Eigenschaften/WirkungenATC-Code
P01BF01
Wirkungsmechanismus
Riamet Dispersible enthält eine fixe Kombination aus Artemether und Lumefantrin im Verhältnis 1:6 die als Malariamittel gegen Schizonten wirkt. Riamet Baby enthält eine fixe Kombination aus Artemether und Lumefantrin im Verhältnis 1:12, die als Malariamittel gegen Schizonten wirkt. Artemether ist ein semisynthetisches chirales Acetalderivat von Artemisinin das aus der Pflanze Artemisia annua isoliert wird. Lumefantrin ist eine racemische Mischung eines synthetischen Fluorenderivats. Wie andere Malariamedikamente (Chinin, Mefloquin, Halofantrin) gehört Lumefantrin zur Familie der Arylaminoalkohole.
Pharmakodynamik
Der Ort der antiparasitären Wirkung beider Komponenten ist die Nahrungsvakuole des Malaria-Parasiten. Man nimmt an, dass Lumefantrin dort mit dem Polymerisationsprozess interferiert, der die Umwandlung von Haemin, einem toxischen Zwischenprodukt des Hämoglobinabbaus, in das nicht toxische Malariapigment Haemozin, bewirkt. Artemether kann andererseits toxische, reaktive Metaboliten als Resultat der Interaktion seiner Endoperoxid-Brücke und dem Haem-Eisen erzeugen. Sowohl Artemether als auch Lumefantrin haben eine sekundäre Hemmwirkung auf die Nukleinsäure- und Proteinsynthese. Es ist berichtet worden, dass Riamet Dispersible Aktivität in Bezug auf die Beseitigung von Gametozyten aufweist.
Klinische Wirksamkeit
Daten aus in vitro- und in vivo-Studien zeigen bisher, dass Riamet keine Resistenz induzierte.
Seit 2015 gibt es in Südostasien Fälle einer Resistenz gegen Artemisinine. Studien mit Riamet in dieser Region zeigten eine verzögerte Parasiten-Clearance (erkennbar an einem höheren Anteil an Patienten mit Parasitämie an Tag 3 nach Behandlungsbeginn), wenngleich die Gesamtwirksamkeit bei Messung der Heilungsraten nach 28 Tagen immer noch hoch war (WHO 2014). Aus Afrika liegen lediglich vereinzelte Meldungen über eine verzögerte Parasiten-Clearance vor, und es war keine eindeutige Tendenz in Richtung einer Resistenzentwicklung erkennbar.
Behandlung der akuten, unkomplizierten, durch P. falciparum hervorgerufenen Malaria
Die Wirksamkeit von Riamet-Tabletten wurde im Rahmen der Behandlung der akuten, unkomplizierten Malaria, die durch P. falciparum hervorgerufen wird, beurteilt. Die unkomplizierte Malaria wird als symptomatische P. falciparum-bedingte Malaria ohne Anzeichen und Symptome einer schweren Malaria oder Hinweise auf Funktionsstörungen lebenswichtiger Organe definiert. Bei der Mehrzahl der Patienten lag die Parasitendichte bei Studienbeginn zwischen 500/µl und 200'000/µl (Parasitämie von 0.01% bis 0.4%). Die Studien wurden bei teilimmunen und nicht immunen Erwachsenen und Kindern (≥5 kg Körpergewicht) mit unkomplizierter Malaria in Thailand, dem subsaharischen Afrika, Europa und Südamerika durchgeführt. Patienten mit klinischen Merkmalen einer schweren Malaria oder schweren Beeinträchtigungen der Herz-, Nieren- oder Leberfunktion wurden ausgeschlossen.
