Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
A07EA06
Wirkungsmechanismus
Die beabsichtigte Wirkung von Kinpeygo besteht in der Suppression der B-Schleimhautzellen, die sich in den Peyer-Plaques im Ileum befinden, wo die Mehrzahl der Galaktose-defizienten IgA1-Antikörper (Gd-IgA1) produziert wird. Von der Hemmung ihrer Proliferation und Differenzierung zu Plasmazellen wird erwartet, dass dadurch das Auftreten von Gd-IgA1-Antikörpern und folglich die Bildung von Immunkomplexen im systemischen Kreislauf vermindert wird, wodurch die nachgelagerten Wirkungen der Ablagerung von Gd-IgA1-haltigen Immunkomplexen im glomerulären Mesangium, die sich als Glomerulonephritis und Verlust der Nierenfunktion manifestieren, verhindert werden.
Pharmakodynamik
Kinpeygo ist eine orale Hartkapsel mit modifizierter Freisetzung von Budesonid, die eine verzögerte Kapselauflösung mit einer verlängerten Freisetzung des Wirkstoffs Budesonid im Ileum kombiniert. Da die Freisetzung von Budesonid auf das Ileum gelenkt wird, wo die Peyer-Plaques in hoher Dichte angesiedelt sind, ist eine lokale pharmakologische Wirkung zu erwarten.
Klinische Wirksamkeit
Primäre IgA-Nephropathie
Die Wirksamkeit von Kinpeygo wurde in der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie NefIgArd an erwachsenen Patienten mit primärer, durch Biopsie nachgewiesener IgAN mit anhaltender Proteinurie (Urin-Protein-Kreatinin-Verhältnis (UPCR) ≥0,8 g/g oder Proteinurie ≥1 g/24 h in zwei aufeinanderfolgenden Messungen im Zeitraum von ≥2 Wochen) und einer eGFR von 35−90 ml/min/1,73 m² untersucht, die eine optimierte Dosis (maximal zulässige Dosis oder maximal verträgliche Dosis) einer Renin-Angiotensin-System (RAS)-Hemmer-Therapie als Standardbehandlung erhielten. Ausgeschlossen von der Studienteilnahme waren Patienten mit ungenügend eingestelltem Diabetes mellitus Typ 1 oder 2 (HbA1c >8%), einer sekundären IgAN oder einer non-IgAN-Glomerulonephritis, nicht optimal eingestelltem Blutdruck (≥140/90 mmHg) oder nach Nierentransplantation.
Die Studie untersuchte die Wirkung von Kinpeygo auf die Abnahme der Nierenfunktion auf der Grundlage der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) und die Verringerung der Proteinurie auf der Grundlage des UPCR.
Die NefIgArd-Studie, die insgesamt 364 Patienten im vollständigen Analyseset umfasste, bestand aus zwei Teilen.
Part A umfasste eine Screening-Periode, gefolgt von einer 9-monatigen verblindeten Behandlungsperiode, in der 364 geeignete Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert wurden, um entweder Kinpeygo 16 mg/Tag (182 Patienten) oder Placebo (182 Patienten) zu erhalten, gefolgt von einer 3-monatigen Nachbeobachtungsphase einschliesslich einer 2-wöchigen Ausschleichphase. Die Randomisierung wurde nach Baseline-Proteinurie (<2 g/24 Stunden oder ≥2 g/24 Stunden), Baseline-eGFR (<60 ml/min/1,73 m² oder ≥60 ml/min/1,73 m²) und geografischer Region (Europa, Nordamerika, Südamerika oder Asien-Pazifik) stratifiziert.
Part B umfasste eine zusätzliche, doppelblinde 12-monatige Nachbeobachtungsphase ohne Behandlung, was zu einer Gesamtdauer von 24 Monaten für die NefIgArd-Studie führte. Die Patienten mussten während der gesamten Studiendauer (Part A und Part B) eine stabile Dosis der RAS-Hemmer-Therapie beibehalten.
Als primärer Endpunkt der Studie diente der zeitgewichtete Durchschnitt der eGFR über 2 Jahre, dargestellt als Fläche unter der Kurve (AUC) und berechnet als zeitgewichteter Durchschnitt. Der erste sekundäre Wirksamkeitsendpunkt war definiert als kombinierter Endpunkt aus der Zeit bis zu einer bestätigten 30%igen Reduktion der eGFR vom Ausgangswert oder einem bestätigten Nierenversagen.
