196.7 (134-247)
• + de 8 mg/kg
• +5 ans – 15 ans Suspension orale, 11 15.5 (11-22) - 5.27 41.6 (32-59)
• + doses multiples de
• + 3 mg/kg
• -* Am letzten Tag bestimmt.
• -Ältere Patienten
• -Die Pharmakokinetik einer oralen Einzeldosis von 50 mg Fluconazol wurde bei 22 Probanden im Alter von ≥65 Jahren untersucht. 10 dieser Patienten erhielten gleichzeitig Diuretika. Die maximale Plasmakonzentration war gegenüber den Daten aus Populationen jüngerer Erwachsener um etwa den Faktor 1.4 erhöht und wurde 1.2 Stunden nach Einnahme erreicht. Die mittlere AUC war gegenüber Jüngeren um etwa den Faktor 2.2 erhöht, die Halbwertszeit um etwa den Faktor 2.1 verlängert. Darüber hinaus waren bei den älteren Probanden die geschätzte renale Clearance sowie der prozentuale Anteil unveränderter Substanz im Urin niedriger als bei Jüngeren. Im Allgemeinen war bei den älteren Probanden auch die Kreatininclearance erniedrigt (auf durchschnittlich 74 ml/min). Diese Befunde deuten darauf hin, dass die Veränderung der Pharmakokinetik von Fluconazol bei älteren gegenüber jüngeren Patienten durch eine eingeschränkte Nierenfunktion bedingt ist.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Die Pharmakokinetik von Fluconazol wird durch eine Einschränkung der Nierenfunktion stark beeinflusst. Die Eliminationshalbwertszeit verhält sich entgegengesetzt zur Kreatinin-Clearance. Bei einer Niereninsuffizienz bedarf es unter Umständen einer Dosis-Reduktion von Fluco axapharm (siehe "Spezielle Dosierungsanweisungen" , Abschnitt "Patienten mit Nierenfunktionsstörungen" ).
• -Hämodialyse: Durch eine 3stündige Hämodialyse werden die Plasmakonzentrationen um ungefähr 50% reduziert.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Die Pharmakokinetik von Fluconazol wurde bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht untersucht.
• -Präklinische Daten
• -Mutagenität
• -Mutagenitätsuntersuchungen verliefen bei vier S. typhimurium Stämmen und beim Mäuse Lymphom System L5178Y mit Fluconazol, mit und ohne metabolische Aktivität, negativ. Zytogenetische in vivo-Studien (Knochenmarkszellen von Mäusen nach oraler Verabreichung von Fluconazol) und in vitro-Studien (menschliche Lymphozyten in Fluconazol 1000 µg/ml) ergaben keine Hinweise für chromosomale Mutationen.
• -Karzinogenität
• -Langzeitstudien bei Mäusen und Ratten, die Fluconazol während 24 Monaten in täglichen oralen Dosen von 2.5 mg/kg, 5 mg/kg oder 10 mg/kg erhielten (ungefähr 2-7 x die empfohlene Dosis beim Menschen), ergaben keinerlei Anhalt für ein karzinogenes Potential von Fluconazol. Männliche Ratten, die mit 5 mg und 10 mg Fluconazol/kg/Tag behandelt wurden, wiesen eine erhöhte Inzidenz an hepatozellulären Adenomen auf.
• -Fertilität
• -Die Fertilität wurde bei männlichen und weiblichen Ratten durch die tägliche Gabe von 5 mg, 10 mg oder 20 mg Fluconazol p.o. bzw. von 5 mg, 25 mg oder 75 mg Fluconazol/kg i.v. nicht beeinflusst, obwohl die Trächtigkeit bei oralen Dosen von 20 mg/kg leicht verlängert war.
