Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung:
Durchstechflaschen à 1,0 mg oder 3,5 mg.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Bortezomib, Bor oder dem Hilfsstoff.
Schwangerschaft/Stillzeit.

Interaktionen

In vitro Untersuchungen deuten darauf hin, dass Bortezomib ein schwacher Inhibitor der Cytochrom P450 (CYP) Isoenzyme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4 und ein Substrat von CYP 1A2, 2C9, 2C19 und 3A4 ist.
Da CYP 2D6 nur eine beschränkte Rolle (7%) im Metabolismus von Bortezomib spielt, wird nicht erwartet, dass der Phenotyp der CYP 2D6 Langsam-Metabolisierer die Gesamt-Disposition von Bortezomib beeinflusst.
Einfluss von CYP3A4 Induktoren/Inhibitoren
Rifampicin
Basierend auf den Daten von 6 Patienten fand sich eine mittlere Verminderung der AUC von Bortezomib um 45% bei Komedikation mit Rifampicin. Die gleichzeitige Anwendung von Bortezomib mit starken CYP3A4-Induktoren wird deshalb nicht empfohlen, da die Wirksamkeit reduziert werden kann. Beispiele für CYP3A4-Induktoren sind Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital und Johanniskraut.
Bei Komedikation mit Dexamethason, ein schwacher CYP3A4 Induktor fand sich kein signifikanter Einfluss auf die Pharmakokinetik von Bortezomib.
Ketoconazol
Basierend auf den Daten von 12 Patienten fand sich eine Erhöhung der AUC von Bortezomib um 35% (CI 90% [3,2–77,2]) bei Komedikation mit Ketoconazol. Eine engmaschige Überwachung bei Patienten, die Bortezomib in Kombination mit potenten CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Ritonavir) erhalten, ist erforderlich.
In einer Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen wurde der Einfluss von Omeprazol, einem potenten CYP2C19-Inhibitor, auf die Pharmakokinetik vom Bortezomib untersucht. Basierend auf den Daten von 17 Patienten fand sich kein signifikanter Effekt auf die Pharmakokinetik von Bortezomib.
Vorsicht ist ebenfalls bei der Kombination von Bortezomib mit CYP3A4 Substraten und mit oralen Antidiabetika geboten.
Während der klinischen Studien wurden bei Diabetikern, die orale Antidiabetika erhielten, Hypoglykämie und Hyperglykämie berichtet. Bei Patienten, die orale Antidiabetika erhalten und die mit Bortezomib behandelt werden, ist möglicherweise eine engmaschige Überprüfung der Blutzuckerwerte und eine Dosisanpassung ihrer Antidiabetika angezeigt.

Schwangerschaft, Stillzeit

Kontrazeption bei Männern und Frauen
Aufgrund des genotoxischen Potenzials von Bortezomib (siehe "Präklinische Daten" ) müssen Frauen im gebärfähigen Alter wirksame empfängnisverhütende Massnahmen anwenden und dürfen während der Behandlung mit Bortezomib Accord und für 8 Monate nach Beendigung der Behandlung nicht schwanger werden. Männer sollten wirksame empfängnisverhütende Massnahmen anwenden und darauf hingewiesen werden, dass sie während der Behandlung mit Bortezomib Accord und für 5 Monate nach Beendigung der Behandlung kein Kind zeugen dürfen (siehe "Präklinische Daten" ).
Schwangerschaft
Klinische Daten zur Anwendung von Bortezomib während der Schwangerschaft liegen nicht vor.
Tierstudien zur Untersuchung der Geburt und der postnatalen Entwicklung wurden nicht durchgeführt (siehe "Präklinische Daten" ). Bortezomib ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Tritt während der Behandlung mit Bortezomib eine Schwangerschaft ein, muss der Arzt unverzüglich kontaktiert werden. Es ist erforderlich, die Patientin auf potentielle Risiken für den Fötus hinzuweisen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Bortezomib in die Muttermilch übertritt. Während der Behandlung mit Bortezomib soll nicht gestillt werden.
Fertilität
Die Fertilität beim Tier ist beeinträchtigt. Mit Bortezomib wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt (siehe "Präklinische Daten" ). Aufgrund des genotoxischen Potenzials von Bortezomib (siehe "Präklinische Daten" ) sollten Männer eine Beratung zur Spermakonservierung und Frauen im gebärfähigen Alter eine Beratung zur Kryokonservierung von Eizellen einholen, bevor die Behandlung begonnen wird.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Behandlung mit Bortezomib kann zu Fatigue/Abgeschlagenheit, Schwindel, Ohnmachtsanfällen, orthostatischer Hypotonie oder verschwommener Sicht führen. Aus diesem Grunde sind die Patienten angehalten, vorsichtig zu sein, wenn sie am Strassenverkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen.