Die mittlere Veränderung der eGFR gegenüber dem Ausgangswert über zwei Jahre hinweg (ml/min/1,73m2) lag in der Kinpeygo behandelten Gruppe bei -2.47 (95%-KI: -3,88 bis 1,02) gegenüber -7.52 (95%-KI: -8,83 bis -6,18) in der mit Placebo behandelten Gruppe. Damit entsprach der Therapieeffekt von Kinpeygo einer mittleren Differenz der eGFR über zwei Jahre von 5,05 ml/min/1,73m2 (95%-KI: 3,24 bis 7,38, p<0,0001) gegenüber Placebo.
Die Zeit bis zu einer bestätigten 30 %igen Verringerung der eGFR oder einem bestätigten Nierenversagen war bei Patienten, die Kinpeygo erhielten, im Vergleich zu denen, die Placebo erhielten, signifikant verzögert (HR 0,45; 95%-KI 0,26 bis 0,75, p=0,0014).
Klinische Wirksamkeit der erneuten Behandlung (Nef-301 OLE)
Primäre IgA-Nephropathie
Die Wirksamkeit einer erneuten Behandlung mit Kinpeygo wurde in einer offenen Verlängerungsstudie (OLE) bei Patienten untersucht, die die zulassungsrelevante Phase-3-Studie entweder mit Kinpeygo oder mit Placebo abgeschlossen hatten und weiterhin mit einer stabilen Dosis eines RAS-Hemmers (Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer und/oder Angiotensin-II-Typ-I-Rezeptorblocker) behandelt wurden. Patienten, die zuvor in der Phase-3-Studie Kinpeygo erhalten hatten, erhielten eine erneute Behandlung, während Patienten, die zuvor Placebo erhalten hatten, Kinpeygo als Erstbehandlung erhielten. Insgesamt wurden 119 Patienten in die Studie aufgenommen (von denen 62,2 % zuvor Placebo erhalten hatten und zum ersten Mal mit Kinpeygo behandelt wurden) und erhielten über einen Zeitraum von 9 Monaten 16 mg Kinpeygo pro Tag, mit der Möglichkeit einer Reduzierung auf 8 mg pro Tag, falls klinisch relevante und ursächlich zusammenhängende unerwünschte Wirkungen auftraten.
Für die Aufnahme in die Nef-301-OLE-Studie mussten die Patienten eine Proteinurie aufweisen, die anhand von zwei aufeinanderfolgenden, im Abstand von mindestens 2 Wochen durchgeführten Messungen mit einem Wert von ≥1 g/Tag (≥1000 mg/Tag) oder einem UPCR von ≥0,8 g/g (≥90 mg/mmol) nachgewiesen wurde. Die Patienten mussten ausserdem eine eGFR von ≥30 ml/min pro 1,73 m² gemäss der CKD-EPI-Formel (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) aufweisen.
Die abschliessende Analyse der offenen Verlängerungsstudie zeigte nach 9-monatiger Behandlung mit Kinpeygo einen ähnlichen Behandlungsnutzen bei beiden primären Endpunkten (eGFR und UPCR), unabhängig davon, ob die Patienten in der vorangegangenen Phase-3-Studie Kinpeygo oder Placebo erhalten hatten. Nach 9 Monaten betrug die absolute Veränderung der eGFR gegenüber dem Ausgangswert -1,28 ml/min/1,73 m² (95 % KI -3,20 bis 0,72) bei Patienten, die zuvor mit Kinpeygo 16 mg behandelt worden waren, und -1,53 ml/min/1,73 m² (95 % KI -3,07 bis 0,05) bei Patienten, die zuvor Placebo erhalten hatten. Nach 9-monatiger Behandlung mit Kinpeygo 16 mg/Tag war der UPCR gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten, die zuvor mit Kinpeygo 16 mg behandelt worden waren, um 33,3 % (95 % KI -44,4 bis -19,9) und bei Patienten, die zuvor Placebo erhalten hatten, um 31,0 % (95 % KI -40,2 bis -20,2) gesunken.
Pädiatrie
Kinpeygo wurde bei Kindern und Jugendlichen mit IgAN nicht untersucht.