Zusammensetzung

Wirkstoffe
Migalastat als Migalastathydrochlorid
Hilfsstoffe
Kapselinhalt: Vorverkleisterte Stärke, Magnesiumstearat.
Kapselhülle: Farbstoff: Indigocarmin (E132), Titandioxid (E171), Gelatine.
Drucktinte: Schellack (E904), schwarzes Eisenoxid (E172), Kaliumhydroxid.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Hartkapseln der Grösse 2 (6,4 x 18,0 mm) mit einer opak-blauen Kappe und opak-weissem Unterteil mit schwarzem Aufdruck „A1001”, die ein weisses bis hellbraunes Pulver enthalten.
Jede Hartkapsel enthält 123 mg Migalastat in Form von Migalastathydrochlorid.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Galafold ist für die Dauerbehandlung von Erwachsenen und Jugendlichen ab einem Alter von 12 Jahren und älter mit gesicherter Morbus Fabry-Diagnose (α-Galaktosidase A-Mangel) indiziert, die eine auf die Behandlung ansprechende Mutation aufweisen (siehe Abschnitt "Untersuchung welche Mutationen auf eine Behandlung mit Galafold ansprechen" in der Rubrik "Eigenschaften/Wirkungen" ).

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Galafold sollte von Fachärzten initiiert und überwacht werden, die Erfahrung mit der Diagnose und Behandlung von Morbus Fabry haben. Galafold ist nicht für die gleichzeitige Anwendung mit Enzymersatztherapie (EET) vorgesehen (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Übliche Dosierung
Das empfohlene Dosierungsschema ist 123 mg Migalastat (1 Hartkapsel) einmal an jedem zweiten Tag, jeweils zur gleichen Uhrzeit.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Galafold erforderlich (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik" ).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Galafold wird bei Patienten mit Morbus Fabry, die eine geschätzte GFR von weniger als 30 ml/min/1,73 m2 aufweisen, nicht empfohlen (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik" ).
Ältere Patienten
Es sind keine auf dem Alter basierenden Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik" ).
Kinder und Jugendliche
Jugendliche im Alter von ≥ 12 bis < 18 Jahren und mit einem Gewicht von ≥ 45 kg
123 mg Migalastat (1 Hartkapsel) einmal an jedem zweiten Tag, jeweils zur gleichen Uhrzeit (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik" ).
Kinder < 12 Jahren
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Galafold bei Kindern unter 12 Jahren ist nicht gezeigt. Es liegen keine Daten vor.
Vergessene Dosis
Galafold sollte nicht an 2 aufeinanderfolgenden Tagen eingenommen werden. Falls eine Dosis ausgelassen wurde, ist vom Patienten die vergessene Dosis Galafold nur dann einzunehmen, wenn seit der normalen Einnahmezeit höchstens 12 Stunden vergangen sind. Sind seit der normalen Einnahmezeit mehr als 12 Stunden vergangen, ist vom Patienten die Einnahme von Galafold am nächsten geplanten Dosierungstag zu der entsprechenden Uhrzeit gemäss dem Dosierungsschema „jeden zweiten Tag“ fortzusetzen.
Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
Die Galafold-Aufnahme verringert sich durch die Einnahme mit Nahrungsmitteln um ca. 40 % und durch die Einnahme mit Kaffee um ca. 60 % (siehe Abschnitte "Interaktionen" und "Pharmakokinetik" ). Es sind mindestens 2 Stunden vor und 2 Stunden nach der Einnahme von Galafold keine Nahrungsmittel und kein Koffein zu sich zu nehmen, was einem Nüchternsein von mindestens 4 Stunden entspricht (siehe Abschnitt "Interaktionen" ).
Während der 4 Stunden Nüchternsein kann der Patient Wasser (klar, aromatisiert, gesüsst), Fruchtsäfte ohne Fruchtfleisch und koffeinfreie kohlensäurehaltige Getränke zu sich nehmen.
Galafold sollte jeden zweiten Tag zur gleichen Uhrzeit eingenommen werden, um einen optimalen Nutzen für den Patienten sicherzustellen.
Die Hartkapseln sind im Ganzen zu schlucken. Die Hartkapseln dürfen nicht zerteilt, zerkleinert oder zerkaut werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt "Zusammensetzung" genannten Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Es wird empfohlen, bei Patienten, die eine Behandlung mit Migalastat begonnen haben oder darauf umgestellt wurden, die Nierenfunktion, echokardiographische Parameter und biochemische Marker (alle 6 Monate) regelmässig zu überprüfen. Im Falle einer deutlichen klinischen Verschlechterung sollten weitere klinische Untersuchungen oder ein Beenden der Behandlung mit Galafold in Erwägung gezogen werden.
 
Galafold ist nicht zur Anwendung bei Patienten mit nicht auf die Behandlung ansprechenden Mutationen indiziert (siehe Abschnitt "Eigenschaften/Wirkungen" ).
 
Es wurde kein Rückgang der Proteinurie bei mit Galafold behandelten Patienten beobachtet.Die Anwendung von Galafold wird bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (definiert als geschätzte GFR von weniger als 30 ml/min/1,73 m2) nicht empfohlen (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik" ).
 
Begrenztes Datenmaterial deutet darauf hin, dass die gemeinsame Anwendung einer Einzeldosis Migalastat und einer Infusion einer Standard-Enzymersatztherapie zu einer bis um das 5-Fache erhöhten Exposition gegenüber Agalsidase führt. Diese Studie zeigte ausserdem, dass sich Agalsidase nicht auf die Pharmakokinetik von Migalastat auswirkt.
Galafold ist nicht für die gleichzeitige Anwendung mit Enzymersatztherapie vorgesehen.
 
Kinder und Jugendliche
123mg-Migalastat-Hartkapseln sind nicht für Kinder (≥ 12 Jahren) mit einem Gewicht von weniger als 45 kg bestimmt (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik" ).

Interaktionen

Basierend auf in vitro-Daten ist Migalastat kein Induktor von CYP1A2, 2B6 oder 3A4. Darüber hinaus ist Migalastat kein Inhibitor oder Substrat von CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A4/5. Migalastat ist weder ein Substrat für MDR1 oder BCRP, noch ein Inhibitor der humanen Effluxtransporter BCRP, MDR1 oder BSEP. Ausserdem ist Migalastat kein Substrat für MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3 oder OCT2 und auch kein Inhibitor der humanen Aufnahmetransporter OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 oder MATE2-K.
 
Wirkung anderer Arzneimittel auf Migalastat
Die gleichzeitige Einnahme von Migalastat mit 190 mg Koffein führte zu einer Verringerung der systemischen Exposition von Migalastat (mittlere Verringerung der AUC0-∞ um 55 % und mittlere Verringerung der Cmax um 60 %), was die Wirksamkeit von Galafold verringern kann. Die Absorptionsgeschwindigkeit (tmax) von Migalastat wurde durch die Verabreichung von Koffein im Vergleich zu Wasser nicht beeinflusst. Die Verabreichung von Koffein mindestens 2 Stunden vor und 2 Stunden nach der Einnahme von Galafold ist zu vermeiden (siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" ).
 
Es wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Änderungenbei Migalastat beobachtet, wenn Migalastat zusammen mit natürlichen (Saccharose) und künstlichen (Aspartam oder Acesulfam K) Süssungsmitteln eingenommen wurde.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
Die Anwendung von Galafold bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.
Schwangerschaft
Es gibt nur begrenztes Datenmaterial über die Anwendung von Galafold bei schwangeren Frauen. Bei Kaninchen wurde nur bei maternal toxischen Dosierungen Entwicklungstoxizität beobachtet (siehe Abschnitt "Präklinische Daten" ). Galafold sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es ist absolut notwendig.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Galafold in die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird. Es wurde jedoch gezeigt, dass Migalastat in die Milch von Ratten ausgeschieden wird. Deshalb kann das Risiko einer Migalastat-Exposition für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung mit Galafold zu unterbrechen ist. Dabei muss der Nutzen des Stillens für das Kind in Relation zum Nutzen der Therapie für die Mutter berücksichtigt werden.
Fertilität
Die Auswirkungen von Galafold auf die Fertilität beim Menschen wurden nicht untersucht. Unter allen beurteilten Dosierungen wurde bei männlichen Ratten eine vorübergehende und vollständig reversible Infertilität mit Migalastat assoziiert. Eine vollständige Reversibilität wurde 4 Wochen nach dem Absetzen beobachtet. Ähnliche Ergebnisse wurden präklinisch nach der Behandlung mit anderen Iminozuckern festgestellt (siehe Abschnitt "Präklinische Daten" ). Migalastat beeinflusste nicht die Fertilität weiblicher Ratten.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Galafold hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigste Nebenwirkung war Kopfschmerzen, die bei ungefähr 10% der Patienten, die Galafold erhielten, auftraten.
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:„sehr häufig“ (≥1/10), „häufig“ (≥1/100, <1/10),„gelegentlich“ (≥1/1‘000, <1/100), „selten“ (≥1/10‘000, <1/1‘000) und „sehr selten“ (<1/10‘000).
 
Nebenwirkungen unter Galafold
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Depression
 
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (10%)
Häufig: Parästhesie, Benommenheit, Hypästhesie
 
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig: Schwindelgefühl
 
Herzerkrankungen
Häufig: Herzklopfen
 
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Dyspnoe, Nasenbluten
 
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Durchfall, Übelkeit, Bauchschmerzen, Verstopfung, Mundtrockenheit, Stuhldrang, Dyspepsie
 
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Hautausschlag, Juckreiz
Gelegentlich: Angioödem*
 
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Muskelspasmen, Myalgie, Schiefhals, Schmerzen in einer Extremität
 
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Proteinurie
 
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Müdigkeit, Schmerzen
 
Untersuchungen
Häufig: Erhöhte Kreatinkinasekonzentration im Blut, Gewichtszunahme
 
* Auf Grundlage von Post-Marketing-Daten gemeldet.
 
Jugendliche
Die Sicherheitsbeurteilung bei 21 Jugendlichen (von 12 bis < 18 Jahren und mit einem Gewicht von ≥ 45 kg)basiert auf 1-Jahres-Sicherheitsdaten aus der offenen Studie AT1001-020,in der die Teilnehmer dasselbe Dosierungsschema wie Erwachsene erhielten (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik" ). Es wurden keine altersspezifischen Unterschiede bezüglich der Nebenwirkungen bei Jugendlichen und Erwachsenen beobachtet. Basierend auf diesen Daten sind bei Jugendlichen die gleiche Häufigkeit, Art und Schwere von Nebenwirkungen wie bei Erwachsenen zu erwarten.
 