Überdosierung

Bei Patienten mit einer Dosierung von mehr als dem Doppelten der empfohlenen Dosis wurde das akute Auftreten einer symptomatischen Hypotonie und Thrombozytopenie mit tödlichem Ausgang mit dieser Überdosierung in Verbindung gebracht.
Es gibt kein bekanntes spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit Bortezomib. Im Falle einer Überdosierung sollen die lebenswichtigen Parameter der Patienten überwacht werden und geeignete Massnahmen zur Stabilisierung des Blutdrucks (wie Gabe von Flüssigkeit, blutdrucksteigernden und/oder inotropen Arzneimitteln) und der Körpertemperatur ergriffen werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01XG01
Wirkungsmechanismus
Bortezomib ist ein selektiver, reversibler Proteasom-Inhibitor und hemmt die chymotrypsinartige Aktivität des 26S-Proteasoms in Säugerzellen. Der Proteinkomplex des 26S-Proteasoms baut ubiquitin-gebundene Proteine ab. Dieser Degradationsweg spielt eine wichtige Rolle bei der Kontrolle der Konzentration bestimmter Proteine und dem Erhalt der Homöostase innerhalb der Zellen. Die Hemmung des 26S-Proteasoms verhindert diesen Proteinabbau, was eine Vielzahl von intrazellulären Signalkaskaden beeinflussen kann. Diese Störung der Zellhomöostase kann zum Zelltod führen.
Pharmakodynamik
Experimentell konnte gezeigt werden, dass Bortezomib auf eine Reihe von Krebszelltypen in vitro zytotoxisch wirkt. Bortezomib führt in vivo zu einer Verminderung des Tumorwachstums bei präklinischen Tumormodellen, einschliesslich des multiplen Myeloms.
Daten aus in-vitro- ex-vivo- und Tier-Modellen mit Bortezomib deuten darauf hin, dass es die Differenzierung und Aktivität von Osteoblasten erhöht und die Funktion von Osteoklasten inhibiert. Entsprechende Effekte wurden bei Patienten mit multiplem Myelom, die unter fortgeschrittenen osteolytischen Erkrankungen leiden und die mit Bortezomib behandelt wurden, beobachtet.
Klinische Wirksamkeit
Klinische Studien bei Patienten mit vorhergehend unbehandeltem multiplem Myelom
In einer vergleichenden, offenen Phase-III-Studie (3. Interimsanalyse) wurden 682 Patienten mit Melphalan (9 mg/m2) + Prednison (60 mg/m2) (MP, n=338) oder mit Bortezomib (1,3 mg/m2) + Melphalan + Prednison (VcMP, n=344) über ein Maximum von 18 Zyklen behandelt. Die durchschnittlich mediane Bortezomib-Dosis/Zyklus in den ersten 8 Zyklen betrug 8,3 mg/m2 und in den Zyklen 9–18; 4 mg/m2. Der Follow-up dauerte in Median 16 Monate.
Das mediane Alter der Patienten, lag bei 71 Jahren. Ein Drittel der Patienten hatten einen Karnofsky-Performance-Index ≤70 und 5% der Patienten hatten eine Kreatininclearance ≤30 ml/Min.
Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zur Progression (Time to Progression; TTP), Sekundäre Endpunkte waren unter anderem Gesamtansprechrate (Overall Response Rate; ORR), Progressionsfreies Überleben (Progression-free Survival; PFS) und Gesamtüberleben (Overall Survival; OS).
Im primären Endpunkt TTP fand sich ein signifikanter Vorteil für den VcMP-Arm im Vergleich zum MP-Arm, 631 vs. 456 Tage, HR 0,54 (0,417; 0,699); p <0,0001. Auch im progressionsfreien Überleben (PFS) fand sich ein signifikanter Unterschied mit 556 vs. 425 Tagen, HR 0,609 (0,486; 0,763); p=0,0001.
Zum Zeitpunkt der vorher festgelegten Zwischenanalyse war der primäre Endpunkt TTP erreicht und den Patienten in der MP-Studiengruppe wurde die Behandlung mit VcMP angeboten. Der mediane Follow-up lag bei 16,3 Monaten.
Eine finale Analyse des Überlebens wurde bei einem medianen Follow-up von 60,1 Monaten durchgeführt. Im VcMP-Arm wurde weiterhin ein statistisch signifikanter Überlebensvorteil (HR 0,695; p=0,00043) beobachtet. Das mediane Überleben im MP-Arm wurde auf 43,1 Monate und im VcMP-Arm auf 56,4 Monate geschätzt. Zum Zeitpunkt der Aktualisierung waren 51,2% der Patienten im VcMP-Arm verstorben vs. 62,4% der Patienten im MP-Arm.
Die vollständige Ansprechrate (Complete Response Rate) von 30% vs. 4% (Odds Ratio 11,2) und Gesamtansprechrate (Overall Response Rate) von 71% vs. 35% waren besser im VcMP-Arm. Das Ansprechen auf die VcMP-Therapie geschah nach 1,4 Monaten im VcMP-Arm und nach 4,2 Monaten im MP-Arm und war dauerhaft (median 19,9 Monate im VcMP-Arm, 13,1 Monate im MP-Arm).
In den Quality of Life Analysen zeigte sich kein Unterschied zwischen den beiden Behandlungen.
Patienten welche für eine Stammzelltransplantation in Frage kommen
Zwei offene, komparative Phase-III-Studien (MMY-3003, IFM-2005-01) schlossen 1'315 Patienten (Frauen und Männer bis zu 65 Jahren mit vorgängig unbehandeltem multiplem Myelom ein [Durie-Salmon-Stadium II oder III] und ECOG PS von 0 bis 3). Die Patienten erhielten entweder eine Bortezomib-enthaltende Induktionsbehandlung (n= 657) oder eine Induktionsbehandlung ohne Bortezomib (n=658).
Die mit Bortezomib behandelte Gruppe wies im Vergleich mit der Behandlungsgruppe ohne Bortezomib ein verbessertes PFS auf und hatte eine verbesserte Posttransplantations- und Postinduktions-Ansprechrate.
In der nachfolgenden Tabelle ist die Zusammenfassung der Wirksamkeitsdaten aus den Studien MMY-3003 und IFM-2005-01 dargestellt:

