• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Galenische Form und Wirkstoffmengen pro Einheit
• -Die Anwendung von Sativex sollte möglichst in Verbindung mit Mahlzeiten standardisiert erfolgen, um Schwankungen in der Bioverfügbarkeit zu minimieren (siehe «Interaktionen»).
• +Die Anwendung von Sativex sollte möglichst in Verbindung mit Mahlzeiten standardisiert erfolgen, um Schwankungen in der Bioverfügbarkeit zu minimieren (siehe „Interaktionen“).
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• -Vor Beginn der Behandlung sollte eine sorgfältige Abklärung des Schweregrades der mit der Spastik in Verbindung stehenden Symptome und des Ansprechens auf andere antispastisch wirkende Arzneimittel erfolgen. Sativex ist nur bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Spastik indiziert, welche auf andere antispastisch wirkende Arzneimittel nicht ausreichend angesprochen haben. Das Ansprechen des Patienten auf Sativex soll nach 4 Wochen Behandlung überprüft werden. Falls keine klinisch erhebliche Verbesserung von mit der Spastik in Verbindung stehenden Symptomen in dieser Initialphase festgestellt wird, sollte die Behandlung abgebrochen werden. In den klinischen Studien wurde dies als eine Mindestverbesserung von 20% von mit der Spastik in Verbindung stehenden Symptomen auf einer vom Patienten mitgeteilten Bewertungsskala von 0-10 definiert (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Der Nutzen der Langzeitbehandlung sollte in regelmässigen Abständen neu bewertet werden.
• +Vor Beginn der Behandlung sollte eine sorgfältige Abklärung des Schweregrades der mit der Spastik in Verbindung stehenden Symptome und des Ansprechens auf andere antispastisch wirkende Arzneimittel erfolgen. Sativex ist nur bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Spastik indiziert, welche auf andere antispastisch wirkende Arzneimittel nicht ausreichend angesprochen haben. Das Ansprechen des Patienten auf Sativex soll nach 4 Wochen Behandlung überprüft werden. Falls keine klinisch erhebliche Verbesserung von mit der Spastik in Verbindung stehenden Symptomen in dieser Initialphase festgestellt wird, sollte die Behandlung abgebrochen werden. In den klinischen Studien wurde dies als eine Mindestverbesserung von 20% von mit der Spastik in Verbindung stehenden Symptomen auf einer vom Patienten mitgeteilten Bewertungsskala von 0-10 definiert (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“). Der Nutzen der Langzeitbehandlung sollte in regelmässigen Abständen neu bewertet werden.
• -Es liegen keine Studien mit Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion vor. Es muss jedoch mit einer Verstärkung oder Verlängerung der Wirkung von Sativex gerechnet werden. Eine häufigere Überwachung durch den Arzt bzw. die Ärztin wird empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In einer spezifischen Studie bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurde eine oromukosale Einzeldosis von 4 Sprühstössen Sativex (10,8 mg THC und 10 mg CBD) gut vertragen. Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung können die Dosis von Sativex ohne Einschränkung erhöhen. Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung dagegen sollen die Dosis nur mit Vorsicht erhöhen und dürfen nicht auf die Maximaldosis steigern.
• +Es liegen keine Studien mit Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vor. Es muss jedoch mit einer Verstärkung oder Verlängerung der Wirkung von Sativex gerechnet werden. Eine häufigere Überwachung durch den Arzt bzw. die Ärztin wird empfohlen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Obwohl kein Einfluss auf die Fertilität beim Menschen beobachtet wurde, zeigten tierexperimentelle Untersuchungen, dass Cannabinoide die Spermatogenese beeinträchtigen (s. Kapitel «Präklinische Daten»).
• +Obwohl kein Einfluss auf die Fertilität beim Menschen beobachtet wurde, zeigten tierexperimentelle Untersuchungen, dass Cannabinoide die Spermatogenese beeinträchtigen (s. Kapitel „Präklinische Daten“).
