Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Behandlung mit Epirubicin sollte in einer Klinik oder in Kooperation mit einer Klinik und nur unter der Aufsicht von entsprechend qualifizierten Ärzten erfolgen. Die Anwendung ist streng nach Vorschrift durchzuführen.
Vor Beginn einer Behandlung mit Epirubicin sollten die Nebenwirkungen einer vorhergegangenen Behandlung wie Stomatitis, Neutropenie, Thrombozytopenie und generalisierte Infektionen abgeklungen sein. Im Besonderen sollte bei Therapie mit hohen Dosen auf klinische Komplikationen infolge starker Myelosuppression geachtet werden.
Hämatologie
Nach der i.v. Applikation sollten hämatologische Kontrollen regelmässig durchgeführt werden, um die Möglichkeit einer Knochenmarksdepression abzuklären. Eine dosisabhängige, reversible Leukopenie und/oder Granulozytopenie (Neutropenie) sind die vorherrschenden Manifestationen der Epirubicin-Toxizität und der häufigste Grund für eine Dosisbegrenzung. Leukopenie und Neutropenie können insbesondere bei hohen Dosen schwerwiegend sein. Der Nadir wird in den meisten Fällen zwischen dem 10. und 14. Tag nach der Gabe erreicht. In den meisten Fällen erholen sich die Leukozytenwerte und die Neutrophilenzahlen bis zum 21. Tag nach Injektion. Thrombozytopenie und Anämie können ebenfalls auftreten. Klinische Folgen einer schweren Myelosuppression sind Fieber, Infektionen, Sepsis/Septikämie, septischer Schock, Hämorrhagien, Gewebshypoxie oder Tod.
Sekundärleukämie
Über das Auftreten einer sekundären akuten myeloischen Leukämie mit oder ohne präleukämische Phase wurde vereinzelt berichtet bei Patienten, die gleichzeitig mit Doxorubicin oder Epirubicin in Kombination mit DNA-schädigenden antineoplastischen Wirkstoffen behandelt wurden. Dieses Risiko mag möglicherweise ansteigen, wenn gleichzeitig auch hämatopoetische Wachstumsfaktoren eingesetzt werden oder wenn eine Kombination mit Radiotherapie erfolgt. Diese Fälle können eine kurze Latenzperiode haben (1–3 Jahre).
Tumorlyse-Syndrom/Hyperurikämie
Epirubicin kann gelegentlich eine Hyperurikämie als Folge des Purinabbaus induzieren, ausgelöst durch den raschen Zerfall der neoplastischen Zellen. Daher sollten die Harnsäurespiegel unter Epirubicin überwacht und bei Erhöhung eine entsprechende Therapie eingeleitet werden.
Herzfunktion
Spezielle Vorsicht ist geboten betreffend der mit Epirubicin assoziierten Kardiotoxizität, welche sich als Soforttyp oder Spättyp manifestieren kann.
Soforttyp:
Die frühe Form der Kardiotoxizität tritt akut während der Behandlung auf (meist 24–48 Stunden nach Einleitung der Therapie) und manifestiert sich hauptsächlich als Sinustachykardien und/oder EKG-Abweichungen wie unspezifische Änderungen der ST-Strecke. Es wurde über Tachyarrhythmien einschliesslich vorzeitiger ventrikulärer Kontraktionen, Kammertachykardie und Bradykardie wie über AV- und Linksschenkelblock berichtet. Diese sind selten von klinischer Bedeutung und führen nicht generell zum Abbruch der Epirubicinbehandlung.
Spättyp:
Die verzögerte Form der Kardiotoxizität kann im späteren Verlauf einer Therapie oder 2–3 Monate beziehungsweise sogar erst mehrere Monate oder Jahre nach Abschluss der Therapie in Form einer Kardiomyopathie auftreten. Diese manifestiert sich durch eine Reduktion der LVEF (left ventricular ejection fraction), Niedervoltage und QT-Verlängerung, und/oder als dekompensierte Herzinsuffizienz mit Symptomen wie Dyspnoe, Lungenödem, Stauungsödeme, Kardiomegalie und Hepatomegalie, Oligurie, Ascites, Pleuraerguss und Galopprhythmus. Subakute Effekte wie Perikarditis/Myokarditis wurden ebenfalls beobachtet. Eine lebensbedrohliche Herzinsuffizienz ist die schwerste Form der anthrazyklininduzierten Kardiomyopathie und stellt die kumulative dosislimitierende Toxizität der Substanz dar.
Überwachung der Herzfunktion:
Die Herzfunktion sollte vor Beginn der Behandlung erfasst und während der gesamten Behandlungsdauer überwacht werden, um das Risiko einer schweren Herzschädigung zu verringern. Die Überwachung der Herzfunktion muss besonders strikt bei Patienten durchgeführt werden, die hohe kumulative Dosen erhalten oder bei denen Risikofaktoren vorhanden sind. Jedoch kann die Kardiotoxizität auch bei niedrigen Dosierungen auftreten und unabhängig von dem Vorhandensein von Risikofaktoren.
Die Therapie sollte bei ersten Anzeichen einer Funktionsstörung sofort abgesetzt werden, besonders bei kumulativen Dosen von >600 mg/m2.
Eine angemessene quantitative Methode zur wiederholten LVEF-Bestimmung stellt die Multigate Radionuclid-Angiographie (MUGA) oder die Echokardiographie (ECHO) dar.
