• -·Kapselinhalt: Triglycerida media, Adeps solidus, Polyglyceroli-3 dioleas.
• -·Kapselhülle: Gelatina, Glycerolum (85%) (E 422), Titanii dioxidum (E 171), Ferri oxidum flavum (E 172), Ferri oxidum rubrum (E 172), Aqua purificata.
• -·Drucktinte 100 mg: Lacca (E 904), Carminum (E 120), Propylenglycolum (E 1520), Simeticonum.
• -·Drucktinte 150 mg: Lacca (E 904), Ferri oxidum nigrum (E 172), Propylenglycolum (E 1520).
• +-Kapselinhalt:Triglyceridamedia, Adeps solidus, Polyglyceroli-3 dioleas.
• +-Kapselhülle: Gelatina, Glycerolum (85%) (E 422), Titaniidioxidum (E 171), Ferri oxidumflavum (E 172), Ferrioxidumrubrum (E 172), Aqua purificata.
• +-Drucktinte 100 mg: Lacca (E 904), Carminum (E 120), Propylenglycolum(E 1520), Simeticonum.
• +-Drucktinte 150 mg:Lacca (E 904), Ferrioxidumnigrum (E 172), Propylenglycolum (E 1520).
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Weichkapseln zu 100 mg und 150 mg Nintedanib (entsprechend 120,40 mg und 180,60 mg Nintedanib-Esilat).
• -·der idiopathischen Lungenfibrose (IPF)
• -·von chronischen fibrosierenden interstitiellen Lungenerkrankungen (ILDs) mit einem progressiven Phänotyp (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit»)
• -·der mit systemischer Sklerose assoziierten interstitiellen Lungenerkrankung (SSc-ILD).
• +der idiopathischen Lungenfibrose (IPF)
• +von chronischen fibrosierenden interstitiellen Lungenerkrankungen (ILDs) mit einem progressiven Phänotyp (siehe Rubrik "Klinische Wirksamkeit" )
• +der mit systemischer Sklerose assoziierten interstitiellen Lungenerkrankung (SSc-ILD).
• -Die empfohlene Dosis von Nintedanib Zentiva beträgt 150 mg zweimal täglich im Abstand von etwa 12 Stunden.
• +Die empfohlene Dosis von Nintedanib Zentiva beträgt 150 mg zweimal täglich im Abstand von etwa 12 Stunden.
• -Wenn eine Dosis Nintedanib Zentiva ausgelassen wurde, die Behandlung am nächsten geplanten Einnahmezeitpunkt in empfohlener Dosierung fortsetzen. Wenn eine Dosis ausgelassen wurde, sollte der Patient keine zusätzliche Dosis erhalten. Die empfohlene maximale Tagesdosis von 300 mg sollte nicht überschritten werden.
• +Wenn eine Dosis Nintedanib Zentiva ausgelassen wurde, die Behandlung am nächsten geplanten Einnahmezeitpunkt in empfohlener Dosierung fortsetzen. Wenn eine Dosis ausgelassen wurde, sollte der Patient keine zusätzliche Dosis erhalten. Die empfohlene maximale Tagesdosis von 300 mg sollte nicht überschritten werden.
• -Massnahmen bei Nebenwirkungen (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen») von Nintedanib Zentiva können zusätzlich zu einer symptomatischen Therapie (sofern angezeigt), eine Dosisreduktion oder eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung umfassen, bis die jeweilige Nebenwirkung abgeklungen ist oder auf einen Grad abgenommen hat, der eine Fortsetzung der Therapie erlaubt. Die Behandlung mit Nintedanib Zentiva kann in voller Dosis (150 mg zweimal täglich) oder in verringerter Dosis (100 mg zweimal täglich) wieder aufgenommen werden. Verträgt der Patient eine Dosis von 100 mg zweimal täglich nicht, so sollte die Behandlung mit Nintedanib Zentiva abgesetzt werden.
• -Bei Unterbrechung der Behandlung aufgrund eines Transaminasenanstiegs (AST oder ALT) auf mehr als das 3-fache der Obergrenze des Normbereichs (OGN) kann die Behandlung mit Nintedanib Zentiva nach Normalisierung der Transaminasenwerte in verringerter Dosis (100 mg zweimal täglich) wieder aufgenommen und anschliessend wieder auf die volle Dosis (150 mg zweimal täglich) erhöht werden. Bei einem Anstieg der AST oder ALT auf mehr als das 5-fache der OGN oder bei einem Anstieg auf mehr als das 3-fache der OGN mit gleichzeitig bestehenden Befunden oder Symptomen einer schweren Leberschädigung ist Nintedanib Zentiva abzusetzen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Massnahmen bei Nebenwirkungen (siehe Abschnitte "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , "Unerwünschte Wirkungen" ) von Nintedanib Zentiva können zusätzlich zu einer symptomatischen Therapie (sofern angezeigt), eine Dosisreduktion oder eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung umfassen, bis die jeweilige Nebenwirkung abgeklungen ist oder auf einen Grad abgenommen hat, der eine Fortsetzung der Therapie erlaubt. Die Behandlung mit Nintedanib Zentiva kann in voller Dosis (150 mg zweimal täglich) oder in verringerter Dosis (100 mg zweimal täglich) wieder aufgenommen werden. Verträgt der Patient eine Dosis von 100 mg zweimal täglich nicht, so sollte die Behandlung mit Nintedanib Zentiva abgesetzt werden.
• +Bei Unterbrechung der Behandlung aufgrund eines Transaminasenanstiegs (AST oder ALT) auf mehr als das 3-fache der Obergrenze des Normbereichs (OGN) kann die Behandlung mit Nintedanib Zentiva nach Normalisierung der Transaminasenwerte in verringerter Dosis (100 mg zweimal täglich) wieder aufgenommen und anschliessend wieder auf die volle Dosis (150 mg zweimal täglich) erhöht werden. Bei einem Anstieg der AST oder ALT auf mehr als das 5-fache der OGN oder bei einem Anstieg auf mehr als das 3-fache der OGN mit gleichzeitig bestehenden Befunden oder Symptomen einer schweren Leberschädigung ist Nintedanib Zentiva abzusetzen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Weniger als 1% einer Einzeldosis Nintedanib wird über die Nieren ausgeschieden (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Nintedanib bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion wurden nicht untersucht (CrCL <30 ml/min).
• +Weniger als 1% einer Einzeldosis Nintedanib wird über die Nieren ausgeschieden (siehe "Pharmakokinetik" ). Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Nintedanib bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion wurden nicht untersucht (CrCL <30 ml/min).
• -Nintedanib wird vorwiegend über die Galle/die Fäzes ausgeschieden (>90%; siehe «Pharmakokinetik»). Die Exposition stieg bei Patienten mit Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A, Child-Pugh-Klasse B) an. Bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) beträgt die empfohlene Nintedanib Zentiva-Dosis 100 mg zweimal täglich im Abstand von jeweils etwa 12 Stunden. Bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) sollte eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Behandlung, um unerwünschte Reaktionen behandeln zu können, in Erwägung gezogen werden.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nintedanib bei Patienten mit Einschränkung der Leberfunktion vom Grad Child Pugh B oder C wurde nicht untersucht. Die Anwendung von Nintedanib Zentiva bei Patienten mit mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B) oder schwerer (Child-Pugh-Klasse C) Einschränkung der Leberfunktion wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Nintedanib wird vorwiegend über die Galle/die Fäzes ausgeschieden (>90%; siehe "Pharmakokinetik" ). Die Exposition stieg bei Patienten mit Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A, Child-Pugh-Klasse B) an. Bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) beträgt die empfohlene Nintedanib Zentiva-Dosis 100 mg zweimal täglich im Abstand von jeweils etwa 12 Stunden. Bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) sollte eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Behandlung, um unerwünschte Reaktionen behandeln zu können, in Erwägung gezogen werden.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nintedanib bei Patienten mit Einschränkung der Leberfunktion vom Grad Child Pugh B oder C wurde nicht untersucht. Die Anwendung von Nintedanib Zentiva bei Patienten mit mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B) oder schwerer (Child-Pugh-Klasse C) Einschränkung der Leberfunktion wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
• -Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• -Bei älteren Patienten wurden hinsichtlich der allgemeinen Sicherheit und Wirksamkeit keine Unterschiede zu Patienten unter 65 Jahren beobachtet. Es ist keine Dosisanpassung auf Grundlage des Lebensalters des Patienten erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• +Bei älteren Patienten wurden hinsichtlich der allgemeinen Sicherheit und Wirksamkeit keine Unterschiede zu Patienten unter 65 Jahren beobachtet. Es ist keine Dosisanpassung auf Grundlage des Lebensalters des Patienten erforderlich (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Nintedanib Zentiva ist in der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Präklinische Daten»).
• +Nintedanib Zentiva ist in der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe "Schwangerschaft/Stillzeit" und "Präklinische Daten" ).
• -In den klinischen Studien (siehe «Klinische Wirksamkeit») war Diarrhö das am häufigsten genannte gastrointestinale Ereignis. Bei den meisten Patienten war Diarrhö leicht bis mittelschwer ausgeprägt und trat in den ersten 3 Behandlungsmonaten auf.
• +In den klinischen Studien (siehe "Klinische Wirksamkeit" ) war Diarrhö das am häufigsten genannte gastrointestinale Ereignis. Bei den meisten Patienten war Diarrhö leicht bis mittelschwer ausgeprägt und trat in den ersten 3 Behandlungsmonaten auf.
• -In der SENSCIS-Studie (SSc-ILD-Patienten) wurde Diarrhö bei 75,7% der mit Nintedanib versus 31,6% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Durchfall führte bei 22,2% der Patienten zu einer Dosisreduktion von Nintedanib versus 1,0% bei mit Placebo behandelten Patienten und bei 6,9% der Patienten zum Abbruch der Behandlung versus 0,3% bei mit Placebo-behandelten Patienten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +In der SENSCIS-Studie (SSc-ILD-Patienten) wurde Diarrhö bei 75,7% der mit Nintedanib versus 31,6% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Durchfall führte bei 22,2% der Patienten zu einer Dosisreduktion von Nintedanib versus 1,0% bei mit Placebo behandelten Patienten und bei 6,9% der Patienten zum Abbruch der Behandlung versus 0,3% bei mit Placebo-behandelten Patienten (siehe Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Eine Diarrhö sollte bei den ersten Anzeichen mit angemessener Hydrierung und Antidiarrhoika wie beispielsweise Loperamid behandelt werden. Gegebenenfalls ist eine Dosisreduktion oder eine Unterbrechung der Behandlung erforderlich. Die Behandlung mit Nintedanib Zentiva kann in verringerter Dosis (100 mg zweimal täglich) oder in voller Dosis (150 mg zweimal täglich) wieder aufgenommen werden. Wenn eine schwere Diarrhö trotz symptomatischer Therapie persistiert, sollte die Behandlung mit Nintedanib Zentiva abgebrochen werden.
• +Eine Diarrhö sollte bei den ersten Anzeichen mit angemessener Hydrierung und Antidiarrhoika wie beispielsweise Loperamid behandelt werden. Gegebenenfalls ist eine Dosisreduktion oder eine Unterbrechung der Behandlung erforderlich. Die Behandlung mit Nintedanib Zentiva kann in verringerter Dosis (100 mg zweimal täglich) oder in voller Dosis (150 mg zweimal täglich) wieder aufgenommen werden. Wenn eine schwere Diarrhö trotz symptomatischer Therapie persistiert, sollte die Behandlung mit Nintedanib Zentiva abgebrochen werden.
• -Übelkeit und Erbrechen sind häufig genannte unerwünschte Ereignisse (siehe «Unerwünschte Wirkungen») und meist leicht bis mittelschwer ausgeprägt.
• +Übelkeit und Erbrechen sind häufig genannte unerwünschte Ereignisse (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ) und meist leicht bis mittelschwer ausgeprägt.
