Dosierung/AnwendungDie Anwendung von Alunbrig sollte unter der Aufsicht eines in der Anwendung von Krebsmedikamenten erfahrenen Arztes erfolgen.
Der ALK-positive NSCLC-Status sollte vor der Einleitung der Behandlung mit Alunbrig bekannt sein. Ein validierter ALK-Test ist notwendig, um Patienten mit ALK-positivem NSCLC zu identifizieren (siehe Abschnitt "Pharmakodynamik" ). Die Bestimmung des ALK-positiven NSCLC-Status sollte von Laboratorien mit einer nachgewiesenen Erfahrung in der erforderlichen, speziellen Technik durchgeführt werden.
Dosierung
Die empfohlene Anfangsdosis von Alunbrig beträgt in den ersten 7 Tagen einmal täglich 90 mg, danach einmal täglich 180 mg.
Wenn die Einnahme von Alunbrig 14 Tage oder länger unterbrochen wird, wird eine erneute Dosiseskalation empfohlen: Die Behandlung sollte mit 90 mg einmal täglich für 7 Tage wieder aufgenommen werden, bevor sie auf die zuvor verträgliche Dosis erhöht wird, oder eine Stufe niedriger entsprechend den Empfehlungen für Dosismodifikationen. Für Dosismodifikationen aufgrund von unerwünschten Wirkungen sind die Angaben in Tabelle 2 zu beachten (siehe auch Rubrik "unerwünschte Wirkungen" ).
Wenn die Einnahme einer Dosis vergessen wird oder Erbrechen nach der Einnahme auftritt, sollte keine weitere Dosis verabreicht werden, sondern die nächste Dosis sollte zum geplanten Zeitpunkt eingenommen werden.
Die Behandlung sollte solange weitergeführt werden, wie ein klinischer Nutzen zu erkennen ist oder bis zu einer unkontrollierbaren Toxizität.
Dosisanpassung
Eine Unterbrechung der Einnahme bzw. eine Verringerung der Dosis kann je nach unerwünschten Arzneimittelwirkungen erforderlich sein.
Die Dosisreduktions-Stufen von Alunbrig sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
Tabelle 1: Empfohlene Dosisreduktions-Stufen für Alunbrig
Dosis Dosisreduktions-Stufen
erstmalig zweitmalig drittmalig
90 mg einmal täglich (in auf 60 mg einmal dauerhaft absetzen nicht zutreffend
den ersten 7 Tagen) täglich reduzieren
180 mg einmal täglich auf 120 mg einmal auf 90 mg einmal auf 60 mg einmal
täglich reduzieren täglich reduzieren täglich reduzieren
Alunbrig sollte dauerhaft abgesetzt werden, wenn der Patient die einmal tägliche Einnahme von 60 mg nicht verträgt.
Die Empfehlungen zu Dosismodifikationen bei Alunbrig zur Behandlung von Nebenwirkungen sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
Tabelle 2: Bei Alunbrig empfohlene Dosisreduktionen bei Nebenwirkungen
Unerwünschte Reaktio Schweregrad* Dosismodifikation
n
Interstitielle Grad 1 -Tritt das Ereignis während der ersten 7
Lungenkrankheit Behandlungstage ein, sollte die Einnahme
(ILD)/Pneumonitis von Alunbrig bis zum Erreichen des
Ausgangszustands unterbrochen werden,
dann bei gleicher Dosis wieder
aufgenommen und die Dosis nicht auf
einmal täglich 180 mg erhöht werden.
-Tritt die ILD/Pneumonitis nach den
ersten 7 Behandlungstagen ein, sollte
die Einnahme von Alunbrig unterbrochen
werden, bis der Ausgangszustand wieder
erreicht ist und dann die gleiche Dosis
wieder eingenommen werden. -Wenn
ILD/Pneumonitis erneut auftritt, sollte
Alunbrig dauerhaft abgesetzt werden.