• -Es wurden keine spezifischen Studien mit Patienten mit einer Beeinträchtigung der Leber- oder Nierenfunktion durchgeführt. THC und CBD werden in der Leber metabolisiert, und ungefähr ein Drittel der Ursprungssubstanzen sowie ihrer Metaboliten werden über den Urin ausgeschieden (der Rest mit den Faeces). Mehrere THC-Metaboliten können psycho-aktiv sein. Dementsprechend sind die systemische Belastung und die Effekte von Sativex sowohl von der Nieren- als auch der Leberfunktion abhängig und in Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion können diese Effekte verstärkt oder verlängert sein. Eine häufige klinische Überwachung dieser Patientenpopulation durch einen Arzt bzw. eine Ärztin wird empfohlen.
• -Sativex enthält 42-44 Vol.% Ethanol. Jeder Sprühstoss enthält bis zu 0,04 g Ethanol. Die maximale Dosis liegt bei 12 Spraystössen pro Tag, entsprechend einer Menge von weniger als 0,5 g Ethanol.
• +Es wurden keine spezifischen Studien mit Patienten mit einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion durchgeführt. THC und CBD werden in der Leber metabolisiert, und ungefähr ein Drittel der Ursprungssubstanzen sowie ihrer Metaboliten werden über den Urin ausgeschieden (der Rest mit den Faeces). Mehrere THC-Metaboliten können psycho-aktiv sein. Dementsprechend sind die systemische Belastung und die Effekte von Sativex sowohl von der Nieren- als auch der Leberfunktion abhängig und in Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion können diese Effekte verstärkt oder verlängert sein. Eine häufige klinische Überwachung dieser Patientenpopulation durch einen Arzt bzw. eine Ärztin wird empfohlen.
• +Sativex enthält 42-44 Vol.% Ethanol. Jeder Sprühstoss enthält bis zu 0,04 g Ethanol. Die maximale Dosis liegt bei 12 Spraystössen pro Tag, entsprechend einer Menge von weniger als 0,5 g Ethanol. Diese Alkoholmenge könnte jedoch für alkoholkranke Patienten schädlich sein.
• -Patienten, die eine Anamnese von Suchtmittelmissbrauch haben, können eher dazu neigen, Sativex ebenfalls zu missbrauchen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Ein abrupter Abbruch einer Langzeitbehandlung mit Sativex hat nicht zu einem einheitlichen Muster oder Zeitprofil von Entzugserscheinungen geführt und die möglichen Folgen sind beschränkt auf vorübergehende Schlaf-, Emotions- oder Appetitstörungen. Es wurde keine über die Wirkdosis hinausgehende Erhöhung der täglichen Dosierung bei Langzeitanwendung beobachtet, und die von den Patienten selbst berichtete «Rauschwirkung» war gering. Aus diesem Grund ist eine Abhängigkeit von Sativex wenig wahrscheinlich.
• +Patienten, die eine Anamnese von Suchtmittelmissbrauch haben, können eher dazu neigen, Sativex ebenfalls zu missbrauchen (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“).
• +Ein abrupter Abbruch einer Langzeitbehandlung mit Sativex hat nicht zu einem einheitlichen Muster oder Zeitprofil von Entzugserscheinungen geführt und die möglichen Folgen sind beschränkt auf vorübergehende Schlaf-, Emotions- oder Appetitstörungen. Es wurde keine über die Wirkdosis hinausgehende Erhöhung der täglichen Dosierung bei Langzeitanwendung beobachtet, und die von den Patienten selbst berichtete „Rauschwirkung“ war gering. Aus diesem Grund ist eine Abhängigkeit von Sativex wenig wahrscheinlich.
• -Zwei Bestandteile von Sativex, Delta-9-Tetrahydrocannabinol (THC) und Cannabidiol (CBD), werden über das Cytochrom P450-Enzymsystem metabolisiert.
• -Der in vitro und in Tiermodellen beobachtete inhibitorische Effekt von Sativex auf das Cytochrom P450-Enzymsystem wurde nur bei Expositionen beobachtet, die erheblich höher waren als die Maximaldosen in klinischen Studien.
• -In einer in vitro Studie mit 1:1% (v/v) von pflanzlichen, arzneilich wirksamen Bestandteilen aus THC und CBD wurde keine relevante Induktion der Cytochrom P450-Enzyme festgestellt (untersucht an CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 in humanen Hepatozyten, bei Dosen bis zu 1 µM (314 ng/ml)).