• -Wenn die Symptome trotz geeigneter supportiver Massnahmen (einschliesslich einer antiemetischen Therapie) persistieren, kann eine Dosisreduktion oder Unterbrechung der Behandlung erforderlich sein. Die Behandlung kann in verringerter Dosis (100 mg zweimal täglich) oder in voller Dosis (150 mg zweimal täglich) wieder aufgenommen werden. Bei persistierenden schweren Symptomen sollte die Behandlung mit Nintedanib Zentiva abgesetzt werden.
• +Wenn die Symptome trotz geeigneter supportiver Massnahmen (einschliesslich einer antiemetischen Therapie) persistieren, kann eine Dosisreduktion oder Unterbrechung der Behandlung erforderlich sein. Die Behandlung kann in verringerter Dosis (100 mg zweimal täglich) oder in voller Dosis (150 mg zweimal täglich) wieder aufgenommen werden. Bei persistierenden schweren Symptomen sollte die Behandlung mit Nintedanib Zentiva abgesetzt werden.
• -Aufgrund der erhöhten Exposition kann das Risiko für unerwünschte Ereignisse bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) erhöht sein. Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) sollten mit einer reduzierten Nintedanib Zentiva-Dosis behandelt werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• +Aufgrund der erhöhten Exposition kann das Risiko für unerwünschte Ereignisse bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) erhöht sein. Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) sollten mit einer reduzierten Nintedanib Zentiva-Dosis behandelt werden (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Pharmakokinetik" ).
• -Bei einem Anstieg der Transaminasen (AST oder ALT) auf das mehr als 3-fache der Obergrenze des Normbereichs (OGN) sollte die Behandlung mit Nintedanib Zentiva unterbrochen oder die Dosis auf 100 mg zweimal täglich verringert werden. Ausserdem sollte der Patient engmaschig überwacht werden und alternative Ursachen für den Anstieg der Leberenzyme sind zu untersuchen. Nach Normalisierung der Transaminasen kann die Behandlung mit Nintedanib Zentiva in verringerter Dosis (100 mg zweimal täglich) wieder aufgenommen und anschliessend auf die volle Dosis (150 mg zweimal täglich) erhöht werden. Bestehen parallel zu einem Anstieg von Leberwerten klinische Zeichen einer Leberschädigung wie beispielsweise eine Gelbsucht, oder steigen die Transaminasen (AST oder ALT) auf das mehr als 5-fache der OGN an, so ist die Behandlung mit Nintedanib Zentiva endgültig abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei Patienten mit geringem Körpergewicht (<65 kg), Asiaten und Frauen besteht ein höheres Risiko für Leberenzymerhöhungen.
• -Die Nintedanib-Exposition erhöhte sich linear mit dem Alter der Patienten. Dies könnte auch zu einem Anstieg des Risikos für Leberenzymerhöhungen führen (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• +Bei einem Anstieg der Transaminasen (AST oder ALT) auf das mehr als 3-fache der Obergrenze des Normbereichs (OGN) sollte die Behandlung mit Nintedanib Zentiva unterbrochen oder die Dosis auf 100 mg zweimal täglich verringert werden. Ausserdem sollte der Patient engmaschig überwacht werden und alternative Ursachen für den Anstieg der Leberenzyme sind zu untersuchen. Nach Normalisierung der Transaminasen kann die Behandlung mit Nintedanib Zentiva in verringerter Dosis (100 mg zweimal täglich) wieder aufgenommen und anschliessend auf die volle Dosis (150 mg zweimal täglich) erhöht werden. Bestehen parallel zu einem Anstieg von Leberwerten klinische Zeichen einer Leberschädigung wie beispielsweise eine Gelbsucht, oder steigen die Transaminasen (AST oder ALT) auf das mehr als 5-fache der OGN an, so ist die Behandlung mit Nintedanib Zentiva endgültig abzusetzen (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Bei Patienten mit geringem Körpergewicht (<65 kg), Asiaten und Frauen besteht ein höheres Risiko für Leberenzymerhöhungen.
• +Die Nintedanib-Exposition erhöhte sich linear mit dem Alter der Patienten. Dies könnte auch zu einem Anstieg des Risikos für Leberenzymerhöhungen führen (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik" ).
• -Bei der Anwendung von Nintedanib wurde über Fälle von Nierenfunktionsstörungen bzw. Nierenversagen berichtet, von denen einige tödlich verliefen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Während der Therapie mit Nintedanib sollten die Patienten überwacht werden, insbesondere solche Patienten, die Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung bzw. ein Nierenversagen aufweisen. Bei einer Nierenfunktionsstörung bzw. einem Nierenversagen ist eine Anpassung der Therapie in Erwägung zu ziehen (siehe «Dosierungsanpassungen»).
• +Bei der Anwendung von Nintedanib wurde über Fälle von Nierenfunktionsstörungen bzw. Nierenversagen berichtet, von denen einige tödlich verliefen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Während der Therapie mit Nintedanib sollten die Patienten überwacht werden, insbesondere solche Patienten, die Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung bzw. ein Nierenversagen aufweisen. Bei einer Nierenfunktionsstörung bzw. einem Nierenversagen ist eine Anpassung der Therapie in Erwägung zu ziehen (siehe "Dosierungsanpassungen" ).
• -Angesichts seines Wirkmechanismus (Hemmung des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktorrezeptors (vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)) kann Nintedanib Zentiva mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden sein.
• +Angesichts seines Wirkmechanismus (Hemmung des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktorrezeptors (vascular endothelial growthfactorreceptor, VEGFR)) kann Nintedanib Zentiva mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden sein.
• -Patienten mit bekanntem Risiko für eine gastrointestinale Perforation oder ischämischer Kolitis dürfen nur mit Nintedanib Zentiva behandelt werden, wenn der erwartete Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt.
• +Patienten mit bekanntem Risiko für eine gastrointestinale Perforation oder ischämischer Kolitis dürfen nur mit Nintedanib Zentiva behandelt werden, wenn der erwartete Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt.
• -Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)
• +PosterioresreversiblesEnzephalopathie-Syndrom (PRES)
• -Nintedanib ist ein Substrat von Pgp (siehe «Pharmakokinetik») und zu einem geringen Teil auch von CYP3A4. Die gemeinsame Verabreichung mit dem starken Pgp-Inhibitor und CYP3A4 Inhibitor Ketoconazol bewirkte einen Anstieg der AUC von Nintedanib auf das 1,61-fache und der Cmax auf das 1,83-fache.
• -Starke Pgp-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol oder Erythromycin) können bei gemeinsamer Verabreichung mit Nintedanib Zentiva die Nintedanib-Exposition erhöhen. In solchen Fällen ist eine engmaschige Überwachung der Verträglichkeit von Nintedanib geboten. Nebenwirkungen können eine Unterbrechung der Behandlung mit Nintedanib Zentiva, eine Dosisreduktion oder ein Absetzen von Nintedanib Zentiva erforderlich machen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Nintedanib ist ein Substrat von Pgp (siehe "Pharmakokinetik" ) und zu einem geringen Teil auch von CYP3A4. Die gemeinsame Verabreichung mit dem starken Pgp-Inhibitor und CYP3A4 Inhibitor Ketoconazol bewirkte einen Anstieg der AUC von Nintedanib auf das 1,61-fache und der Cmax auf das 1,83-fache.
• +Starke Pgp-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol oder Erythromycin) können bei gemeinsamer Verabreichung mit Nintedanib Zentiva die Nintedanib-Exposition erhöhen. In solchen Fällen ist eine engmaschige Überwachung der Verträglichkeit von Nintedanib geboten. Nebenwirkungen können eine Unterbrechung der Behandlung mit Nintedanib Zentiva, eine Dosisreduktion oder ein Absetzen von Nintedanib Zentiva erforderlich machen (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Nintedanib Zentiva soll zusammen mit Nahrung eingenommen werden, um die Bioverfügbarkeit zu erhöhen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Nintedanib Zentiva soll zusammen mit Nahrung eingenommen werden, um die Bioverfügbarkeit zu erhöhen (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Die Löslichkeit von Nintedanib ist stark vom pH-Wert abhängig und sinkt bei einem pH-Wert >3. In klinischen Studien hatte die gleichzeitige Einnahme von Medikamenten, die zu einer Erhöhung des Magen pH-Wertes führen, bei Einnahme von Nintedanib mit Nahrung keinen Einfluss auf die Ctrough Werte von Nintedanib. Bei nüchterner Einnahme könnte die gleichzeitige Einnahme von Medikamenten, die zu einer Erhöhung des Magen pH-Wertes führen, die Bioverfügbarkeit von Nintedanib reduzieren. Nintedanib sollte daher mit Nahrung eingenommen werden.
• +Die Löslichkeit von Nintedanib ist stark vom pH-Wert abhängig und sinkt bei einem pH-Wert >3. In klinischen Studien hatte die gleichzeitige Einnahme von Medikamenten, die zu einer Erhöhung des Magen pH-Wertes führen, bei Einnahme von Nintedanib mit Nahrung keinen Einfluss auf die Ctrough Werte von Nintedanib. Bei nüchterner Einnahme könnte die gleichzeitige Einnahme von Medikamenten, die zu einer Erhöhung des Magen pH-Wertes führen, die Bioverfügbarkeit von Nintedanib reduzieren. Nintedanib sollte daher mit Nahrung eingenommen werden.
• -Die Biotransformation von Nintedanib erfolgt nur in geringem Masse über CYP-Enzyme. Nintedanib und seine Metaboliten, die freie Säure BIBF 1202 und ihr Glucuronid BIBF-1202-Glucuronid, hatten in präklinischen Studien weder einen hemmenden, noch einen induzierenden Einfluss auf CYP-Enzyme (siehe «Pharmakokinetik»). Die Wahrscheinlichkeit für Arzneimittelwechselwirkungen aufgrund von Beeinflussung von CYP-Stoffwechselwegen durch Nintedanib wird daher als gering eingeschätzt.
• +Die Biotransformation von Nintedanib erfolgt nur in geringem Masse über CYP-Enzyme. Nintedanib und seine Metaboliten, die freie Säure BIBF 1202 und ihr Glucuronid BIBF-1202-Glucuronid, hatten in präklinischen Studien weder einen hemmenden, noch einen induzierenden Einfluss auf CYP-Enzyme (siehe "Pharmakokinetik" ). Die Wahrscheinlichkeit für Arzneimittelwechselwirkungen aufgrund von Beeinflussung von CYP-Stoffwechselwegen durch Nintedanib wird daher als gering eingeschätzt.
• -In einer speziellen Pharmakokinetik (PK)-Studie wurde die gleichzeitige Behandlung von Nintedanib mit Bosentan an gesunden Freiwilligen untersucht. Die Studienteilnehmer erhielten eine Einzeldosis von 150 mg Nintedanib vor und nach einer Mehrfachgabe von 125 mg Bosentan zweimal täglich im Steady State. Die adjustierten Verhältnisse der geometrischen Mittelwerte (90% Konfidenzintervall [KI]) lagen bei 103% (86% - 124%) bzw. 99% (91% - 107%) für die Cmax bzw. AUC0-tz von Nintedanib (n=13), was darauf hinweist, dass die gleichzeitige Gabe von Nintedanib mit Bosentan die Pharmakokinetik von Nintedanib nicht veränderte.
• -Begleittherapie mit oralen hormonellen Kontrazeptiva
• -Die gleichzeitige Gabe von Nintedanib und oralen hormonellen Kontrazeptiva hatte keinen nennenswerten Einfluss auf die Pharmakokinetik der oralen hormonellen Kontrazeptiva.