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Im Fall einer Überdosierung wird eine allgemeine medizinische Versorgung empfohlen. Die häufigsten Nebenwirkungen, die jeweils unter Galafold-Dosierungen von bis zu 1250 mg und 2000 mg beobachtet wurden, waren Kopfschmerzen und Benommenheit.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
A16AX14
Wirkungsmechanismus
Morbus Fabry ist eine progressive, xchromosomal vererbte lysosomale Speicherkrankheit, die Männer und Frauen beeinträchtigt. Mutationen im GLA-Gen, die Morbus Fabry verursachen, führen zu einem Mangel des lysosomalen Enzyms a-Galactosidase A (a-Gal A), das für den Stoffwechsel von Glycosphingolipiden (z. B. GL-3, lyso-Gb3) erforderlich ist. Eine verminderte a-Gal A-Aktivität ist daher mit einer progressiven Ansammlung des Substrats in empfindlichen Organen und Geweben verbunden, welche zu der mit Morbus Fabry assoziierten Morbidität und Mortalität führt.
 
Bestimmte GLA-Mutationen können zur Produktion von fehlgefalteten und instabilen mutierten α-Gal A-Formen führen. Migalastat ist ein pharmakologisches Chaperon, das entwickelt wurde, um selektiv und reversibel mit hoher Affinität an aktive Zentren von bestimmten mutierten a-Gal A-Formen zu binden. Die Genotypen dieser Formen werden als auf die Behandlung ansprechende Mutationen bezeichnet. Die Bindung an Migalastat stabilisiert diese mutierten a-Gal A-Formen im endoplasmatischen Retikulum und fördert deren ordnungsgemässen Transport zu den Lysosomen. In den Lysosomen wird die a-Gal A-Aktivität durch die Dissoziation von Migalastat wiederhergestellt und führt zum Katabolismus von GL-3 und ähnlichen Substraten.
Untersuchung welche Mutationen auf eine Behandlung mit Galafold ansprechen
Wenn Ihr Patient eine Mutation aufweist, die nicht in Tabelle 1 in dieser Fachinformation aufgelistet ist, kontaktieren Sie bitte die Zulassungsinhaberin Amicus Therapeutics Switzerland GmbH in Zürich, um den Status der Mutation abklären zu lassen. Wenn die Mutation noch nicht getestet worden ist, wird ein Test auf Ansprechbarkeit auf Galafold durchgeführt, um festzustellen ob eine Therapie mit Galafold Ihrem Patienten nützen kann. Dieser Test wird für neue Mutationen deren Status noch nicht abgeklärt wurde kostenfrei von einem unabhängigen, spezialisierten Labor durchgeführt werden.
 
GLA-Mutationen, die auf eine Behandlung mit Galafold ansprechen, sind in der Tabelle 1 im Anhang aufgelistet.
 
Die aufgelisteten Nukleotidveränderungen stellen mögliche Veränderungen der DNA-Sequenz dar, die zu einer Aminosäuremutation führen. Die Aminosäuremutation (Veränderung der Aminosäuresequenz des Proteins) ist für die Bestimmung, ob es sich um eine auf Galafold ansprechende Mutation handelt, massgeblich. Wenn eine Doppelmutation beim gleichen Chromosom besteht (Männer und Frauen), spricht der Patient auf die Behandlung an, wenn die Doppelmutation in Tabelle 1 aufgeführt ist (z. B. D55V/Q57L). Wenn eine Doppelmutation bei unterschiedlichen Chromosomen besteht (nur Frauen), spricht der Patient auf die Behandlung an, wenn eine der Einzelmutationen in Tabelle 1 aufgeführt ist (siehe Anhang).
Pharmakodynamik
Die Behandlung mit Galafold in pharmakodynamischen Studien der Phase 2 ergaben im Allgemeinen bei einem Grossteil der Patienten Anstiege der endogenen α-Gal A-Aktivität in Leukozyten sowie in der Haut und den Nieren. Bei Patienten mit auf eine Behandlung ansprechenden Mutationen sank der GL-3-Spiegel im Urin und in interstitiellen Kapillaren der Niere tendenziell.
Klinische Wirksamkeit
Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Galafold wurde in zwei klinischen Pivotstudien der Phase 3 und in zwei unverblindeten klinischen Verlängerungsstudien untersucht. Alle Patienten erhielten die empfohlene Dosis von 123 mg Galafold an jedem zweiten Tag.
 
Bei der ersten klinischen Phase-3-Studie (ATTRACT) handelte es sich um eine randomisierte, unverblindete, aktive Vergleichsstudie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Galafold im Vergleich zur Enzymersatztherapie (Agalsidase beta, Agalsidase alfa) bei 52 männlichen und weiblichen Patienten mit Morbus Fabry beurteilt wurde, die vor Aufnahme in die klinische Studie EET erhielten und die auf eine Behandlung ansprechende Mutationen aufwiesen (klinische Studie mit EET-Vorbehandlung). Die klinische Studie war in zwei Abschnitte unterteilt. Während des ersten Abschnitts (18 Monate) wurden mit EET vorbehandelte Patienten randomisiert und wechselten entweder von EET zu Galafold oder wurden mit EET weiterbehandelt. Der zweite Abschnitt war eine optionale 12-monatige unverblindete Verlängerungsstudie, in der alle Teilnehmer Galafold erhielten.
 
Bei der zweiten klinischen Phase-3-Studie (FACETS) handelte es sich um eine 6monatige randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie (bis Monat 6) mit einem 18monatigen unverblindeten Zeitraum zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Galafold bei 50 männlichen und weiblichen Patienten mit Morbus Fabry und geeigneten Mutationen, die zuvor entweder keine EET erhalten hatten oder zuvor eine EET erhalten und die Behandlung mindestens 6 Monate vorher beendet hatten (Studie ohne vorhergehende EET).
 
An der abgeschlossenen ersten unverblindeten klinischen Verlängerungsstudie (AT1001-041) haben Patienten aus Phase-2- und Phase-3-Studien teilgenommen. Die durchschnittliche Exposition gegenüber der vermarkteten Migalastat-Dosis von 123 mg jeden zweiten Tag für Patienten, die die Studie AT1001-041 abgeschlossen haben, lag bei 3,57 (± 1,23) Jahren (n=85). Die maximale Exposition betrug 5,6 Jahre.
 
Die zweite unverblindete klinische Studie (AT1001-042) schloss Patienten ein, die entweder aus der unverblindeten Verlängerungsstudie AT1001-041 oder direkt aus der Phase-3-Studie ATTRACT gewechselt sind.Die durchschnittliche Exposition gegenüber der vermarkteten Galafold-Dosis von 123 mg jeden zweiten Tag für Patienten in dieser Studie lag bei 32,3 (± 12,3) Monaten (n = 82). Die maximale Exposition betrug 51,9 Monate.
 
Nierenfunktion
In der klinischen Studie mit vorhergehender EET blieb die Nierenfunktion bis zu 18 Monate während der Behandlung mit Galafold stabil. Die mittlere annualisierte eGFRCKD-EPI-Veränderungsrate betrug in der Galafold-Gruppe -0,40 ml/min/1,73 m2 (95 % Konfidenzintervall [KI]: -2,272; 1,478; n=34), verglichen mit -1,03 ml/min/1,73 m2 (95 % KI: -3,636; 1,575; n=18) in der EET-Gruppe. Die mittlere jährliche Rate der eGFRCKD-EPI-Veränderung ab Grundlinie betrug bei den Patienten, die 30 Monate lang mit Galafold behandelt wurden, -1,72 ml/min/1,73 m2 (95 % KI: -2,653; -0,782; n=31).
 
In der klinischen Studie ohne vorhergehende EET sowie der unverblindeten Verlängerungsstudie blieb die Nierenfunktion unter der Behandlung mit Galafold bis zu 5 Jahre stabil. Nach einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von 3,4 Jahren betrug die mittlere annualisierte eGFRCKD-EPI-Veränderungsrate -0,74 ml/min/1,73 m2 (95 % KI: -1,89; 0,40; n=41). Während des anfänglichen 6monatigen verblindeten placebokontrollierten Zeitraums wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede beobachtet.
 
Die Daten für die annualisierte eGFRCKD-EPI-Veränderungsrate wurden für Teilnehmer ohne vorhergehende EET und für Teilnehmer mit vorhergehender EET und ansprechenden Mutationen gepoolt. Die Ergebnisse zeigten die Dauer der renalen Stabilisierung bis zu 8,6 Jahre in Form der annualisierten eGFRCKD-EPI-Veränderungsrate. Nach einer durchschnittlichen Dauer von 5,2 Jahren betrug die durchschnittliche annualisierte Veränderungsrate gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten ohne vorhergehende EET -1,71 ml/min/1,73 m2 (95 %-KI: -2,83; -0,60; n = 47). Nach einer durchschnittlichen Dauer von 4,3 Jahren betrug die durchschnittliche annualisierte Veränderungsrate gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten mit vorhergehender EET -1,78 ml/min/1,73 m2 (95 %-KI: -3,76; 0,20; n = 49).
 
Linksventrikulärer Massenindex (LVMi)
Nach 18 Monaten der Galafold-Behandlung in der klinischen Studie mit vorhergehender EET ergab sich eine statistisch signifikante Senkung des LVMi (p< 0,05). Die Ausgangswerte im Galafold-Arm betrugen 95,3 g/m2 und 92,9 g/m2 im EET-Arm, die mittlere Veränderung zum Ausgangswert im LVMi in Monat 18 lag bei -6,6 (95 %KI: -11,0; -2,1; n=31) für Galafold und -2,0 (95 %KI: -11,0; 7,0; n=13) für EET. Die Veränderung des LVMi vom Ausgangswert bis Monat 18 (g/m2) betrug bei Patienten mit linksventrikulärer Hypertrophie (Frauen mit Ausgangswert-LVMi > 95 g/m2 sowie Männer mit Ausgangswert-LVMi > 115 g/m2) unter Galafold-8,4 (95 %KI: -15,7; 2,6; n=13) und unter EET 4,5 (95 %KI: -10,7; 18,4; n=5). Nach einer 30-monatigen Behandlung mit Galafold betrug die mittlere Veränderung des LVMi vom Ausgangswert -3,8 (95 %KI: -8,9; 1,3; n=28), und bei Patienten mit linksventrikulärer Hypertrophie bei Studienbeginn betrug die mittlere Veränderung des LVMi vom Ausgangswert -10,0 (95 %KI: -16,6; -3,3; n=10).
 
In der klinischen Studie ohne vorhergehende EET führte die Behandlung mit Galafold zu einer statistisch signifikanten Senkung des LVMi (p< 0,05). Die mittlere Veränderung des LVMi in Monat 18 bis 24 gegenüber dem Ausgangswert betrug -7,7 (95 %KI: -15,4; -0,01; n=27). Nach der Nachbeobachtung in der unverblindeten Verlängerungsstudie betrug die mittlere Veränderung des LVMi gegenüber dem Ausgangswert in Monat 36 -8,3 (95 %KI: -17,1; 0,4; n=25) und in Monat 48 -9,1 (95 %KI: -20,3; 2,0; n=18). Die mittlere Veränderung des LVMi in Monat 18 bis 24 betrug bei Patienten mit linksventrikulärer Hypertrophie bei Studienbeginn (Frauen mit einem LVMi Ausgangswert von > 95 g/m2 oder Männer mit einem LVMi Ausgangswert von > 115 g/m2) -18,6 (95 %KI: -38,2; 1,0; n=8). Nach der Nachbeobachtung in der unverblindeten Verlängerungsstudie betrug die mittlere Veränderung des LVMi in Monat 36 gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten mit linksventrikulärer Hypertrophie -30,0 (95 %KI: -57,9; -2,2; n=4) und in Monat 48 -33,1 (95 % KI: -60,9; -5,4; n=4). Während des anfänglichen 6monatigen verblindeten placebokontrollierten Zeitraums wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in Bezug auf den LMVi beobachtet.
 