Bei Kindern muss die Herzfunktion langfristig und in regelmässigen Abständen überprüft werden.
Kumulative Gesamtdosis:
Das Risiko für eine dekompensierte Herzinsuffizienz erhöht sich schnell mit steigender kumulativer Gesamtdosis von Epirubicin. Eine kumulative Dosis Epirubicin von 900 mg/m2 sollte nur mit äusserster Vorsicht überschritten werden. Bei der Epirubicin-Dosis sollte eine frühere oder gleichzeitige Therapie mit anderen Anthrazyklinen wie Doxorubicin, Idarubicin, Daunorubicin oder Anthracen-Derivaten berücksichtigt werden. Besonders Patienten, die bereits kumulative Dosen von 500 mg/m2 Doxorubicin oder Daunorubicin erhalten haben, sind gefährdet, eine Herzinsuffizienz zu entwickeln. Es ist anzunehmen, dass sich die Toxizität von Epirubicin und anderen Anthrazyklinen addiert.
Risikofaktoren:
Risikofaktoren für eine Kardiotoxizität sind manifeste oder latente kardiovaskuläre Erkrankungen, früher oder gleichzeitig erfolgte Bestrahlung der mediastinalen/pericardialen Region, vorausgegangene Therapie mit anderen Anthrazyklinen oder Anthracendionen sowie gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, die die Herzkontraktion herabsetzen können oder deren Anwendung mit einer Kardiotoxizität assoziiert wird (z.B. Trastuzumab).
Anthrazykline, einschliesslich Epirubicin, sollten nur bei gleichzeitiger engmaschiger Überwachung der Herzfunktion des Patienten mit anderen kardiotoxischen Substanzen verabreicht werden. Das Risiko für eine kardiotoxische Wirkung von Anthrazyklinen könnte auch nach dem Absetzen anderer kardiotoxischer Arzneimittel erhöht sein, insbesondere wenn diese eine lange Halbwertszeit aufweisen. Die Halbwertszeit von Trastuzumab variiert; die Substanz kann bis zu 7 Monate im Blut vorhanden sein. Wenn möglich, sollte daher nach Absetzen von Trastuzumab eine Therapie mit Anthrazyklinen bis zu 7 Monaten vermieden werden. Werden Anthrazykline bereits vor diesem Zeitpunkt eingesetzt, ist die Herzfunktion sorgfältig zu überwachen.
Durch die Glucuronidierung von Epirubicin und Epirubicinol ist die Kardiotoxizität begrenzt (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit Glucuronidierungsstörungen sollte daher die Herzfunktion besonders kontrolliert werden.
Leber- und Nierenfunktion
Vor Behandlungsbeginn und wenn möglich während der Behandlung müssen die Leberfunktionswerte bestimmt werden (AST, ALT, alkalische Phosphatase, γ-GT, Bilirubin). Das Serumkreatinin ist vor und während der Therapie zu messen.
Reaktionen an der Injektionsstelle, Extravasation
Epirubicin-Teva liquid darf nur intravasal appliziert werden. Paravenöse Fehlinjektion kann zu lokalen Schmerzen, schweren Gewebeläsionen (Vesikation, schwere Cellulitis), lokaler Nekrose und Thrombophlebitis führen. Wird das Präparat vorschriftsgemäss appliziert, ist das Risiko einer Thrombophlebitis an der Einstichstelle minimal.
Immunsupprimierender Effekt
Die Verabreichung von Lebend- oder attenuierten Impfstoffen bei durch Chemotherapeutika (einschliesslich Epirubicin) immunsupprimierten Patienten kann schwere oder fatale Infektionen verursachen. Die Immunisierung mit Lebendimpfstoffen sollte bei Patienten unter Epirubicin vermieden werden. Bei Verwendung von inaktiven oder Tot-Impfstoffen ist zu berücksichtigen, dass der Impfschutz vermindert sein kann.
Embryo-foetale Toxizität
Epirubicinhydrochlorid zeigte in In-vitro- und In-vivo-Studien genotoxische Wirkung. Sporadisch wurden fötale/neonatale kardiotoxische Ereignisse, einschliesslich Tod des Foetus nach in utero Exposition gegenüber Epirubicinhydrochlorid, gemeldet. Deshalb sollten weibliche wie auch männliche Patienten während und für eine Zeit nach der Behandlung mit Epirubicin-Teva liquid eine wirkungsvolle Methode zur Empfängnisverhütung anwenden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit, Fertilität»).
Sonstiges
Epirubicin kann Amenorrhoe oder eine vorzeitige Menopause bei prämenopausalen Frauen hervorrufen (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit, Fertilität»).
Intravesikale Verabreichung
Bei Blaseninstillationen gelten grundsätzlich die gleichen Vorsichtsmassnahmen, obwohl die systemisch resorbierte Menge nur einer Fraktion der instillierten Dosis entspricht.
Epirubicin-Teva liquid sollte nicht zur Behandlung bei invasiven Tumoren, die die Blasenwand durchbrochen haben, verwendet werden (siehe «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten»).
Hilfsstoffe von besonderem Interesse
Das gebrauchsfertige Arzneimittel enthält 3.54 mg Natrium pro ml. Der Natriumgehalt in 1 ml des gebrauchsfertigen Arzneimittels entspricht 0.18% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Wenn der Patient eine kochsalzarme Diät einhalten muss, sollte dies entsprechend berücksichtigt werden.