• -Reproduktionstoxizität
• -In Embryotoxizitätsstudien an Ratten beeinflussten Dosierungen von 5 oder 10 mg/kg den Feten nicht. Bei Dosierungen von 25 mg/kg und 50 mg/kg oder mehr wurden anatomische Anomalien (überzählige Rippe, Nierenbecken-Dilatation) sowie verzögerte Ossifikation vermehrt beobachtet. Bei Ratten, die Dosen zwischen 80 mg/kg (ungefähr 20-60 x die empfohlene Dosis beim Menschen) und 320 mg/kg erhielten, kam es gehäuft zu fetalen Anomalien, wie gewellten Rippen, Gaumenspalten und gestörter craniofacialer Ossifikation. Zudem war die Sterberate erhöht. Diese Wirkungen gehen mit einer Hemmung der Östrogensynthese bei Ratten einher und sind möglicherweise Folge der bekannten Wirkung von erniedrigtem Östrogen auf Schwangerschaft, Organogenese und Geburt.
• -Bei trächtigen Kaninchen kam es unter allen Fluconazol Dosierungsstärken zu einer Beeinträchtigung der Gewichtszunahme. Bei Dosierungen über 20 mg/kg traten Aborte auf.
• -Bei einer perinatalen Studie mit Ratten, die mit 5 mg, 20 mg und 40 mg Fluconazol i.v./kg behandelt wurden, kam es bei einigen Tieren unter 20 mg/kg (ungefähr 5-15 x die empfohlene Dosierung beim Menschen) und unter 40 mg/kg zu Dystokie und Verlängerung des Geburtsvorganges, jedoch nicht unter 5 mg/kg.
• -Der erschwerte Geburtsvorgang war bei diesen Dosen begleitet von einer leichten Zunahme der Totgeburten und einer Abnahme der Zahl überlebender Neugeborenen. Die Wirkung auf den Geburtsvorgang bei Ratten kann auf den Spezies spezifischen antiöstrogenen Effekt von hohen Fluconazol Dosen zurückgeführt werden. Bei Frauen, die mit Fluconazol behandelt wurden, ist diese hormonverändernde Wirkungen nicht beobachtet worden.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP." bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30°C in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Die Hartkapseln sollen ganz geschluckt werden.
• -Zulassungsnummer
• +* Déterminée le dernier jour.
• +Patients âgés
• +La pharmacocinétique d’une dose orale unique de 50 mg de fluconazole a été étudiée chez 22 volontaires d’un âge ≥65 ans. 10 de ces patients ont reçu simultanément un diurétique. Par rapport aux données de populations d’adultes plus jeunes, la concentration plasmatique maximale était augmentée d’un facteur d’environ 1.4 et elle a été atteinte 1.2 heure après la prise. Par rapport aux sujets plus jeunes, l’ASC moyenne était augmentée d’un facteur d’environ 2.2 et la demi-vie était allongée d’un facteur d’environ 2.1. De plus, la clairance rénale estimée ainsi que le pourcentage de substance inchangée dans l’urine étaient plus bas chez les volontaires âgés que chez les sujets plus jeunes. Les valeurs de la clairance de la créatinine étaient en général aussi diminuées (en moyenne à 74 ml/min) chez les sujets âgés. Ces résultats indiquent que la modification de la pharmacocinétique du fluconazole chez les patients âgés par rapport aux patients plus jeunes est due à la limitation de la fonction rénale.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Une réduction de la fonction rénale influence fortement la pharmacocinétique du fluconazole. Il existe un rapport inverse entre la demi-vie d’élimination de la substance et la clairance de la créatinine. En cas d’insuffisance rénale, il peut s’avérer nécessaire de réduire la dose de Fluco axapharm (voir "Instructions posologiques particulières: Patients présentant des troubles de la fonction rénale" ).
• +Hémodialyse: une hémodialyse de 3 heures réduit les concentrations plasmatiques de fluconazole de 50% environ.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +La pharmacocinétique du fluconazole n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
• +Données précliniques
• +Mutagénicité
• +Les études de mutagénicité avec le fluconazole portant sur quatre souches de S. typhimurium et sur le système des cellules L5178Y de lymphome chez la souris, avec et sans activité métabolique, sont restées négatives. Les études cytogénétiques in vivo (cellules de moelle osseuse de souris après administration orale de fluconazole) et les études in vitro (lymphocytes humains dans une solution contenant 1000 µg/ml de fluconazole) n’ont mis en évidence aucun indice de mutations chromosomiques.
