PharmakokinetikDie Pharmakokinetik von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor ist bei gesunden erwachsenen Probanden und CF-Patienten vergleichbar. Die pharmakokinetischen Parameter von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor bei CF-Patienten ab 12 Jahren sind in Tabelle 17 gezeigt.
Tabelle 17: Pharmakokinetische
Parameter der Komponenten von
Trikafta
Elexacaftor Tezacaftor Ivacaftor
Allgemeine Angaben
AUC (SD), μg-h/mla 162 (47,5)b 89,3 (23,2)b 11,7 (4,01)c
Cmax, (SD), μg/mla 9,2 (2,1) 7,7 (1,7) 1,2 (0,3)
Zeit bis zum Steady State, Tage Innerhalb von 7 Innerhalb von 8 Innerhalb von 3-5
Tagen Tagen Tagen
Akkumulationsverhältnis 2,2 2,07 2,4
Absorption
Absolute Bioverfügbarkeit 80 % Nicht bestimmt Nicht bestimmt
Mediane Tmax (Bereich), Stunden 6 (4 bis 12) 3 (2 bis 4) 4 (3 bis 6)
Einfluss von Nahrung AUC erhöht sich auf Keine klinisch Exposition erhöht
das 1,9- bis 2,5-Fac signifikante Wirkung sich auf das 2,5-
he (mässig fetthalti bis 4-Fache
ge Mahlzeit)
Distribution
Mittleres (SD) scheinbares 53,7 (17,7) 82,0 (22,3) 293 (89,8)
Verteilungsvolumen, ld
Proteinbindunge > 99 % ungefähr 99 % ungefähr 99 %
Elimination
Mittlere (SD) effektive 27,4 (9,31) 25,1 (4,93) 15,0 (3,92)
Halbwertszeit, Stundenf
Mittlere (SD) scheinbare 1,18 (0,29) 0,79 (0,10) 10,2 (3,13)
Clearance, l/Stunden
Metabolismus
Primärer Stoffwechselweg CYP3A4/5 CYP3A4/5 CYP3A4/5
Aktive Metabolite M23-ELX M1-TEZ M1-IVA
Wirkstärke der Metabolite im Vergleichbar Vergleichbar Etwa 1/6 der Mutters
Vergleich zur Muttersubstanz ubstanz
Ausscheidungg
Primärer Ausscheidungsweg • Fäzes: 87,3 % • Fäzes: 72 % • Fäzes: 87,8 % •
(vorwiegend als (unverändert oder Urin: 6,6 %
Metabolite) • Urin: als M2-TEZ) • Urin:
0,23 % 14 % (0,79 % unverän
dert)
a Ausgehend von Elexacaftor 200
mg und Tezacaftor 100 mg einmal
täglich/Ivacaftor 150 mg alle 12
Stunden im Steady State bei
Patienten mit CF ab 12 Jahren. b
AUC0-24h. c AUC0-12h. d
Elexacaftor, Tezacaftor und
Ivacaftor gehen nicht vorrangig
in rote Blutkörperchen des
Menschen über. e Elexacaftor und
Tezacaftor binden sich vorwiegend
an Albumin. Ivacaftor bindet sich
vorwiegend an Albumin, alpha
1-saures Glycoprotein und an
humanes Gamma-Globulin. f Die
mittleren (SD) terminalen
Halbwertszeiten von Elexacaftor,
Tezacaftor und Ivacaftor betragen
etwa 24,7 (4,87) Stunden, 60,3
(15,7) Stunden bzw. 13,1 (2,98)
Stunden. g Nach radioaktiven
Dosen.
Absorption
Siehe Tabelle 17 "Pharmakokinetische Parameter der Komponenten von Trikafta" .
Distribution
Siehe Tabelle 17 "Pharmakokinetische Parameter der Komponenten von Trikafta" .
Metabolismus
Siehe Tabelle 17 "Pharmakokinetische Parameter der Komponenten von Trikafta" .
Elimination
Siehe Tabelle 17 "Pharmakokinetische Parameter der Komponenten von Trikafta" .
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Elexacaftor allein oder in Kombination mit Tezacaftor und Ivacaftor wurde nicht bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse C, Score 10-15) untersucht. Nach mehreren Dosen von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor über 10 Tage zeigten Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B, Score 7 bis 9) eine um 25 % höhere AUC und eine um 12 % höhere Cmax für Elexacaftor, eine um 73 % höhere AUC und eine um 70 % höhere Cmax für M23-Elexacaftor, eine um 36 % höhere AUC und eine um 24 % höhere Cmax für die Kombination Elexacaftor und M23-Elexacaftor, eine um 20 % höhere AUC, aber eine vergleichbare Cmax für Tezacaftor sowie eine um 50 % höhere AUC und eine um 10 % höhere Cmax für Ivacaftor im Vergleich zu gesunden Probanden mit vergleichbaren demographischen Merkmalen (siehe" Dosierung/Anwendung" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
Tezacaftor und Ivacaftor
Nach wiederholter Gabe von Tezacaftor und Ivacaftor über 10 Tage zeigten Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion eine Zunahme der AUC von Tezacaftor um ca. 36 % und eine Zunahme der Cmax von Tezacaftor um 10 % sowie eine Zunahme der AUC von Ivacaftor auf das 1,5-Fache, aber eine vergleichbare Cmax von Ivacaftor, im Vergleich zu gesunden Probanden mit merkmalsgleichen demographischen Daten.