Es wurden fünf Studien mit dem Sechs-Dosen-Schema durchgeführt sowie eine Studie, in der das Sechs-Dosen-Schema mit einem Vier-Dosen-Schema verglichen wurde
Riamet-Tabletten wurden beim Sechs-Dosen-Schema zu den Zeitpunkten 0, 8, 24, 36, 48 und 60 Stunden und beim Vier-Dosen-Schema zu den Zeitpunkten 0, 8, 24 und 48 Stunden verabreicht. Die Wirksamkeitsendpunkte umfassten:
-28-Tage-Heilungsrate, definiert als Anteil der Patienten mit Clearance der asexuellen Parasiten (erythrozytäres Stadium) innerhalb von 7 Tagen ohne erneutes Auftreten bis zum Tag 28.
-Parasiten-Clearance-Zeit (PCT), definiert als die Zeit von der Einnahme der ersten Dosis bis zum ersten vollständigen Verschwinden der asexuellen Parasiten, welches während der folgenden 48 Stunden anhält.
-Fieber-Clearance-Zeit (FCT), definiert als die Zeit von der Einnahme der ersten Dosis bis zum ersten Abfall der Körpertemperatur unter 37.5 °C, welcher mindestens 48 Stunden anhält (nur bei Patienten mit einer Ausgangstemperatur von >37.5 °C).
Die modifizierte Intent-to-Treat-Population (mITT) umfasst alle Patienten mit bestätigter Malaria-Diagnose, die mindestens eine Dosis des Studienmedikaments erhielten. Auswertbare Patienten sind grundsätzlich alle Patienten, bei welchen an Tag 7 und 28 jeweils eine parasitologische Untersuchung durchgeführt wurde oder bei welchen an Tag 28 ein Therapieversagen vorlag.
Tabelle 1: Zusammenfassung klinischer Wirksamkeits Studien
Studiennummer Studiendesign Anzahl der Patienten Population Jahr/Studienort
Riamet/Riamet Baby Vergleich
A025 Doppelblinde, 6 Dosen über 60 - Erwachsene/Kinder(≤1 1996-97 Thailand
randomisierte Stunden: 118 6 2 Jahre,n = 43)
(1:1:1), vergleichen Dosen über 96
de Parallelgruppenst Stunden: 1214 Dosen
udie zur Wirksamkeit über 48 Stunden: 120
und Sicherheit von
zwei 6-Dosis-Schemat
a vs. 4-Dosis-Schema
A026 Offene, randomisiert 150 Mefloquin-Artesunat: Erwachsene/Kinder(2- 1997-98Thailand
e (3:1), konfirmator 50 12 Jahre,n = 34)
ische Parallelgruppe
nstudie zur Wirksamk
eit und Sicherheit
des 6-Dosis-Schemas
im Vergleich zu
Mefloquin-Artesunat
(MAS)
A028 Offene, randomisiert 164 Mefloquin-Artesunat: Erwachsene 1998-99Thailand
e (3:1), konfirmator 55
ische Parallelgruppe
nstudie zur Wirksamk
eit und Sicherheit
des 6-Dosis-Schemas
im Vergleich zu
Mefloquin-Artesunat
(MAS)
A2401 Offene, randomisiert 165 - Erwachsene 2001-05Europa,Kolumb
e (3:1), nicht ien
vergleichende
Studie zur Wirksamke
it und Sicherheit
des 6-Dosis-Schemas
bei nicht immunen
Patienten
A2403 Offene, nicht 310 - Kleinkinder/Kinder 2002-03 3 Länder in
vergleichende (5-25 kg) Afrika
Studie zur Wirksamke
it und Sicherheit
des 6-Dosis-Schemas
B2303 Prüferverblindete, Riamet zerstossene - Kleinkinder/Kinder(5 2006-075 Länder in
randomisierte (1:1) Tablette: 452Riamet -35 kg) Afrika
Parallelgruppenstudi dispergierbare
e zur Wirksamkeit Tablette: 447
und Sicherheit des
6-Dosis-Schemas.