• +Carcinogénicité
• +Des études au long cours menées sur des souris et des rats qui ont reçu du fluconazole durant 24 mois à des doses journalières orales de 2.5 mg/kg, 5 mg/kg ou 10 mg/kg (environ 2 à 7 fois la dose recommandée chez l’homme) n’ont mis en évidence aucun indice de potentiel carcinogène du fluconazole. Les rats mâles, traités par 5 mg et 10 mg de fluconazole/kg/jour, ont présenté une incidence accrue d’adénomes hépatocellulaires.
• +Fertilité
• +La fertilité des rats mâles et femelles n’a pas été influencée par l’administration quotidienne de 5 mg, 10 mg ou 20 mg de fluconazole p.o., ou de 5 mg, 25 mg ou 75 mg de fluconazole/kg en IV, bien que la gestation ait été légèrement prolongée pour des doses orales de 20 mg/kg.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Dans des études d’embryotoxicité menées sur des rats, des dosages de 5 ou 10 mg/kg n’ont pas eu d’influence sur le fœtus. À des dosages de 25 mg/kg et 50 mg/kg ou plus, des anomalies anatomiques (côte supplémentaire, dilatation des bassinets) ainsi qu’un retard de l’ossification ont été observés à une fréquence accrue. Chez les rats qui ont reçu des doses allant de 80 mg/kg (environ 20 à 60 fois la dose recommandée chez l’homme) à 320 mg/kg, des anomalies fœtales telles que des côtes ondulées, une fente palatine et une ossification craniofaciale défectueuse ont été fréquemment observées. En outre, le taux de mortalité était accru. Ces effets s’accompagnent d’une inhibition de la synthèse des œstrogènes chez les rats et sont probablement la conséquence de l’effet connu d’une diminution du taux d’œstrogènes sur la grossesse, l’organogenèse et la mise bas.
• +Chez les lapines en gestation, une altération du gain pondéral a été observée pour tous les dosages du fluconazole. À des doses supérieures à 20 mg/kg, des avortements se sont produits.
• +Dans une étude périnatale menée sur des rats traités par 5 mg/kg, 20 mg/kg et 40 mg/kg de fluconazole IV, une dystocie et une prolongation de la mise bas ont été observées chez certains animaux à la posologie de 20 mg/kg (environ 5 à 15 fois la posologie recommandée chez l’homme) et à la posologie de 40 mg/kg; ces manifestations n’ont cependant pas été observées pour une posologie de 5 mg/kg.
• +À ces doses, les mises bas compliquées étaient accompagnées d’une légère augmentation du nombre de mort-nés et d’une diminution de celui des nouveau-nés survivants. Chez les rats, l’effet sur la mise bas peut être imputé à l’effet antiœstrogénique, spécifique à l’espèce, des hautes doses de fluconazole. Chez les femmes traitées par fluconazole, ces modifications hormonales n’ont pas été observées.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP." sur l’emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C dans l’emballage original et hors de la portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Les gélules doivent être avalées entières.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -7 Hartkapseln zu 50 mg [B].
• -28 Hartkapseln zu 50 mg [B].
• -1 Hartkapsel zu 150 mg [B].
• -4 Hartkapseln zu 150 mg [B].
• -2 Hartkapseln zu 200 mg [B].
• -7 Hartkapseln zu 200 mg [B].
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +7 gélules à 50 mg [B].
• +28 gélules à 50 mg [B].
• +1 gélule à 150 mg [B].
• +4 gélules à 150 mg [B].
• +2 gélules à 200 mg [B].
• +7 gélules à 200 mg [B].
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Juli 2025.
• +Mise à jour de l’information
• +Juillet 2025.