Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
C10AX15
Wirkungsmechanismus
Bempedoinsäure ist ein Inhibitor der Adenosintriphosphat-Citrat-Lyase (ACL), der mittels Hemmung der Cholesterinsynthese in der Leber die Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C)-Spiegel senkt. ACL ist ein der 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A(HMG-CoA)-Reduktase vorgeschaltetes Enzym bei der Cholesterinbiosynthese. Bempedoinsäure muss durch Coenzym A (CoA) aktiviert und mit Hilfe der Very long-chain acyl-CoA synthetase 1 (ACSVL1) zu ETC-1002-CoA umgewandelt werden. ACSVL1 wird hauptsächlich in der Leber exprimiert, nicht aber in der Skelettmuskulatur. Die Hemmung der ACL durch ETC-1002-CoA führt zu einer erniedrigten Cholesterinsynthese in der Leber und senkt durch die Hochregulation der LDL-Rezeptoren die LDL-C-Spiegel im Blut. Darüber hinaus wird durch die Hemmung der ACL durch ETC-1002-CoA gleichzeitig auch die Fettsäurebiosynthese in der Leber supprimiert.
Pharmakodynamik
Die Verabreichung von Bempedoinsäure alleine oder in Kombination mit anderen lipidmodifizierenden Arzneimitteln senkt bei Patienten mit Hypercholesterinämie die Werte für LDL-C, Non-High-Density-Lipoprotein-Cholesterin (Non HDL-C), Apolipoprotein B (Apo B), Gesamtcholesterin (GC) und das hochsensitive C-reaktive Protein (hsCRP).
Da bei Patienten mit Diabetes ein erhöhtes Risiko für atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankungen besteht, wurden in die klinischen Studien zu Nilemdo auch Patienten mit Diabetes mellitus aufgenommen. In der Untergruppe der Diabetes-Patienten wurden niedrigere HbA1c-Werte beobachtet als unter Placebo (durchschnittlich 0,2 %). Bei Patienten ohne Diabetes wurde bei den HbA1c-Werten kein Unterschied zwischen Nilemdo und Placebo beobachtet, und die Hypoglykämieraten zeigten ebenfalls keine Unterschiede.
Kardiale Elektrophysiologie
Bei einer Dosis von 240 mg (das 1,3-Fache der zugelassenen empfohlenen Dosis) führt Bempedoinsäure nicht zu einer klinisch bedeutsamen Verlängerung des QT-Intervalls.
Klinische Wirksamkeit
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei primärer Hypercholesterinämie und gemischter Dyslipidämie
Die Wirksamkeit von Nilemdo wurde in vier multizentrischen, randomisierten, doppelblinden placebokontrollierten Phase-3-Studien zu primärer Hyperlipidämie an 3'623 erwachsenen Patienten mit Hypercholesterinämie oder gemischter Dyslipidämie untersucht, wobei 2'425 Patienten zu Bempedoinsäure randomisiert wurden.Alle Patienten erhielten Nilemdo in einer Dosis von 180 mg oder Placebo oral einmal täglich. In zwei Studien erhielten die Patienten lipidmodifizierende Hintergrundtherapien, die aus einer maximal verträglichen Statin-Dosis mit oder ohne andere lipidmodifizierende Therapien bestanden. Es wurden zwei Studien an Patienten mit dokumentierter Statinunverträglichkeit durchgeführt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in allen Phase-3-Studien war die mittlere prozentuale Reduzierung des LDL-C in Woche 12 gegenüber dem Studienbeginn im Vergleich zu Placebo.
In beiden Studien wurden die maximalen LDL-C-senkenden Wirkungen bereits in Woche 4 beobachtet, und die Wirksamkeit wurde über den Verlauf der Studien aufrechterhalten. Diese Ergebnisse waren in beiden Studien bei allen untersuchten Untergruppen einschliesslich Alter, Geschlecht, ethnische Herkunft, geographische Region, Vorgeschichte von Diabetes, LDL-C-Ausgangswerte, Body Mass Index (BMI), HeFH-Status und Hintergrundtherapie vergleichbar.
