Pharmakokinetik

Nach Inhalation der Kombination aus Formoterol, Glycopyrronium und Budesonid wurde für jeden Wirkstoff eine ähnliche Pharmakokinetik beobachtet wie bei separater Anwendung der Einzelwirkstoffe.
Wirkung eines Spacers (Inhalierhilfe)
Wenn gesunde Probanden dieses Arzneimittel mit dem Spacer Aerochamber Plus Flow-Vu anwendeten, erhöhte sich die systemische Gesamtexposition gegenüber Budesonid und Glycopyrronium (gemessen mittels AUC0t) um 33 % bzw. 55 %, während die Exposition gegenüber Formoterol unverändert blieb. Bei Patienten mit guter Inhalationstechnik wurde die Exposition durch Verwendung eines Spacers nicht erhöht.
Absorption
Budesonid
Nach Inhalation dieses Arzneimittels durch COPD-Patienten wurde die Cmax von Budesonid innerhalb von 20 bis 40 Minuten erreicht. Der Steady State wird nach ungefähr einem Tag nach wiederholter Anwendung dieses Arzneimittels erreicht und das Ausmass der Exposition ist ungefähr 1,3mal höher als nach der ersten Dosis.
Glycopyrronium
Nach Inhalation dieses Arzneimittels durch COPD-Patienten wurde die Cmax von Glycopyrronium nach 6 Minuten erreicht. Der Steady State wird nach ungefähr 3 Tagen nach wiederholter Anwendung dieses Arzneimittels erreicht und das Ausmass der Exposition ist ungefähr 1,8mal höher als nach der ersten Dosis.
Formoterol
Nach Inhalation dieses Arzneimittels durch COPD-Patienten wurde die Cmax von Formoterol innerhalb von 40 bis 60 Minuten erreicht. Der Steady State wird nach ungefähr 2 Tagen nach wiederholter Anwendung dieses Arzneimittels erreicht und das Ausmass der Exposition ist ungefähr 1,4-mal höher als nach der ersten Dosis.
Distribution
Budesonid
Das geschätzte Verteilungsvolumen im Steady State für Budesonid beträgt gemäss einer populationspharmakokinetischen Analyse 1'200 l. Die Plasmaproteinbindung beträgt für Budesonid etwa 90 %.
Glycopyrronium
Das geschätzte Verteilungsvolumen im Steady State für Glycopyrronium beträgt gemäss einer populationspharmakokinetischen Analyse 5'500 l. Im Konzentrationsbereich von 2-500 nmol/l lag die Plasmaproteinbindung von Glycopyrronium zwischen 43 % und 54 %.
Formoterol
Das geschätzte Verteilungsvolumen im Steady State für Formoterol beträgt gemäss einer populationspharmakokinetischen Analyse 2'400 l. Im Konzentrationsbereich von 10-500 nmol/l lag die Plasmaproteinbindung von Formoterol zwischen 46 % und 58 %.
Metabolismus
Budesonid
Budesonid wird in sehr hohem Masse (ca. 90 %) bei der ersten Leberpassage zu Metaboliten mit niedrigerer Glukokortikoid-Aktivität metabolisiert. Die Glukokortikoid-Aktivität der Hauptmetaboliten 6-β-Hydroxybudesonid und 16-α-Hydroxyprednisolon beträgt weniger als 1 % der Budesonid-Aktivität.
Glycopyrronium
Basierend auf der Literatur und den Ergebnissen einer In-vitro-Studie an humanen Hepatozyten spielt die Metabolisierung bei der Gesamtelimination von Glycopyrronium eine untergeordnete Rolle. CYP2D6 erwies sich als das vorherrschende Enzym für die Metabolisierung von Glycopyrronium.
Formoterol
Formoterol wird hauptsächlich durch direkte Glukuronidierung sowie O-Demethylierung und nachfolgende Konjugation zu inaktiven Metaboliten metabolisiert. Sekundäre Stoffwechselwege sind die Deformylierung und Sulfatkonjugation. CYP2D6 und CYP2C wurden als vorrangig für die O-Demethylierung verantwortlich identifiziert.
Elimination
Budesonid
Budesonid wird hauptsächlich über das Enzym CYP3A4 metabolisiert. Die Metaboliten von Budesonid werden unverändert oder in konjugierter Form über den Urin ausgeschieden. Im Urin wurden lediglich geringfügige Mengen unveränderten Budesonids nachgewiesen. Die effektive terminale Plasmahalbwertszeit von Budesonid beträgt gemäss einer populationspharmakokinetischen Analyse 5 Stunden.
Glycopyrronium
Nach intravenöser Gabe einer 0,2-mg-Dosis radioaktiv markierten Glycopyrroniums wurden 85 % der Dosis 48 Stunden nach der Gabe im Urin nachgewiesen. Ein Teil der radioaktiven Dosis wurde auch in der Gallenflüssigkeit nachgewiesen. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Glycopyrronium betrug gemäss einer populationspharmakokinetischen Analyse 15 Stunden.
Formoterol
Die Ausscheidung von Formoterol wurde an sechs gesunden Teilnehmern untersucht, die radioaktiv markiertes Formoterol gleichzeitig peroral und intravenös erhielten. In dieser Studie wurden 62 % des radioaktiv markierten Formoterols über den Urin und 24 % über die Fäzes ausgeschieden. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Formoterol betrug gemäss einer populationspharmakokinetischen Analyse 10 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Alter, Geschlecht, Ethnie und Gewicht
Auf Grundlage der Auswirkungen von Alter, Geschlecht und Gewicht auf die pharmakokinetischen Parameter von Budesonid, Glycopyrronium und Formoterol ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es gab für alle Wirkstoffe keine grösseren Unterschiede der gesamten systemischen Exposition (AUC) zwischen gesunden japanischen, chinesischen und westlichen Probanden. Für andere ethnische Gruppen sind nur unzureichende pharmakokinetische Daten vorhanden.
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurden keine pharmakokinetischen Studien mit diesem Arzneimittel durchgeführt. Da Budesonid und Formoterol jedoch primär über die Leber ausgeschieden werden, kann bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung von einer erhöhten Exposition ausgegangen werden. Glycopyrronium wird primär über die Nieren aus dem systemischen Kreislauf ausgeschieden, daher ist nicht zu erwarten, dass eine Leberfunktionsstörung die systemische Exposition beeinflusst.
Nierenfunktionsstörungen
Es wurden keine Studien zur Bewertung der Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Budesonid, Glycopyrronium und Formoterol durchgeführt.
Die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Exposition gegenüber Budesonid, Glycopyrronium und Formoterol über einen Zeitraum von bis zu 24 Wochen wurden in einer populationspharmakokinetischen Analyse untersucht. Die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) variierte von 31-192 ml/min, was dem Bereich einer moderaten bis nicht vorliegenden Nierenfunktionsstörung entsprach. Eine Simulation der systemischen Exposition (AUC0–12) gegenüber Glycopyrronium zeigte bei Teilnehmern mit COPD und moderater Nierenfunktionsstörung (eGFR von 45 ml/min) eine Erhöhung von 68 % für Glycopyrronium im Vergleich zu Teilnehmern mit COPD und normaler Nierenfunktion (eGFR > 90 ml/min). Die Nierenfunktion hatte keinen Einfluss auf die Exposition von Budesonid oder Formoterol. COPD-Patienten mit sowohl niedrigem Körpergewicht als auch moderater bis schwerer Nierenfunktionsstörung haben möglicherweise eine etwa doppelt so hohe systemische Exposition gegenüber Glycopyrronium.