                              % Postinduktion       % Posttransplantatio  PFS (Median Monate)   % OS (bei 3 Jahre)
                                            n                                           
                      CR                    CR + nCR              ORRa                  CR                    CR + nCR              ORR                                         
HOVON (MMY-3003)
VcAD                  11*                   18*                   84*                   23*                   33*                   78*                   35,0*                 78
VAD                   3                     6                     61                    12                    20                    66                    28,1                  72
IFM-2005-01
VcD                   5*                    15*                   77*                   18*                   38*                   80                    36,1b                 81
VAD                   1                     6                     61                    10                    23                    74                    29,7                  77

CR = vollständiges Ansprechen (complete response), nCR= nahezu vollständiges Ansprechen (near complete response), ORR= Gesamtansprechrate (overall response rate); definiert als ≥ PR, OS= Gesamtüberleben (overall survival), PFS= Progressionsfreies Überleben (progression free survival), PR= partielles Ansprechen (partial response); VAD= Vincristin, Doxorubicin (Adriamycin), Dexamethason, VcAD= Bortezomib, Doxorubicin (Adriamycin), Dexamethason.
* (p <0,05);
a definiert als ≥ PR;
b (p=0,058).
Klinische Studien bei Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem multiplem Myelom
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bortezomib wurden in der empfohlenen Dosierung in einer offenen, randomisierten, vergleichenden, internationalen Phase-III-Studie untersucht; die Prüfung wurde an 669 Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem multiplem Myelom, die 1–3 vorherige Behandlungen durchlaufen hatten, durchgeführt. Insgesamt 663 Patienten erhielten entweder Bortezomib (n=331) oder hochdosiertes Dexamethason (n=332) und insgesamt 627 Patienten waren hinsichtlich des Ansprechens auswertbar.
In dieser Studie wurde Bortezomib 1,3 mg/m2 über maximal 39 Wochen als intravenöse Bolusinjektion verabreicht: Zunächst über 8 Zyklen à 21 Tage (Behandlung an Tag 1, 4, 8, 11, plus 10-tägige Therapiepause) gefolgt von 3 Zyklen à 35 Tage (Behandlung an Tag 1, 8, 15, 22, plus 13-tägige Therapiepause).
Der Altersmedian der mit Bortezomib behandelten Patienten lag bei 62 Jahren (Bereich: 33 bis 84 Jahre). 60% der Patienten hatten zwei oder mehr (median 2) vorhergehende Therapien erhalten (inklusive Steroide, alkylierende Substanzen, Anthracycline, Thalidomid und Stammzell-Transplantationen). Die Response Rate betrug bei Bortezomib 38% (CR 6%, PR 32%), bei Dexamethason 18% (CR 0,6%, PR 17%). Im Primärendpunkt "Zeit bis zur Progression" fand sich mit 189 vs. 106 Tagen ein signifikanter Vorteil (p <0,001) für Bortezomib, HR 0,55 (0,44; 0,69). Im Sekundärendpunkt "Überleben" fand sich ebenfalls ein signifikanter Vorteil für Bortezomib mit p=0,001.
Zusätzliche Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten von Bortezomib wurden in einer offenen, multizentrischen, einarmigen Phase-II-Studie ausgewertet; die Prüfung wurde an 202 Patienten mit rezidivierendem und refraktärem multiplem Myelom durchgeführt, die vorher mindestens 2 Behandlungen durchlaufen hatten und bei denen während der zuletzt durchgeführten Behandlung eine Krankheitsprogression beobachtet wurde. Der Altersmedian der Patienten lag bei 59 Jahren (Bereich: 34 bis 84 Jahre). Die Response-Rate betrug 28% (CR 2,7%, PR 25%), und die mediane Zeitdauer bis zur Response betrug 38 Tage. Die mediane Überlebensdauer betrug 17 Monate. Die mittlere Anzahl von verabreichten Behandlungszyklen betrug 6.