In klinischen Studien mit vorhergehender EET und ohne vorhergehender EET betrug die durchschnittliche Veränderung des LVMi gegenüber dem AT1001-042-Ausgangswert nach der Nachbeobachtung in der unverblindeten Verlängerungsstudie AT1001-042 für Patienten, die durchschnittlich 2,4 und 2,9 Jahre (bis zu 4,0 bzw. 4,3 Jahre) lang mit Galafold behandelt wurden, 1,2 g/m2 (95 %KI: -5,3; 7,7; n = 15) bzw. -5,6 g/m2 (95 %KI: -28,5; 17,2; n = 4).
 
Krankheitssubstrat
In der klinischen Studie mit vorhergehender EET war der lyso-Gb3-Spiegel im Plasma bei Patienten mit auf eine Behandlung ansprechenden Mutationen, die während der 30-monatigen Studiendauer mit Galafold behandelt worden waren, leicht erhöht, blieb aber niedrig. Auch bei Patienten unter EET, blieb der lyso-Gb3-Spiegel im Plasma bis zu 18 Monate niedrig.
 
In der klinischen Studie ohne vorhergehende EET wies Galafold bei Patienten mit auf eine Behandlung ansprechenden Mutationen einen signifikanten Rückgang der lyso-Gb3-Konzentration im Plasma und von GL-3 Ansammlungen in den interstitiellen Kapillaren der Niere auf. Patienten, die in Abschnitt 1 randomisiert der Behandlung mit Galafold zugewiesen wurden, wiesen in Monat 6 eine statistisch signifikante grössere Reduktion (± SEM) der mittleren GL-3-Ansammlung in den interstitiellen Kapillaren (-0,25 ± 0,10; -39 %) als mit Placebo behandelte Patienten auf (+0,07 ± 0,13; +14 %) (p=0,008). Patienten, die in Abschnitt 1 randomisiert der Behandlung mit Placebo zugewiesen und in Monat 6 (Abschnitt 2) auf Galafold umgestellt wurden, wiesen in Monat 12 ebenfalls eine statistisch signifikante Reduktion der GL-3-Ansammlung in den interstitiellen Kapillaren auf (-0,33 ± 0,15; -58 %) (p=0,014). In zahlreichen Nierenzelltypen wurde über 12 Monate der Behandlung mit Galafold ein qualitativer Rückgang des GL-3-Spiegels in Podozyten, Mesangiumzellen und glomerulären Endothelzellen beobachtet.
 
Gesamtbild der klinischen Ergebnisse
In der klinischen Studie mit vorhergehender EET zeigte die Analyse des Gesamtbilds der klinischen Ergebnisse in Bezug auf Ereignisse der Nieren, des Herzens sowie zerebrovaskuläre Ereignisse und Tod, dass die Häufigkeit derüber 18 Monate beobachteten Ereignisse in der Galafold-Behandlungsgruppe 29 % betrug im Vergleich zu 44 % in der EET-Gruppe. Die Häufigkeit der Ereignisse bei Patienten, die 30 Monate lang mit Galafold behandelt wurden (32 %), war ähnlich, wie in dem 18-monatigen Behandlungsabschnitt.
 
Von Patienten berichtete Ergebnisse - Bewertungsskala für gastrointestinale Symptome
In der klinischen Studie ohne vorhergehende EET wurde mittels Analyse der Bewertungsskala für gastrointestinale Symptome nachgewiesen, dass Galafold im Vergleich zu Placebo von Studienbeginn bis Monat 6 bei Patienten mit Symptomen bei Studienbeginn mit statistisch signifikanten (p<0,05) Verbesserungen in der Subskala Durchfall und in der Subskala Reflux zusammenhing. In der unverblindeten Verlängerungsstudie wurden statistisch signifikante (p<0.05) Verbesserungen ab Studienbeginn in Bezug auf Durchfall und Verdauungsstörungen beobachtet, sowie eine tendenzielle Verbesserung in der Subskala Verstopfung.
 
Kinder und Jugendliche
In Studie AT1001-020, einereinjährigen, offenen, nicht kontrollierten, multizentrischen Studie der Phase 3b, wurde die Sicherheit, PK, Pharmakodynamik (PD) und Wirksamkeit der Migalastat-Behandlung bei 21 Jugendlichen (im Alter von 12 bis < 18 Jahren undmit einem Gewicht von ≥ 45 kg)mit Morbus Fabry und ansprechenden Mutationen im Gen, das die α-Galactosidase A (GLA) kodiert,beurteilt. Die Teilnehmer hatten zuvor entweder keine Enzymersatztherapie (EET) erhalten oder hatten die EET mindestens 14 Tage vor der Voruntersuchung abgebrochen. Die mittlere Anzahl Jahre seit der Diagnose von Morbus Fabry betrug 9,6 (±4,25) Jahre.
 
Nach 1 Jahr zeigten die Jugendlichen, die die gleiche Dosierung erhieltenwie Erwachsene, konsistente Wirksamkeitsergebnisse bezüglichNieren-, Herz- und PD-Wertensowie den Angaben inden von Patienten berichteten Ergebnissen. Die mittlere Gesamtveränderung (SA) gegenüber dem Ausgangswert der eGFR betrug -1,6 (15,4) ml/min/1,73 m2 (n = 19). Die mittlere Gesamtveränderung (SA) gegenüber dem Ausgangswert desLVMi betrug -3,9 (13,5) g/m2 (n = 18). Der LVMi sank bei 10 Teilnehmern und stieg bei 8 Teilnehmern, aber alle Teilnehmer bliebennach 12 Monaten im Normalbereich. Der Ausgangswert des lyso-Gb3-Spiegels im Plasmabetrug 12,00 ng/ml und die mittlere Gesamtveränderung (SA) gegenüber dem Ausgangswert des lyso-Gb3-Spiegels im Plasmabetrug -0,06 (32,9) (n = 19). Eine Verringerung des lyso-Gb3-Spiegels im Plasma gegenüber dem Ausgangswert wurde bei Teilnehmern ohne vorhergehende EET beobachtet (Median -2,23 ng/ml, n = 9), bei Teilnehmern mit vorhergehender EET blieben die Spiegel generell stabil (Median 0,54 ng/ml, n = 10). Bei den von den Patienten berichteten Ergebnissen gab es keine nennenswerten Änderungen.
 

Pharmakokinetik

Absorption
Die absolute Bioverfügbarkeit (AUC) für eine orale Einzeldosis mit 150 mg Migalastathydrochlorid betrug ungefähr 75 %. Nach einer oralen Einzeldosis mit 150 mg Migalastathydrochloridlösung betrug die Zeit bis zum Spitzenplasmaspiegel ungefähr 3 Stunden. Die Migalastat-Exposition im Plasma (AUC0-∞) und Cmax zeigten bei oralen Migalastathydrochlorid-Dosierungen von 50 mg bis 1250 mg bei Erwachsenen einen dosisproportionalen Anstieg.
 
Im Vergleich zum nüchternen Zustand führte die Gabe von Migalastat mit einer sehr fetthaltigen Mahlzeit, 1 Stunde vor einer sehr fetthaltigen oder leichten Mahlzeit oder 1 Stunde nach einer leichten Mahlzeit zu signifikanten Reduktionen der gesamten Migalastat-Exposition (AUC0-∞) von 37 % bis 42 % und Reduktionen von 15 % bis 40 % der mittleren Spitzen-Migalastat-Exposition (Cmax). Siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" .
Distribution
Bei gesunden Freiwilligen reichte das Verteilungsvolumen (Vz/F) von Migalastat nach ansteigenden oralen Einzeldosen (25 bis 675 mg Migalastathydrochlorid) von 77 bis zu 133 l. Dies deutet auf eine gute Verteilung im Gewebe hin, die höher als das gesamte Körperwasser (42 l) ist. Nach der Gabe von [14C]-Migalastathydrochlorid in einem Konzentrationsbereich von 1 bis 100 mM kam es zu keiner erkennbaren Plasma-Proteinbindung.
Metabolismus
Basierend auf in vivo-Daten ist Migalastat ein Substrat von UGT und stellt einen untergeordneten Eliminationsweg dar. Migalastat ist in vitro kein Substrat von P-Glykoprotein (PgP) und es gilt als unwahrscheinlich, dass Migalastat mit Cytochrom P450s wechselwirken würde. Eine pharmakokinetische Studie an gesunden männlichen Freiwilligen mit 150 mg [14C]-Migalastathydrochlorid zeigte, dass 99 % der im Plasma nachgewiesenen radiomarkierten Dosis aus unverändertem Migalastat (77 %) sowie 3 dehydrierten mit O-Glucuronid konjugierten Metaboliten, M1 bis M3 (13 %), bestand. Ungefähr 9 % der gesamten Radioaktivität war unbestimmt.
Elimination
Bei einer pharmakokinetischen Studie an gesunden männlichen Freiwilligen mit 150 mg [14C]-Migalastathydrochlorid wurden ungefähr 77 % der radiomarkierten Dosis im Urin nachgewiesen, wovon 55 % als unverändertes Migalastat ausgeschieden wurden und 5 % als kombinierte Metaboliten M1, M2 und M3. Etwa 3 % der Gesamtradioaktivität der Probe waren unbestimmte Bestandteile. Ungefähr 20 % der gesamten radiomarkierten Dosis wurde mit dem Stuhl ausgeschieden, wobei unverändertes Migalastat den einzigen gemessenen Bestandteil darstellte.
 
Nach ansteigenden Einzeldosierungen (25 bis 675 mg Migalastathydrochlorid) wurden keine Tendenzen in Bezug auf die Clearance (CL/F) festgestellt. Bei der 150 mg-Dosis betrugen die CL/F-Werte 11 bis 14 l/Std. Nach Gabe der gleichen Dosierungen lag die Eliminationshalbwertszeit (t1/2) bei ca. 3-5 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Es wurden keine Studien an Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt. Angesichts des Metabolismus und der Ausscheidungswege ist nicht zu erwarten, dass eine verminderte Leberfunktion die Pharmakokinetik von Migalastat beeinflusst.
Nierenfunktionsstörungen
Galafold wurde nicht bei Patienten mit Morbus Fabry untersucht, die eine GFR von weniger als 30 ml/min/1,73 m2 aufwiesen. In einer Einzeldosisstudie mit Galafold bei nicht an Morbus Fabry erkrankten Teilnehmern mit verschiedenen Graden der Niereninsuffizienz war die Exposition bei Teilnehmern mit schwerer Niereninsuffizienz um das 4,3fache erhöht (GFR < 30 ml/min/1,73 m2).
Ältere Patienten(> 65 Jahre)
Klinische Studien zu Galafold schlossen eine kleine Anzahl an Patienten im Alter von 65 oder mehr Jahren ein. Die Auswirkung des Alters wurde in einer populationspharmakokinetischen Analyse der Plasma-Migalastat-Clearance in der Studienpopulation beurteilt, die zuvor keine EET erhalten hatte. Der Unterschied der Clearance zwischen Fabry-Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren und < 65 Jahren betrug 20 % und wurde als klinisch nicht signifikant betrachtet.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Migalastat wurde bei 20 jugendlichen Teilnehmern (12 bis < 18 Jahre und mit einem Gewicht von ≥ 45 kg) mit Morbus Fabry charakterisiert, die in einer offenen Phase-3b-Studie (AT1001-020) dasselbe Dosierungsschema wie Erwachsene (123-mg-Migalastat-Kapsel alle zwei Tage) erhielten.
 
