Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L04AC10
Wirkungsmechanismus
Secukinumab ist ein vollständig humaner IgG1-Antikörper der selektiv an das proinflammatorische Zytokin Interleukin-17A (IL-17A) bindet und es neutralisiert. Secukinumab wirkt gezielt auf IL-17A und hemmt dessen Interaktion mit dem IL-17-Rezeptor, der auf verschiedenen Zelltypen einschliesslich Keratinozyten exprimiert wird. Als Folge hemmt Secukinumab die Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen, Chemokinen und gewebeschädigenden Mediatoren und reduziert die IL-17A-vermittelte Beteiligung an autoimmunen und entzündlichen Erkrankungen. Klinisch relevante Secukinumab-Spiegel erreichen die Haut und reduzieren lokale Entzündungsmarker. Als eine direkte Folge reduziert die Behandlung mit Secukinumab Erythem, Verhärtung (Induration) und Schuppung (Desquamation) in den Läsionen der Plaque-Psoriasis. Bei Patienten mit Plaque-Psoriasis ist die IL-17A Produktion in den von Läsionen betroffenen Hautbereichen gegenüber Hautbereichen ohne Läsionen stark hochreguliert. Weiterhin wurden IL-17-bildende Zellen in der Gelenkflüssigkeit von Patienten mit Psoriasis-Arthritis häufiger festgestellt. Zudem waren die IL-17-bildenden Zellen bei Patienten mit axialer Spondyloarthritis auch im subchondralen Knochenmark der Facettengelenke deutlich erhöht. IL-17A ist in Läsionen bei Hidradenitis suppurativa im Vergleich zu Psoriasis Patienten und gesunden Kontrollpersonen deutlich hochreguliert und es wurden signifikant erhöhte IL-17A-Serumspiegel bei betroffenen Patienten festgestellt. Eine erhöhte Anzahl IL-17A produzierender Lymphozyten wurde auch bei Patienten mit nicht-röntgenologischer axialer Spondyloarthritis festgestellt.
IL-17A fördert zudem die Entzündungsreaktion im Gewebe, die Infiltration mit Neutrophilen, die Knochen- und Gewebszerstörung sowie das Gewebe-Remodeling einschliesslich Angiogenese und Fibrose.
Pharmakodynamik
In einer Studie mit Secukinumab waren die Spiegel der infiltrierenden Neutrophilen und verschiedene mit Neutrophilen assoziierte Marker, die in von Läsionen betroffenen Hautbereichen von Patienten mit Plaque-Psoriasis erhöht sind, nach ein- bis zweiwöchiger Behandlung signifikant reduziert.
Es wurde gezeigt, dass Secukinumab (innerhalb einer Behandlungszeit von ein bis zwei Wochen) den Spiegel des C-reaktiven Proteins senkt; das C-reaktive Protein ist ein Entzündungsmarker bei Psoriasis-Arthritis und axialer Spondylitis.
Klinische Wirksamkeit
Psoriasis
Erwachsene Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cosentyx wurde in vier randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien über 1 Jahr bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, die auf eine Phototherapie oder systemische Therapie nicht angesprochen haben oder eine solche nicht tolerierten, beurteilt [ERASURE, FIXTURE, FEATURE, JUNCTURE]. Wirksamkeit und Sicherheit von 150 mg und 300 mg Cosentyx wurden im Vergleich zu Placebo oder Etanercept beurteilt. Zudem wurde in einer Studie ein kontinuierliches Behandlungsregime im Vergleich zu einem Regime mit Therapieunterbruch in Woche 12 und einer Wiederaufnahme der Therapie "ondemand" bei klinischer Verschlechterung beurteilt [SCULPTURE]. In diesen Studien wurde jede 300 mg Dosis in Form von zwei subkutanen Injektionen zu 150 mg verabreicht.
Um eine unverzerrte Beurteilung der Wirksamkeit von Secukinumab in der Psoriasis Behandlung zu erhalten, war die gleichzeitige Anwendung einer systemischen oder topischen Psoriasismedikation oder Phototherapie während der Studien nicht erlaubt.