Patienten, die auf eine Bortezomib-Monotherapie nicht ausreichend ansprachen, konnten zusätzlich eine hochdosierte Dexamethason-Behandlung erhalten (oral 20 mg am Tag der Verabreichung von Bortezomib und 20 mg am Tag nach der Verabreichung, d.h. an Tag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12, insgesamt also 160 mg über 2 Wochen). Insgesamt wurden 74 auswertbare Patienten mit Dexamethason in Kombination mit Bortezomib unter diesem Schema behandelt und in der Response-Analyse berücksichtigt. 7% der Patienten zeigten unter der Kombinationstherapie eine partielle Response.
In einer offenen, multizentrischen, unkontrollierten Phase-II-Studie [M34103-053 (PINNACLE)] bei rezidivierendem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom wurden 155 Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung behandelt, welche mindestens eine vorherige Behandlung durchlaufen hatten. Bortezomib wurde in der empfohlenen Dosierung von 1,3 mg/m2 verabreicht. Die mediane Anzahl der verabreichten Zyklen in der Studie betrug 4 und 8 bei Patienten, die auf die Therapie ansprachen. Die Ansprechrate betrug 33% (CR 6%, PR 27%). Die Zeit bis zur Progression betrug 6,2 Monate.
Vorgängig unbehandeltes Mantelzell-Lymphom
Eine randomisierte offene Phase-III-Studie (LYM-3002) wurde an 487 erwachsenen Patienten mit vorgängig unbehandeltem Mantelzell-Lymphom (Stadium II, III oder IV) durchgeführt, um festzustellen, ob Bortezomib in Kombination mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (VcR-CAP) im Vergleich zur Kombination Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison (R-CHOP) eine Verbesserung im progressionsfreien Überleben (PFS) erzielt. In dieser klinischen Studie erfolgte eine unabhängige pathologische Bestätigung sowie radiologische Beurteilung des Ansprechens.
Die Patienten im VcR-CAP-Arm erhielten intravenös verabreichtes Bortezomib (1,3 mg/m2) an den Tagen 1, 4, 8 und 11 (Therapiepause Tage 12-21), Rituximab (375 mg/m2) an Tag 1, Cyclophosphamid (750 mg/m2) an Tag 1, Doxorubicin (50 mg/m2) an Tag 1 und Prednison (100 mg/m2) an den Tagen 1-5 des 21-tägigen Therapiezyklus. Patienten, bei welchen in Zyklus 6 erstmals ein Ansprechen festgestellt wurde, wurden zwei weitere Zyklen verabreicht.
Das mediane Patientenalter betrug 66 Jahre, 74% der Patienten waren männlich, 66% waren kaukasischer und 32% asiatischer Herkunft. Bei 69% der Patienten war das Knochenmarkaspirat und/oder die Knochenmarkbiopsie MCL-positiv, 35% der Patienten hatten einen internationalen prognostischen Index (IPI) von 3 (hoch-mittel) und 74% wiesen Krankheitsstadium IV auf. Die mediane Anzahl der verabreichten Zyklen in beiden Behandlungsarmen lag bei 6, wobei 17% der Patienten in der R-CHOP-Gruppe und 14% der Patienten in der VcR-CAP-Gruppe bis zu 2 zusätzliche Zyklen erhielten. Die Mehrheit der Patienten in beiden Gruppen erhielt 6 oder mehr Therapiezyklen (83% in der R-CHOP-Gruppe und 84% in der VcR-CAP-Gruppe).
In der VcR-CAP-Gruppe wurde eine Verbesserung des primären Endpunkts PFS von 59% (Hazard Ratio [HR] = 0,63; p <0,001) im Vergleich zur R-CHOP-Gruppe beobachtet (median = 24,7 Monate vs. median = 14,4 Monate).