• +Zwei Bestandteile von Sativex, Delta-9-Tetrahydrocannabinol (THC) und Cannabidiol (CBD), werden über das Cytochrom P450und das UGT-Enzymsystem metabolisiert.
• +In einer In-vitro-Studie bewirkte Sativex in Konzentrationen weit über denen die klinisch wahrscheinlich erreicht werden, eine Hemmung der meisten CYP450-Enzyme. Es besteht die Möglichkeit einer zeitabhängigen Hemmung (time-dependent inhibition, TDI) von CYP3A4, und weitere Untersuchungen dieser Hemmung ergaben, dass das Auftreten dieser Hemmwirkung bei klinisch relevanten Konzentrationen unwahrscheinlich, aber theoretisch möglich ist. Wenn eine solche Hemmung stattfindet, wird das CYP3A4-Enzym schnell inaktiviert. Wird Sativex zusammen mit Arzneimitteln verabreicht, die in hohem Mass durch CYP3A4 metabolisiert werden, wird eine Überprüfung des Dosierungsplans dieser Arzneimittel angeraten.
• +Einer In-vitro-Studie zur Induktion von CYP450 zufolge ist es möglich, dass die durch Anwendung klinischer Dosen von Sativex erreichten Plasmaspiegel von THC und CBD ausreichen könnten, um auf mRNA-Ebene eine Induktion von CYP1A2 und CYP3A4 zu bewirken.
• -Die gleichzeitige Behandlung mit dem CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol führte zu einer Erhöhung von Cmax und AUC von THC (1,2- resp. 1,8-fach), seines Hauptmetaboliten (3- bzw. 3,6-fach) und von CBD (2- bzw. 2-fach). Eine erneute Dosistitration kann erforderlich sein, wenn während der Behandlung mit Sativex eine gleichzeitige Therapie mit CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Ritonavir, Clarithromycin) begonnen oder abgebrochen wird.
• +Die gleichzeitige Behandlung mit dem CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol führte zu einer Erhöhung von Cmax und AUC von THC (1,2- resp. 1,8-fach), seines Hauptmetaboliten 11-OH-THC (3- bzw. 3,6-fach) und von CBD (2- bzw. 2-fach). Eine erneute Dosistitration kann erforderlich sein, wenn während der Behandlung mit Sativex eine gleichzeitige Therapie mit CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Ritonavir, Clarithromycin) begonnen oder abgebrochen wird.
• +In einer In-vitro-Studie zur Beurteilung der Auswirkungen auf die UGT-Enzyme hemmte Sativex die UGT-Enzyme UGT1A9 und UGT2B7 im submikromolaren Bereich. Es ist Vorsicht geboten, wenn Sativex zusammen mit Begleitmedikamenten verschrieben wird, die ausschliesslich von diesen beiden UGT-Enzymen oder einem davon metabolisiert werden.
• +In vitro hatte Sativex in klinisch relevanten Plasmakonzentrationen keine Auswirkungen auf mehrere humane ABC-Transporter, Aufnahmetransporter oder die P-gp-Hemmung.
• +Bei Verabreichung von Sativex an Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberinsuffizienz gab es mit steigendem Grad der Insuffizienz keine offensichtliche Erhöhung der Schwere oder Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen. Die erhöhten THC- und CBD-Plasmakonzentrationen bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberinsuffizienz waren nicht mit einer erhöhten Schwere oder Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen assoziiert. Es wurde kein eindeutiger Zusammenhang zwischen den Veränderungen von PK-Parametern und dem Leberfunktionsgrad festgestellt.
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• -Die Erfahrungen am Menschen zum Einfluss von Sativex auf die Reproduktion sind unzureichend. Tierexperimentelle Studien zeigen keine Teratogenität, identifizieren jedoch die Reproduktionsorgane als betroffene Zielorgane (s. Kapitel «Präklinische Daten»).