• -In einer speziellen PK-Studie erhielten weibliche Patienten mit SSc-ILD eine Einzeldosis einer Kombination aus 30 µg Ethinylestradiol und 150 µg Levonorgestrel vor und nach der zweimal täglichen Gabe von 150 mg Nintedanib über mindestens 10 Tage. Die adjustierten Verhältnisse der geometrischen Mittelwerte (90%-KI) betrugen 117% (108%-127%; Cmax) bzw. 101% (93%-111%; AUC0–tz) für Ethinylestradiol und 101% (90%-113%; Cmax) bzw. 96% (91%-102%; AUC0–tz) für Levonorgestrel (n=15), was darauf hindeutet, dass die gleichzeitige Gabe von Nintedanib keine nennenswerten Auswirkungen auf die Plasmaspiegel von Ethinylestradiol und Levonorgestrel hat.
• +In einer speziellen Pharmakokinetik (PK)-Studie wurde die gleichzeitige Behandlung von Nintedanib mit Bosentan an gesunden Freiwilligen untersucht. Die Studienteilnehmer erhielten eine Einzeldosis von 150 mg Nintedanib vor und nach einer Mehrfachgabe von 125 mg Bosentan zweimal täglich im Steady State. Die adjustierten Verhältnisse der geometrischen Mittelwerte (90% Konfidenzintervall [KI]) lagen bei 103% (86% - 124%) bzw. 99% (91% - 107%) für die Cmax bzw. AUC0-tz von Nintedanib (n=13), was darauf hinweist, dass die gleichzeitige Gabe von Nintedanib mit Bosentan die Pharmakokinetik von Nintedanib nicht veränderte.
• +Begleittherapie mit oralen hormonellen Kontrazeptiva
• +Diegleichzeitige Gabe vonNintedanib undoralenhormonellen Kontrazeptivahattekeinen nennenswerten Einfluss auf die Pharmakokinetik der oralen hormonellen Kontrazeptiva.
• +In einer speziellen PK-Studie erhielten weibliche Patienten mit SSc-ILD eine Einzeldosis einer Kombination aus 30 µg Ethinylestradiol und 150 µg Levonorgestrel vor und nach der zweimal täglichen Gabe von 150 mg Nintedanib über mindestens 10 Tage. Die adjustierten Verhältnisse der geometrischen Mittelwerte (90%-KI) betrugen 117% (108%-127%; Cmax) bzw. 101% (93%-111%; AUC0–tz) für Ethinylestradiol und 101% (90%-113%; Cmax) bzw. 96% (91%-102%; AUC0–tz) für Levonorgestrel (n=15), was darauf hindeutet, dass die gleichzeitige Gabe von Nintedanib keine nennenswerten Auswirkungen auf die Plasmaspiegel von Ethinylestradiol und Levonorgestrel hat.
• -Es liegen keine Daten zur Anwendung von Nintedanib bei Schwangeren vor, allerdings zeigten präklinische tierexperimentelle Studien eine Reproduktionstoxizität des Arzneimittels (siehe «Präklinische Daten»). Da Nintedanib auch beim Menschen den Fötus schädigen kann, darf es in der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
• +Es liegen keine Daten zur Anwendung von Nintedanib bei Schwangeren vor, allerdings zeigten präklinische tierexperimentelle Studien eine Reproduktionstoxizität des Arzneimittels (siehe "Präklinische Daten" ). Da Nintedanib auch beim Menschen den Fötus schädigen kann, darf es in der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
• -Nintedanib kann den Fötus schädigen (siehe «Präklinische Daten»). Mit Nintedanib Zentiva behandelte Frauen, die schwanger werden können, sollten darauf hingewiesen werden, dass sie während der Behandlung mit Nintedanib Zentiva nicht schwanger werden sollen und dass zu Beginn, während der Behandlung und bis mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis Nintedanib Zentiva hoch wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden sind. Nintedanib hat keinen nennenswerten Einfluss auf die Plasmaspiegel von Ethinylestradiol und Levonorgestrel (siehe «Interaktionen»). Die Wirksamkeit oraler hormoneller Kontrazeptiva kann bei Erbrechen und/oder Diarrhoe sowie anderen Zuständen mit beeinträchtigter Resorption vermindert sein. Frauen, die orale hormonelle Kontrazeptiva einnehmen und bei denen solche Zustände auftreten, sollte geraten werden, eine andere sehr zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.
• +Nintedanib kann den Fötus schädigen (siehe "Präklinische Daten" ). Mit Nintedanib Zentiva behandelte Frauen, die schwanger werden können, sollten darauf hingewiesen werden, dass sie während der Behandlung mit Nintedanib Zentiva nicht schwanger werden sollen und dass zu Beginn, während der Behandlung und bis mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis Nintedanib Zentiva hoch wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden sind. Nintedanib hat keinen nennenswerten Einfluss auf die Plasmaspiegel von Ethinylestradiol und Levonorgestrel (siehe "Interaktionen" ). Die Wirksamkeit oraler hormoneller Kontrazeptiva kann bei Erbrechen und/oder Diarrhoe sowie anderen Zuständen mit beeinträchtigter Resorption vermindert sein. Frauen, die orale hormonelle Kontrazeptiva einnehmen und bei denen solche Zustände auftreten, sollte geraten werden, eine andere sehr zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.
• -Die Sicherheit von Nintedanib wurde in klinischen Studien bei mehr als 1'000 Patienten mit IPF untersucht, von denen mehr als 200 Nintedanib mehr als 2 Jahre lang erhielten.
• -Nintedanib wurde in drei 52-wöchigen randomisierten, placebokontrollierten Doppelblind-Studien bei Patienten mit IPF untersucht. In der Phase-II-Studie (TOMORROW) und den Phase-III-Studien (INPULSIS-1 und INPULSIS-2) erhielten 723 Patienten mit IPF Nintedanib 150 mg zweimal täglich und 508 Patienten Placebo. Die mediane Dauer der Exposition betrug bei mit Nintedanib behandelten Patienten 10 Monate und bei mit Placebo behandelten Patienten 11 Monate. Die Studienteilnehmer waren zwischen 42 und 89 Jahre alt (medianes Alter von 67 Jahren). Die meisten Patienten waren Männer (79%) und kaukasischer Abstammung (60%).
• -Nintedanib wurde zudem in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie (INBUILD) untersucht, in der die Behandlung mit Nintedanib 150 mg zweimal täglich (n=332) mit Placebo (n=331) an 663 Patienten mit anderen chronischen fibrosierenden ILDs mit einem progressiven Phänotyp verglichen wurde. Während die Patienten mindestens 52 Wochen behandelt wurden, dauerte die Behandlung bei einzelnen Patienten bis zu 27 Monate. Die mediane Expositionsdauer betrug 16 Monate bei mit Nintedanib behandelten Patienten und 17 Monate bei Patienten, die Placebo erhielten. Das Alter der Studienteilnehmer reichte von 27 bis 87 Jahren (medianes Alter: 67 Jahre). Die meisten Patienten waren männlich (54%). Die Patienten waren überwiegend Kaukasier (74%) oder Asiaten (25%).
• -Nintedanib wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie (SENSCIS) untersucht, in der 576 Patienten mit SSc-ILD zweimal täglich 150 mg Nintedanib (n=288) oder Placebo (n=288) erhielten. Während die Patienten mindestens 52 Wochen behandelt wurden, dauerte die Behandlung bei einzelnen Patienten bis zu 100 Wochen. Die mediane Expositionsdauer betrug 15 Monate bei mit Nintedanib behandelten Patienten und 16 Monate bei Patienten, die Placebo erhielten. Das Alter der Probanden reichte von 20 bis 79 Jahre (medianes Alter: 55 Jahre). Die meisten Patienten waren weiblich (75%). Die Patienten waren überwiegend Kaukasier (67%), Asiaten (25%) oder hatten eine schwarze Hautfarbe (6%). 49 % der Patienten erhielten zu Studienbeginn eine stabile Therapie mit Mycophenolat.
• +Die Sicherheit von Nintedanib wurde in klinischen Studien bei mehr als 1'000 Patienten mit IPF untersucht, von denen mehr als 200 Nintedanib mehr als 2 Jahre lang erhielten.
• +Nintedanib wurde in drei 52-wöchigen randomisierten, placebokontrollierten Doppelblind-Studien bei Patienten mit IPF untersucht. In der Phase-II-Studie (TOMORROW) und den Phase-III-Studien (INPULSIS-1 und INPULSIS-2) erhielten 723 Patienten mit IPF Nintedanib 150 mg zweimal täglich und 508 Patienten Placebo. Die mediane Dauer der Exposition betrug bei mit Nintedanib behandelten Patienten 10 Monate und bei mit Placebo behandelten Patienten 11 Monate. Die Studienteilnehmer waren zwischen 42 und 89 Jahre alt (medianes Alter von 67 Jahren). Die meisten Patienten waren Männer (79%) und kaukasischer Abstammung (60%).
• +Nintedanib wurde zudem in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie (INBUILD) untersucht, in der die Behandlung mit Nintedanib 150 mg zweimal täglich (n=332) mit Placebo (n=331) an 663 Patienten mit anderen chronischen fibrosierenden ILDs mit einem progressiven Phänotyp verglichen wurde. Während die Patienten mindestens 52 Wochen behandelt wurden, dauerte die Behandlung bei einzelnen Patienten bis zu 27 Monate. Die mediane Expositionsdauer betrug 16 Monate bei mit Nintedanib behandelten Patienten und 17 Monate bei Patienten, die Placebo erhielten. Das Alter der Studienteilnehmer reichte von 27bis 87 Jahren (medianes Alter: 67 Jahre). Die meisten Patienten waren männlich (54%). Die Patienten waren überwiegend Kaukasier (74%) oder Asiaten (25%).
• +Nintedanib wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie (SENSCIS) untersucht, in der 576 Patienten mit SSc-ILD zweimal täglich 150 mg Nintedanib (n=288) oder Placebo (n=288) erhielten. Während die Patienten mindestens 52 Wochen behandelt wurden, dauerte die Behandlung bei einzelnen Patienten bis zu 100 Wochen. Die mediane Expositionsdauer betrug 15 Monate bei mit Nintedanib behandelten Patienten und 16 Monate bei Patienten, die Placebo erhielten. Das Alter der Probanden reichte von 20 bis 79 Jahre (medianes Alter: 55 Jahre). Die meisten Patienten waren weiblich (75%). Die Patienten waren überwiegend Kaukasier (67%), Asiaten (25%) oder hatten eine schwarze Hautfarbe (6%). 49 % der Patienten erhielten zu Studienbeginn eine stabile Therapie mit Mycophenolat.
• -Der Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» enthält Hinweise zum Vorgehen bei ausgewählten Nebenwirkungen.
• -Bei den Nebenwirkungshäufigkeiten werden folgende Häufigkeitskategorien zugrunde gelegt: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• +Der Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" enthält Hinweise zum Vorgehen bei ausgewählten Nebenwirkungen.
• +Bei den Nebenwirkungshäufigkeiten werden folgende Häufigkeitskategorien zugrunde gelegt: "sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (<1/10, ≥1/100), "gelegentlich" (<1/100, ≥1/1000), "selten" (<1/1000, ≥1/10'000), "sehr selten" (<1/10'000).
• -Häufigkeit nicht bekannt: Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES).
• +Häufigkeit nicht bekannt:Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES).
• -Häufig: Blutungena.
• -Gelegentlich: Hypertonieb.
• +Häufig:Blutungena.
• +Gelegentlich:Hypertonieb.
• -Gelegentlich: Proteinurie.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Nierenversagen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -aNach Markteinführung wurden nicht schwerwiegende und schwerwiegende Blutungsereignisse, darunter tödliche, beobachtet, die mit den Erfahrungen aus klinischen Studien übereinstimmen. Die häufigsten Blutungsereignisse umfassten rektale Blutung/Hämatochezie, Nasenbluten sowie Bluterguss. Tödliche Ereignisse betrafen gastrointestinale, intrakranielle und pulmonale Blutungen sowie DIC.
• +Gelegentlich: Proteinurie.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Nierenversagen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +aNach Markteinführung wurden nicht schwerwiegende und schwerwiegende Blutungsereignisse, darunter tödliche, beobachtet, die mit den Erfahrungen aus klinischen Studien übereinstimmen. Die häufigsten Blutungsereignisse umfassten rektale Blutung/Hämatochezie, Nasenbluten sowie Bluterguss. Tödliche Ereignisse betrafen gastrointestinale, intrakranielle und pulmonale Blutungensowie DIC.