Kombinationstherapie mit Statinen
Studie 1002-047) war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte 52wöchige Phase-3-Studie zur primären Hyperlipidämie bei Patienten mit atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung (ASCVD) und/oder heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH). Die Wirksamkeit von Nilemdo wurde in Woche 12 beurteilt. Die Studie umfasste 779 Patienten, die im Verhältnis 2:1 auf eine Therapie mit Nilemdo (n = 522) oder Placebo (n = 257) zusätzlich zur maximalen verträglichen Dosis einer lipidsenkenden Therapie randomisiert wurden. Maximale verträgliche Dosis einer lipidsenkenden Therapie war definiert als maximale verträgliche Dosis eines Statins (einschliesslich Statinbehandlungen mit anderer als täglicher Dosierung und keiner bis sehr niedriger Dosierung) allein oder in Kombination mit anderen lipidsenkenden Therapien. Patienten, die Simvastatin 40 mg pro Tag oder mehr erhielten, waren von der Studie ausgeschlossen.
Insgesamt betrug das mittlere Alter bei Studienbeginn 64 Jahre (Bereich: 28 bis 91 Jahre); 51 % waren ≥65 Jahre alt, 36 % waren Frauen, 94 % waren Weisse, 5 % waren Schwarze und 1 % waren Asiaten. Der mittlere LDL-C-Ausgangswert betrug 3,1 mmol/l (120,4 mg/dl) und der mediane hsCRP-Ausgangswert lag bei 1,7 mg/l. Zum Zeitpunkt der Randomisierung erhielten 91 % der Patienten eine Statintherapie und 53 % der Patienten erhielten eine hochintensive Statintherapie. Die Differenz zwischen Nilemdo und Placebo bei der mittleren prozentualen Veränderung der LDL-C-Werte von Studienbeginn bis Woche 12 betrug -17 % (95-%-KI: -21 %, -14 %; p < 0,001).
Studie 1002-040) war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte 52wöchige Phase-3-Studie zur primären Hyperlipidämie zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von Bempedoinsäure bei Patienten mit ASCVD und/oder HeFH. Die Wirksamkeit von Nilemdo wurde in Woche 12 beurteilt. Die Studie umfasste 2230 Patienten, die im Verhältnis 2:1 auf eine Behandlung mit Nilemdo (n = 1488) oder Placebo (n = 742) zusätzlich zur maximalen verträglichen Dosis einer lipidsenkenden Therapie randomisiert wurden. Maximale verträgliche Dosis einer lipidsenkenden Therapie war definiert als maximale verträgliche Dosis eines Statins (einschliesslich Statinbehandlungen mit anderer als täglicher Dosierung und sehr niedriger Dosierung) allein oder in Kombination mit anderen lipidsenkenden Therapien. Patienten, die Simvastatin 40 mg pro Tag oder mehr bzw. PCSK9-Hemmer erhielten, waren von der Studie ausgeschlossen.
Insgesamt betrug das mittlere Alter zum Studienbeginn 66 Jahre (Bereich: 24 bis 88 Jahre); 61 % waren ≥65 Jahre alt, 27 % waren Frauen, 96 % waren Weisse, 3 % waren Schwarze und 1 % waren Asiaten. Der mittlere LDL-C-Ausgangswert betrug 2,7 mmol/l (103,2 mg/dl) und der mediane hsCRP-Ausgangswert lag bei 1,5 mg/l. Zum Zeitpunkt der Randomisierung erhielten alle Patienten eine Statintherapie und 50 % der Patienten erhielten eine hochintensive Statintherapie. Die Differenz zwischen Nilemdo und Placebo bei der mittleren prozentualen Veränderung der LDL-C-Werte von Studienbeginn bis Woche 12 betrug -18 % (95-%-KI: -20 %, -16 %; p < 0,001). In der Nilemdo-Gruppe erreichte ein signifikant höherer Anteil der Patienten in Woche 12 einen LDL-C-Wert von < 1,81 mmol/l (< 70 mg/dl) als in der Placebo-Gruppe (32 % bzw. 9 %; p < 0,001).
Patienten mit Statin-Intoleranz
Die Studie 1002-048) war eine 12-wöchige multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie zu primärer Hyperlipidämie zur Untersuchung der Wirksamkeit von Nilemdo gegenüber Placebo bei der Reduzierung des LDL-C-Werts bei zusätzlicher Gabe zu Ezetimib bei Patienten mit erhöhtem LDL-C-Wert, die eine Statin-Intoleranz in der Anamnese aufwiesen und nicht mehr als die geringste zugelassene Anfangsdosis eines Statins vertrugen. Die Studie untersuchte 269 Patienten, die im Verhältnis 2:1 randomisiert wurden, um 12 Wochen lang entweder Bempedoinsäure (n = 181) oder Placebo (n = 88) als Zusatztherapie zu Ezetimib 10 mg täglich zu erhalten.