Ein statistisch signifikanter Vorteil (p <0,001) zugunsten der VcR-CAP-Behandlungsgruppe gegenüber der R-CHOP-Gruppe wurde hinsichtlich TTP (median 30,5 vs. 16,1 Monate), TNT (median 44,5 vs. 24,8 Monate) und TFI (median 40,6 vs. 20,5 Monate) festgestellt. Die mediane Dauer des vollständigen Ansprechens war 42,1 Monate in der VcR-CAP-Gruppe im Vergleich zu 18 Monaten in der R-CHOP-Gruppe. Die Dauer des Gesamtansprechens war in der VcR-CAP-Gruppe 21,4 Monate länger (median 36,5 Monate vs. 15,1 Monate in der R-CHOP-Gruppe). Bei einer medianen Nachbeobachtung von 40 Monaten fiel das mediane OS (56,3 Monate in der R-CHOP-Gruppe und noch nicht erreicht in der VcR-CAP-Gruppe) zugunsten der VcR-CAP-Gruppe aus (geschätzte HR = 0,80; p = 0,173). Im Hinblick auf die Verlängerung des Gesamtüberlebens zeigte sich eine Tendenz zugunsten der VcR-CAP-Gruppe; die geschätzte 4-Jahres-Überlebensrate betrug in der R-CHOP-Gruppe 53,9% und in der VcR-CAP-Gruppe 64,4%.
Die finale Analyse des OS wurde bei einer medianen Nachbeobachtung von 82 Monaten durchgeführt. Das mediane OS in der VcR-CAP-Gruppe betrug 90,7 Monate, nahezu 3 Jahre länger als das OS in der R-CHOP-Gruppe mit 55,7 Monaten (HR = 0,66; p = 0,001).
Die Studie LYM-3002 zeigte, dass die Substitution von Vincristin mit Bortezomib zu zusätzlicher hämatologischer Toxizität (vor allem Thrombozytopenie und Neutropenie) und gastrointestinalen Nebenwirkungen führte. Die Neuropathie-Rate war geringer als aufgrund von vorgängigen Erfahrungen beim multiplen Myelom erwartet wurde. Hämatologische Toxizitäten und Infektionen waren unter den am häufigsten berichteten Nebenwirkungen mit VcR-CAP. Thrombozytopenie und Neutropenie waren zyklisch und vorübergehend und konnten mit supportiver Therapie und Dosisanpassungen kontrolliert werden. In der VcR-CAP-Gruppe traten mehr Grad 3 oder höhergradige und schwerwiegende Nebenwirkungen auf als in der R-CHOP-Gruppe. Behandlungsabbrüche und behandlungsbedingte Todesfälle waren selten und in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar.
In der Kombinationsstudie an Patienten mit vorgängig unbehandeltem Mantelzell-Lymphom lag die Inzidenz unerwünschter Thrombozytopenie-Ereignisse (≥ Grad 4) unter der Kombination von Bortezomib mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (VcR-CAP) bei 32% versus 2% im Rituximab-, Cyclophosphamid-, Doxorubicin-, Vincristin- und Prednison-Arm (R-CHOP-Arm). Die Inzidenz unerwünschter Blutungsereignisse (≥ Grad 3) lag im VcR-CAP-Arm bei 1,7% (4 Patienten) und im R-CHOP-Arm bei 1,2% (3 Patienten).
Todesfälle als Folge von Blutungsereignissen traten in keinem der beiden Arme auf. ZNS-Blutungsereignisse gab es im VcR-CAP-Arm keine; im R-CHOP-Arm kam es zu 1 Blutungsereignis. Thrombozytentransfusionen wurden bei 23% der Patienten im VcR-CAP-Arm und bei 3% der Patienten im R-CHOP-Arm vorgenommen.
Die Neutropenie-Inzidenz (≥ Grad 4) lag im VcR-CAP-Arm bei 70% und im R-CHOP-Arm bei 52%. Die Inzidenz febriler Neutropenien (≥ Grad 4) betrug im VcR-CAP-Arm 5% und im R-CHOP-Arm 6%. Unterstützung mit koloniestimulierenden Faktoren wurde im VcR-CAP-Arm bei einem Anteil von 78% geleistet und im R-CHOP-Arm bei 61%.
Vergleichsstudie i.v. vs s.c. Injektion
In einer offenen, randomisierten Nichtunterlegenheitsstudie der Phase III wurde die Wirksamkeit und Sicherheit der subkutanen Verabreichung (s.c.) von Bortezomib mit der intravenösen Verabreichung (i.v.) bei 222 Patienten mit rezidivierendem multiplem Myelom verglichen. Behandelt wurde mit Bortezomib Monotherapie i.v. oder s.c. 1,3 mg/m2.
Im primären Endpunkt der Studie Ansprechrate ergab sich Non-inferiority mit einer Gesamtansprechrate von 42% in beiden Armen nach 4 Therapiezyklen und 52% nach 8 Therapiezyklen. Bei Patienten, die nach 4 Therapiezyklen eine komplette Remission erreicht hatten, wurde die Behandlung beendet. Das progressionsfreie Überleben betrug 8,0 vs. 10,2 Monate. Das mediane Gesamtüberleben war nicht auswertbar. Die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug 11,8 Monate.