• +Die Erfahrungen am Menschen zum Einfluss von Sativex auf die Reproduktion sind unzureichend. Tierexperimentelle Studien zeigen keine Teratogenität, identifizieren jedoch die Reproduktionsorgane als betroffene Zielorgane (s. Kapitel „Präklinische Daten“).
• -Im Hinblick auf die beachtlichen Mengen von Cannabinoiden, die in der Muttermilch wahrscheinlich enthalten sind, und die möglichen Entwicklungsstörungen bei Kindern, ist Sativex während der Stillzeit kontraindiziert (siehe «Präklinische Daten»).
• +Im Hinblick auf die beachtlichen Mengen von Cannabinoiden, die in der Muttermilch wahrscheinlich enthalten sind, und die möglichen Entwicklungsstörungen bei Kindern, ist Sativex während der Stillzeit kontraindiziert (siehe „Präklinische Daten“).
• -Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen während der ersten 4 Behandlungswochen waren Schwindelanfälle und Müdigkeit. Diese Reaktionen waren im Allgemeinen leicht bis mässig und liessen nach einigen Tagen nach, selbst wenn die Behandlung fortgeführt wurde (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen während der ersten 4 Behandlungswochen waren Schwindelanfälle und Müdigkeit. Diese Reaktionen waren im Allgemeinen leicht bis mässig und liessen nach einigen Tagen nach, selbst wenn die Behandlung fortgeführt wurde (siehe „Dosierung/Anwendung“).
• -Die Häufigkeit ist wie folgt angegeben: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• +Die Häufigkeit ist wie folgt angegeben: „Sehr häufig“ (≥1/10), „häufig“ (<1/10, ≥1/100), „gelegentlich“ (<1/100, ≥1/1000), „selten“ (<1/1000, ≥1/10‘000), „sehr selten“ (<1/10‘000).
• -Häufig: Anorexia (inklusive verminderter Appetit), erhöhter Appetit.
• +Häufig: Anorexie (inklusive verminderter Appetit), erhöhter Appetit.
• -Häufig: Depressionen, Desorientierung, Dissoziation, euphorische Stimmung.
• -Gelegentlich: Halluzinationen (unbestimmt, auditiv, visuell), Sinnestäuschungen, Suizidgedanken, Wahnvorstellungen einschliesslich Paranoia.
• +Häufig: Depression, Desorientierung, Dissoziation, euphorische Stimmung.
• +Gelegentlich: Halluzination (unbestimmt, auditiv, visuell), Sinnestäuschungen, Suizidgedanken, Wahnvorstellungen einschliesslich Paranoia.
• -Sehr häufig: Schwindelanfälle (25%).
• -Häufig: Amnesie, Gleichgewichtsstörungen, Aufmerksamkeitsstörungen, Dysarthrie, Dysgeusie, Lethargie, Gedächtnisstörungen, Schläfrigkeit.
• +Sehr häufig: Schwindelanfall (25%).
• +Häufig: Amnesie, Gleichgewichtsstörung, Aufmerksamkeitsstörung, Dysarthrie, Dysgeusie, Lethargie, Gedächtnisstörung, Schläfrigkeit.
• -Gelegentlich: Reizungen im Rachen.
• +Gelegentlich: Reizung im Rachen.
• -Gelegentlich: Reizungen an der Anwendungsstelle.
• +Gelegentlich: Reizung an der Anwendungsstelle.
• -Es liegen keine Erfahrungen mit absichtlichen Überdosierungen von Sativex vor. Jedoch wurden im Rahmen einer lege-artis durchgeführten QT-Studie mit Sativex an 257 Probanden mit 18 Sprühstössen über eine 20-minütige Zeitperiode zweimal täglich Anzeichen und Symptome einer Überdosierung/Vergiftung beobachtet. Diese beinhalteten akute Intoxikationserscheinungen wie Schwindel, Halluzinationen, Wahnvorstellungen, Paranoia, Tachykardie oder Bradykardie mit Hypotonie. 3 von 41 Probanden mit einer Dosis von 18 Spraystössen zweimal täglich zeigten eine vorübergehende toxische Psychose, welche nach Behandlungsende rückläufig war. 22 Probanden, welche dieses Mehrfache der empfohlenen Dosierung erhalten hatten, konnten die 5-tägige Studie dennoch beenden.
