Unerwünschte Wirkungen

Vedolizumab IV ist in drei placebokontrollierten Studien bei Patienten mit Colitis ulcerosa (GEMINI I) bzw. Morbus Crohn (GEMINI II und III) untersucht worden. In zwei kontrollierten Studien (GEMINI I und II) erhielten 620 Colitis ulcerosa bzw. 814 M. Crohn-Patienten je 300 mg Vedolizumab in Woche 0 und Woche 2 sowie danach beginnend mit Woche 6 alle acht oder alle vier Wochen für bis zu 52 Wochen, und 297 Patienten (149 Colitis ulcerosa Patienten bzw. 148 M. Crohn-Patienten) erhielten Placebo für bis zu 52 Wochen.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥5% und mit höherer Inzidenz als unter Placebo) unter Verwendung von Vedolizumab sind Infektionen (wie Nasopharyngitis, Infektionen der oberen Atemwege, Bronchitis, Influenza and Sinusitis), Kopfschmerzen, Übelkeit, Arthralgie, Husten, Müdigkeit und Fieber.
Bei Colitis ulcerosa Patienten wurden bei 80% der mit Entyvio behandelten Patienten und bei 77% der Patienten, die Placebo erhielten, unerwünschte Ereignisse beobachtet. Im Laufe der 52 Wochen traten bei 12% der mit Entyvio behandelten Patienten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auf, verglichen mit 11% der Patienten, die Placebo erhielten. In den Gruppen mit achtwöchigem und vierwöchigem Dosierungsintervall waren vergleichbare Raten unerwünschter Ereignisse zu verzeichnen. Der Anteil der Patienten, die die Behandlung wegen unerwünschten Ereignissen abbrachen, betrug unter Entyvio 6% und in der Placebogruppe 11%. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥5% und mit höherer Inzidenz als unter Placebo) bei Colitis ulcerosa Patienten waren Kopfschmerzen, Nasopharyngitis, Arthralgie, Infektionen der oberen Atemwege, Husten, Bauchschmerzen, Müdigkeit und Influenza.
Bei Patienten mit M. Crohn waren bei 87% der mit Entyvio behandelten Patienten und bei 80% der Patienten, die Placebo erhielten, unerwünschte Ereignisse beobachtet worden. Im Laufe der 52 Wochen traten bei 24% der mit Entyvio behandelten Patienten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auf, verglichen mit 16% der Patienten, die Placebo erhielten. In den Gruppen mit achtwöchigem und vierwöchigem Dosierungsintervall waren vergleichbare Raten unerwünschter Ereignisse zu verzeichnen. Der Anteil der Patienten, die die Behandlung wegen unerwünschter Ereignisse abbrachen, betrug unter Entyvio 11% und in der Placebogruppe 9%. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥5% und mit höherer Inzidenz als unter Placebo) bei Patienten mit M. Crohn waren Arthralgie, Fieber, Nasopharyngitis, Übelkeit, Müdigkeit, und Rückenschmerzen.
Alle Patienten (n = 1822; 704 Colitis ulcerosa Patienten und 1118 M. Crohn-Patienten), die zuvor in Vedolizumab-Studien der Phase II oder III aufgenommen worden waren, hatten die Möglichkeit, anschliessend an einer fortlaufenden Open-Label-Studie teilzunehmen, in der sie alle vier Wochen mit Entyvio 300 mg behandelt wurden.
Die Sicherheitsdaten wurden von 811 Patienten gepoolt, die subkutanes Vedolizumab in placebokontrollierten klinischen Studien zu Colitis ulcerosa bzw. Morbus Crohn erhielten sowie bei Patienten mit Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, die in die offene Extensionsstudie aufgenommen wurden (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit»). Bei Patienten, die subkutanes Vedolizumab erhielten, wurden keine klinisch relevanten Unterschiede im gesamten Sicherheitsprofil und Nebenwirkungen beobachtet, verglichen mit dem Sicherheitsprofil, das in klinischen Studien mit intravenösem Vedolizumab beobachtet wurde, mit Ausnahme von Injektionsstellenreaktionen bei subkutaner Verabreichung.
Die folgende Auflistung der unerwünschten Wirkungen basiert auf den Erfahrungen aus den klinischen Studien und nach Markteinführung, aufgelistet nach Organsystemen. Innerhalb der Systemorganklassen sind die unerwünschten Wirkungen nach ihrer Häufigkeit* in folgende Kategorien eingeteilt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100<1/10), gelegentlich (≥1/1000<1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000) und sehr selten (< 1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Nasopharyngitis (11%).