B2307 Offene einarmige Riamet Baby dispergi Säuglinge/Neugeboren 2020-23 (2 Länder
Studie zur Bewertung erbare Tablette e (2-<5 kg) in Afrika)
der PK, Sicherheit, (Artemether: Lumefan
Verträglichkeit trin: 2,5 mg:30
und Wirksamkeit mg): 28
Tabelle 2: Klinische Wirksamkeitsergebnisse
Studiennummer Alter Polymerase-Kettenrea Medianwert FCT2[25., Median PCT2[25.,
ktion (PCR)-korrigie 75. Perzentil] 75. Perzentil]
rte 28-Tag Heilungsr
ate1 n/N (%) in
auswertbaren Patient
en
A0254 3-62 Jahre 93/96 (96.9) n3=5935 Stunden n=11844 Stunden
[20, 46] [22, 47]
A026 2-63 Jahre 130/133 (97.7) n3=8722 Stunden NA
[19, 44]
A028 12-71 Jahre 148/154 (96.1) n3=7629 Stunden [8, n=16429 Stunden
51] [18, 40]
A2401 16-66 Jahre 119/124 (96.0) n3=10037 Stunden n=16242 Stunden
[18, 44] [34, 63]
A2403 2 Monate-9 Jahre 289/299 (96.7) n3=3098 Stunden [8, n=31024 Stunden
24] [24, 36]
B2303CT 3 Monate-12 Jahre 403/419 (96.2) n3=3238 Stunden [8, n=45235 Stunden
23] [24, 36]
B2303DT 3 Monate-12 Jahre 394/416 (94.7) n3=3118 Stunden [8, n=44634 Stunden
24] [24, 36]
B2307
Altersgruppe > 28 d 53 – 157 Tage 21/ 22 (95.5) n=415.7 Stunden n=2235.0 Stunden
(3.9, 29.7) (24, 36)
Altersgruppe < 28 1 – 26 Tage 6/ 6 (100) n=1 7.6 Stunden n= 6 30.6 Stunden
(7.6, 7.6) (24, 48)
Gepoolte Kohorte 1 Tag – 157 Tage* 27/28 (96.4) n=57.6 Stunden n=2835.0 Stunden
(7.5-24.0) (24, 36)
1 Wirksamkeit anhand der Heilungsrate, basierend auf der mikroskopischen Untersuchung von Blutausstrichen In bestimmten Studien wurde die Wirksamkeit der Behandlung durch die Bewertung der 29-Tage-Heilungsrate 28 Tage nach der Behandlung beurteilt.2 mITT-Population (mITT: Modified-Intent-to-Treat) (Gesamtgruppe in B2307)3 Für Patienten, die nur bei Baseline eine Körpertemperatur von >37,5 °C aufwiesen 4 Gruppendaten werden nur für das 6-Dosis-Schema über 60 Stunden hinweg präsentiert.*Es wurden nur Patienten mit einem Körpergewicht zwischen 2 kg und unter 5 kg in die Studie aufgenommen
CT Zerstossen verabreichte Riamet-Tabletten
DT Riamet dispergierbare Tabletten
Tabelle 3: Klinische Wirksamkeits Studien in Abhängigkeit des Körpergewichts pädiatrischer Patienten
StudiennummerGewichts Median PCT1[25., 75. PCR-korrigierte 28-Tage Heilungsrate2 n/N (%) in
kategorie Perzentil] auswertbaren Patienten
Studie A2403
5-<10 kg 24 Stunden [24, 36] 145/149 (97.3)
10-<15 kg 35 Stunden [24, 36] 103/107 (96.3)
15-25 kg 24 Stunden [24, 36] 41/43 (95.3)
Studie B2303CT
5-<10 kg 36 Stunden [24, 36] 65/69 (94.2)
10-<15 kg 35 Stunden [24, 36] 174/179 (97.2)
15-<25 kg 35 Stunden [24, 36] 134/140 (95.7)
25-35 kg 26 Stunden [24, 36] 30/31 (96.8)
Studie B2303DT
5-<10 kg 36 Stunden [24, 43] 74/78 (94.9)
10-<15 kg 35 Stunden [24, 36] 156/168 (92.9)
15-<25 kg 25 Stunden [24, 36] 137/142 (96.5)
25-35 kg 26 Stunden [24, 36] 27/28 (96.4)
Studie B2307
2-<5 kg 35.Stunden [24, 36] 27/28 (96.4)