Insgesamt betrug das mittlere Alter bei Studienbeginn 64 Jahre (Bereich: 30 bis 86 Jahre), 55 % waren ≥65 Jahre alt, 61 % waren Frauen, 89 % waren Weisse, 8 % waren Schwarze, 2 % waren Asiaten und 1 % waren Sonstige. Der mittlere LDL-C-Wert bei Baseline betrug 3,3 mmol/l (127,6 mg/dl). Zum Zeitpunkt der Randomisierung erhielten 33 % der Patienten unter Bempedoinsäure gegenüber 28 % der Patienten unter Placebo eine Statin-Therapie bei maximal den geringsten zugelassenen Dosen. Bempedoinsäure führte verglichen mit Placebo zu einer signifikanten Reduzierung des LDL-C-Werts von Studienbeginn bis Woche 12 (p < 0,001). Bempedoinsäure führte ausserdem zu einer signifikanten Reduzierung von Non-HDL-C, Apo B und TC.
Die Studie 1002-046) war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, 24-wöchige Phase-3-Studie zu primärer Hyperlipidämie zur Untersuchung der Wirksamkeit von Nilemdo im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit erhöhtem LDL-C, die eine Statinunverträglichkeit hatten oder zwei oder mehr Statine, von denen eines bei der niedrigsten Dosis gegeben wurde, nicht vertrugen. Patienten, die eine Dosis vertrugen, die geringer war als die zugelassene Anfangsdosis eines Statins, durften während der Studie weiterhin diese Dosis erhalten. Die Wirksamkeit von Bempedoinsäure wurde in Woche 12 untersucht. Die Studie umfasste 345 Patienten, die im Verhältnis 2:1 randomisiert wurden, um 24 Wochen lang entweder Bempedoinsäure (n = 234) oder Placebo (n = 111) zu erhalten. Zum Zeitpunkt der Randomisierung erhielten 8 % der Patienten unter Bempedoinsäure im Vergleich zu 10 % der Patienten unter Placebo eine Statintherapie bei einer geringeren als der niedrigsten zugelassenen Dosis, und 36 % Patienten unter Bempedoinsäure im Vergleich zu 30 % der Patienten unter Placebo erhielten andere lipidmodifizierende Therapien ohne Statine.
Insgesamt betrug das mittlere Alter zum Studienbeginn 65 Jahre (Bereich: 26 bis 88 Jahre); 58 % waren ≥65 Jahre alt, 56 % waren Frauen, 89 % waren Weisse, 8 % waren Schwarze, 2 % waren Asiaten und 1 % waren Sonstige. Der mittlere LDL-C-Wert zum Studienbeginn betrug 4,1 mmol/l (157,6 mg/dl).
Bempedoinsäure reduzierte im Vergleich zu Placebo das LDL-C von Studienbeginn bis Woche 12 signifikant (p < 0,001). Bempedoinsäure führte ausserdem zu einer signifikanten Reduzierung von Non-HDL-C, Apo B und TC.
Behandlung ohne lipidmodifizierende Therapien
In der Studie 1002-046) erhielten 133 Patienten in der Bempedoinsäure-Gruppe und 67 Patienten in der Placebo-Gruppe keine lipidsenkenden Hintergrundtherapien. Bempedoinsäure führte in dieser Untergruppe von Studienbeginn bis Woche 12 im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Reduzierung des LDL-C-Werts. Der Unterschied zwischen Bempedoinsäure und Placebo bei der mittleren prozentualen Veränderung des LDL-C vom Studienbeginn bis Woche 12 betrug -22,1 % (KI: -26,8 %, -17,4 %; p < 0,001).