Die Beurteilung der Bioäquivalenz der Exposition wurde bei jugendlichen Personen (12 bis < 18 Jahre) mit einem Gewicht von ≥ 45 kg, die alle zwei Tage 123 mg Migalastat erhielten, im Vergleich zu Erwachsenen mit demselben Dosierungsschema simuliert. Die Modellabgeleiteten AUCtau bei jugendlichen Personen (12 bis < 18 Jahre) warenmit der Exposition bei Erwachsenen vergleichbar.
Geschlecht
Die pharmakokinetischen Merkmale von Migalastat unterschieden sich zwischen Männern und Frauen weder bei gesunden Freiwilligen noch bei Patienten mit Morbus Fabry signifikant.

Präklinische Daten

Basierend auf Studien mit Einmalgabe oder wiederholter Gabe deuten präklinische Studien auf kein bestimmtes Risiko für den Menschen hin, mit Ausnahme einer mit der Migalastat-Behandlung assoziierten vorübergehenden und vollständig reversiblen Infertilität bei männlichen Ratten. Die mit der Migalastat-Behandlung assoziierte Infertilität trat unter klinisch relevanter Exposition auf. Eine vollständige Reversibilität wurde 4 Wochen nach dem Absetzen beobachtet. Ähnliche Ergebnisse wurden präklinisch nach der Behandlung mit anderen Iminozuckern festgestellt. In der embryofetalen Toxizitätsstudie an Kaninchen wurden Befunde wie embryofetaler Tod, Verringerung des mittleren fetalen Gewichts, verzögerte Ossifikation und leicht erhöhte Inzidenz kleinerer Skelettanomalien nur unter mit maternaler Toxizität assoziierten Dosierungen beobachtet.
In einer 104wöchigen Karzinogenitätsstudie an Ratten traten bei einem 19fach höheren Dosisniveau als der Exposition (AUC) unter der klinisch wirksamen Dosis bei männlichen Tieren vermehrt Inselzelladenome des Pankreas auf. Es handelt sich hierbei um einen häufigen spontanen Tumor bei ad libitumgefütterten männlichen Ratten. In Abwesenheit ähnlicher Befunde bei weiblichen Tieren, keinen Befunden aus Testreihen hinsichtlich der Genotoxizität oder in der Karzinogenitätsstudie mit Tg.rasH2-Mäusen sowie in Abwesenheit präneoplastischer Befunde des Pankreas bei Nagetieren oder Affen wird diese Beobachtung als nicht mit der Behandlung in Zusammenhang stehend angesehen, und ihre Relevanz für Menschen ist unbekannt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf derPackung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30ºC lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

66108 (Swissmedic)

Packungen

Hartkapseln zu 123 mg: Packung mit 14 Hartkapseln (B)