• +Es liegen keine Erfahrungen mit absichtlichen Überdosierungen von Sativex vor. Jedoch wurden im Rahmen einer lege-artis durchgeführten QT-Studie mit Sativex an 257 Probanden mit 18 Sprühstössen über eine 20-minütige Zeitperiode zweimal täglich Anzeichen und Symptome einer Überdosierung/Vergiftung beobachtet. Diese beinhalteten CB1-agonistische Reaktionen infolge einer akuten Vergiftung wie Schwindel, Halluzinationen, Wahnvorstellungen, Paranoia, Tachykardie oder Bradykardie mit Hypotonie. 3 von 41 Probanden mit einer Dosis von 18 Spraystössen zweimal täglich zeigten eine vorübergehende toxische Psychose, welche nach Behandlungsende rückläufig war. 22 Probanden, welche dieses Mehrfache der empfohlenen Dosierung erhalten hatten, konnten die 5-tägige Studie dennoch beenden.
• -Sativex wurde bei Dosen von bis zu 48 Sprühstössen/Tag in kontrollierten klinischen Studien mit einer Dauer von bis zu 19 Wochen bei mehr als 1'500 MS-Patienten untersucht. In den Zulassungsstudien zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Sativex bei der Verbesserung von Symptomen bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Spastik aufgrund von multipler Sklerose (MS) war die Primäreffizienzmessung eine numerische 11-Punkte Rating-Skala (NRS) von 0 bis 10 Punkten, auf der die Patienten das durchschnittliche Niveau ihrer mit der Spastik in Verbindung stehenden Symptomen in den vergangenen 24 Stunden angaben, wobei 0 für keine Spastik steht und 10 für die schwerstmögliche Spastik.
• -In einer ersten Placebokontrollierten Phase III-Studie (GWMS0106) über eine 6-wöchige Behandlungszeit war der Unterschied zu Placebo statistisch signifikant, jedoch war der Unterschied zwischen den Behandlungen von ca. 0,5 bis 0,6 Punkten auf der NRS von 0-10 Punkten von fragwürdiger klinischer Relevanz. In einer Responder-Analyse, in welcher als Kriterium eine mehr als 30-prozentige Reduktion des NRS-Wertes verwendet wurde, sprachen 40% der Sativex-Patienten und 22% der Placebo-Patienten auf die Behandlung an.
• +Sativex wurde bei Dosen von bis zu 48 Sprühstössen/Tag in kontrollierten klinischen Studien mit einer Dauer von bis zu 19 Wochen bei mehr als 1‘500 MS-Patienten untersucht. In den Zulassungsstudien zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Sativex bei der Verbesserung von Symptomen bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Spastik aufgrund von multipler Sklerose (MS) war die Primäreffizienzmessung eine numerische 11-Punkte Rating-Skala (NRS) von 0 bis 10 Punkten, auf der die Patienten das durchschnittliche Niveau ihrer mit der Spastik in Verbindung stehenden Symptomen in den vergangenen 24 Stunden angaben, wobei 0 für keine Spastik steht und 10 für die schwerstmögliche Spastik.
• +In einer ersten Placebo-kontrollierten Phase III-Studie (GWMS0106) über eine 6-wöchige Behandlungszeit war der Unterschied zu Placebo statistisch signifikant, jedoch war der Unterschied zwischen den Behandlungen von ca. 0,5 bis 0,6 Punkten auf der NRS von 0-10 Punkten von fragwürdiger klinischer Relevanz. In einer Responder-Analyse, in welcher als Kriterium eine mehr als 30-prozentige Reduktion des NRS-Wertes verwendet wurde, sprachen 40% der Sativex-Patienten und 22% der Placebo-Patienten auf die Behandlung an.