Pharmakokinetik

Absorption
Die absolute Bioverfügbarkeit der subkutanen Verabreichung wurde nicht untersucht. Die AUClast war nach wiederholten Dosen von 1,3 mg/m2 zwischen der s.c. und der i.v. Verabreichung vergleichbar. Die Cmax war allerdings nach der s.c. Verabreichung (20,4 ng/ml) niedriger als nach der i.v. Verabreichung (223 ng/ml).
Distribution
Die Plasmaproteinbindung von Bortezomib beträgt 83%. Das Verteilungsvolumen liegt zwischen 1659 und 3294 l. Bei Untersuchungen an Ratten und Affen wurde keine Penetration ins Gehirn gefunden.
Metabolismus
Bortezomib wird überwiegend metabolisiert unter Beteiligung von CYP 3A4, 2C19, 1A2 und 2C9. Über Bor-Abspaltung kommt es zur Bildung von zwei inaktiven Metaboliten, welche im weiteren hydroxyliert werden.
Elimination
Die Ausscheidung der Metaboliten erfolgt über die Niere und Galle. Dies ist beim Menschen nicht anteilsmässig untersucht. Nach einmaliger intravenöser Verabreichung nehmen die Plasmakonzentrationen von Bortezomib biphasisch ab.
Die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit von Bortezomib nach Mehrfachdosierung liegt zwischen 40–193 Stunden. Nach der ersten Dosis wird Bortezomib schneller eliminiert.
Die mittlere Clearance nach einer Einzeldosis wird auf 102–112 l/h geschätzt und liegt zwischen 15–32 l/h bei nachfolgenden Dosisgaben von 1,0 mg/m2 und 1,3 mg/m2.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörung
Die Auswirkung einer Lebererkrankung (Transaminaseerhöhung und Bilirubin) auf die pharmakokinetischen Parameter von i.v. Bortezomib wurde bei 51 Krebspatienten untersucht, welche mit Bortezomib Dosierungen von 0.5 bis 1.3 mg/m2 behandelt wurden. Im Vergleich mit Patienten mit normaler Leberfunktion ändert eine leichte Leberstörung die Dosis-normalisierte AUC von Bortezomib nicht. (Die Leberstörung ist definiert als leicht bei SGOT > ULN, Bilirubin 1,0–1,5 × ULN; mittelgradig bei SGOT beliebig, Bilirubin 1,5–3,0 × ULN; schwer bei SGOT beliebig, Bilirubin 3 × ULN). Bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberstörung wurde eine etwa 60%ige Erhöhung der Dosis-normalisierten AUC von Bortezomib beobachtet. Für Patienten mit mässiger oder schwerer Leberstörung wird eine geringere Anfangs-Dosis und enge Überwachung empfohlen.
Niereninsuffizienz
Die Bortezomib-Exposition war bei Patienten mit verschiedenen Schweregraden der Niereninsuffizienz und bei Dialysepatienten in allen Gruppen vergleichbar, allerdings sind aufgrund der hohen Variabilität der Bortezomib-Clearance und aufgrund der geringen Zahl untersuchter Patienten keine Dosisempfehlungen abzuleiten.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Bortezomib wurde nach zweimal wöchentlicher Gabe von Dosen zu 1,3 mg/m2 als intravenöser Bolus an 104 pädiatrische Patienten (2-16 Jahre alt) charakterisiert. Einer Analyse der Populationspharmakokinetik zufolge war die Körperoberflächen-normalisierte Clearance von Bortezomib bei pädiatrischen Patienten ähnlich wie bei Erwachsenen.
Zur Pharmakokinetik bei älteren Patienten liegen keine Untersuchungen vor.
Die Auswirkungen von Geschlecht und Ethnizität auf die Pharmakokinetik von Bortezomib wurden nicht untersucht.