Zulassungsinhaberin

Amicus Therapeutics Switzerland GmbH
Seefeldstrasse 69
CH-8008Zürich
Schweiz

Stand der Information

Mai 2025
Anhang

Tabelle 1: Mutationen die auf Galafold            
(Migalastat) ansprechen                           
Nukleotidveränderung                              Nukleotidveränderung       Änderung der Proteins
                                                                             equenz
c.7C>G                                            c.C7G                      L3V
c.8T>C                                            c.T8C                      L3P
c.[11G>T; 620A>C]                                 c.G11T/A620C               R4M/Y207S
c.13A>G                                           c.A13G                     N5D
c.15C>G                                           c.C15G                     N5K
c.16C>A                                           c.C16A                     P6T
c.16C>T                                           c.C16T                     P6S
c.17C>A                                           c.C17A                     P6Q
c.17C>G                                           c.C17G                     P6R
c.17C>T                                           c.C17T                     P6L
c.19G>A                                           c.G19A                     E7K
c.20A>T                                           c.A20T                     E7V
c.21A>T                                           c.A21T                     E7D
c.22C>A                                           c.C22A                     L8I
c.23T>A                                           c.T23A                     L8Q
c.23T>C                                           c.T23C                     L8P
c.25C>T                                           c.C25T                     H9Y
c.26A>G                                           c.A26G                     H9R
c.26A>T                                           c.A26T                     H9L
c.27T>A                                           c.T27A                     H9Q
c.28C>A                                           c.C28A                     L10M
c.28C>G                                           c.C28G                     L10V
c.29T>A                                           c.T29A                     L10Q
c.29T>C                                           c.T29C                     L10P
c.29T>G                                           c.T29G                     L10R
c.31G>A                                           c.G31A                     G11S
c.31G>C                                           c.G31C                     G11R
c.31G>T                                           c.G31T                     G11C
c.32G>A                                           c.G32A                     G11D
c.32G>T                                           c.G32T                     G11V
c.34T>A                                           c.T34A                     C12S
c.34T>C                                           c.T34C                     C12R
c.34T>G                                           c.T34G                     C12G
c.35G>A                                           c.G35A                     C12Y
c.37G>A                                           c.G37A                     A13T
c.37G>C                                           c.G37C                     A13P
c.38C>A                                           c.C38A                     A13E
c.38C>G                                           c.C38G                     A13G
c.40C>G                                           c.C40G                     L14V
c.40C>T                                           c.C40T                     L14F
c.41T>A                                           c.T41A                     L14H
c.43G>A                                           c.G43A                     A15T
c.44C>G                                           c.C44G                     A15G
c.49C>A                                           c.C49A                     R17S
c.49C>G                                           c.C49G                     R17G
c.49C>T                                           c.C49T                     R17C
c.50G>A                                           c.G50A                     R17H
c.50G>C                                           c.G50C                     R17P
c.52T>A                                           c.T52A                     F18I
c.53T>G                                           c.T53G                     F18C
c.54C>G                                           c.C54G                     F18L
c.58G>C                                           c.G58C                     A20P
c.59C>A                                           c.C59A                     A20D
c.59C>G                                           c.C59G                     A20G
c.62T>A                                           c.T62A                     L21H
c.64G>A                                           c.G64A                     V22I
c.64G>C                                           c.G64C                     V22L
c.64G>T                                           c.G64T                     V22F
c.65T>C                                           c.T65C                     V22A
c.65T>G                                           c.T65G                     V22G
c.67T>A                                           c.T67A                     S23T
c.67T>C                                           c.T67C                     S23P
c.[70T>A; 1255A>G]                                c.T70A/A1255G              W24R/N419D
c.70T>C oder c.70T>A                              c.T70C oder c.T70A         W24R
c.70T>G                                           c.T70G                     W24G
c.71G>C                                           c.G71C                     W24S
c.72G>C oder c.72G>T                              c.G72C oder c.G72T         W24C
c.73G>C                                           c.G73C                     D25H
c.77T>A                                           c.T77A                     I26N
c.79C>A                                           c.C79A                     P27T
c.79C>G                                           c.C79G                     P27A
c.79C>T                                           c.C79T                     P27S
c.80C>T                                           c.C80T                     P27L
c.82G>C                                           c.G82C                     G28R
c.82G>T                                           c.G82T                     G28W
c.83G>A                                           c.G83A                     G28E
c.85G>C                                           c.G85C                     A29P
c.86C>A                                           c.C86A                     A29D
c.86C>G                                           c.C86G                     A29G
c.86C>T                                           c.C86T                     A29V
c.88A>G                                           c.A88G                     R30G
c.94C>A                                           c.C94A                     L32M
c.94C>G                                           c.C94G                     L32V
c.95T>A                                           c.T95A                     L32Q
c.95T>C                                           c.T95C                     L32P
c.95T>G                                           c.T95G                     L32R
c.97G>C                                           c.G97C                     D33H
c.97G>T                                           c.G97T                     D33Y
c.98A>C                                           c.A98C                     D33A
c.98A>G                                           c.A98G                     D33G
c.98A>T                                           c.A98T                     D33V
c.99C>G                                           c.C99G                     D33E
c.100A>C                                          c.A100C                    N34H
c.100A>G                                          c.A100G                    N34D
c.101A>C                                          c.A101C                    N34T
c.101A>G                                          c.A101G                    N34S
c.102T>G oder c.102T>A                            c.T102G oder c.T102A       N34K
c.103G>C oder c.103G>A                            c.G103C oder c.G103A       G35R
c.104G>A                                          c.G104A                    G35E
c.104G>C                                          c.G104C                    G35A
c.104G>T                                          c.G104T                    G35V
c.106T>A                                          c.T106A                    L36M
c.106T>G                                          c.T106G                    L36V
c.107T>C                                          c.T107C                    L36S
c.107T>G                                          c.T107G                    L36W
c.108G>C oder c.108G>T                            c.G108C oder c.G108T       L36F
c.109G>A                                          c.G109A                    A37T
c.109G>T                                          c.G109T                    A37S
c.110C>A                                          c.C110A                    A37E
c.110C>G                                          c.C110G                    A37G
c.110C>T                                          c.C110T                    A37V
c.112A>G                                          c.A112G                    R38G
c.112A>T                                          c.A112T                    R38W
c.113G>T                                          c.G113T                    R38M
c.114G>C                                          c.G114C                    R38S
c.115A>G                                          c.A115G                    T39A
c.115A>T                                          c.A115T                    T39S
c.116C>A                                          c.C116A                    T39K
c.116C>G                                          c.C116G                    T39R
c.116C>T                                          c.C116T                    T39M
c.121A>G                                          c.A121G                    T41A
c.122C>A                                          c.C122A                    T41N
c.122C>G                                          c.C122G                    T41S
c.122C>T                                          c.C122T                    T41I
c.124A>C oder c.124A>T                            c.A124C oder c.A124T       M42L
c.124A>G                                          c.A124G                    M42V
c.125T>A                                          c.T125A                    M42K
c.125T>C                                          c.T125C                    M42T
c.125T>G                                          c.T125G                    M42R
c.126G>A oder c.126G>C oder c.126G>T              c.G126A oder c.G126C       M42I
                                                  oder c.G126T               
c.128G>C                                          c.G128C                    G43A
c.133C>A                                          c.C133A                    L45M
c.133C>G                                          c.C133G                    L45V
c.136C>A                                          c.C136A                    H46N
c.136C>G                                          c.C136G                    H46D
c.137A>C                                          c.A137C                    H46P
c.138C>G                                          c.C138G                    H46Q
c.142G>C                                          c.G142C                    E48Q
c.143A>C                                          c.A143C                    E48A
c.149T>A                                          c.T149A                    F50Y
c.151A>G                                          c.A151G                    M51V
c.152T>A                                          c.T152A                    M51K
c.152T>C                                          c.T152C                    M51T
c.152T>G                                          c.T152G                    M51R
c.153G>A oder c.153G>T oder c.153G>C              c.G153A oder c.G153T       M51I
                                                  oder c.G153C               
c.157A>C                                          c.A157C                    N53H
c.[157A>C; 158A>T]                                c.A157C/A158T              N53L
c.157A>G                                          c.A157G                    N53D
c.157A>T                                          c.A157T                    N53Y
c.158A>C                                          c.A158C                    N53T
c.158A>G                                          c.A158G                    N53S
c.158A>T                                          c.A158T                    N53I
c.159C>G oder c.159C>A                            c.C159G oder c.C159A       N53K
c.160C>G                                          c.C160G                    L54V
c.160C>T                                          c.C160T                    L54F
c.161T>A                                          c.T161A                    L54H
c.161T>C                                          c.T161C                    L54P
c.161T>G                                          c.T161G                    L54R
c.163G>C                                          c.G163C                    D55H
c.163G>T                                          c.G163T                    D55Y
c.164A>C                                          c.A164C                    D55A
c.164A>G                                          c.A164G                    D55G
c.164A>T                                          c.A164T                    D55V
c.[164A>T; 170A>T]                                c.A164T/A170T              D55V/Q57L
c.165C>G                                          c.C165G                    D55E
c.167G>A                                          c.G167A                    C56Y
c.167G>T                                          c.G167T                    C56F
c.168C>G                                          c.C168G                    C56W
c.170A>G                                          c.A170G                    Q57R
c.170A>T                                          c.A170T                    Q57L
c.172G>A                                          c.G172A                    E58K
c.175G>A                                          c.G175A                    E59K
c.175G>C                                          c.G175C                    E59Q
c.176A>C                                          c.A176C                    E59A
c.176A>G                                          c.A176G                    E59G
c.176A>T                                          c.A176T                    E59V
c.177G>C                                          c.G177C                    E59D
c.178C>A                                          c.C178A                    P60T
c.178C>G                                          c.C178G                    P60A
c.178C>T                                          c.C178T                    P60S
c.179C>A                                          c.C179A                    P60Q
c.179C>G                                          c.C179G                    P60R
c.179C>T                                          c.C179T                    P60L
c.182A>T                                          c.A182T                    D61V
c.183T>A                                          c.T183A                    D61E
c.184_185insTAG                                   c.184_185insTAG            S62delinsLA
c.184T>C                                          c.T184C                    S62P
c.184T>G                                          c.T184G                    S62A
c.185C>A                                          c.C185A                    S62Y
c.185C>G                                          c.C185G                    S62C
c.185C>T                                          c.C185T                    S62F
c.190A>C                                          c.A190C                    I64L
c.190A>G                                          c.A190G                    I64V
c.193A>G                                          c.A193G                    S65G
c.193A>T                                          c.A193T                    S65C
c.195T>A                                          c.T195A                    S65R
c.196G>A                                          c.G196A                    E66K
c.197A>G                                          c.A197G                    E66G
c.197A>T                                          c.A197T                    E66V
c.198G>C                                          c.G198C                    E66D
c.199A>C                                          c.A199C                    K67Q
c.199A>G                                          c.A199G                    K67E
c.200A>C                                          c.A200C                    K67T
c.200A>T                                          c.A200T                    K67M
c.201G>C                                          c.G201C                    K67N
c.202C>A                                          c.C202A                    L68I
c.205T>A                                          c.T205A                    F69I
c.206T>A                                          c.T206A                    F69Y
c.207C>A oder c.207C>G                            c.C207A oder c.C207G       F69L
c.208A>T                                          c.A208T                    M70L
c.209T>A                                          c.T209A                    M70K
c.209T>G                                          c.T209G                    M70R
c.210G>C                                          c.G210C                    M70I
c.211G>C                                          c.G211C                    E71Q
c.212A>C                                          c.A212C                    E71A
c.212A>G                                          c.A212G                    E71G
c.212A>T                                          c.A212T                    E71V
c.213G>C                                          c.G213C                    E71D
c.214A>G                                          c.A214G                    M72V
c.214A>T                                          c.A214T                    M72L
c.215T>C                                          c.T215C                    M72T
c.216G>A oder c.216G>T oder c.216G>C              c.G216A oder c.G216T       M72I
                                                  oder c.G216C               
c.217G>A                                          c.G217A                    A73T
c.217G>T                                          c.G217T                    A73S
c.218C>T                                          c.C218T                    A73V
c.[218C>T; 525C>G]                                c.C218T/C525G              A73V/D175E
c.220G>A                                          c.G220A                    E74K
c.221A>G                                          c.A221G                    E74G
c.221A>T                                          c.A221T                    E74V
c.222G>C                                          c.G222C                    E74D
c.223C>T                                          c.C223T                    L75F
c.224T>C                                          c.T224C                    L75P
c.226A>G                                          c.A226G                    M76V
c.227T>C                                          c.T227C                    M76T
c.229G>A                                          c.G229A                    V77I
c.229G>C                                          c.G229C                    V77L
c.232T>C                                          c.T232C                    S78P
c.233C>T                                          c.C233T                    S78L
c.235G>A                                          c.G235A                    E79K
c.235G>C                                          c.G235C                    E79Q
c.236A>C                                          c.A236C                    E79A
c.236A>G                                          c.A236G                    E79G
c.236A>T                                          c.A236T                    E79V
c.237A>T                                          c.A237T                    E79D
c.238G>A                                          c.G238A                    G80S
c.238G>T                                          c.G238T                    G80C
c.239G>A                                          c.G239A                    G80D
c.239G>C                                          c.G239C                    G80A
c.239G>T                                          c.G239T                    G80V
c.242G>T                                          c.G242T                    W81L
c.244A>G                                          c.A244G                    K82E