• -Gelegentlich: Hyperbilirubinämie.
• +Gelegentlich:Hyperbilirubinämie.
• -Gelegentlich: Proteinurie.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Nierenversagen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Gelegentlich: Proteinurie.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Nierenversagen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Häufigkeit nicht bekannt: Pankreatitis, gastrointestinale Perforation, ischämische Kolitis (Beobachtung nach Markteinführung).
• +Häufigkeit nicht bekannt: Pankreatitis, gastrointestinale Perforation, ischämische Kolitis (Beobachtung nach  Markteinführung).
• -Gelegentlich: Nierenversagen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Häufigkeit nicht bekannt: Proteinurie.
• +Gelegentlich: Nierenversagen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Häufigkeit nicht bekannt: Proteinurie.
• -Es gibt kein spezifisches Antidot und keine spezifische Behandlung für eine Überdosierung mit Nintedanib Zentiva. Die höchste in Phase-I-Studien verabreichte Nintedanib-Einzeldosis betrug 450 mg einmal täglich. Darüber hinaus erhielten 2 Patienten bis zu acht Tage lang eine Überdosierung mit maximal 600 mg zweimal täglich. Die beobachteten unerwünschten Ereignisse standen im Einklang mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Nintedanib, d.h. mit erhöhten Leberenzymen und gastrointestinalen Symptomen. Beide Patienten erholten sich von diesen Nebenwirkungen.
• -In den INPULSIS-Studien (IPF-Patienten) erhielt ein Patient versehentlich insgesamt 21 Tage lang eine Dosis von 600 mg pro Tag. In der Phase der fehlerhaften Dosierung trat ein nicht-schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (Nasopharyngitis) auf und klang wieder ab. Es traten keine weiteren beschriebenen Ereignisse auf.
• +Es gibt kein spezifisches Antidot und keine spezifische Behandlung für eine Überdosierung mit Nintedanib Zentiva. Die höchste in Phase-I-Studien verabreichte Nintedanib-Einzeldosis betrug 450 mg einmal täglich. Darüber hinaus erhielten 2 Patienten bis zu acht Tage lang eine Überdosierung mit maximal 600 mg zweimal täglich. Die beobachteten unerwünschten Ereignisse standen im Einklang mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Nintedanib, d.h. mit erhöhten Leberenzymen und gastrointestinalen Symptomen. Beide Patienten erholten sich von diesen Nebenwirkungen.
• +In den INPULSIS-Studien (IPF-Patienten) erhielt ein Patient versehentlich insgesamt 21 Tage lang eine Dosis von 600 mg pro Tag. In der Phase der fehlerhaften Dosierung trat ein nicht-schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (Nasopharyngitis) auf und klang wieder ab. Es traten keine weiteren beschriebenen Ereignisse auf.
• -In vitro hemmt Nintedanib seine Zielrezeptoren in Konzentrationen im niedrigen nanomolaren Bereich. An Lungenfibroblasten von Patienten mit IPF hemmte Nintedanib die durch PDGF, FGF und VEGF stimulierte Proliferation mit EC50-Werten von 11 nmol/l, 5,5 nmol/l bzw. unter 1 nmol/l. In Konzentrationen zwischen 100 und 1'000 nmol/l hemmte Nintedanib darüber hinaus die durch PDGF, FGF und VEGF stimulierte Fibroblastenmigration und die TGF-β2-induzierte Transformation von Fibroblasten in Myofibroblasten. Darüber hinaus wird angenommen, dass die antiinflammatorische Aktivität von Nintedanib die fibrotische Stimulation begrenzt, indem sie profibrotische Mediatoren wie IL-1β und IL-6 reduziert. Es wurde noch nicht geklärt, welchen Anteil die antiangiogene Aktivität von Nintedanib am Wirkmechanismus des Arzneimittels bei fibrotischen Lungenerkrankungen hat. In in-vivo-Studien hatte Nintedanib eine starke antifibrotische und antiinflammatorische Aktivität.
• +In vitro hemmt Nintedanib seine Zielrezeptoren in Konzentrationen im niedrigen nanomolaren Bereich. An Lungenfibroblasten von Patienten mit IPF hemmte Nintedanib die durch PDGF, FGF und VEGF stimulierte Proliferation mit EC50-Werten von 11 nmol/l, 5,5 nmol/l bzw. unter 1 nmol/l. In Konzentrationen zwischen 100 und 1'000 nmol/l hemmte Nintedanib darüber hinaus die durch PDGF, FGF und VEGF stimulierte Fibroblastenmigration und die TGF-β2-induzierte Transformation von Fibroblasten in Myofibroblasten. Darüber hinaus wird angenommen, dass die antiinflammatorische Aktivität von Nintedanib die fibrotische Stimulation begrenzt, indem sie profibrotische Mediatoren wie IL-1β und IL-6 reduziert. Es wurde noch nicht geklärt, welchen Anteil die antiangiogene Aktivität von Nintedanib am Wirkmechanismus des Arzneimittels bei fibrotischen Lungenerkrankungen hat. In in-vivo-Studien hatte Nintedanib eine starke antifibrotische und antiinflammatorische Aktivität.
• -Die klinische Wirksamkeit von Nintedanib wurde in einer Phase-II-Studie (TOMORROW) und zwei Phase-III-Studien (INPULSIS-1 und INPULSIS-2) bei 1231 Patienten mit IPF untersucht. Bei den genannten Studien handelte es sich um randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien, in denen eine 52-wöchige Behandlung mit Nintedanib 150 mg zweimal täglich mit Placebo verglichen wurde.
• -Die Studien INPULSIS-1 und INPULSIS-2 hatten ein identisches Studiendesign und das Design der TOMORROW-Studie war sehr ähnlich. Die Patienten wurden in einem Verhältnis von 3:2 (in der TOMORROW-Studie 1:1) randomisiert einer 52-wöchigen Behandlung mit Nintedanib 150 mg oder Placebo, jeweils zweimal täglich, zugeteilt. Die TOMORROW-Studie besass darüber hinaus weitere Behandlungsarme (50 mg pro Tag, 50 mg zweimal täglich und 100 mg zweimal täglich), die hier nicht weiter besprochen werden.
• -Primärer Endpunkt war die jährliche Abnahme der forcierten Vitalkapazität (FVC). Die Änderung des Gesamtscores im Saint George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) zwischen Studienbeginn und Woche 52 und die Zeit bis zur ersten akuten IPF-Exazerbation waren wichtige sekundäre Endpunkte der INPULSIS-Studien und sekundäre Endpunkte der TOMORROW-Studie.
• +Die klinische Wirksamkeit von Nintedanib wurde in einer Phase-II-Studie (TOMORROW) und zwei Phase-III-Studien (INPULSIS-1 und INPULSIS-2) bei 1231 Patienten mit IPF untersucht. Bei den genannten Studien handelte es sich um randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien, in denen eine 52-wöchige Behandlung mit Nintedanib 150 mg zweimal täglich mit Placebo verglichen wurde.
• +Die Studien INPULSIS-1 und INPULSIS-2 hatten ein identisches Studiendesign und das Design der TOMORROW-Studie war sehr ähnlich. Die Patienten wurden in einem Verhältnis von 3:2 (in der TOMORROW-Studie 1:1) randomisiert einer 52-wöchigen Behandlung mit Nintedanib 150 mg oder Placebo, jeweils zweimal täglich, zugeteilt. Die TOMORROW-Studie besass darüber hinaus weitere Behandlungsarme (50 mg pro Tag, 50 mg zweimal täglich und 100 mg zweimal täglich), die hier nicht weiter besprochen werden.
• +Primärer Endpunkt war die jährliche Abnahme der forcierten Vitalkapazität (FVC). Die Änderung des Gesamtscores im Saint George's RespiratoryQuestionnaire (SGRQ) zwischen Studienbeginn und Woche 52 und die Zeit bis zur ersten akuten IPF-Exazerbation waren wichtige sekundäre Endpunkte der INPULSIS-Studien und sekundäre Endpunkte der TOMORROW-Studie.
• - TOMORROW INPULSIS-1 INPULSIS-2 INPULSIS-1 und INPULSIS-2 gepoolt
• - Placebo Nintedanib 150 mg zweimal täglich Placebo Nintedanib 150 mg zweimal täglich Placebo Nintedanib 150 mg zweimal täglich Placebo Nintedanib 150 mg zweimal täglich
• -Anzahl der ausgewerteten Patienten 83 84 204 309 219 329 423 638
• -Rate 1,2 (SE) der Abnahme über 52 Wochen -190 (36) -60 (39) −239,9 (18,71) −114,7 (15,33) −207,3 (19,31) −113,6 (15,73) −223,5 (13,45) −113,6 (10,98)
• -Vergleich vs. Placebo
• -Differenz1 131 125,3 93,7 109,9
• -95%-KI (27; 235) (77,7; 172,8) (44,8; 142,7) (75,9; 144,0)
• -p-Wert 0,01363 <0,0001 0,0002 <0,0001
• -1 Berechnung auf Grundlage eines Regressionsmodells mit Zufallskoeffizienten. 2 Randomisierte Population in der TOMORROW-Studie; behandelte Population in INPULSIS-1, INPULSIS-2 und den gepoolten INPULSIS-Daten. 3 Nominaler p-Wert.
• + TOMORROW INPULSIS-1 INPULSIS-2 INPULSIS-1 und
• + INPULSIS-2gepoolt
• + Placebo Nintedanib 150 mg Placebo Nintedanib 150 mg Placebo Nintedanib 150 mg Placebo Nintedanib 150 mg
• + zweimal täglich zweimal täglich zweimal täglich zweimal täglich
• +Anzahl der ausgewert 83 84 204 309 219 329 423 638
• +eten Patienten
• +Rate 1,2 (SE) der -190 (36) -60 (39) −239,9 (18,71) −114,7 (15,33) −207,3 (19,31) −113,6 (15,73) −223,5 (13,45) −113,6 (10,98)
• +Abnahme über 52
• +Wochen
• +Vergleich vs.
• +Placebo
• +Differenz1 131 125,3 93,7 109,9
• +95%-KI (27; 235) (77,7; 172,8) (44,8; 142,7) (75,9; 144,0)
• +p-Wert 0,01363 <0,0001 0,0002 <0,0001
• +1 Berechnung auf
• +Grundlage eines
• +Regressionsmodells
• +mit Zufallskoeffizie
• +nten.2 Randomisierte
• + Population in der
• +TOMORROW-Studie;
• +behandelte Populatio
• +n in INPULSIS-1,
• +INPULSIS-2 und den
• +gepoolten INPULSIS-D
• +aten.3 Nominaler
• +p-Wert.
• + 
• +
• -Der Gesamtscore im St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) ist ein Mass für die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL) und wurde in Woche 52 ausgewertet. In der TOMORROW-Studie betrug die geschätzte mittlere Änderung im SGRQ-Gesamtscore zwischen Studienbeginn (Baseline) und Woche 52 unter Placebo 5,46, was auf eine Verschlechterung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität hinweist, und unter Nintedanib -0,66, was eine stabile gesundheitsbezogene Lebensqualität anzeigt. Die geschätzte mittlere Differenz zwischen Nintedanib und Placebo betrug -6,12 (95%-KI: -10,57; -1,67; p = 0,0071).
• -In der Studie INPULSIS-2 wiesen die mit Placebo behandelten Patienten einen ausgeprägteren Anstieg des SGRQ-Gesamtscores gegenüber dem Ausgangswert auf als die mit Nintedanib 150 mg zweimal täglich behandelten Patienten. Die Verschlechterung der HRQoL war in der Nintedanib-Gruppe geringer ausgeprägt. Die Differenz zwischen den Behandlungsgruppen war statistisch signifikant (-2,69; 95%-KI: -4,95; -0,43; p = 0,0197).