• -Es wurde postuliert, dass ein klinisch bedeutender therapeutischer Effekt bei einigen Patienten teilweise durch Daten von nicht ansprechenden Patienten in den Untersuchungen der durchschnittlichen Veränderungen überdeckt wurde. Bei Auswertungen, die die NRS-Werte mit der Gesamteinschätzung der Veränderungen durch den Patienten (PGI) verglichen, wurde geschätzt, dass eine 19-prozentige NRS-Reaktion eine klinisch relevante Verbesserung der PGI darstellt und eine Reaktion von 28% die PGI «stark verbessert». Bei explorativen kombinierten Post-hoc-Analysen der beiden oben genannten Studien wurde eine 4-wöchige Versuchszeit mit Hilfe eines 20-prozentigen NRS-Schwellenwertes als ein guter Prädiktor für eine Reaktion, die als 30-prozentige Reduktion definiert ist, erachtet.
• +Es wurde postuliert, dass ein klinisch bedeutender therapeutischer Effekt bei einigen Patienten teilweise durch Daten von nicht ansprechenden Patienten in den Untersuchungen der durchschnittlichen Veränderungen überdeckt wurde. Bei Auswertungen, die die NRS-Werte mit der Gesamteinschätzung der Veränderungen durch den Patienten (PGI) verglichen, wurde geschätzt, dass eine 19-prozentige NRS-Reaktion eine klinisch relevante Verbesserung der PGI darstellt und eine Reaktion von 28% die PGI „stark verbessert“. Bei explorativen kombinierten Post-hoc-Analysen der beiden oben genannten Studien wurde eine 4-wöchige Versuchszeit mit Hilfe eines 20-prozentigen NRS-Schwellenwertes als ein guter Prädiktor für eine Reaktion, die als 30-prozentige Reduktion definiert ist, erachtet.
• -Die Hauptbestandteile des Cannabisextrakts, THC und CBD, werden in der Leber metabolisiert. Zusätzlich durchläuft ein Teil des THC einen hepatischen First-Pass-Metabolismus zu 11-OH-THC, dem Hauptstoffwechselprodukt von THC, und CBD auf ähnliche Weise zu 7-OH-CBD. Das menschliche hepatische P450-2C9-Isoenzym katalysiert die Bildung des Hauptstoffwechselprodukts 11-OH-THC, das dann weiter durch die Leber zu anderen Verbindungen, einschliesslich des am häufigsten vorhandenen Stoffwechselprodukts im menschlichen Plasma und Urin, 11-nor-carboxy-Δ9-THC (THC-COOH), verstoffwechselt wird. Die P450-3A-Unterfamilie katalysiert die Bildung von anderen hydroxylierten weniger wichtigen Stoffwechselprodukten. Der Bestandteil CBD wird extensiv metabolisiert und es wurden mehr als 33 Stoffwechselprodukte im Urin identifiziert.
• -Weitere Informationen zur Arzneimittelwechselwirkung und Stoffwechsel durch das Cytochrom-P450-Enzymsystem siehe «Interaktionen».
• +Die Hauptbestandteile des Cannabisextrakts, THC und CBD, werden in der Leber metabolisiert. Zusätzlich durchläuft ein Teil des THC einen hepatischen First-Pass-Metabolismus zu 11-OH-THC, dem Hauptstoffwechselprodukt von THC, und CBD auf ähnliche Weise zu 7-OH-CBD. Das menschliche hepatische P450-2C9-Isoenzym katalysiert die Bildung des Hauptstoffwechselprodukts 11-OH-THC, das dann weiter durch die Leber zu anderen Verbindungen, einschliesslich des am häufigsten vorhandenen Stoffwechselprodukts im menschlichen Plasma und Urin, 11-nor-carboxy-∆9-THC (THC-COOH), verstoffwechselt wird. Die P450-3A-Unterfamilie katalysiert die Bildung von anderen hydroxylierten weniger wichtigen Stoffwechselprodukten. Der Bestandteil CBD wird extensiv metabolisiert und es wurden mehr als 33 Stoffwechselprodukte im Urin identifiziert.
• +Weitere Informationen zur Arzneimittelwechselwirkung und Stoffwechsel durch das Cytochrom-P450-Enzymsystem siehe „Interaktionen“.
• -Im Rahmen von klinischen Studien wurde gezeigt, dass nach Anwendung von jeweils 2, 4 und 8 Sprühstössen Sativex die terminale Eliminationshalbwertzeit aus dem Plasma für den Bestandteil THC 1,9, 3,7 und 5,3 Stunden und für CBD 5,3, 6,4 und 9,4 Stunden betrug (siehe auch Angaben unter «Absorption» und «Distribution»).