c.245A>C                                          c.A245C                    K82T
c.245A>G                                          c.A245G                    K82R
c.245A>T                                          c.A245T                    K82M
c.246G>C                                          c.G246C                    K82N
c.247G>A                                          c.G247A                    D83N
c.248A>C                                          c.A248C                    D83A
c.248A>G                                          c.A248G                    D83G
c.248A>T                                          c.A248T                    D83V
c.249T>A                                          c.T249A                    D83E
c.250G>A                                          c.G250A                    A84T
c.250G>C                                          c.G250C                    A84P
c.250G>T                                          c.G250T                    A84S
c.251C>A                                          c.C251A                    A84E
c.251C>G                                          c.C251G                    A84G
c.251C>T                                          c.C251T                    A84V
c.253G>A                                          c.G253A                    G85S
c.[253G>A; 254G>A]                                c.G253A/G254A              G85N
c.[253G>A; 254G>T; 255T>G]                        c.G253A/G254T/T255G        G85M
c.253G>C                                          c.G253C                    G85R
c.253G>T                                          c.G253T                    G85C
c.254G>A                                          c.G254A                    G85D
c.254G>C                                          c.G254C                    G85A
c.257A>T                                          c.A257T                    Y86F
c.260A>G                                          c.A260G                    E87G
c.261G>C oder c.261G>T                            c.G261C oder c.G261T       E87D
c.262T>A                                          c.T262A                    Y88N
c.262T>C                                          c.T262C                    Y88H
c.263A>C                                          c.A263C                    Y88S
c.263A>G                                          c.A263G                    Y88C
c.265C>G                                          c.C265G                    L89V
c.265C>T                                          c.C265T                    L89F
c.271A>C                                          c.A271C                    I91L
c.271A>T                                          c.A271T                    I91F
c.272T>C                                          c.T272C                    I91T
c.272T>G                                          c.T272G                    I91S
c.273T>G                                          c.T273G                    I91M
c.286A>G                                          c.A286G                    M96V
c.286A>T                                          c.A286T                    M96L
c.287T>C                                          c.T287C                    M96T
c.288G>A oder c.288G>T oder c.288G>C              c.G288A oder c.G288T       M96I
                                                  oder c.G288C               
c.289G>A                                          c.G289A                    A97T
c.289G>C                                          c.G289C                    A97P
c.289G>T                                          c.G289T                    A97S
c.290C>A                                          c.C290A                    A97D
c.290C>T                                          c.C290T                    A97V
c.293C>A                                          c.C293A                    P98H
c.293C>G                                          c.C293G                    P98R
c.293C>T                                          c.C293T                    P98L
c.295C>G                                          c.C295G                    Q99E
c.296A>C                                          c.A296C                    Q99P
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c.296A>T                                          c.A296T                    Q99L
c.301G>C                                          c.G301C                    D101H
c.302A>C                                          c.A302C                    D101A
c.302A>G                                          c.A302G                    D101G
c.302A>T                                          c.A302T                    D101V
c.303T>A                                          c.T303A                    D101E
c.304T>A                                          c.T304A                    S102T
c.304T>C                                          c.T304C                    S102P
c.304T>G                                          c.T304G                    S102A
c.305C>T                                          c.C305T                    S102L
c.310G>A                                          c.G310A                    G104S
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c.311G>C                                          c.G311C                    G104A
c.311G>T                                          c.G311T                    G104V
c.313A>G                                          c.A313G                    R105G
c.314G>A                                          c.G314A                    R105K
c.314G>C                                          c.G314C                    R105T
c.314G>T                                          c.G314T                    R105I
c.316C>A                                          c.C316A                    L106I
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c.319C>A                                          c.C319A                    Q107K
c.319C>G                                          c.C319G                    Q107E
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c.321G>C                                          c.G321C                    Q107H
c.322G>A                                          c.G322A                    A108T
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c.323C>T                                          c.C323T                    A108V
c.325G>A                                          c.G325A                    D109N
c.325G>C                                          c.G325C                    D109H
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c.327C>G                                          c.C327G                    D109E
c.328C>A                                          c.C328A                    P110T
c.334C>G                                          c.C334G                    R112G
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c.335G>T                                          c.G335T                    R112L
c.337T>A                                          c.T337A                    F113I
c.337T>C oder c.339T>A oder c.339T>G              c.T337C oder c.T339A       F113L
                                                  oder c.T339G               
c.337T>G                                          c.T337G                    F113V
c.338T>A                                          c.T338A                    F113Y
c.341C>T                                          c.C341T                    P114L
c.343C>A                                          c.C343A                    H115N
c.343C>G                                          c.C343G                    H115D
c.346G>C                                          c.G346C                    G116R
c.350T>C                                          c.T350C                    I117T
c.351T>G                                          c.T351G                    I117M
c.352C>T                                          c.C352T                    R118C
c.361G>A                                          c.G361A                    A121T
c.362C>T                                          c.C362T                    A121V
c.367T>A                                          c.T367A                    Y123N
c.367T>G                                          c.T367G                    Y123D
c.368A>C                                          c.A368C                    Y123S
c.368A>G                                          c.A368G                    Y123C
c.368A>T                                          c.A368T                    Y123F
c.370G>A                                          c.G370A                    V124I
c.371T>G                                          c.T371G                    V124G
c.373C>A                                          c.C373A                    H125N
c.373C>G                                          c.C373G                    H125D
c.373C>T                                          c.C373T                    H125Y
c.374A>G                                          c.A374G                    H125R
c.374A>T                                          c.A374T                    H125L
c.376A>G                                          c.A376G                    S126G
c.376A>T                                          c.A376T                    S126C
c.377G>T                                          c.G377T                    S126I
c.379A>G                                          c.A379G                    K127E
c.383G>A                                          c.G383A                    G128E
c.383G>C                                          c.G383C                    G128A
c.385C>G                                          c.C385G                    L129V
c.388A>C                                          c.A388C                    K130Q
c.389A>T                                          c.A389T                    K130M
c.390G>C                                          c.G390C                    K130N
c.391C>G                                          c.C391G                    L131V
c.397A>C                                          c.A397C                    I133L
c.397A>G                                          c.A397G                    I133V
c.397A>T                                          c.A397T                    I133F
c.398T>C                                          c.T398C                    I133T
c.399T>G                                          c.T399G                    I133M
c.[399T>G; 434T>C]                                c.T399G/T434C              I133M/F145S
c.403G>A                                          c.G403A                    A135T
c.403G>T                                          c.G403T                    A135S
c.404C>A                                          c.C404A                    A135E
c.404C>G                                          c.C404G                    A135G
c.404C>T                                          c.C404T                    A135V
c.406G>A                                          c.G406A                    D136N
c.407A>C                                          c.A407C                    D136A
c.407A>T                                          c.A407T                    D136V
c.408T>A oder c.408T>G                            c.T408A oder c.T408G       D136E
c.409G>A                                          c.G409A                    V137I
c.409G>C                                          c.G409C                    V137L
c.410T>A                                          c.T410A                    V137D
c.410T>C                                          c.T410C                    V137A
c.410T>G                                          c.T410G                    V137G
c.413G>C                                          c.G413C                    G138A
c.415A>C                                          c.A415C                    N139H
c.415A>T                                          c.A415T                    N139Y
c.416A>G                                          c.A416G                    N139S
c.416A>T                                          c.A416T                    N139I
c.417T>A                                          c.T417A                    N139K
c.418A>C                                          c.A418C                    K140Q
c.418A>G                                          c.A418G                    K140E
c.419A>C                                          c.A419C                    K140T
c.419A>G                                          c.A419G                    K140R
c.419A>T                                          c.A419T                    K140I
c.420A>T                                          c.A420T                    K140N
c.421A>T                                          c.A421T                    T141S
c.427G>A                                          c.G427A                    A143T
c.428C>A                                          c.C428A                    A143E
c.428C>G                                          c.C428G                    A143G
c.428C>T                                          c.C428T                    A143V
c.430G>A                                          c.G430A                    G144S
c.430G>C                                          c.G430C                    G144R
c.430G>T                                          c.G430T                    G144C
c.431G>A                                          c.G431A                    G144D
c.431G>C                                          c.G431C                    G144A
c.431G>T                                          c.G431T                    G144V
c.433T>G                                          c.T433G                    F145V
c.434T>A                                          c.T434A                    F145Y
c.434T>C                                          c.T434C                    F145S
c.434T>G                                          c.T434G                    F145C
c.435C>G                                          c.C435G                    F145L
c.436C>A                                          c.C436A                    P146T
c.436C>G                                          c.C436G                    P146A
c.436C>T                                          c.C436T                    P146S
c.437C>A                                          c.C437A                    P146H
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c.437C>T                                          c.C437T                    P146L
c.440G>C                                          c.G440C                    G147A
c.442A>G                                          c.A442G                    S148G
c.442A>T                                          c.A442T                    S148C
c.443G>C                                          c.G443C                    S148T
c.446T>G                                          c.T446G                    F149C
c.449G>A                                          c.G449A                    G150E
c.449G>T                                          c.G449T                    G150V
c.451T>G                                          c.T451G                    Y151D
c.452A>C                                          c.A452C                    Y151S
c.452A>G                                          c.A452G                    Y151C
c.454T>A                                          c.T454A                    Y152N
c.454T>C                                          c.T454C                    Y152H
c.454T>G                                          c.T454G                    Y152D
c.455A>C                                          c.A455C                    Y152S
c.455A>G                                          c.A455G                    Y152C
c.455A>T                                          c.A455T                    Y152F
c.457G>A                                          c.G457A                    D153N
c.457G>C                                          c.G457C                    D153H
c.457G>T                                          c.G457T                    D153Y
c.458A>C                                          c.A458C                    D153A
c.458A>T                                          c.A458T                    D153V
c.465T>A oder c.465T>G                            c.T465A oder c.T465G       D155E
c.466G>A                                          c.G466A                    A156T
c.466G>T                                          c.G466T                    A156S
c.467C>G                                          c.C467G                    A156G
c.467C>T                                          c.C467T                    A156V
c.469C>A                                          c.C469A                    Q157K
c.469C>G                                          c.C469G                    Q157E
c.470A>C                                          c.A470C                    Q157P
c.470A>T                                          c.A470T                    Q157L
c.471G>C oder c.471G>T                            c.G471C oder c.G471T       Q157H
c.472A>G                                          c.A472G                    T158A
c.472A>T                                          c.A472T                    T158S
c.473C>A                                          c.C473A                    T158N
c.473C>T                                          c.C473T                    T158I
c.475T>A                                          c.T475A                    F159I
c.475T>G                                          c.T475G                    F159V
c.476T>A                                          c.T476A                    F159Y
c.476T>G                                          c.T476G                    F159C
c.477T>A                                          c.T477A                    F159L
c.478G>A                                          c.G478A                    A160T
c.478G>T                                          c.G478T                    A160S
c.479C>A                                          c.C479A                    A160D
c.479C>G                                          c.C479G                    A160G
c.479C>T                                          c.C479T                    A160V
c.481G>A                                          c.G481A                    D161N
c.481G>C                                          c.G481C                    D161H
c.481G>T                                          c.G481T                    D161Y
c.482A>T                                          c.A482T                    D161V
c.484T>G                                          c.T484G                    W162G
c.485G>C                                          c.G485C                    W162S
c.490G>A                                          c.G490A                    V164I
c.490G>T                                          c.G490T                    V164L
c.491T>C                                          c.T491C                    V164A
c.493G>A                                          c.G493A                    D165N
c.493G>C                                          c.G493C                    D165H
c.494A>C                                          c.A494C                    D165A
c.494A>G                                          c.A494G                    D165G
c.495T>A                                          c.T495A                    D165E
c.496_497delinsTC                                 c.496_497delinsTC          L166S
c.496C>A                                          c.C496A                    L166M
c.496C>G                                          c.C496G                    L166V
c.[496C>G; 497T>G]                                c.C496G/T497G              L166G
c.497T>A                                          c.T497A                    L166Q
c.499C>A                                          c.C499A                    L167I
c.499C>G                                          c.C499G                    L167V
c.505T>A                                          c.T505A                    F169I
c.505T>G                                          c.T505G                    F169V
c.506T>A                                          c.T506A                    F169Y
c.506T>C                                          c.T506C                    F169S
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c.507T>A                                          c.T507A                    F169L
c.511G>A                                          c.G511A                    G171S
c.512G>C                                          c.G512C                    G171A
c.512G>T                                          c.G512T                    G171V
c.517T>C                                          c.T517C                    Y173H
c.518A>C                                          c.A518C                    Y173S
c.518A>G                                          c.A518G                    Y173C
c.518A>T                                          c.A518T                    Y173F
c.520T>C                                          c.T520C                    C174R
c.520T>G                                          c.T520G                    C174G