• -In der Studie INPULSIS-1 fiel der Anstieg des SGRQ-Gesamtscores in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert in der Nintedanib- und Placebogruppe vergleichbar aus (Differenz zwischen den Behandlungsgruppen: -0,05; 95%-KI: -2,50; 2,40; p = 0,9657). In der gepoolten Analyse der INPULSIS-Studien war die geschätzte mittlere Änderung im SGRQ-Gesamtscore zwischen Ausgangswert und Woche 52 in der Nintedanib-Gruppe (3,53) geringer als in der Placebogruppe (4,96). Die Differenz zwischen den Behandlungen betrug -1,43 (95%-KI: -3,09; 0,23; p = 0,0923). Insgesamt ist der über den SGRQ-Gesamtscore beurteilte Einfluss von Nintedanib auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität moderat und weist auf eine geringer ausgeprägte Verschlechterung hin als unter Placebo.
• +Der Gesamtscore im St. George's RespiratoryQuestionnaire (SGRQ) ist ein Mass für die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL) und wurde in Woche 52 ausgewertet. In der TOMORROW-Studie betrug die geschätzte mittlere Änderung im SGRQ-Gesamtscore zwischen Studienbeginn (Baseline) und Woche 52 unter Placebo 5,46, was auf eine Verschlechterung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität hinweist, und unter Nintedanib -0,66, was eine stabile gesundheitsbezogene Lebensqualität anzeigt. Die geschätzte mittlere Differenz zwischen Nintedanib und Placebo betrug -6,12 (95%-KI: -10,57; -1,67; p = 0,0071).
• +In der Studie INPULSIS-2 wiesen die mit Placebo behandelten Patienten einen ausgeprägteren Anstieg des SGRQ-Gesamtscores gegenüber dem Ausgangswert auf als die mit Nintedanib 150 mg zweimal täglich behandelten Patienten. Die Verschlechterung der HRQoL war in der Nintedanib-Gruppe geringer ausgeprägt. Die Differenz zwischen den Behandlungsgruppen war statistisch signifikant (-2,69; 95%-KI: -4,95; -0,43; p = 0,0197).
• +In der Studie INPULSIS-1 fiel der Anstieg des SGRQ-Gesamtscores in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert in der Nintedanib- und Placebogruppe vergleichbar aus (Differenz zwischen den Behandlungsgruppen: -0,05; 95%-KI: -2,50; 2,40; p = 0,9657). In der gepoolten Analyse der INPULSIS-Studien war die geschätzte mittlere Änderung im SGRQ-Gesamtscore zwischen Ausgangswert und Woche 52 in der Nintedanib-Gruppe (3,53) geringer als in der Placebogruppe (4,96). Die Differenz zwischen den Behandlungen betrug -1,43 (95%-KI: -3,09; 0,23; p = 0,0923). Insgesamt ist der über den SGRQ-Gesamtscore beurteilte Einfluss von Nintedanib auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität moderat und weist auf eine geringer ausgeprägte Verschlechterung hin als unter Placebo.
• -In den Studien TOMORROW und INPULSIS-2 war das Risiko für eine erste akute IPF-Exazerbation über den Zeitraum von 52 Wochen bei mit Nintedanib behandelten Patienten signifikant geringer als bei mit Placebo behandelten Patienten (Hazard Ratio [HR]: 0,16; 95%-KI: 0,04; 0,71; p = 0,0054) bzw. (HR: 0,38; 95%-KI: 0,19; 0,77; p = 0,005). In der Studie INPULSIS-1 gab es keine Differenz zwischen den Behandlungsgruppen (HR: 1,15; 95%-KI: 0,54; 2,42; p = 0,6728).
• +In den Studien TOMORROW und INPULSIS-2 war das Risiko für eine erste akute IPF-Exazerbation über den Zeitraum von 52 Wochen bei mit Nintedanib behandelten Patienten signifikant geringer als bei mit Placebo behandelten Patienten (Hazard Ratio [HR]: 0,16; 95%-KI: 0,04; 0,71; p = 0,0054) bzw. (HR: 0,38; 95%-KI: 0,19; 0,77; p = 0,005). In der Studie INPULSIS-1 gab es keine Differenz zwischen den Behandlungsgruppen (HR: 1,15; 95%-KI: 0,54; 2,42; p = 0,6728).
• -In der präspezifizierten gepoolten Analyse der Überlebensdaten der INPULSIS-Studien fiel die Gesamtmortalität über 52 Wochen in der Nintedanib-Gruppe (5,5%) numerisch niedriger aus als in der Placebogruppe (7,8%). Die Analyse der Zeit bis zum Tod ergab eine HR von 0,70 (95%-KI: 0,43; 1,12; p = 0,1399). Die Ergebnisse für alle Überlebensendpunkte (wie Mortalität während der Behandlung und respiratorische Mortalität) zeigten einheitlich numerische Differenzen zugunsten von Nintedanib, die jedoch keine statistische Signifikanz erreichten.
• +In der präspezifizierten gepoolten Analyse der Überlebensdaten der INPULSIS-Studien fiel die Gesamtmortalität über 52 Wochen in der Nintedanib-Gruppe (5,5%) numerisch niedriger aus als in der Placebogruppe (7,8%). Die Analyse der Zeit bis zum Tod ergab eine HR von 0,70 (95%-KI: 0,43; 1,12; p = 0,1399). Die Ergebnisse für alle Überlebensendpunkte (wie Mortalität während der Behandlung und respiratorische Mortalität) zeigten einheitlich numerische Differenzen zugunsten von Nintedanib, die jedoch keine statistische Signifikanz erreichten.
• -In eine unverblindete Verlängerungsstudie zu Nintedanib wurden 734 Patienten mit IPF aufgenommen. Einige Patienten wurden für mehr als 5 Jahre mit Nintedanib behandelt. Patienten, welche die 52-wöchige Behandlungsphase in einer INPULSIS-Studie abgeschlossen haben, erhielten im Rahmen der Verlängerungsstudie INPULSIS-ON eine unverblindete Behandlung mit Nintedanib. Die mediane Expositionsdauer für Patienten, die sowohl in einer INPULSIS-Studie als auch in der INPULSIS-ON-Studie mit Nintedanib behandelt wurden, betrug 44,7 Monate (Bereich 11,9–68,3). Die adjustierte jährliche Rate der FVC-Abnahme über 192 Wochen lag bei −135,1 (5,8) ml/Jahr bei allen behandelten Patienten und deckte sich mit der jährlichen Rate der FVC-Abnahme bei Patienten, die in den INPULSIS-Studien der Phase III mit Nintedanib behandelt wurden (−113,6 ml pro Jahr). Das Profil unerwünschter Ereignisse von Nintedanib in der INPULSIS-ON-Studie war dem in den INPULSIS-Studien der Phase III ähnlich.
• +In eine unverblindete Verlängerungsstudie zu Nintedanib wurden 734 Patienten mit IPF aufgenommen. Einige Patienten wurden für mehr als 5 Jahre mit Nintedanib behandelt. Patienten, welche die 52-wöchige Behandlungsphase in einer INPULSIS-Studie abgeschlossen haben, erhielten im Rahmen der Verlängerungsstudie INPULSIS-ON eine unverblindete Behandlung mit Nintedanib. Die mediane Expositionsdauer für Patienten, die sowohl in einer INPULSIS-Studie als auch in der INPULSIS-ON-Studie mit Nintedanib behandelt wurden, betrug 44,7 Monate (Bereich 11,9–68,3). Die adjustierte jährliche Rate der FVC-Abnahme über 192 Wochen lag bei −135,1 (5,8) ml/Jahr bei allen behandelten Patienten und deckte sich mit der jährlichen Rate der FVC-Abnahme bei Patienten, die in den INPULSIS-Studien der Phase III mit Nintedanib behandelt wurden (−113,6 ml pro Jahr). Das Profil unerwünschter Ereignisse von Nintedanib in der INPULSIS-ON-Studie war dem in den INPULSIS-Studien der Phase III ähnlich.
• -Eine doppelblinde, randomisierte Parallelgruppenstudie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Nintedanib in Kombination mit oralem Sildenafil im Vergleich zur Behandlung mit Nintedanib allein bei 273 Patienten mit IPF und fortgeschrittener Beeinträchtigung der Lungenfunktion (DLCO < 35% vorhergesagt) über 24 Wochen.
• -Die FVC-Abnahme bei Patienten, die mit Nintedanib allein behandelt wurden, stimmte mit der FVC-Abnahme bei Patienten mit weniger fortgeschrittenen Erkrankungen überein, die in den INPULSIS-Studien der Phase III mit Nintedanib behandelt wurden. Die Zugabe von Sildenafil zu Nintedanib brachte keinen signifikanten Nutzen in Bezug auf die Lebensqualität im Vergleich zu Nintedanib allein. Das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil von Nintedanib bei IPF-Patienten mit fortgeschrittener Beeinträchtigung der Lungenfunktion deckte sich mit den Profilen, die in den INPULSIS-Studien beobachtet wurden. Das Profil unerwünschter Ereignisse der Kombination aus Nintedanib und Sildenafil stimmte mit dem bekannten Sicherheitsprofil der einzelnen Komponenten überein, ohne einen Anstieg von schwerwiegenden oder tödlichen unerwünschten Ereignissen im Vergleich zu Nintedanib allein.
• +Eine doppelblinde, randomisierte Parallelgruppenstudie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Nintedanib in Kombination mit oralem Sildenafil im Vergleich zur Behandlung mit Nintedanib allein bei 273 Patienten mit IPF und fortgeschrittener Beeinträchtigung der Lungenfunktion (DLCO < 35% vorhergesagt) über 24 Wochen.
• +Die FVC-Abnahme bei Patienten, die mit Nintedanib allein behandelt wurden, stimmte mit der FVC-Abnahme bei Patienten mit weniger fortgeschrittenen Erkrankungen überein, die in den INPULSIS-Studien der Phase III mit Nintedanib behandelt wurden. Die Zugabe von Sildenafil zu Nintedanib brachte keinen signifikanten Nutzen in Bezug auf die Lebensqualität im Vergleich zu Nintedaniballein. Das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil von Nintedanib bei IPF-Patienten mit fortgeschrittener Beeinträchtigung der Lungenfunktion deckte sich mit den Profilen, die in den INPULSIS-Studien beobachtet wurden. Das Profil unerwünschter Ereignisse der Kombination aus Nintedanib und Sildenafil stimmte mit dem bekannten Sicherheitsprofil der einzelnen Komponenten überein, ohne einen Anstieg von schwerwiegenden oder tödlichen unerwünschten Ereignissen im Vergleich zu Nintedanib allein.
• -Die klinische Wirksamkeit von Nintedanib bei Patienten mit chronisch fibrosierender ILD mit einem progressiven Phänotyp wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase 3 Studie (INBUILD) untersucht.
• +Die klinische Wirksamkeit von Nintedanibbei Patienten mit chronisch fibrosierender ILD mit einem progressiven Phänotyp wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase 3 Studie (INBUILD) untersucht.
• -Die Randomisierung wurde stratifiziert gemäss Fibrosemuster in der hochauflösenden Computertomographie (HRCT). N=412 Patienten mit einem UIP (usual interstitial pneumonia)-artigen Fibrosemuster und n=251 Patienten mit anderen Fibrosemustern wurden randomisiert. Für die Studienauswertung wurden 2 co-primäre Populationen definiert: die Gesamtpopulation und die Population mit UIP-artigem Fibrosemuster gemäss HRCT.
• +Die Randomisierung wurde stratifiziert gemäss Fibrosemuster in der hochauflösenden Computertomographie (HRCT). N=412 Patienten mit einem UIP (usualinterstitialpneumonia)-artigen Fibrosemuster und n=251 Patienten mit anderen Fibrosemustern wurden randomisiert. Für die Studienauswertung wurden 2 co-primäre Populationen definiert: die Gesamtpopulation und die Population mit UIP-artigem Fibrosemuster gemäss HRCT.