Präklinische Daten

In multizyklischen allgemeinen Toxizitätsstudien, die an Ratten und Affen durchgeführt wurden, gehörten zu den Hauptzielorganen der Gastrointestinaltrakt (dies führte zu Erbrechen und/oder Diarrhö) sowie die hämatopoetischen und lymphatischen Gewebe (dies führte zu Zytopenien im peripheren Blut, Atrophie des lymphatischen Gewebes und Zellarmut des Knochenmarks). Weiterhin wurden periphere Neuropathien unter Beteiligung der sensorischen Nervenaxone (in Affen, Mäusen und Hunden) sowie leichte Veränderungen der Nieren gesehen. Alle diese Zielorgane zeigten nach Beendigung der Behandlung eine partielle bis vollständige Regeneration.
Pharmakologische Studien zur kardiovaskulären Sicherheit bei Affen und Hunden zeigen, dass intravenöse Dosen, die annähernd 2- bis 3-mal höher als die empfohlene klinische Dosis (auf mg/m2 Basis), in Zusammenhang mit einem Anstieg der Herzfrequenz, Abnahme der Kontraktilität, Hypotonie und Tod stehen. Die verminderte kardiale Kontraktilität und der Hypotonus sprachen auf die Akutintervention mit positiv inotropen und blutdrucksteigernden Substanzen an. Bei Studien an Hunden wurde ein leichter Anstieg im korrigierten QT-Intervall beobachtet.
Bortezomib zeigte genotoxisches Potential. Bortezomib war in den in vitro Chromosomenaberrations-Tests unter Verwendung von Eizellen des chinesischen Hamsters bei einer Dosis von nur 3,125 µg/ml positiv für klastogene Aktivität (strukturelle Chromosomenaberrationen). Bortezomib war im in vitro Mutagenitätstest (Ames-Test) und im in vivo Micronucleus-Test an Mäusen nicht positiv.
Studien zur Entwicklungstoxizität an Ratten und Kaninchen zeigten eine embryo-fötale Letalität bei maternal toxischen Dosen, aber keine direkte embryo-fötale Toxizität unterhalb der maternal toxischen Dosen. Fertilitäts-Studien wurden nicht durchgeführt, aber eine Evaluierung von reproduktivem Gewebe wurde im Rahmen der allgemeinen Toxizitätstests durchgeführt. In einer 6-monatigen Studie an Ratten wurden degenerative Wirkungen sowohl in den Testes als auch in den Ovarien beobachtet. Es ist daher wahrscheinlich, dass Bortezomib eine potentielle Wirkung auf die männliche oder die weibliche Fertilität haben könnte. Peri- und postnatale Entwicklungsstudien wurden nicht durchgeführt.
Studien zur Karzinogenität wurden nicht durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Intravenöse Anwendung
Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung in einer Konzentration von 1 mg/ml wurde für 3 Tage bei 20°C–25°C in der Originaldurchstechflasche und/oder einer Spritze belegt. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Lösung sofort nach der Zubereitung verwendet werden, soweit nicht durch die Methode des Öffnens / der Rekonstitution / der Verdünnung das Risiko einer mikrobiellen Kontamination ausgeschlossen ist. Wenn sie nicht unverzüglich eingesetzt wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung vor der Anwendung verantwortlich.
Subkutane Anwendung
Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung mit 2,5 mg/ml wurde für 8 Stunden bei 20°C–25°C in der Originaldurchstechflasche und/oder einer Spritze belegt. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Lösung sofort nach der Zubereitung verwendet werden, soweit nicht durch die Methode des Öffnens / der Rekonstitution / der Verdünnung das Risiko einer mikrobiellen Kontamination ausgeschlossen ist. Wird die gebrauchsfertige Lösung nicht sofort verwendet, liegen die Aufbewahrungszeit und -bedingungen in der Verantwortung des Anwenders.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30 °C lagern.
Nicht einfrieren.
Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Bei der Handhabung von Bortezomib Accord, der Zubereitung der Injektionslösung und der Entsorgung sind die Vorschriften für Zytostatika zu befolgen.
Bortezomib Accord ist nur zum einmaligen Gebrauch vorgesehen. Nicht benötigte Arzneimittel und Abfallmaterial sollten unter Beachtung der lokalen Vorschriften entsorgt werden.