Ivacaftor
In einer Studie mit Ivacaftor allein zeigten Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion eine vergleichbare Cmax von Ivacaftor, aber eine um das etwa 2,0-Fache höhere AUC0-∞ von Ivacaftor im Vergleich zu gesunden Probanden mit merkmalsgleichen demographischen Daten.
Nierenfunktionsstörungen
Elexacaftor allein oder in Kombination mit Tezacaftor und Ivacaftor wurde bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR weniger als 30 ml/min/1,73 m2) oder bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz nicht untersucht.
In humanpharmakokinetischen Studien mit Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor wurde eine minimale Elimination von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor mit dem Urin festgestellt (lediglich 0,23 %, 13,7 % [davon 0,79 % als unveränderte Muttersubstanz] resp. 6,6 % der Gesamtradioaktivität).
Auf der Grundlage einer populationspharmakokinetischen (PK) Analyse wurde festgestellt, dass die Bioverfügbarkeit von Elexacaftor bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (N=75; eGFR 60 bis weniger als 90 ml/min/1,73 m2) mit der von Patienten mit normaler Nierenfunktion (N=341; eGFR 90 ml/min/1,73 m2 oder mehr) vergleichbar war.
In einer populationspharmakokinetischen Analyse zeigten Daten von 817 Patienten, die in klinischen Studien der Phase 2 oder 3 mit Tezacaftor allein oder in Kombination mit Ivacaftor behandelt wurden, dass eine leicht eingeschränkte Nierenfunktion (N=172; eGFR 60 bis weniger als 90 ml/min/1,73 m2) und eine mässig eingeschränkte Nierenfunktion (N=8; eGFR 30 bis weniger als 60 ml/min/1,73 m2) keinen bedeutsamen Einfluss auf die Clearance von Tezacaftor haben (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
Geschlecht
Auf der Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde festgestellt, dass die Bioverfügbarkeit von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor bei Männern und Frauen vergleichbar ist.
Pädiatrische Patienten im Alter von 2 Jahren bis unter 18 Jahren
Die Bioverfügbarkeit von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor, und die Bioverfügbarkeit der Metaboliten M1-Tezacaftor und M23-Elexacaftor, die in den Phase-3-Studien mithilfe populationspharmakokinetischer Analysen festgestellt wurde, ist in Tabelle 18 nach Altersgruppen und angewendeter Dosis aufgeführt. Die Bioverfügbarkeit von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor bei Patienten im Alter von 6 bis unter 18 Jahren liegt in dem bei Patienten ab 18 Jahren beobachteten Bereich.
Tabelle 18. Mittlere
(SD) AUC0-24h,ss
von Elexacaftor,
Tezacaftor und
Ivacaftor nach
Altersgruppe
Alters-/ Gewichtsgru Dosis Elexacaftor AUC0-24h M23-Elexacaftor Tezacaftor AUC0-24h, M1-Tezacaftor Ivacaftor AUC0-12h,s
ppe ,ss (μg-h/ml) AUC0-24h,ss (μg-h/ml ss (μg-h/ml) AUC0-24h,ss (μg-h/ml s (μg-h/ml)
) )
Patienten im Alter Elexacaftor 80 mg 128 (24,8) 56,5 (29,4) 87,3 (17,3) 194 (24,8) 11,9 (3,86)
von 2 bis < 6 tgl./Tezacaftor 40
Jahren, < 14 kg mg tgl./Ivacaftor
(N=16) 60 mg morgens und
Ivacaftor 59,5 mg
abends
Patienten im Alter Elexacaftor 100 mg 138 (47,0) 59,0 (32,7) 90,2 (27,9) 197 (43,2) 13,0 (6,11)
von 2 bis < 6 tgl./Tezacaftor 50
Jahren, ≥14 kg mg tgl./Ivacaftor
(N=59) 75 mg alle 12 Std.
Patienten im Alter Elexacaftor 100 mg 116 (39,4) 45,4 (25,2) 67,0 (22,3) 153 (36,5) 9,78 (4,50)
von 6 Jahren bis 1 × tgl./ Tezacaftor
<12 Jahren, <30 kg 50 mg 1 × tgl./Ivac
(N=36) aftor 75 mg alle 12
Std.
Patienten im Alter Elexacaftor 200 mg 195 (59,4) 104 (52) 103 (23,7) 220 (37,5) 17,5 (4,97)
von 6 Jahren bis 1 × tgl./ Tezacaftor
<12 Jahren, ≥30 kg 100 mg 1 × tgl./
(N=30) Ivacaftor 150 mg
alle 12 Std.
Jugendliche Patiente Elexacaftor 200 mg 147 (36,8) 58,5 (25,6) 88,8 (21,8) 148 (333) 10,6 (3,35)
n im Alter von 12 1 × tgl./ Tezacaftor
bis < 18 Jahren 100 mg 1 × tgl./
(N=72) Ivacaftor 150 mg
alle 12 Std.
Erwachsene Patienten Elexacaftor 200 mg 168 (49,9) 64,6 (28,9) 89,5 (23,7) 128 (33,7) 12,1 (4,17)
im Alter von ≥18 1 × tgl./ Tezacaftor
Jahren (N=179) 100 mg 1 × tgl./
Ivacaftor 150 mg
alle 12 Std.
SD: Standardabweichu
ng; AUCss: Fläche
unter der Konzentrat
ions-Zeit-Kurve im
Steady State.
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