c.523G>C                                          c.G523C                    D175H
c.523G>T                                          c.G523T                    D175Y
c.524A>G                                          c.A524G                    D175G
c.524A>T                                          c.A524T                    D175V
c.525C>G oder c.525C>A                            c.C525G oder c.C525A       D175E
c.526A>T                                          c.A526T                    S176C
c.528T>A                                          c.T528A                    S176R
c.529T>A                                          c.T529A                    L177M
c.529T>G                                          c.T529G                    L177V
c.530T>C                                          c.T530C                    L177S
c.530T>G                                          c.T530G                    L177W
c.531G>C                                          c.G531C                    L177F
c.532G>A                                          c.G532A                    E178K
c.532G>C                                          c.G532C                    E178Q
c.533A>C                                          c.A533C                    E178A
c.533A>G                                          c.A533G                    E178G
c.538T>A                                          c.T538A                    L180M
c.538T>G                                          c.T538G                    L180V
c.539T>C                                          c.T539C                    L180S
c.539T>G                                          c.T539G                    L180W
c.540G>C oder c.540G>T                            c.G540C oder c.G540T       L180F
c.541G>A                                          c.G541A                    A181T
c.541G>C                                          c.G541C                    A181P
c.542C>T                                          c.C542T                    A181V
c.544G>T                                          c.G544T                    D182Y
c.545A>C                                          c.A545C                    D182A
c.545A>G                                          c.A545G                    D182G
c.545A>T                                          c.A545T                    D182V
c.546T>A                                          c.T546A                    D182E
c.548G>A                                          c.G548A                    G183D
c.548G>C                                          c.G548C                    G183A
c.550T>A                                          c.T550A                    Y184N
c.550T>C                                          c.T550C                    Y184H
c.551A>C                                          c.A551C                    Y184S
c.551A>G                                          c.A551G                    Y184C
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c.553A>C                                          c.A553C                    K185Q
c.553A>G                                          c.A553G                    K185E
c.554A>C                                          c.A554C                    K185T
c.554A>T                                          c.A554T                    K185M
c.555G>C                                          c.G555C                    K185N
c.556C>A                                          c.C556A                    H186N
c.556C>G                                          c.C556G                    H186D
c.556C>T                                          c.C556T                    H186Y
c.557A>T                                          c.A557T                    H186L
c.558C>G                                          c.C558G                    H186Q
c.559_564dup                                      c.559_564dup               p.M187_S188dup
c.559A>T                                          c.A559T                    M187L
c.559A>G                                          c.A559G                    M187V
c.560T>C                                          c.T560C                    M187T
c.561G>T oder c.561G>A oder c.561G>C              c.G561T oder c.G561A       M187I
                                                  oder c.G561C               
c.562T>A                                          c.T562A                    S188T
c.562T>C                                          c.T562C                    S188P
c.562T>G                                          c.T562G                    S188A
c.563C>A                                          c.C563A                    S188Y
c.563C>G                                          c.C563G                    S188C
c.563C>T                                          c.C563T                    S188F
c.565T>G                                          c.T565G                    L189V
c.566T>C                                          c.T566C                    L189S
c.567G>C oder c.567G>T                            c.G567C oder c.G567T       L189F
c.568G>A                                          c.G568A                    A190T
c.568G>T                                          c.G568T                    A190S
c.569C>A                                          c.C569A                    A190D
c.569C>G                                          c.C569G                    A190G
c.569C>T                                          c.C569T                    A190V
c.571C>A                                          c.C571A                    L191M
c.571C>G                                          c.C571G                    L191V
c.572T>A                                          c.T572A                    L191Q
c.574A>C                                          c.A574C                    N192H
c.574A>G                                          c.A574G                    N192D
c.575A>C                                          c.A575C                    N192T
c.575A>G                                          c.A575G                    N192S
c.576T>A                                          c.T576A                    N192K
c.577A>G                                          c.A577G                    R193G
c.577A>T                                          c.A577T                    R193W
c.578G>C                                          c.G578C                    R193T
c.578G>T                                          c.G578T                    R193M
c.[578G>T; 936G>C]                                c.G578T/G936C              R193M/Q312H
c.580A>C                                          c.A580C                    T194P
c.580A>G                                          c.A580G                    T194A
c.580A>T oder c.581C>G                            c.A580T oder c.C581G       T194S
c.581C>A                                          c.C581A                    T194N
c.581C>T                                          c.C581T                    T194I
c.583G>A                                          c.G583A                    G195S
c.583G>C                                          c.G583C                    G195R
c.583G>T                                          c.G583T                    G195C
c.584G>T                                          c.G584T                    G195V
c.586A>G                                          c.A586G                    R196G
c.587G>A                                          c.G587A                    R196K
c.587G>C                                          c.G587C                    R196T
c.587G>T                                          c.G587T                    R196I
c.589A>G                                          c.A589G                    S197G
c.589A>T                                          c.A589T                    S197C
c.590G>A                                          c.G590A                    S197N
c.590G>C                                          c.G590C                    S197T
c.590G>T                                          c.G590T                    S197I
c.593T>C                                          c.T593C                    I198T
c.593T>G                                          c.T593G                    I198S
c.594T>G                                          c.T594G                    I198M
c.595G>A                                          c.G595A                    V199M
c.595G>C                                          c.G595C                    V199L
c.596T>A                                          c.T596A                    V199E
c.596T>C                                          c.T596C                    V199A
c.596T>G                                          c.T596G                    V199G
c.598T>A                                          c.T598A                    Y200N
c.599A>C                                          c.A599C                    Y200S
c.599A>G                                          c.A599G                    Y200C
c.601T>A                                          c.T601A                    S201T
c.601T>G                                          c.T601G                    S201A
c.602C>A                                          c.C602A                    S201Y
c.602C>G                                          c.C602G                    S201C
c.602C>T                                          c.C602T                    S201F
c.[602C>T; 937G>T]                                c.C602T/G937T              S201F/D313Y
c.607G>C                                          c.G607C                    E203Q
c.608A>C                                          c.A608C                    E203A
c.608A>G                                          c.A608G                    E203G
c.608A>T                                          c.A608T                    E203V
c.609G>C oder c.609G>T                            c.G609C oder c.G609T       E203D
c.610T>G                                          c.T610G                    W204G
c.611G>C                                          c.G611C                    W204S
c.611G>T                                          c.G611T                    W204L
c.613C>A                                          c.C613A                    P205T
c.613C>T                                          c.C613T                    P205S
c.614C>T                                          c.C614T                    P205L
c.616C>A                                          c.C616A                    L206I
c.616C>G                                          c.C616G                    L206V
c.616C>T                                          c.C616T                    L206F
c.617T>A                                          c.T617A                    L206H
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c.623T>A                                          c.T623A                    M208K
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c.625T>A                                          c.T625A                    W209R
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c.627G>C                                          c.G627C                    W209C
c.628C>A                                          c.C628A                    P210T
c.628C>T                                          c.C628T                    P210S
c.629C>A                                          c.C629A                    P210H
c.629C>T                                          c.C629T                    P210L
c.631T>C                                          c.T631C                    F211L
c.631T>G                                          c.T631G                    F211V
c.632T>A                                          c.T632A                    F211Y
c.632T>C                                          c.T632C                    F211S
c.632T>G                                          c.T632G                    F211C
c.635A>C                                          c.A635C                    Q212P
c.636A>T                                          c.A636T                    Q212H
c.637A>C                                          c.A637C                    K213Q
c.637A>G                                          c.A637G                    K213E
c.638A>G                                          c.A638G                    K213R
c.638A>T                                          c.A638T                    K213M
c.640C>A                                          c.C640A                    P214T
c.640C>G                                          c.C640G                    P214A
c.640C>T                                          c.C640T                    P214S
c.641C>A                                          c.C641A                    P214H
c.641C>G                                          c.C641G                    P214R
c.641C>T                                          c.C641T                    P214L
c.643A>C                                          c.A643C                    N215H
c.643A>G                                          c.A643G                    N215D
c.643A>T                                          c.A643T                    N215Y
c.644A>C                                          c.A644C                    N215T
c.644A>G                                          c.A644G                    N215S
c.[644A>G; 937G>T]                                c.A644G/G937T              N215S/D313Y
c.644A>T                                          c.A644T                    N215I
c.645T>A                                          c.T645A                    N215K
c.646T>A                                          c.T646A                    Y216N
c.646T>C                                          c.T646C                    Y216H
c.646T>G                                          c.T646G                    Y216D
c.647A>C                                          c.A647C                    Y216S
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c.647A>T                                          c.A647T                    Y216F
c.649A>C                                          c.A649C                    T217P
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c.652G>A                                          c.G652A                    E218K
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c.653A>T                                          c.A653T                    E218V
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c.659G>A                                          c.G659A                    R220Q
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c.661C>A                                          c.C661A                    Q221K
c.661C>G                                          c.C661G                    Q221E
c.662A>C                                          c.A662C                    Q221P
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c.662A>T                                          c.A662T                    Q221L
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c.664T>A                                          c.T664A                    Y222N
c.664T>C                                          c.T664C                    Y222H
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c.671A>C                                          c.A671C                    N224T
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c.682A>C                                          c.A682C                    N228H
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c.683A>C                                          c.A683C                    N228T
c.683A>G                                          c.A683G                    N228S
c.683A>T                                          c.A683T                    N228I
c.685T>A                                          c.T685A                    F229I
c.686T>A                                          c.T686A                    F229Y
c.686T>C                                          c.T686C                    F229S
c.687T>A oder c.687T>G                            c.T687A oder c.T687G       F229L
c.688G>C                                          c.G688C                    A230P
c.689C>A                                          c.C689A                    A230D
c.689C>G                                          c.C689G                    A230G
c.689C>T                                          c.C689T                    A230V
c.694A>C                                          c.A694C                    I232L
c.694A>G                                          c.A694G                    I232V
c.695T>C                                          c.T695C                    I232T
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c.698A>C                                          c.A698C                    D233A
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c.699T>A                                          c.T699A                    D233E
c.703T>A                                          c.T703A                    S235T
c.703T>G                                          c.T703G                    S235A
c.710A>T                                          c.A710T                    K237I
c.712A>G                                          c.A712G                    S238G
c.712A>T                                          c.A712T                    S238C
c.713G>A                                          c.G713A                    S238N
c.713G>C                                          c.G713C                    S238T
c.713G>T                                          c.G713T                    S238I
c.715A>T                                          c.A715T                    I239L
c.716T>C                                          c.T716C                    I239T
c.717A>G                                          c.A717G                    I239M
c.718A>G                                          c.A718G                    K240E
c.719A>G                                          c.A719G                    K240R
c.719A>T                                          c.A719T                    K240M
c.720G>C oder c.720G>T                            c.G720C oder c.G720T       K240N
c.721A>T                                          c.A721T                    S241C
c.722G>C                                          c.G722C                    S241T
c.722G>T                                          c.G722T                    S241I
c.724A>C                                          c.A724C                    I242L
c.724A>G                                          c.A724G                    I242V
c.724A>T                                          c.A724T                    I242F
c.725T>A                                          c.T725A                    I242N
c.725T>C                                          c.T725C                    I242T
c.725T>G                                          c.T725G                    I242S
c.726C>G                                          c.C726G                    I242M
c.727T>A                                          c.T727A                    L243M
c.727T>G                                          c.T727G                    L243V
c.728T>C                                          c.T728C                    L243S
c.728T>G                                          c.T728G                    L243W
c.729G>C oder c.729G>T                            c.G729C oder c.G729T       L243F
c.730G>A                                          c.G730A                    D244N
c.730G>C                                          c.G730C                    D244H
c.730G>T                                          c.G730T                    D244Y
c.731A>C                                          c.A731C                    D244A
c.731A>G                                          c.A731G                    D244G
c.731A>T                                          c.A731T                    D244V
c.732C>G                                          c.C732G                    D244E
c.733T>G                                          c.T733G                    W245G
c.735G>C                                          c.G735C                    W245C
c.736A>G                                          c.A736G                    T246A
c.737C>A                                          c.C737A                    T246K
c.737C>G                                          c.C737G                    T246R
c.737C>T                                          c.C737T                    T246I
c.739T>A                                          c.T739A                    S247T
c.739T>G                                          c.T739G                    S247A
c.740C>A                                          c.C740A                    S247Y
c.740C>G                                          c.C740G                    S247C
c.740C>T                                          c.C740T                    S247F
c.742T>G                                          c.T742G                    F248V
c.743T>A                                          c.T743A                    F248Y
c.743T>G                                          c.T743G                    F248C
c.744T>A                                          c.T744A                    F248L
c.745A>C                                          c.A745C                    N249H