Häufig: Bronchitis, Gastroenteritis, Infektionen der oberen Atemwege, Influenza, Sinusitis, Pharyngitis.
Gelegentlich: Atemwegsinfektionen, Vulvovaginalkandidose, Mundsoor, Herpes zoster.
Sehr selten: Pneumonie.
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr selten: Anaphylaktische Reaktion, anaphylaktischer Schock.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (12%).
Häufig: Parästhesie.
Augenerkrankungen
Sehr selten: Verschwommenes Sehen.
Gefässerkrankungen
Häufig: Hypertonie.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Oropharyngeale Schmerzen, verstopfte Nase, Husten.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Analer Abszess, Analfissur, Übelkeit, Dyspepsie, Verstopfung, aufgeblähter Bauch, Blähungen, Hämorrhoiden.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Hautausschlag, Pruritus, Ekzem, Erythem, Nachtschweiss, Akne.
Gelegentlich: Follikulitis.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Arthralgie (12%).
Häufig: Muskelkrämpfe, Rückenschmerzen, Muskelschwäche, Müdigkeit, Schmerzen in den Extremitäten.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Fieber, Reaktionen an der Injektionsstelle#.
Gelegentlich: Reaktion an der Infusionsstelle (einschliesslich: Schmerzen und Reizungen an der Einstichstelle), Infusionsreaktionen, Schüttelfrost, Kältegefühl.
* Häufigkeit basiert auf den klinischen Daten zu Entyvio IV, ausser es ist anders angegeben.
# Nur bei subkutaner Anwendung.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Infektionen
In den kontrollierten Studien GEMINI I und II betrug die Infektionsrate 0.85 pro Patienten-Jahr bei den mit Entyvio IV behandelten Patienten und 0.70 pro Patienten-Jahr bei den Patienten, die Placebo erhielten. Bei den Infektionskrankheiten handelte es sich vorwiegend um Nasopharyngitis, Infektionen der oberen Atemwege, Sinusitis und Harnwegsinfektionen. Die meisten Patienten wurden nach dem Abklingen der Infektion mit Entyvio weiterbehandelt. Die Rate schwerwiegender Infektionen betrug 0.07 pro Patienten-Jahr bei den mit Entyvio behandelten Patienten und 0.06 pro Patienten-Jahr bei den Patienten, die Placebo erhielten. Es wurde keine signifikante Zunahme der Häufigkeit schwerwiegender Infektionen im Zeitverlauf festgestellt.
In kontrollierten und offenen Studien zu Entyvio IV bei Erwachsenen wurden Fälle von schwerwiegenden Infektionen gemeldet, darunter Tuberkulose, Sepsis (in einigen Fällen mit Todesfolge), Salmonellen-Sepsis, Listerien-Meningitis und Cytomegalievirus-Colitis.
In klinischen Studien mit subkutanem Vedolizumab lag die Infektionsrate bei den mit Vedolizumab behandelten Patienten bei 0.31 pro Patientenjahr. Die häufigsten Infektionen waren Nasopharyngitis, Infektionen der oberen Atemwege, Bronchitis und Influenza.
In klinischen Studien mit subkutanem Vedolizumab lag die Rate schwerer Infektionen bei 0.02 pro Patientenjahr bei den mit Vedolizumab behandelten Patienten.
Maligne Erkrankungen
In den Studien GEMINI I und II mit intravenösem Vedolizumab wurden maligne Erkrankungen (ohne Dysplasie und Basalzellkarzinom) bei 6 von 1434 (0.4%) der behandelten Patienten berichtet; dies schliesst Darmkrebs (n = 2), Übergangsepithelkarzinom (n = 1), Brustkrebs (n = 1), Appendixkarzinoid (n = 1) und Plattenepithelkarzinom (n = 1) mit ein. Maligne Erkrankungen wurden bei einem Patienten von 297 (0.3%) mit Placebo behandelten Patienten gemeldet (Plattenepithelkarzinom). Colondysplasien kamen bei vier Patienten vor.
In den VISIBLE 1 und 2 Studien mit subkutanem Vedolizumab wurden 1 Fall von Malignität festgestellt (Plattenepithelkarzinom der Haut bei 1 von 381 (0,6%) der Entyvio-behandelten Patienten).