Während der gesamten Handhabung von Bortezomib Accord ist strikt auf eine aseptische Technik zu achten, da das Präparat keine Konservierungsstoffe enthält.
Zubereitung der Injektionslösung
Bortezomib Accord 1,0 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung ist nur für die intravenöse Anwendung vorgesehen.
Bortezomib Accord 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung ist für die intravenöse oder subkutane Anwendung vorgesehen.
Da für jede Verabreichungsroute eine andere Konzentration der rekonstituierten Lösung erforderlich ist, ist bei der Berechnung des Injektionsvolumens Vorsicht geboten.
Der Inhalt der Durchstechflaschen sollte ausschliesslich mit physiologischer Natriumchloridlösung (0,9% NaCl) gemäss den folgenden Anweisungen in Abhängigkeit der Verabreichungsroute rekonstituiert werden.
Bei der intravenösen Verabreichung (i.v.) wird Bortezomib Accord (1 mg/ml) als Bolusinjektion während 3 bis 5 Sekunden über einen peripheren oder zentralen intravenösen Katheter verabreicht, gefolgt von einer Spülung mit 0,9% Natriumchloridlösung.
Bei der subkutanen Verabreichung (s.c.) wird Bortezomib Accord (2,5 mg/ml) in den Oberschenkel oder in die Bauchdecke injiziert. Die Injektionsstellen sollten abgewechselt werden und mindestens 2,5 cm von einer früheren Injektionsstelle entfernt sein. Es sollte nicht in entzündete oder indurierte Hautstellen injiziert werden. Bei Auftreten von Reaktionen an der Injektionsstelle sollte auf i.v. Injektionen umgestellt werden.
Zubereitung für intravenöse Verabreichung:
Mit Bortezomib Accord 1,0 mg
Jede Durchstechflasche Bortezomib Accord 1,0 mg muss mit 1 ml physiologischer Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) für die Injektion unter Verwendung einer geeigneten Spritze vorsichtig rekonstituiert werden, ohne dabei den Stopfen der Durchstechflasche zu entfernen. Das Pulver löst sich in weniger als 2 Minuten auf.
Nach der Rekonstitution enthält die 1 ml Lösung 1 mg Bortezomib. Die rekonstituierte Lösung ist klar und farblos mit einem finalen pH-Wert zwischen 4 und 7.
Mit Bortezomib Accord 3,5 mg
Jede Durchstechflasche Bortezomib Accord 3,5 mg muss mit 3,5 ml physiologischer Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) für die Injektion unter Verwendung einer geeigneten Spritze vorsichtig rekonstituiert werden, ohne dabei den Stopfen der Durchstechflasche zu entfernen. Das Pulver löst sich in weniger als 2 Minuten auf.
Nach der Rekonstitution enthält jeder ml der Lösung 1 mg Bortezomib. Die rekonstituierte Lösung ist klar und farblos mit einem finalen pH-Wert zwischen 4 und 7.
Zubereitung für subkutane Verabreichung
Jede Durchstechflasche Bortezomib Accord 3,5 mg sollte mit 1,4 ml physiologischer Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) für die Injektion unter Verwendung einer geeigneten Spritze vorsichtig rekonstituiert werden, ohne dabei den Stopfen der Durchstechflasche zu entfernen. Das Pulver löst sich in weniger als 2 Minuten auf.
Nach der Rekonstitution enthält jeder ml der Lösung 2,5 mg Bortezomib. Die rekonstituierte Lösung ist klar und farblos mit einem finalen pH-Wert zwischen 4 und 7.

                                      i.v.                   s.c.
Bortezomib Accord 1,0 mg          Bortezomib Accord      Bortezomib Accord
                                  3,5 mg                 3,5 mg
Volumen der hinzugefügten 0,9%    1,0 ml                 3,5 ml                 1,4 ml
NaCl                                                                            
Endkonzentration nach             1,0 mg/ml              1,0 mg/ml              2,5 mg/ml
Rekonstituierung (mg/ml)                                                        

Das rekonstituierte Produkt sollte eine klare und farblose Lösung ergeben. Parenterale Arzneimittelprodukte sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbung untersucht werden, wenn Lösung und Behälter dies ermöglichen. Falls eine Verfärbung oder Partikel beobachtet werden, sollte das rekonstituierte Produkt nicht verwendet werden.

Zulassungsinhaberin

Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.

Stand der Information

März 2026