• -Patienten mit der Diagnose einer chronisch fibrosierenden ILD wurden für die Studie berücksichtigt, wenn sie im HRCT eine relevante Fibrosierung aufwiesen (>10% Fibrosierung) und klinische Merkmale einer Krankheitsprogression (definiert als Abnahme der FVC ≥10%, Abnahme der FVC zwischen 5 und 10% mit Verschlechterung in Krankheitssymptomen ODER Bildgebung oder Verschlechterung in Krankheitssymptomen UND Bildgebung) über die vorausgehenden 24 Monate trotz adäquater Behandlung aufwiesen. Die FVC musste ≥45% predicted und die DLCO zwischen 30% und 80% predicted betragen.
• +Patienten mit der Diagnose einer chronisch fibrosierenden ILD wurden für die Studie berücksichtigt, wenn sie im HRCT eine relevante Fibrosierung aufwiesen (>10% Fibrosierung) und klinische Merkmale einer Krankheitsprogression (definiert als Abnahme der FVC ≥10%, Abnahme der FVC zwischen 5 und 10% mit Verschlechterung in Krankheitssymptomen ODER Bildgebung oder Verschlechterung in Krankheitssymptomen UND Bildgebung) über die vorausgehenden 24 Monate trotz adäquater Behandlung aufwiesen. Die FVC musste ≥45% predicted und die DLCO zwischen 30% und 80% predicted betragen.
• -·IPF, relevanter Bronchokonstriktion (z.B. FEV1/FVC <0,7 vor Bronchodilatation) oder signifikanter pulmonaler Hypertonie,
• -·Erhöhungen der Transaminasen oder des Bilirubins >1,5 ULN,
• -·bekanntem Blutungsrisiko, voller Antikoagulation, kürzlichem Myokardinfarkt oder Schlaganfall,
• -·vorausgegangener Behandlung mit Nintedanib, Pirfenidon, Azathioprin, Cyclosporin, Mycophenolat, Tacrolimus, oralen Kortikoiden >20 mg/Tag oder oralen Kortikoiden+Azathioprin+N-Acetylcystein innert 4 Wochen vor Randomisierung,*
• -·vorausgegangener Behandlung mit Cyclophosphamid innert 8 Wochen vor Randomisierung,*
• -·vorausgegangener Behandlung mit Rituximab innert 6 Monaten vor Randomisierung.*
• +-IPF, relevanter Bronchokonstriktion (z.B. FEV1/FVC <0,7 vor Bronchodilatation) oder signifikanter pulmonaler Hypertonie,
• +-Erhöhungen der Transaminasen oder des Bilirubins >1,5 ULN,
• +bekanntem Blutungsrisiko, voller Antikoagulation, kürzlichem Myokardinfarkt oder Schlaganfall,
• +vorausgegangener Behandlung mit Nintedanib, Pirfenidon, Azathioprin, Cyclosporin, Mycophenolat, Tacrolimus, oralen Kortikoiden >20 mg/Tag oder oralen Kortikoiden+Azathioprin+N-Acetylcystein innert 4 Wochen vor Randomisierung,*
• +vorausgegangener Behandlung mit Cyclophosphamid innert 8 Wochen vor Randomisierung,*
• +vorausgegangener Behandlung mit Rituximab innert 6 Monaten vor Randomisierung.*
• -Über 52 Wochen wurde eine statistisch signifikante Reduktion in der Abnahme der FVC unter der Behandlung mit Nintedanib versus Placebo beobachtet. Der Unterschied von Nintedanib zu Placebo betrug 107 ml (Tabelle 2).
• +Über 52 Wochen wurde eine statistisch signifikante Reduktion in der Abnahme der FVC unter der Behandlung mit Nintedanib versus Placebo beobachtet. Der Unterschied von Nintedanib zu Placebo betrug 107 ml (Tabelle 2).
• - Gesamtpopulation Subpopulation UIP-artig Subpopulation Andere Fibrosemuster in der HRCT
• - Nintedanib Placebo Nintedanib Placebo Nintedanib Placebo
• -Anzahl der ausgewerteten Patienten 332 331 206 206 126 125
• -Ratea (SE) der Abnahme über 52 Wochen -80,8 -187,8 -82,9 -211,1 -79,0 -154,2
• -Vergleich vs Placebo Differenza 107,0 128,2 75,2*
• -95%-KI (65,4; 148.5) (70,8; 185,6) (15,5; 135,0)*
• -p-Wert < 0,0001 < 0,0001
• -* Ein auf der Subpopulation mit anderen Fibrosemustern in der HRCT beruhender Vergleich wurde nicht in die multiple Testprozedur aufgenommen. Die hier gezeigten Werte dienen beschreibenden Zwecken. a Basierend auf einem Regressionsmodell mit zufälligen Koeffizienten und den festen kategorialen Effekten von Behandlung, HRCT-Muster, den festen kontinuierlichen Effekten von Zeit, FVC-Ausgangswert (ml) und einschliesslich der Interaktion zwischen Therapie und Zeit und der Interaktion zwischen Ausgangswert und Zeit.
• + Gesamtpopulation SubpopulationUIP-art SubpopulationAndere
• + ig Fibrosemuster in
• + der HRCT
• + Nintedanib Placebo Nintedanib Placebo Nintedanib Placebo
• +Anzahl der ausgewert 332 331 206 206 126 125
• +eten Patienten
• +Ratea (SE) der -80,8 -187,8 -82,9 -211,1 -79,0 -154,2
• +Abnahme über 52
• +Wochen
• +Vergleich vs Placebo 107,0 128,2 75,2*
• +Differenza
• +95%-KI (65,4; 148.5) (70,8; 185,6) (15,5; 135,0)*
• +p-Wert < 0,0001 < 0,0001
• +* Ein auf der
• +Subpopulation mit
• +anderen Fibrosemuste
• +rn in der HRCT
• +beruhender Vergleich
• + wurde nicht in die
• +multiple Testprozedu
• +r aufgenommen. Die
• +hier gezeigten
• +Werte dienen beschre
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• +Basierend auf einem
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• +mit zufälligen
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• +(ml) und einschliess
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• + zwischen Therapie
• +und Zeit und der
• +Interaktion zwischen
• + Ausgangswert und
• +Zeit.
• + 
• +
• -Eine post-hoc durchgeführte exploratorische Analyse nach ILD-Diagnose wurde durchgeführt (Abbildung 3). Insgesamt wurde ein konsistenter Behandlungseffekt in den unterschiedlichen ILD-Diagnosen gezeigt.
• -Abbildung 3: Jährliche Rate des FVC-Rückgangs (ml) über 52 Wochen basierend auf ILD-Grunddiagnose in Studie 5*
• +Eine post-hoc durchgeführte exploratorische Analyse nach ILD-Diagnose wurde durchgeführt (Abbildung 3). Insgesamt wurde ein konsistenter Behandlungseffekt in den unterschiedlichen ILD-Diagnosen gezeigt.
• +Abbildung 3: Jährliche Rate des FVC-Rückgangs (ml) über 52 Wochen basierend auf ILD-Grunddiagnose in Studie 5*
• -Abbildung 4: Histogramm der prozentualen Veränderung der FVC (ml) von Baseline bis Woche 52 nach Behandlung mit prozentualen Inkrementen oder Dekrementen in 5er-Schritten (Studie 5)a
• +Abbildung 4: Histogramm der prozentualen Veränderung der FVC (ml) von Baseline bis Woche 52 nach Behandlung mit prozentualen Inkrementen oder Dekrementen in 5er-Schritten (Studie 5)a
• -Das Risiko einer ersten akuten ILD-Exazerbation oder des Todes verminderte sich in der Nintedanib-Gruppe gegenüber der Placebogruppe über 52 Wochen (HR Nintedanib versus Placebo: 0,80; 95%-KI: 0,48; 1,34) oder über die gesamte Studiendauer (HR Nintedanib versus Placebo: 0,67; 95%-KI: 0,46; 0,98), was einer Reduktion des Risikos für eine erste akute ILD-Exazerbation oder den Tod um 33 % bei Patienten unter Nintedanib im Vergleich zu Placebo entspricht.
• +Das Risiko einer ersten akuten ILD-Exazerbation oder des Todes verminderte sich in der Nintedanib-Gruppe gegenüber der Placebogruppe über 52 Wochen (HR Nintedanib versus Placebo: 0,80; 95%-KI: 0,48; 1,34) oder über die gesamte Studiendauer (HR Nintedanib versus Placebo: 0,67; 95%-KI: 0,46; 0,98), was einer Reduktion des Risikos für eine erste akute ILD-Exazerbation oder den Tod um 33 % bei Patienten unter Nintedanib im Vergleich zu Placebo entspricht.
• -Insgesamt wurden 580 Patienten in einem Verhältnis von 1:1 randomisiert um mindestens 52 Wochen entweder Nintedanib 150 mg zweimal täglich oder Placebo zu erhalten. Die Randomisierung wurde nach Anti-Topoisomerase-Antikörper-(ATA)-Status stratifiziert. Einzelne Patienten setzten die verblindete Studienbehandlung bis zu 100 Wochen lang fort.
• -Die Diagnose der Patienten mit SSc-ILD beruhte auf den Klassifikationskriterien für SSc des American College of Rheumatology/der European League Against Rheumatism, wenn das Auftreten der Erkrankung (erstes Nicht-Raynaud-Symptom) weniger als 7 Jahre zurücklag und eine mindestens 10%ige Lungenfibrose vorlag, ermittelt anhand eines in den vorausgegangenen 12 Monaten durchgeführten hochauflösenden Computertomografie (HRCT)-Scans.
• -Die FVC musste bei den Patienten mindestens 40% des geschätzten Wertes betragen, während die DLCO 30-89% des geschätzten Wertes betragen musste. Patienten mit relevanten Atemwegsobstruktionen (d.h. FEV1/FVC vor Bronchodilatation unter 0,7) oder einer vorherigen oder anstehenden hämatopoetischen Stammzelltransplantation durften nicht an der Studie teilnehmen. Weitere Ausschlusskriterien waren erhöhte ALT-, AST- oder Bilirubin-Werte (>1,5xOGN), ein erhöhtes Risiko für Blutungen (einschliesslich therapeutische Antikoagulation), kürzlich erfolgter Myokardinfarkt oder Schlaganfall, eine signifikante pulmonale Hypertonie, Geschwüre an mindestens drei Fingerkuppen, eine schwere Fingernekrose mit erforderlicher Hospitalisierung in der Anamnese sowie eine sklerodermale renale Krise in der Anamnese. Patienten wurden ebenfalls ausgeschlossen, wenn sie andere Prüfmedikamente erhielten, bereits mit Nintedanib oder Pirfenidon behandelt worden waren und 8 Wochen vor Randomisierung Azathioprin oder 6 Monate vor Randomisierung Cyclophosphamid oder Cyclosporin A erhalten hatten. Eine stabile Therapie mit Mycophenolat oder Methotrexat sowie Prednison ≤10 mg/Tag oder Äquivalent war zulässig.
• -Primärer Endpunkt war die jährliche Abnahme der forcierten Vitalkapazität (FVC) über 52 Wochen.
• -Wichtige sekundäre Endpunkte waren die absolute Veränderung des modifizierten Rodnan Skin Score (mRSS) in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert, die absolute Veränderung des Gesamtscores im Saint George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert sowie die Mortalität während der gesamten Studie.
• +Insgesamt wurden 580 Patienten in einem Verhältnis von 1:1 randomisiert um mindestens 52 Wochen entweder Nintedanib 150 mg zweimal täglich oder Placebo zu erhalten. Die Randomisierung wurde nach Anti-Topoisomerase-Antikörper-(ATA)-Status stratifiziert. Einzelne Patienten setzten die verblindete Studienbehandlung bis zu 100 Wochen lang fort.