Von den 2'403 in die placebokontrollierten Studien eingeschlossenen Patienten waren 79% nicht biologisch vorbehandelt; 45% wiesen ein Therapieversagen unter einer nicht-biologischen Behandlung, 8% ein Therapieversagen unter einer biologischen Behandlung, 6% ein Therapieversagen unter einer anti-TNF-Behandlung und 2% ein Therapieversagen unter einer anti-p40 (anti-IL-12/IL-23)-Behandlung auf. Die Krankheitsmerkmale bei Baseline waren über alle Behandlungsgruppen hinweg im Allgemeinen vergleichbar: Der Medianwert des Psoriasis-Area-Severity-Index-Score (PASI) bei Baseline betrug 19 bis 20, der IGA-mod-2011-Score zum Baseline-Zeitpunkt lag zwischen "mittelschwer" (62%) und "schwer" (38%), der Medianwert der Body-Surface-Area (BSA) war bei Baseline ≥27 und der Medianwert des Dermatology-Life-Quality-Index-Score (DLQI) betrug 10 bis 12. Ungefähr 15 bis 25% der Patienten in den Phase-III-Studien wiesen bei Studienbeginn eine psoriatische Arthritis (PsA) auf.
In der Psoriasis-Studie 1 (ERASURE) wurden 738 Patienten beurteilt. Die Patienten, die einer Behandlung mit Cosentyx randomisiert zugeordnet wurden, erhielten Dosen zu 150 mg oder 300 mg in den Wochen 0, 1, 2, 3 und 4, gefolgt von derselben Dosis jeden Monat. Die Patienten, die einer Behandlung mit Placebo randomisiert zugeordnet wurden und in Woche 12 Non-Responder waren, wechselten anschliessend zu einer Behandlung mit Cosentyx (150 oder 300 mg) in den Wochen 12, 13, 14 und 15, gefolgt von derselben Dosis jeden Monat beginnend in Woche 16.
In der Psoriasis-Studie 2 (FIXTURE) wurden 1'306 Patienten beurteilt und neben der Placebo-Gruppe wurde ein Arm mit Etanercept als aktiver Komparator geführt. Die Behandlung mit Cosentyx und Placebo entsprach der Studie 1. Die Patienten, die einer Behandlung mit Etanercept randomisiert zugeordnet wurden, erhielten Dosen zu 50 mg zweimal wöchentlich während 12 Wochen, gefolgt von 50 mg jede Woche.
In der Psoriasis-Studie 3 (FEATURE) und Studie 4 (JUNCTURE) wurden 177 mit einer Fertigspritze bzw. 182 mittels Fertigpen behandelte Patienten nach 12-wöchiger Behandlung zur Beurteilung der Sicherheit, Verträglichkeit und Praktikabilität der Selbstverabreichung von Cosentyx mittels Fertigspritze mit einem Placebo verglichen. Die Behandlung mit Cosentyx und Placebo entsprach der Studie 1. In der Psoriasis-Studie 5 (SCULPTURE) wurden 966 Patienten beurteilt. Alle Patienten erhielten 150 mg oder 300 mg Cosentyx in den Wochen 0, 1, 2, 3, 4, 8 und 12 und wurden dann entweder einer Behandlung mit einem Erhaltungsregime mit kontinuierlicher Verabreichung derselben Dosis jeden Monat oder nach Therapieunterbruch einem Regime mit Wiederaufnahme der Therapie "on demand" bei klinischer Verschlechterung randomisiert zugeordnet. Die Patienten mit Therapieunterbruch und Wiederaufnahme "on demand" waren hinsichtlich der Aufrechterhaltung des Ansprechens den Patienten unter einem fixen monatlichen Erhaltungsregime unterlegen.
Die primären Endpunkte in den placebo- und aktiv kontrollierten Studien waren der Anteil der Patienten, die ein PASI-75-Ansprechen und ein "Investigator's Global Assessment (IGA)" -mod-2011-Ansprechen in den Kategorien "frei von" oder "nahezu frei von" im Vergleich zu Placebo in Woche 12 erreichten (siehe Tabelle 2 und Tabelle 3). Die maximale Ansprechrate wurde in Woche 16 erreicht, und die 300-mg-Dosis war über alle Studien hinweg überlegen.
Tabelle 2: Zusammenfassung des klinischen PASI-50/75/90/100-Ansprechens & IGA