Insgesamt war die Zahl der in klinischen Studien aufgetretenen malignen Erkrankungen gering, und die Daten zu langfristiger Exposition waren begrenzt. Langzeituntersuchungen zur Sicherheit dauern noch an.
Infusionsreaktionen
In den kontrollierten Studien GEMINI I und II traten bei 4% der mit Entyvio behandelten Patienten und 3% der Placebo-Patienten unerwünschte Ereignisse auf, die durch den Prüfarzt als Infusionsreaktionen eingestuft wurden(siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») und sich typischerweise in Form von Übelkeit, Kopfschmerzen, Pruritus, Schwindel, Müdigkeit, Fieber, Urtikaria und Erbrechen äusserten. Die Mehrheit der Infusionsreaktionen trat innerhalb der ersten zwei Stunden auf, war von geringer oder mittlerer Intensität und <1% führten zum Abbruch der Studienbehandlung.
Eine schwerwiegende Infusionsreaktion wurde bei einem Morbus-Crohn-Patienten während seiner zweiten Infusion beobachtet (mit den Symptomen Dyspnoe, Bronchospasmus, Urtikaria, Hautröte, Exanthem und Erhöhung des Blutdrucks und der Herzfrequenz); die Reaktion wurde erfolgreich beherrscht, indem die Infusion beendet und der Patient mit Antihistaminika und intravenösem Hydrokortison behandelt wurde. Bei Patienten, die in Woche 0 und 2 Entyvio und anschliessend Placebo erhielten, wurde bei Wiederaufnahme der Therapie keine erhöhte Infusionsreaktionsrate beobachtet.
Reaktionen an der injektionsstelle
Reaktionen an der Injektionsstelle (einschliesslich Schmerzen, Ödeme, Erytheme oder Juckreiz) wurden bei 5.1% der Patienten, die subkutanes Vedolizumab erhielten (gepoolte Sicherheitsanalyse), berichtet. Die Reaktionen an der Injektionsstelle waren leicht oder mässig intensiv und keine wurde als schwerwiegend eingestuft. Keine Nebenwirkung führte auf Grund von Vedolizumab zum Abbruch der Behandlung oder zu Änderungen des Dosierungsplans. Die Mehrheit der Reaktionen an der Injektionsstelle verschwanden innerhalb von 1-4 Tagen. Es gab keine Berichte über eine Anaphylaxie nach subkutaner Vedolizumabgabe.
Immunogenität
In den kontrollierten Studien GEMINI I und II zeigte Vedolizumab IV eine Immunogenitätsrate von 4% (56 der 1434 Patienten, die kontinuierlich mit Vedolizumab behandelt wurden, waren während der Behandlung einmal positiv für anti-Vedolizumab-Antikörper). 9 dieser 56 Patienten waren persistent positiv (anti-Vedolizumab-Antikörper bei zwei oder mehr Studienterminen), und 33 Patienten entwickelten neutralisierende anti-Vedolizumab-Antikörper.
Die Häufigkeit, mit der Antikörper gegen Vedolizumab nach der letzten Dosis der Studienmedikation (18 Wochen und somit etwa fünf Halbwertszeiten nach der letzten Dosis) bei den Teilnehmern von GEMINI I und II nachgewiesen wurden, betrug etwa 10%.
In den kontrollierten Studien VISIBLE 1 und VISIBLE 2 mit subkutanem Vedolizumab bei Patienten mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn, die 52 Wochen lang kontinuierlich behandelt wurden, betrug die Immunogenitätsrate 3,4% (13 von 381). Von den 13 Patienten, die positiv auf Anti-Vedolizumab-Antikörper getestet wurden, waren 7 Patienten anhaltend positiv und 7 entwickelten neutralisierende Antikörper gegen Vedolizumab.
In klinischen Studien fanden sich Hinweise, dass AVA-positive Patienten seltener eine klinische Remission oder Mukosaheilung erreichten, und bei AVA-positiven Patienten wurden häufiger gastrointestinale unerwünschte Wirkungen (wie Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Bauchschmerzen oder Erbrechen) beobachtet. Insgesamt waren aber die Anzahl der AVA-positiven Patienten zu gering, um davon eine offensichtliche Korrelation der Entwicklung von Anti-Vedolizumab-Antikörpern mit Wirksamkeit und Sicherheit nach intravenöser oder subkutaner Verabreichung von Vedolizumab zu schliessen.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.