• +Die Diagnose der Patienten mit SSc-ILD beruhte auf den Klassifikationskriterien für SSc des American College ofRheumatology/der European League AgainstRheumatism, wenn das Auftreten der Erkrankung (erstes Nicht-Raynaud-Symptom) weniger als 7 Jahre zurücklag und eine mindestens 10%ige Lungenfibrose vorlag, ermittelt anhand eines in den vorausgegangenen 12 Monaten durchgeführten hochauflösenden Computertomografie (HRCT)-Scans.
• +Die FVC musste bei den Patienten mindestens 40% des geschätzten Wertes betragen, während die DLCO 30-89% des geschätzten Wertes betragen musste. Patienten mit relevanten Atemwegsobstruktionen (d.h. FEV1/FVC vor Bronchodilatation unter 0,7) oder einer vorherigen oder anstehenden hämatopoetischen Stammzelltransplantation durften nicht an der Studie teilnehmen. Weitere Ausschlusskriterien waren erhöhte ALT-, AST- oder Bilirubin-Werte (>1,5xOGN), ein erhöhtes Risiko für Blutungen (einschliesslich therapeutische Antikoagulation), kürzlich erfolgter Myokardinfarkt oder Schlaganfall, eine signifikante pulmonale Hypertonie, Geschwüre an mindestens drei Fingerkuppen, eine schwere Fingernekrose mit erforderlicher Hospitalisierung in der Anamnese sowie eine sklerodermale renale Krise in der Anamnese. Patienten wurden ebenfalls ausgeschlossen, wenn sie andere Prüfmedikamente erhielten, bereits mit Nintedanib oder Pirfenidon behandelt worden waren und 8 Wochen vor Randomisierung Azathioprin oder 6 Monate vor Randomisierung Cyclophosphamid oder Cyclosporin A erhalten hatten. Eine stabile Therapie mit Mycophenolat oder Methotrexat sowie Prednison ≤10 mg/Tag oder Äquivalent war zulässig.
• +Primärer Endpunkt war die jährliche Abnahme der forcierten Vitalkapazität (FVC) über 52 Wochen.
• +Wichtige sekundäre Endpunkte waren die absolute Veränderung des modifizierten Rodnan Skin Score (mRSS) in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert, die absolute Veränderung des Gesamtscores im Saint George's RespiratoryQuestionnaire (SGRQ) in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert sowie die Mortalität während der gesamten Studie.
• -Die jährliche Abnahme der FVC (in ml) über 52 Wochen wurde bei mit Nintedanib behandelten Patienten um 41,0 ml im Vergleich zu Placebo signifikant reduziert (siehe Tabelle 3), was einem relativen Behandlungseffekt von 43,8% entspricht.
• -Tabelle 3: Jährliche Abnahme der FVC (ml) über 52 Wochen
• - Placebo Nintedanib 150 mg zweimal täglich
• -Anzahl der ausgewerteten Patienten 288 287
• -Rate1 (SE) der Abnahme über 52 Wochen -93,3 (13,5) -52,4 (13,8)
• +Die jährliche Abnahme der FVC (in ml) über 52 Wochen wurde bei mit Nintedanib behandelten Patienten um 41,0 ml im Vergleich zu Placebo signifikant reduziert (siehe Tabelle 3), was einem relativen Behandlungseffekt von 43,8% entspricht.
• +Tabelle 3: Jährliche Abnahme der FVC (ml) über 52 Wochen
• + Placebo Nintedanib150 mg
• + zweimal täglich
• +Anzahl der ausgewerteten Patienten 288 287
• +Rate1 (SE) der Abnahme über 52 Wochen -93,3 (13,5) -52,4 (13,8)
• -Differenz1 41,0
• -95%-KI (2,9, 79,0)
• -p-Wert <0,05
• -1Basierend auf einer Regression mit zufälligen Koeffizienten, adjustiert für Behandlung, Geschlecht, Grösse, Alter, ATA status, FVC-Ausgangswert, FVC*Zeit und Behandlung*Zeit
• +Differenz1 41,0
• +95%-KI (2,9, 79,0)
• +p-Wert <0,05
• +1 Basierend auf einer Regression mit zufälligen
• +Koeffizienten, adjustiert für Behandlung, Geschlecht,
• +Grösse, Alter, ATA status, FVC-Ausgangswert, FVC*Zeit
• +und Behandlung*Zeit
• -Eine explorative Analyse der Daten bis zu 100 Wochen (maximale Behandlungsdauer in der SENSCIS-Studie) wies darauf hin, dass die Wirkung unter einer Behandlung mit Nintedanib auf die Verlangsamung der Progression der SSc-ILD über 52 Wochen hinaus anhielt.
• -In zwei vorgegebenen Subgruppen-Wirksamkeitsanalysen wurde der mittlere Behandlungsunterschied in Bezug auf die Abnahme der FVC in Woche 52 bei den Patienten nach Region und Anwendung von Mycophenolat untersucht (siehe Abbildung 5).
• -Abbildung 5: Subgruppenanalyse des mittleren Behandlungsunterschiedes in Bezug auf die Abnahme der FVC (ml) in Woche 52 nach Region und Anwendung von Mycophenolat (SENSCIS)
• + 
• +Eine explorative Analyse der Daten bis zu 100 Wochen (maximale Behandlungsdauer in der SENSCIS-Studie) wies darauf hin, dass die Wirkung unter einer Behandlung mit Nintedanibauf die Verlangsamung der Progression der SSc-ILD über 52 Wochen hinaus anhielt.
• +In zwei vorgegebenen Subgruppen-Wirksamkeitsanalysen wurde der mittlere Behandlungsunterschied in Bezug auf die Abnahme der FVC in Woche 52bei den Patienten nach Region und Anwendung von Mycophenolat untersucht (siehe Abbildung 5).
• +Abbildung 5: Subgruppenanalyse des mittleren Behandlungsunterschiedes in Bezug auf die Abnahme der FVC (ml) in Woche 52 nach Region und Anwendung von Mycophenolat (SENSCIS)
• -In Abbildung 6 wird für die SENSCIS Studie die prozentuale Änderung der FVC in ml in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert gezeigt. Die Verschlechterung der Lungenfunktion war bei der Mehrheit der Patienten unter Nintedanib geringer ausgeprägt als unter Placebo.
• -Abbildung 6: Histogramm der prozentualen Änderung der FVC (ml) in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert je nach Behandlung und prozentualer Zunahme oder Abnahme um 5 (SENSCIS)a
• +In Abbildung 6 wird für die SENSCIS Studie die prozentuale Änderung der FVC in ml in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert gezeigt. Die Verschlechterung der Lungenfunktion war bei der Mehrheit der Patienten unter Nintedanib geringer ausgeprägt als unter Placebo.
• +Abbildung 6: Histogramm der prozentualen Änderung der FVC (ml) in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert je nach Behandlung und prozentualer Zunahme oder Abnahme um 5 (SENSCIS)a
• -Abbildung 7: Mittlere (SEM) beobachtete Änderung der FVC gegenüber dem Ausgangswert (ml) über 52 Wochen
• +Abbildung 7: Mittlere (SEM) beobachtete Änderung der FVC gegenüber dem Ausgangswert (ml) über 52 Wochen
• -Tabelle 4: Jährliche Abnahme der FVC (% des Sollwerts) über 52 Wochen
• - Placebo Nintedanib 150 mg zweimal täglich
• -Anzahl der ausgewerteten Patienten 288 287
• -Rate1 (SE) der Abnahme über 52 Wochen -2,6 (0,4) -1,4 (0,4)
• +Tabelle 4: Jährliche Abnahme der FVC (% des Sollwerts) über 52 Wochen
• + Placebo Nintedanib150 mg
• + zweimal täglich
• +Anzahl der ausgewerteten Patienten 288 287
• +Rate1 (SE) der Abnahme über 52 Wochen -2,6 (0,4) -1,4 (0,4)
• -Differenz1 1,15
• -95%-KI (0,09, 2,21)
• -p-Wert <0,05
• -1Basierend auf einer Regression mit zufälligen Koeffizienten und den festen kategorialen Effekten von Behandlung, ATA-Status, den festen kontinuierlichen Effekten von Zeit, FVC-Ausgangswert [% des Sollwerts] und einschliesslich der Interaktion zwischen Therapie und Zeit und der Interaktion zwischen Ausgangswert und Zeit. Als zufälliger Effekt wurden patientenspezifisch Intercept und Zeit angegeben. Die Messfehler-Varianz (within-patient error) innerhalb eines Patienten wurde durch eine unstrukturierte Varianz-Kovarianz-Matrix modelliert. Die interindividuelle Variabilität wurde durch eine Varianz-Kovarianz-Matrix der Varianzkomponenten modelliert.
• +Differenz1 1,15
• +95%-KI (0,09, 2,21)
• +p-Wert <0,05
• +1 Basierend auf einer Regression mit zufälligen
• +Koeffizienten und den festen kategorialen Effekten von
• +Behandlung, ATA-Status, den festen kontinuierlichen
• +Effekten von Zeit, FVC-Ausgangswert [% des Sollwerts]
• +und einschliesslich der Interaktion zwischen Therapie
• +und Zeit und der Interaktion zwischen Ausgangswert und
• +Zeit. Als zufälliger Effekt wurden patientenspezifisch
• +Intercept und Zeit angegeben. Die Messfehler-Varianz
• +(within-patient error) innerhalb eines Patienten wurde
• +durch eine unstrukturierte Varianz-Kovarianz-Matrix
• +modelliert. Die interindividuelle Variabilität wurde
• +durch eine Varianz-Kovarianz-Matrix der
• +Varianzkomponenten modelliert.
• -Änderung des modifizierten Rodnan Skin Scores (mRSS) in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert
• -Die adjustierte mittlere absolute Veränderung des mRSS in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert war zwischen der Nintedanib-Gruppe (-2,17 (95%-KI -2,69, -1,65)) und der Placebogruppe (-1,96 (95%-KI -2,48, -1,45)) vergleichbar. Die adjustierte mittlere Differenz zwischen den Behandlungsgruppen betrug -0,21 (95%-KI -0,94, 0,53; p=0,5785).
• -Änderung des Gesamtscores im St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert
• -Die adjustierte mittlere absolute Veränderung des SGRQ-Gesamtscores in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert war zwischen der Nintedanib-Gruppe (0,81 (95%-KI -0,92, 2,55)) und der Placebogruppe (-0,88 (95%-KI -2,58, 0,82)) vergleichbar. Die adjustierte mittlere Differenz zwischen den Behandlungsgruppen betrug 1,69 (95%-KI -0,73, 4,12; p=0,1711).
• + 
• +Änderung des modifizierten Rodnan Skin Scores (mRSS) in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert
• +Die adjustierte mittlere absolute Veränderung des mRSS in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert war zwischen der Nintedanib-Gruppe (-2,17 (95%-KI -2,69, -1,65)) und der Placebogruppe (-1,96 (95%-KI -2,48, -1,45)) vergleichbar. Die adjustierte mittlere Differenz zwischen den Behandlungsgruppen betrug -0,21 (95%-KI -0,94, 0,53; p=0,5785).
• +Änderung des Gesamtscores im St. George's RespiratoryQuestionnaire (SGRQ) in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert
• +Die adjustierte mittlere absolute Veränderung des SGRQ-Gesamtscores in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert war zwischen der Nintedanib-Gruppe (0,81 (95%-KI -0,92, 2,55)) und der Placebogruppe (-0,88 (95%-KI -2,58, 0,82)) vergleichbar. Die adjustierte mittlere Differenz zwischen den Behandlungsgruppen betrug 1,69 (95%-KI -0,73, 4,12; p=0,1711).