1 mITT-Population (mITT: Modified-Intent-to-Treat) In bestimmten Studien wurde 28 Tage nach der Behandlung die 29-Tage-Heilungsrate bewertet
2 Wirksamkeit anhand der Heilungsrate, basierend auf der mikroskopischen Untersuchung von Blutausstrichen
CT Zerstossen verabreichte Riamet-Tabletten
DT Riamet dispergierbare Tablette
Studie A025 war eine randomisierte, doppelblinde Studie in zwei Zentren in Thailand bei Erwachsenen und Kindern (≥2 Jahren), die das Vier-Dosen-Schema von Riamet-Tabletten (über einen Zeitraum von 48 Stunden verabreicht) mit einem Sechs-Dosen-Schema (über einen Zeitraum von 60 Stunden verabreicht) verglich. Die PCR-korrigierte 28-Tage-Heilungsrate der auswertbaren Patienten betrug im Behandlungsarm mit Riamet-Tabletten nach dem Sechs-Dosen-Schema 96.9% (93/96) im Vergleich zu 83.3% (85/102) im Behandlungsarm mit dem Vier-Dosen-Schema.
Studien A026, A028, A2401, A2403 und B2303: In diesen Studien wurden Riamet-Tabletten nach dem Sechs-Dosen-Schema verabreicht.
In Studie A026 erhielten insgesamt 150 Erwachsene und Kinder im Alter von ≥2 Jahren Riamet-Tabletten. In Studie A028 erhielten insgesamt 164 Erwachsene und Kinder im Alter von ≥12 Jahren Riamet-Tabletten. Beide Studien wurden in Thailand durchgeführt.
Studie A2401 war eine Studie bei 165 nicht immunen Erwachsenen, die in Regionen lebten, in welchen die Malaria nicht endemisch ist (Europa und Kolumbien), und sich auf einer Reise in endemische Regionen eine akute, unkomplizierte P. falciparum-bedingte Malaria zugezogen hatten.
Studie A2403 wurde in Afrika bei 310 Säuglingen und Kindern im Alter von 2 Monaten bis 9 Jahre mit einem Körpergewicht von 5 bis 25 kg und einer axillaren Körpertemperatur ≥37.5 °C durchgeführt.
Studie B2303 wurde in Afrika bei 899 Säuglingen und Kindern im Alter von 3 Monaten bis 12 Jahre mit einem Körpergewicht von 5 bis <35 kg mit Fieber (≥37.5 °C axillar oder ≥38 °C rektal) oder Fieber in den vorausgegangenen 24 Stunden durchgeführt. Primäres Ziel war der Nachweis der Nichtunterlegenheit der Tabletten zum Herstellen einer Suspension zum Einnehmen gegenüber den (zerstossen verabreichten) Tabletten hinsichtlich der PCR-korrigierten parasitologischen 28-Tage-Heilungsrate.Die Ergebnisse der PCR-korrigierten 28-Tage-Heilungsrate, der medianen Parasiten-Clearance-Zeit (PCT) und der Fieber-Clearance-Zeit (FCT) sind in Tabelle 3 dargestellt.
Die Studie B2307 (CALINA) war eine multizentrische, offene, einarmige Studie, die in Ländern südlich der Sahara, in Regionen durchgeführt wurde, wo Malaria endemisch ist. Die Studie untersuchte die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit der Kombination von Artemether und Lumefantrin (5 mg: 60 mg), gegeben in Form von zwei dispergierbaren Tabletten (jeweils 2,5 mg: 30 mg) bei der Behandlung von Säuglingen und Neugeborenen mit einem Körpergewicht zwischen 2 kg und unter 5 kg und akuter, unkomplizierter durch P. falciparum hervorgerufener Malaria.