Grad 2 -Tritt die ILD/Pneumonitis während
der ersten 7 Behandlungstage ein,
sollte die Einnahme von Alunbrig
unterbrochen werden, bis der
Ausgangszustand wieder erreicht
ist, dann die nächstniedrigere
Dosis (s. Tabelle 1) wieder
eingenommen und die Dosis nicht
mehr auf einmal täglich 180 mg
erhöht werden. -Tritt die
ILD/Pneumonitis nach den ersten 7
Behandlungstagen ein, sollte
Alunbrig abgesetzt werden, bis der
Ausgangszustand wieder erreicht
ist. Die Einnahme von Alunbrig
sollte mit der nächstniedrigeren
Dosis wie in Tabelle 1 beschrieben
wieder aufgenommen werden. -Wenn
ILD/Pneumonitis erneut auftritt,
sollte Alunbrig dauerhaft
abgesetzt werden.
Grad 3 oder 4 -Alunbrig sollte dauerhaft
abgesetzt werden.
Hypertonie Hypertonie Grad 3(systolisch ≥160 -Alunbrig sollte bis zur Besserung der
mmHg oder diastolisch ≥100 mmHg, Hypertonie auf Grad ≤1 (systolisch <140
ärztliche Intervention ist mmHg und diastolisch <90 mmHg) abgesetzt
angezeigt, mehr als ein und dann in der gleichen Dosis wieder
blutdrucksenkendes Arzneimittel eingenommen werden. -Tritt eine
oder eine intensivere Behandlung Hypertonie Grad 3 erneut auf, sollte
als bislang sind angezeigt) Alunbrig solange nicht eingenommen
werden, bis der Bluthochdruck auf Grad
≤1 gesenkt wurde, dann mit der
nächstniedrigeren Dosis gemäss Tabelle 1
wieder aufgenommen oder dauerhaft
abgesetzt werden.
Hypertonie Grad -Alunbrig sollte bis zur Besserung
4(lebensbedrohliche der Hypertonie auf Grad ≤1
Folgen; dringende (systolisch <140 mmHg und
Intervention ist diastolisch <90 mmHg) abgesetzt
angezeigt) und dann mit der nächstniedrigeren
Dosis (s. Tabelle 1) wieder
eingenommen bzw. Alunbrig
dauerhaft abgesetzt werden. -Tritt
eine Hypertonie Grad 4 erneut auf,
sollte Alunbrig dauerhaft
abgesetzt werden.
Bradykardie (Herzfre Symptomatische Bradykardie -Die Einnahme von Alunbrig sollte
quenz <60 Schläge unterbrochen werden, bis eine
pro Minute) asymptomatische Bradykardie oder ein
Ruhepuls von 60 Schlägen/min oder mehr
erreicht wird. -Wenn ein Begleitmedikamen
t, von dem bekannt ist, dass es eine
Bradykardie verursacht, identifiziert
und abgesetzt bzw. dessen Dosis
angepasst wurde, sollte die Einnahme von
Alunbrig in der gleichen Dosis wieder
aufgenommen werden, nachdem eine
asymptomatische Bradykardie oder eine
Ruhepuls von 60 Schlägen/min oder mehr
erreicht wurde. -Wird kein
Begleitmedikament, von dem bekannt ist,
dass es eine Bradykardie verursacht,
identifiziert, oder werden die eine
Bradykardie mitverursachenden
Arzneimittel nicht abgesetzt bzw. nicht
in veränderter Dosierung gegeben, sollte
die Einnahme von Alunbrig mit der
nächstniedrigeren Dosis gemäss Tabelle 1
wieder aufgenommen werden, nachdem eine
asymptomatische Bradykardie oder ein
Ruhepuls von 60 Schlägen/min oder mehr
erreicht wurde.