• -Die Pharmakokinetik von Nintedanib ist über die Zeit linear. Es wurde eine Dosisproportionalität mit steigender Nintedanib-Exposition bei steigenden Dosen nachgewiesen (Dosisspanne von 50 bis 450 mg einmal täglich und 150 bis 300 mg zweimal täglich). Die Akkumulation betrug nach mehrmaliger Verabreichung bei IPF Patienten in Bezug auf AUCτ das 1,76-fache. Steady-State-Plasmakonzentrationen wurden nach 1-wöchiger Verabreichung erreicht. Die Nintedanib-Talspiegel blieben über mehr als ein Jahr stabil. Die Pharmakokinetik von Nintedanib hat eine moderate bis hohe interindividuelle Variabilität (Variationskoeffizient für pharmakokinetische Standardparameter im Bereich von 30% bis 70%). Die intraindividuelle Variabilität ist niedrig bis moderat (Variationskoeffizient unter 40%).
• +Die Pharmakokinetik von Nintedanib ist über die Zeit linear. Es wurde eine Dosisproportionalität mit steigender Nintedanib-Exposition bei steigenden Dosen nachgewiesen (Dosisspanne von 50 bis 450 mg einmal täglich und 150 bis 300 mg zweimal täglich). Die Akkumulation betrug nach mehrmaliger Verabreichung bei IPF Patienten in Bezug auf AUCτ das 1,76-fache. Steady-State-Plasmakonzentrationen wurden nach 1-wöchiger Verabreichung erreicht. Die Nintedanib-Talspiegel blieben über mehr als ein Jahr stabil. Die Pharmakokinetik von Nintedanib hat eine moderate bis hohe interindividuelle Variabilität (Variationskoeffizient für pharmakokinetische Standardparameter im Bereich von 30% bis 70%). Die intraindividuelle Variabilität ist niedrig bis moderat (Variationskoeffizient unter 40%).
• -Maximale Nintedanib-Plasmakonzentrationen wurden nach oraler Einnahme von Weichgelatinekapseln zusammen mit einer Mahlzeit innerhalb von etwa 2 - 4 Stunden erreicht (Spanne: 0,5-8 h). Die absolute Bioverfügbarkeit einer 100-mg-Dosis betrug bei gesunden Probanden 4,69% (90%-KI: 3,62-6,08). Resorption und Bioverfügbarkeit werden durch den Einfluss von Transportern (Pgp), und einen substantiellen First-Pass-Metabolismus und evtl. durch schlechte Löslichkeit von Nintedanib bei neutralem pH-Wert verringert.
• -Nach Nahrungsaufnahme stieg die Nintedanib-Exposition gegenüber der Verabreichung im Nüchternzustand um etwa 20% an (KI: 95,3-152,5%) und die Resorption verlief verzögert (mediane tmax im Nüchternzustand: 2,00 h; nach Nahrungsaufnahme: 3,98 h).
• +Maximale Nintedanib-Plasmakonzentrationen wurden nach oraler Einnahme von Weichgelatinekapseln zusammen mit einer Mahlzeit innerhalb von etwa 2 - 4 Stunden erreicht (Spanne: 0,5-8 h). Die absolute Bioverfügbarkeit einer 100-mg-Dosis betrug bei gesunden Probanden 4,69% (90%-KI: 3,62-6,08). Resorption und Bioverfügbarkeit werden durch den Einfluss von Transportern (Pgp), und einen substantiellen First-Pass-Metabolismus und evtl. durch schlechte Löslichkeit von Nintedanib bei neutralem pH-Wert verringert.
• +Nach Nahrungsaufnahme stieg die Nintedanib-Exposition gegenüber der Verabreichung im Nüchternzustand um etwa 20% an (KI: 95,3-152,5%) und die Resorption verlief verzögert (mediane tmax im Nüchternzustand: 2,00 h; nach Nahrungsaufnahme: 3,98 h).
• -Nur ein kleiner Teil der Biotransformation von Nintedanib verläuft über CYP-Enzyme, vorwiegend über CYP 3A4. In der ADME-Studie entfiel der wesentliche Anteil der Radioaktivität im menschlichen Plasma auf Nintedanib (24%), BIBF 1202 (32%) und BIBF-1202-Glucuronid (30%). In der ADME-Studie konnten die CYP-abhängigen Hauptmetaboliten im menschlichen Plasma nicht nachgewiesen werden. In vitro macht der CYP-abhängige Metabolismus etwa 5% des Umsatzes aus, während unter den gegebenen experimentellen Bedingungen etwa 25% auf die Esterspaltung entfielen.
• +Nur ein kleiner Teil der Biotransformation von Nintedanib verläuft über CYP-Enzyme, vorwiegend über CYP 3A4. In der ADME-Studie entfiel der wesentliche Anteil der Radioaktivität im menschlichen Plasma auf Nintedanib (24%), BIBF 1202 (32%) und BIBF-1202-Glucuronid (30%). In der ADME-Studie konnten die CYP-abhängigen Hauptmetaboliten im menschlichen Plasma nicht nachgewiesen werden. In vitro macht der CYP-abhängige Metabolismus etwa 5% des Umsatzes aus, während unter den gegebenen experimentellen Bedingungen etwa 25% auf die Esterspaltung entfielen.
• -An den Daten der Phase-II-Studie zur IPF durchgeführte explorative Analysen zur Beziehung zwischen Pharmakokinetik und unerwünschten Ereignissen zeigten, dass eine höhere Nintedanib-Exposition tendenziell mit einem Anstieg von Leberenzymen verbunden war (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +An den Daten der Phase-II-Studie zur IPF durchgeführte explorative Analysen zur Beziehung zwischen Pharmakokinetik und unerwünschten Ereignissen zeigten, dass eine höhere Nintedanib-Exposition tendenziell mit einem Anstieg von Leberenzymen verbunden war (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Den Ergebnissen einer populationspharmakokinetischen Analyse zu Patienten mit IPF und nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) (n=1191) sowie deskriptiven Untersuchungen zufolge hatten die Faktoren Geschlecht (für das Körpergewicht korrigiert), leichte und mittelschwere Einschränkung der Nierenfunktion (auf Grundlage der Creatinin-Clearance geschätzt), Alkoholkonsum und Pgp-Genotyp keinen Einfluss auf die Nintedanib-Exposition. Die populationspharmakokinetische Analyse zeigte einen moderaten Einfluss der weiter unten beschriebenen Faktoren Lebensalter, Körpergewicht und ethnische Abstammung auf die Nintedanib-Exposition. Vor dem Hintergrund der beobachteten hohen interindividuellen Variabilität kann aufgrund der moderaten Effekte dieser Kovariablen keine Empfehlung für eine Dosisanpassung gegeben werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Den Ergebnissen einer populationspharmakokinetischen Analyse zu Patienten mit IPF und nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) (n=1191) sowie deskriptiven Untersuchungen zufolge hatten die Faktoren Geschlecht (für das Körpergewicht korrigiert), leichte und mittelschwere Einschränkung der Nierenfunktion (auf Grundlage der Creatinin-Clearance geschätzt), Alkoholkonsum und Pgp-Genotyp keinen Einfluss auf die Nintedanib-Exposition. Die populationspharmakokinetische Analyse zeigte einen moderaten Einfluss der weiter unten beschriebenen Faktoren Lebensalter, Körpergewicht und ethnische Abstammung auf die Nintedanib-Exposition. Vor dem Hintergrund der beobachteten hohen interindividuellen Variabilität kann aufgrund der moderaten Effekte dieser Kovariablen keine Empfehlung für eine Dosisanpassung gegeben werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die Nintedanib-Exposition stieg mit dem Alter linear an. Die AUCτ,ss fiel bei einem 45 Jahre alten Patienten (5. Perzentil) um 16% niedriger und bei einem 76 Jahre alten Patienten (95. Perzentil) um 13% höher aus als bei einem Patienten mit einem Alter von 62 Jahren (medianes Alter). Die Alterspanne der Analyse betrug 29 bis 85 Jahre und etwa 5% der Population war älter als 75 Jahre.
• +Die Nintedanib-Exposition stieg mit dem Alter linear an. Die AUCτ,ss fiel bei einem 45 Jahre alten Patienten (5. Perzentil) um 16% niedriger und bei einem 76 Jahre alten Patienten (95. Perzentil) um 13% höher aus als bei einem Patienten mit einem Alter von 62 Jahren (medianes Alter). Die Alterspanne der Analyse betrug 29 bis 85 Jahre und etwa 5% der Population war älter als 75 Jahre.
• -Es wurde eine inverse Korrelation zwischen dem Körpergewicht und der Nintedanib-Exposition beobachtet. Die AUCτ,ss fiel bei einem 50 kg schweren Patienten (5. Perzentil) um 25% höher und bei einem 100 kg schweren Patienten (95. Perzentil) um 19% niedriger aus als bei einem Patienten mit einem Körpergewicht von 71,5 kg (medianes Körpergewicht).
• +Es wurde eine inverse Korrelation zwischen dem Körpergewicht und der Nintedanib-Exposition beobachtet. Die AUCτ,ss fiel bei einem 50 kg schweren Patienten (5. Perzentil) um 25% höher und bei einem 100 kg schweren Patienten (95. Perzentil) um 19% niedriger aus als bei einem Patienten mit einem Körpergewicht von 71,5 kg (medianes Körpergewicht).
• -Die Pharmakokinetik von Nintedanib wurde nicht in einer speziellen PK Studie in Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion untersucht. Den Ergebnissen der populationspharmakokinetischen Analyse zufolge, hatte eine leichte (CrCl: 60 bis 90 ml/min) oder moderate (CrCl: 30 bis 60 ml/min) Einschränkung der Nierenfunktion keinen Einfluss auf die Nintedanib-Exposition. Es liegen nur begrenzt Daten zu Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion vor (CrCl unterhalb von 30 ml/min).
• +Die Pharmakokinetik von Nintedanib wurde nicht in einer speziellen PK Studie in Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion untersucht. Den Ergebnissen der populationspharmakokinetischen Analyse zufolge, hatte eine leichte (CrCl: 60 bis 90 ml/min) oder moderate (CrCl: 30 bis 60 ml/min) Einschränkung der Nierenfunktion keinen Einfluss auf die Nintedanib-Exposition. Es liegen nur begrenzt Daten zu Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion vor (CrCl unterhalb von 30 ml/min).
• -Bei Ratten wurden bei einer Exposition, die etwa 3,6- bis 7,2-mal niedriger als die maximal empfohlene Humandosis (MRHD) von 150 mg zweimal täglich war, embryofetale Letalität und teratogene Wirkungen beobachtet. Bei einer Exposition, die etwa 12- bis 18-mal niedriger als die MRHD war, wurden geringfügige Wirkungen auf die Entwicklung des Achsenskeletts und die Entwicklung der grossen Arterien festgestellt.
• -Bei Kaninchen wurden bei einer Exposition in Höhe des etwa 3-fachen der MRHD embryofetale Letalität und teratogene Wirkungen beobachtet, während bei einer geringeren Exposition in Höhe der MRHD von 150 mg zweimal täglich bereits eine weniger eindeutige Beeinträchtigung der embryofetalen Entwicklung des Achsenskeletts und des Herzens festgestellt wurde.
• +Bei Ratten wurden bei einer Exposition, die etwa 3,6- bis 7,2-mal niedriger als die maximal empfohlene Humandosis (MRHD) von 150 mg zweimal täglich war, embryofetale Letalität und teratogene Wirkungen beobachtet. Bei einer Exposition, die etwa 12- bis 18-mal niedriger als die MRHD war, wurden geringfügige Wirkungen auf die Entwicklung des Achsenskeletts und die Entwicklung der grossen Arterien festgestellt.
• +Bei Kaninchen wurden bei einer Exposition in Höhe des etwa 3-fachen der MRHD embryofetale Letalität und teratogene Wirkungen beobachtet, während bei einer geringeren Exposition in Höhe der MRHD von 150 mg zweimal täglich bereits eine weniger eindeutige Beeinträchtigung der embryofetalen Entwicklung des Achsenskeletts und des Herzens festgestellt wurde.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
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