In allen vier Studien wurden die maximalen LDL-C-senkenden Wirkungen bereits in Woche 4 beobachtet, und die Wirksamkeit wurde während der gesamten Studien aufrechterhalten. Diese Ergebnisse waren in jeder Studie über alle untersuchten Untergruppen hinweg konsistent, einschliesslich im Hinblick auf Alter, Geschlecht, Rasse, ethnische Herkunft, Diabetes in der Anamnese, LDL-C-Wert zum Studienbeginn, Body-Mass-Index (BMI), HeFH-Status und Hintergrundtherapien.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei der Prävention kardiovaskulärer Ereignisse
Studie 1002-043 war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, ereignisgesteuerte Studie bei 13'970 erwachsenen Patienten mit nachgewiesener atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung (CVD) (70 %) oder hohem Risiko für eine atherosklerotische CVD (30 %). Die Patienten mit nachgewiesener CVD hatten eine dokumentierte koronare Herzkrankheit, symptomatische periphere arterielle Verschlusskrankheit und/oder zerebrovaskuläre atherosklerotische Erkrankung in der Vorgeschichte. Die Patienten ohne nachgewiesene CVD wurden als Personen mit hohem Risiko für eine CVD betrachtet, wenn sie mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllten: (1) Diabetes mellitus (Typ 1 oder Typ 2) bei Frauen über 65 Jahren oder Männern über 60 Jahren, oder (2) ein Reynolds-Risiko-Score > 30 % oder ein SCORE-Risiko-Score > 7,5 % über 10 Jahre oder 3) ein koronarer Calcium-Score > 400 Agatston-Einheiten zu einem beliebigen Zeitpunkt in der Vergangenheit. Die Patienten erhielten im Verhältnis 1:1 randomisiert entweder Nilemdo 180 mg/Tag (n = 6'992) oder Placebo (n = 6'978) allein oder zusätzlich zu anderen lipidsenkenden Hintergrundtherapien, die sehr niedrige Dosen von Statinen beinhalten konnten. Insgesamt wurden über 95 % der Patienten bis zum Studienende oder Tod nachbeobachtet, und weniger als 1 % gingen der Nachbeobachtung verloren (Lost-to-Follow-up). Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug 3,4 Jahre.
Zu Studienbeginn betrug das mittlere Alter 65,5 Jahre, und 48 % der Teilnehmer waren Frauen, 91% waren Weisse. Ausgewählte weitere Ausgangsmerkmale waren Hypertonie (85 %), Diabetes mellitus (46 %), Prädiabetes mellitus (42 %), aktueller Tabakkonsum (22 %), eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 (21 %) und ein mittlerer Body-Mass-Index von 29,9 kg/m2. Der mittlere LDL-C-Ausgangswert betrug 3,6 mmol/l (139 mg/dl). Zu Studienbeginn erhielten 41 % der Patienten mindestens eine lipidmodifizierende Therapie ein, darunter Ezetimib (12 %) und sehr niedrige Dosen von Statinen (23 %).
Nilemdo reduzierte das Risiko für den primären kombinierten Endpunkt Schwere unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE-4), bestehend aus kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt, nicht-tödlichem Schlaganfall oder koronarer Revaskularisation, signifikant um 13 % verglichen mit Placebo (HR: 0,87; 95%-KI: 0,79, 0,96; p = 0,0037). Zusätzlich wurde das Risiko für den wichtigsten sekundären kombinierten Endpunkt MACE-3 (kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt oder nicht-tödlicher Schlaganfall) im Vergleich zu Placebo signifikant um 15 % reduziert (HR: 0,85; 95%-KI: 0,76, 0,96; p = 0,0058). Das Ergebnis für den primären kombinierten Endpunkt war im Allgemeinen über die vordefinierten Subgruppen hinweg konsistent (Alter bei Aufnahme in die Studie, Rasse, ethnische Abstammung, Geschlecht, LDL-C-Kategorie, Statin-Anwendung, Ezetimib-Anwendung und Diabetes). Die Wirkung von Nilemdo auf die einzelnen Komponenten des primären Endpunkts waren unter anderem eine Reduktion des Risikos für einen nicht-tödlichen Myokardinfarkt von 27 % und eine Reduktion des Risikos für eine koronare Revaskularisation von 19 % verglichen mit Placebo. Es bestand kein statistisch signifikanter Unterschied bei der Reduktion von nicht-tödlichen Schlaganfällen und des kardiovaskulären Sterberisikos verglichen mit Placebo.
Darüber hinaus betrug die Differenz zwischen Nilemdo und Placebo bei der mittleren prozentualen Veränderung der LDL-C-Werte von Studienbeginn bis Monat 6 -20 % (95%-KI: -21 %, -19 %).
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
Swissmedic hat für Nilemdo eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 4 bis weniger als 18 Jahren in der Behandlung erhöhter Cholesterinwerte gewährt (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).