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c.745A>T                                          c.A745T                    N249Y
c.746A>C                                          c.A746C                    N249T
c.746A>G                                          c.A746G                    N249S
c.746A>T                                          c.A746T                    N249I
c.747C>G oder c.747C>A                            c.C747G oder c.C747A       N249K
c.748C>A                                          c.C748A                    Q250K
c.748C>G                                          c.C748G                    Q250E
c.749A>C                                          c.A749C                    Q250P
c.749A>G                                          c.A749G                    Q250R
c.749A>T                                          c.A749T                    Q250L
c.750G>C                                          c.G750C                    Q250H
c.751G>A                                          c.G751A                    E251K
c.751G>C                                          c.G751C                    E251Q
c.752A>G                                          c.A752G                    E251G
c.752A>T                                          c.A752T                    E251V
c.754A>G                                          c.A754G                    R252G
c.757A>G                                          c.A757G                    I253V
c.757A>T                                          c.A757T                    I253F
c.758T>A                                          c.T758A                    I253N
c.758T>C                                          c.T758C                    I253T
c.758T>G                                          c.T758G                    I253S
c.760-762delGTT oder c.761-763del                 c.760_762delGTT oder       p.V254del
                                                  c.761_763del               
c.760G>T                                          c.G760T                    V254F
c.761T>A                                          c.T761A                    V254D
c.761T>C                                          c.T761C                    V254A
c.761T>G                                          c.T761G                    V254G
c.763G>A                                          c.G763A                    D255N
c.763G>C                                          c.G763C                    D255H
c.763G>T                                          c.G763T                    D255Y
c.764A>C                                          c.A764C                    D255A
c.764A>T                                          c.A764T                    D255V
c.765T>A                                          c.T765A                    D255E
c.766G>C                                          c.G766C                    V256L
c.767T>A                                          c.T767A                    V256D
c.767T>G                                          c.T767G                    V256G
c.769G>A                                          c.G769A                    A257T
c.769G>C                                          c.G769C                    A257P
c.769G>T                                          c.G769T                    A257S
c.770C>G                                          c.C770G                    A257G
c.770C>T                                          c.C770T                    A257V
c.772G>C oder c.772G>A                            c.G772C oder c.G772A       G258R
c.773G>A                                          c.G773A                    G258E
c.773G>T                                          c.G773T                    G258V
c.775C>A                                          c.C775A                    P259T
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c.776C>A                                          c.C776A                    P259Q
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c.778G>T                                          c.G778T                    G260W
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c.787A>C                                          c.A787C                    N263H
c.788A>C                                          c.A788C                    N263T
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c.790G>A                                          c.G790A                    D264N
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c.790G>T                                          c.G790T                    D264Y
c.793C>G                                          c.C793G                    P265A
c.794C>A                                          c.C794A                    P265Q
c.794C>T                                          c.C794T                    P265L
c.799A>G                                          c.A799G                    M267V
c.799A>T                                          c.A799T                    M267L
c.800T>C                                          c.T800C                    M267T
c.802T>A                                          c.T802A                    L268I
c.804A>T                                          c.A804T                    L268F
c.805G>A                                          c.G805A                    V269M
c.805G>C                                          c.G805C                    V269L
c.806T>C                                          c.T806C                    V269A
c.808A>C                                          c.A808C                    I270L
c.808A>G                                          c.A808G                    I270V
c.809T>C                                          c.T809C                    I270T
c.809T>G                                          c.T809G                    I270S
c.810T>G                                          c.T810G                    I270M
c.811G>A                                          c.G811A                    G271S
c.[811G>A; 937G>T]                                c.G811A/G937T              G271S/D313Y
c.812G>A                                          c.G812A                    G271D
c.812G>C                                          c.G812C                    G271A
c.814A>G                                          c.A814G                    N272D
c.818T>A                                          c.T818A                    F273Y
c.823C>A                                          c.C823A                    L275I
c.823C>G                                          c.C823G                    L275V
c.827G>A                                          c.G827A                    S276N
c.827G>C                                          c.G827C                    S276T
c.829T>G                                          c.T829G                    W277G
c.830G>T                                          c.G830T                    W277L
c.831G>T oder c.831G>C                            c.G831T oder c.G831C       W277C
c.832A>T                                          c.A832T                    N278Y
c.833A>T                                          c.A833T                    N278I
c.835C>G                                          c.C835G                    Q279E
c.838C>A                                          c.C838A                    Q280K
c.839A>G                                          c.A839G                    Q280R
c.839A>T                                          c.A839T                    Q280L
c.840A>T oder c.840A>C                            c.A840T oder c.A840C       Q280H
c.841G>C                                          c.G841C                    V281L
c.842T>A                                          c.T842A                    V281E
c.842T>C                                          c.T842C                    V281A
c.842T>G                                          c.T842G                    V281G
c.844A>G                                          c.A844G                    T282A
c.844A>T                                          c.A844T                    T282S
c.845C>T                                          c.C845T                    T282I
c.847C>G                                          c.C847G                    Q283E
c.848A>T                                          c.A848T                    Q283L
c.849G>C                                          c.G849C                    Q283H
c.850A>G                                          c.A850G                    M284V
c.850A>T                                          c.A850T                    M284L
c.851T>C                                          c.T851C                    M284T
c.852G>C                                          c.G852C                    M284I
c.853G>A                                          c.G853A                    A285T
c.854C>G                                          c.C854G                    A285G
c.854C>T                                          c.C854T                    A285V
c.856C>G                                          c.C856G                    L286V
c.856C>T                                          c.C856T                    L286F
c.857T>A                                          c.T857A                    L286H
c.860G>T                                          c.G860T                    W287L
c.862G>C                                          c.G862C                    A288P
c.862G>T                                          c.G862T                    A288S
c.863C>G                                          c.C863G                    A288G
c.863C>T                                          c.C863T                    A288V
c.865A>C                                          c.A865C                    I289L
c.865A>G                                          c.A865G                    I289V
c.866T>C                                          c.T866C                    I289T
c.866T>G                                          c.T866G                    I289S
c.868A>C oder c.868A>T                            c.A868C oder c.A868T       M290L
c.868A>G                                          c.A868G                    M290V
c.869T>C                                          c.T869C                    M290T
c.870G>A oder c.870G>C oder c.870G>T              c.G870A oder c.G870C       M290I
                                                  oder c.G870T               
c.871G>A                                          c.G871A                    A291T
c.871G>T                                          c.G871T                    A291S
c.872C>G                                          c.C872G                    A291G
c.874G>T                                          c.G874T                    A292S
c.875C>G                                          c.C875G                    A292G
c.877C>A                                          c.C877A                    P293T
c.880T>A                                          c.T880A                    L294I
c.880T>G                                          c.T880G                    L294V
c.881T>C                                          c.T881C                    L294S
c.882A>T                                          c.A882T                    L294F
c.883T>A                                          c.T883A                    F295I
c.883T>G                                          c.T883G                    F295V
c.884T>A                                          c.T884A                    F295Y
c.884T>C                                          c.T884C                    F295S
c.884T>G                                          c.T884G                    F295C
c.886A>G                                          c.A886G                    M296V
c.886A>T oder c.886A>C                            c.A886T oder c.A886C       M296L
c.887T>C                                          c.T887C                    M296T
c.888G>A oder c.888G>T oder c.888G>C              c.G888A oder c.G888T       M296I
                                                  oder c.G888C               
c.889T>A                                          c.T889A                    S297T
c.892A>G                                          c.A892G                    N298D
c.893A>C                                          c.A893C                    N298T
c.893A>G                                          c.A893G                    N298S
c.893A>T                                          c.A893T                    N298I
c.895G>A                                          c.G895A                    D299N
c.895G>C                                          c.G895C                    D299H
c.897C>G oder c.897C>A                            c.C897G oder c.C897A       D299E
c.898C>A                                          c.C898A                    L300I
c.898C>G                                          c.C898G                    L300V
c.898C>T                                          c.C898T                    L300F
c.899T>C                                          c.T899C                    L300P
c.901C>G                                          c.C901G                    R301G
c.902G>A                                          c.G902A                    R301Q
c.902G>C                                          c.G902C                    R301P
c.902G>T                                          c.G902T                    R301L
c.904C>A                                          c.C904A                    H302N
c.904C>G                                          c.C904G                    H302D
c.904C>T                                          c.C904T                    H302Y
c.905A>T                                          c.A905T                    H302L
c.907A>G                                          c.A907G                    I303V
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c.908T>C                                          c.T908C                    I303T
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c.911G>A                                          c.G911A                    S304N
c.911G>C                                          c.G911C                    S304T
c.911G>T                                          c.G911T                    S304I
c.916C>G                                          c.C916G                    Q306E
c.917A>C                                          c.A917C                    Q306P
c.917A>T                                          c.A917T                    Q306L
c.919G>A                                          c.G919A                    A307T
c.919G>C                                          c.G919C                    A307P
c.919G>T                                          c.G919T                    A307S
c.920C>A                                          c.C920A                    A307D
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c.920C>T                                          c.C920T                    A307V
c.922A>C                                          c.A922C                    K308Q
c.922A>G                                          c.A922G                    K308E
c.923A>G                                          c.A923G                    K308R
c.923A>T                                          c.A923T                    K308I
c.924A>T oder c.924A>C                            c.A924T oder c.A924C       K308N
c.925G>A                                          c.G925A                    A309T
c.925G>C                                          c.G925C                    A309P
c.926C>A                                          c.C926A                    A309D
c.926C>T                                          c.C926T                    A309V
c.928C>A                                          c.C928A                    L310I
c.928C>G                                          c.C928G                    L310V
c.928C>T                                          c.C928T                    L310F
c.931C>A                                          c.C931A                    L311I
c.931C>G                                          c.C931G                    L311V
c.934C>A                                          c.C934A                    Q312K
c.934C>G                                          c.C934G                    Q312E
c.935A>G                                          c.A935G                    Q312R
c.935A>T                                          c.A935T                    Q312L
c.936G>T oder c.936G>C                            c.G936T oder c.G936C       Q312H
c.937G>T                                          c.G937T                    D313Y
c.[937G>T; 1232G>A]                               c.G937T/G1232A             D313Y/G411D
c.938A>G                                          c.A938G                    D313G
c.938A>T                                          c.A938T                    D313V
c.939T>A                                          c.T939A                    D313E
c.940A>G                                          c.A940G                    K314E
c.941A>C                                          c.A941C                    K314T
c.941A>T                                          c.A941T                    K314M
c.942G>C                                          c.G942C                    K314N
c.943G>A                                          c.G943A                    D315N
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c.944A>T                                          c.A944T                    D315V
c.946G>A                                          c.G946A                    V316I
c.946G>C                                          c.G946C                    V316L
c.947T>C                                          c.T947C                    V316A
c.947T>G                                          c.T947G                    V316G
c.949A>C                                          c.A949C                    I317L
c.949A>G                                          c.A949G                    I317V
c.950T>C                                          c.T950C                    I317T
c.951T>G                                          c.T951G                    I317M
c.952G>A                                          c.G952A                    A318T
c.952G>C                                          c.G952C                    A318P
c.953C>A                                          c.C953A                    A318D
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c.955A>T                                          c.A955T                    I319F
c.956T>C                                          c.T956C                    I319T
c.957C>G                                          c.C957G                    I319M
c.958A>C                                          c.A958C                    N320H
c.959A>C                                          c.A959C                    N320T
c.959A>G                                          c.A959G                    N320S
c.959A>T                                          c.A959T                    N320I
c.961C>A                                          c.C961A                    Q321K
c.962A>G                                          c.A962G                    Q321R
c.962A>T                                          c.A962T                    Q321L
c.963G>C oder c.963G>T                            c.G963C oder c.G963T       Q321H
c.964G>A                                          c.G964A                    D322N
c.964G>C                                          c.G964C                    D322H
c.965A>C                                          c.A965C                    D322A
c.965A>T                                          c.A965T                    D322V
c.966C>A oder c.966C>G                            c.C966A oder c.C966G       D322E
c.967C>A                                          c.C967A                    P323T
c.968C>G                                          c.C968G                    P323R
c.970T>G                                          c.T970G                    L324V
c.971T>G                                          c.T971G                    L324W
c.973G>A                                          c.G973A                    G325S
c.973G>C                                          c.G973C                    G325R
c.973G>T                                          c.G973T                    G325C
c.974G>C                                          c.G974C                    G325A
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c.976A>C                                          c.A976C                    K326Q
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c.1150A>T                                         c.A1150T                   I384F
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c.1152C>G                                         c.C1152G                   I384M
c.1153A>G                                         c.A1153G                   T385A
c.1154C>T                                         c.C1154T                   T385I
c.1156C>A                                         c.C1156A                   Q386K
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c.1286T>G                                         c.T1286G                   L429R