Zwei Riamet Baby dispergierbare Tabletten wurden 3 Tage lang zweimal täglich mit oder nach dem Essen verabreicht. Insgesamt 28 Patienten wurden mit Artemether: Lumefantrin 5 mg: 60 mg behandelt und 43 Tage lang nachbeobachtet. Im Alter von 12 Monaten wurde zusätzlich eine neurologische Entwicklungsbewertung durch die Shoklo Malaria Research Unit (SMRU) durchgeführt.
Die beobachtete maximale Konzentration (Cmax) von Artemether bei Säuglingen und Neugeborenen (mit einem Körpergewicht zwischen 2 kg und unter5 kg), die mit einer Dosis von 5 mg/60 mg (d.h. 2 Tabletten Riamet <5 kg Baby) behandelt wurden, lag innerhalb des Bereichs der bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von 5 kg bis unter 15 kg als sicher und wirksam angesehen wird. Diese Patientengruppe erhielt eine Dosis von 20 mg/120 mg (siehe "Pharmakokinetik" ). Die wichtigsten sekundären Endpunkte der Tag-8-Konzentration (C168 h) von Lumefantrin, verbunden mit der 29-Tage-Heilungsrate, und die Cmax von Lumefantrin lagen ebenfalls innerhalb der vordefinierten Zielbereiche. In der Gesamtgruppe betrug die PCR-korrigierte Heilungsrate für die gepoolte Kohorte an Tag 29 und Tag 43 96,4 % (95%-KI: 81,65, 99,91) bzw. 92,9 % (95%-KI: 76,5, 99,12) (Tabelle 2). Die mittlere Parasiten-Clearance-Zeit (PCT) für die gepoolte Kohorte betrug 35 Stunden, was vergleichbar mit der Clearance-Zeit bei älteren Kindern ist (≥5 kg und <15 kg), die mit Artemether: Lumefantrin 20 mg/120 mg behandelt wurden. E Begrenzte Daten zeigen, dass es gab keine Unterschiede in der Ansprechrate basierend auf dem Alter bei der Aufnahme in die Studie (Tabelle 2). Riamet Baby dispergierbare Tabletten wurden gut vertragen und das Sicherheitsprofil entsprach den Erwartungen von Riamet dispergierbaren Tabletten (siehe "Nebenwirkungen" ).
Riamet Dispersible und Riamet Baby sind aktiv gegen Blutformen von P. vivax, jedoch nicht gegen Hypnozoiten.
QT/QTc-Verlängerung
In einer parallelen Studie an gesunden Erwachsenen mit je einer Placebo- und Moxifloxacinkontrollgruppe (n=42 pro Gruppe) wurde die Verabreichung von Riamet im 6-Dosis-Schema mit einer QTcF-Verlängerung in Zusammenhang gebracht. Die durchschnittliche Abweichung vom Ausgangswert betrug 68, 72, 96 und 108 h nach der ersten Dosis je 7.45, 7.29, 6.12 und 6.84 msec. 156 und 168 h nach der ersten Dosis war die Abweichung vom Ausgangswert für QTcF gleich null. Bei keinem Probanden betrug die Abweichung nach oben im Vergleich zum Ausgangswert >30 msec und bei keinem Probanden betrug der absolute Wert >500 msec. Die Moxifloxacinkontrolle wurde im Vergleich mit der Placebogruppe über einen Zeitraum von 12 h nach der Einzeldosis mit einer QTcF-Verlängerung in Verbindung gebracht, wobei die maximale Veränderung 1 h nach der Dosis 14.1 msec betrug.
In klinischen Studien an Kindern im 6-Dosis-Schema wurde bei keinem der Patienten das QTcF-Intervall >500 msec post-baseline gemeldet, wobei in 29.4% der Patienten ein Anstieg des QTcF-Intervall von der Baseline >30 msec und in 5.1% >60 msec zeigten. Bei klinischen Studien an Erwachsenen und Jugendlichen im 6-Dosis-Schema wurde bei 0.2% der Patienten eine QTcF-Verlängerung von >500 msec gemeldet, wobei das QTcF-Intervall von der Baseline >30 msec in 33.9% der Patienten anstieg und in 6.2% der Patienten auf >60 msec.
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