Bradykardie mit -Wenn ein mitverursachendes
lebensbedrohlichen Begleitmedikament festgestellt und
Folgen, dringende abgesetzt bzw. dessen Dosis
Intervention indizie angepasst wurde, sollte die
rt Einnahme von Alunbrig in der
nächstniedrigeren Dosis gemäss
Tabelle 1 wieder aufgenommen
werden, nachdem eine asymptomatisch
e Bradykardie oder ein Ruhepuls
von 60 Schlägen/min oder mehr
erreicht wurde; mit intensiver
Überwachung, nach klinischer
Massgabe. -Alunbrig sollte
dauerhaft abgesetzt werden, wenn
kein mitverursachendes
Begleitmedikament identifiziert
wird. -Alunbrig sollte bei
erneutem Auftreten dauerhaft
abgesetzt werden.
Erhöhte CPK-Werte Erhöhte CPK-Werte Grad 3 oder 4 -Die Einnahme von Alunbrig sollte
(>5,0 × ULN) mit Muskelschmerzen unterbrochen werden, bis Grad ≤1 (≤2,5 ×
oder -schwäche Grad ≥2 ULN) oder der Ausgangswert erreicht
wird, und dann mit der gleichen Dosis
wieder aufgenommen werden. -Wenn erneut
erhöhte CPK-Werte Grad 3 oder 4 in
Verbindung mit Muskelschmerzen oder
-schwäche Grad ≥2 auftreten, sollte
Alunbrig unterbrochen werden, bis Grad
≤1 (≤2,5 × ULN) oder der Ausgangswert
erreicht wird, und dann mit der
nächstniedrigeren Dosis gemäss Tabelle 1
wieder eingenommen werden.
Erhöhte Lipase- Erhöhung der Lipase- oder -Die Einnahme von Alunbrig sollte
oder Amylasewerte Amylasewerte Grad 3 (>2,0 × ULN) unterbrochen werden, bis Grad ≤1 (≤1,5 ×
ULN) oder der Ausgangswert erreicht
wird, und dann mit der gleichen Dosis
wieder aufgenommen werden. -Wenn erneut
erhöhte Lipase- oder Amylasewerte Grad 3
auftreten, sollte Alunbrig unterbrochen
werden, bis Grad ≤1 (≤1,5 × ULN) oder
der Ausgangswert erreicht wird, und dann
mit der nächstniedrigeren Dosis gemäss
Tabelle 1 wieder eingenommen werden.
Erhöhung der Lipase- -Die Einnahme von Alunbrig sollte
oder Amylasewerte unterbrochen werden, bis Grad ≤1
Grad 4 (>5,0 × ULN) (≤1,5 × ULN) erreicht wird, und
dann mit der nächstniedrigeren
Dosis gemäss Tabelle 1 wieder
aufgenommen werden.
Hepatotoxizität Erhöhung der Alanin-Aminotransferas -Die Einnahme von Alunbrig sollte
e- (ALT) oder Aspartat-Aminotransfe unterbrochen werden, bis der
rase-Werte (AST) Grad 3 oder Ausgangswert oder 3 × ULN oder darunter
darüber (>5,0 × ULN) mit Bilirubin erreicht wird, und dann mit der
≤2 × ULN nächstniedrigeren Dosis gemäss Tabelle 1
wieder aufgenommen werden.
Erhöhung der ALT -Alunbrig sollte dauerhaft
oder AST Grad 2 abgesetzt werden.
oder darüber (>3 ×
ULN) bei gleichzeiti
ger Gesamt-Bilirubin
-Erhöhung >2 × ULN
in Abwesenheit von
Cholestase oder
Hämolyse
Hyperglykämie Grad 3 oder darüber (>250 mg/dl -Wenn selbst bei optimaler medizinischer
bzw. 13,9 mmol/l) Behandlung keine adäquate Einstellung
des Blutzuckerspiegels erreicht werden
kann, sollte die Einnahme von Alunbrig
solange unterbrochen werden, bis eine
adäquate Einstellung erreicht ist.
Liegen die Werte wieder im Normbereich,
kann die Einnahme von Alunbrig entweder
mit der nächstniedrigeren Dosis gemäss
Tabelle 1 wieder aufgenommen oder
Alunbrig dauerhaft abgesetzt werden.