• +Im Rahmen von klinischen Studien wurde gezeigt, dass nach Anwendung von jeweils 2, 4 und 8 Sprühstössen Sativex die terminale Eliminationshalbwertzeit aus dem Plasma für den Bestandteil THC 1,9, 3,7 und 5,3 Stunden und für CBD 5,3, 6,4 und 9,4 Stunden betrug (siehe auch Angaben unter „Absorption“ und „Distribution“).
• -Reproduktionstoxikologische Studien bei Ratten, die mit den THC- und CBD-Extrakten in Sativex durchgeführt wurden, zeigten keine unerwünschten Wirkungen hinsichtlich männlicher oder weiblicher Fertilität, weder in Hinblick auf die Anzahl der Paarungen von Tieren, die Anzahl von fruchtbaren Männchen und Weibchen oder Kopulation oder Fruchtbarkeitsindizes. Es kam zu einem reduzierten absoluten Gewicht der Nebenhoden bei einer Dosierung von 25 mg/kg/Tag (THC 894-fache, CBD 597-fache Humanexposition). Keine Effekte auf das frühe Embryonen- und Fötenüberleben wurden bei einer Dosierung von 1 mg/kg/Tag beobachtet (THC 1,5-fache, CBD 0,5-fache Humanexposition). Es gab keinen Hinweis auf teratogene Aktivität weder bei Ratten noch bei Kaninchen bei Dosierungen bis zu 25 mg/kg/Tag. In einer prä- und postnatalen Rattenstudie wurden jedoch die Überlebenschancen der Jungen und das Fütterungsverhalten durch Dosen von 2 und 4 mg/kg/Tag beeinträchtigt. Literaturdaten zeigen eine negative Wirkung von THC und/oder CBD auf die Spermienanzahl und -motilität.
• +Reproduktionstoxikologische Studien bei Ratten, die mit den THC- und CBD-Extrakten in Sativex durchgeführt wurden, zeigten keine unerwünschten Wirkungen hinsichtlich männlicher oder weiblicher Fertilität, weder in Hinblick auf die Anzahl der Paarungen von Tieren, die Anzahl von fruchtbaren Männchen und Weibchen oder Kopulation oder Fruchtbarkeitsindizes. Es kam zu einem reduzierten absoluten Gewicht der Nebenhoden bei einer Dosierung von 25 mg/kg/Tag (THC 894-fache, CBD 597-fache Humanexposition). Keine Effekte auf das frühe Embryonen- und Fötenüberleben wurden bei einer Dosierung von 1mg/kg/Tag beobachtet (THC 1,5-fache, CBD 0,5-fache Humanexposition). Es gab keinen Hinweis auf teratogene Aktivität weder bei Ratten noch bei Kaninchen bei Dosierungen bis zu 25 mg/kg/Tag. In einer prä- und postnatalen Rattenstudie wurden jedoch die Überlebenschancen der Jungen und das Fütterungsverhalten durch Dosen von 2 und 4 mg/kg/Tag beeinträchtigt. Literaturdaten zeigen eine negative Wirkung von THC und/oder CBD auf die Spermienanzahl und -motilität.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• -Nach Anbruch und während dem Gebrauch muss das Spray nicht mehr im Kühlschrank, aber nicht über 25 °C gelagert werden.
• +Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
• +Nach Anbruch und während dem Gebrauch muss das Spray nicht mehr im Kühlschrank, aber nicht über 25°C gelagert werden.
• -62644 (Swissmedic).
• +62644 (Swissmedic)
• -Packungen zu 1 oder 3 Sprayflaschen à 10 ml (1× 10 ml zur Zeit nicht im Handel) [A+]
• +Packungen zu 1 oder 3 Sprayflaschen à 10 ml (1x10 ml zur Zeit nicht im Handel) [A]
• -Dezember 2015.
• -ALM_FI_D_20151204
• +Dezember 2016
• +ALM_FI_DT_20170220