Sehstörungen Grad 2 oder 3 -Die Einnahme von Alunbrig sollte
unterbrochen werden, bis Grad 1 oder der
Ausgangswert erreicht wird, und dann mit
der nächstniedrigeren Dosis gemäss
Tabelle 1 wieder aufgenommen werden.
Grad 4 -Alunbrig sollte dauerhaft
abgesetzt werden.
Weitere Nebenwirkung Grad 3 -Die Einnahme von Alunbrig sollte bis
en zum Erreichen des Ausgangswerts
unterbrochen und dann mit der gleichen
Dosis wieder aufgenommen werden. -Wenn
das Ereignis Grad 3 erneut auftritt,
sollte die Einnahme von Alunbrig bis zum
Erreichen des Ausgangswerts unterbrochen
und dann mit der nächstniedrigeren Dosis
gemäss Tabelle 1 wieder aufgenommen oder
Alunbrig dauerhaft abgesetzt werden.
Grad 4 -Die Einnahme von Alunbrig sollte
bis zum Erreichen des Ausgangswerts
unterbrochen und dann mit der
nächstniedrigeren Dosis gemäss
Tabelle 1 wieder aufgenommen
werden. -Wenn das Ereignis Grad 4
erneut auftritt, sollte die
Einnahme von Alunbrig bis zum
Erreichen des Ausgangswerts
unterbrochen und dann mit der
nächstniedrigeren Dosis gemäss
Tabelle 1 wieder aufgenommen oder
Alunbrig dauerhaft abgesetzt
werden.
min = Minute; CPK =
Kreatinphosphokinase
; ULN = Obergrenze
des Normalwerts
* Gradeinteilung gemäss National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 4.0 (NCI CTCAE v4).
Dosisanpassung aufgrund Interaktionen
Für Dosierungsempfehlungen bei Einnahme von Begleitmedikationen siehe Kapitel "Interaktionen" .
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Die begrenzten Daten (N=96) zur Sicherheit und Wirksamkeit von Alunbrig bei Patienten im Alter von 65 Jahren und darüber deuten darauf hin, dass bei älteren Patienten keine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" ). Es liegen Daten zu einem Patienten über 85 Jahren vor. In klinischen Studien traten bei Behandlung mit der empfohlenen Dosis von Alunbrig unerwünschte Wirkungen der Schweregrade 3-5 bei 81% der Patienten, die 65 Jahre oder älter waren, und bei 69% der Patieten, die jünger als 65 Jahre alt waren, auf.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit einer leichten Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klassifikation A) oder einer mittelschweren Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klassifikation B) ist keine Dosisanpassung von Alunbrig erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation C) sollte die Dosis von Alunbrig um ungefähr 40 % (d.h. von 180 mg auf 120 mg, 120 mg auf 90 mg, oder von 90 mg auf 60 mg) reduziert werden (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik" ).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] ≥30 ml/min/1,73 m2) ist keine Dosisanpassung von Alunbrig erforderlich.
In klinischen Studien nahmen schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und unerwünschte Ereignisse vom Schweregrad 3–5 mit Verschlechterung der Nierenfunktion zu, und bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung liegen nur begrenzt Daten vor (N = 30).
Basierend auf Ergebnissen einer pharmakokinetischen Studie sollte bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) die Dosis von Alunbrig um ungefähr 50 % (d.h. von 180 mg auf 90 mg oder von 90 mg auf 60 mg) reduziert werden (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik" ). Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung liegen keine klinischen Daten vor.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Alunbrig bei Patienten unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Alunbrig ist zum Einnehmen. Die Tabletten sollten im Ganzen und mit Wasser geschluckt werden. Alunbrig kann mit oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Grapefruit oder Grapefruitsaft kann die Plasmakonzentrationen von Brigatinib erhöhen und sollte vermieden werden (siehe Abschnitt "Interaktionen" ).
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