PharmakokinetikAbsorption
Siehe "Elimination" .
Distribution
Siehe "Elimination" .
Metabolismus
Siehe "Elimination" .
Elimination
Die Pharmakokinetik (PK) von ALTUVOCT wurde in den Phase-III-Studien XTEND-1 und XTEND-Kids untersucht. An den Studien nahmen 159 Erwachsene und Jugendliche bzw. 74 Kinder im Alter von < 12 Jahren teil, die wöchentlich intravenöse Injektionen von 50 I.E./kg erhielten. Bei den Kindern im Alter von < 12 Jahren standen von 37 Patienten PK-Profile von ALTUVOCT nach einer Einzeldosis zur Verfügung.
Efanesoctocog alfa besitzt eine 3- bis 4-fach verlängerte Halbwertszeit im Vergleich zu Faktor-VIII-Präparaten mit Standardhalbwertzeit und eine ca. 2,5 bis 3-fach längere Halbwertszeit im Vergleich zu Faktor-VIII-Präparaten mit verlängerter Halbwertszeit.
Die PK-Parameter nach einer Einzeldosis ALTUVOCT sind in Tabelle 6 aufgeführt. Die PK-Parameter basierten auf der Faktor-VIII-Aktivität im Plasma, die mit dem aPTT-basierten einstufigen Gerinnungstest bestimmt wurde. Nach einer Einzeldosis von 50 I.E./kg zeigte ALTUVOCT in allen Alterskohorten eine hohe und anhaltende Faktor-VIII-Aktivität mit verlängerter Halbwertszeit. In den pädiatrischen Kohorten gab es einen Trend zu steigenden AUC-Werten und einer abnehmenden Clearance mit zunehmendem Alter. Das PK-Profil im Steady-State (Woche 26) war vergleichbar mit dem PK-Profil nach der ersten Dosis.
Tabelle 6: Pharmakokinetische Parameter nach einer Einzeldosis ALTUVOCT nach Alter (einstufiger Gerinnungstest)
PK-Parameter Mittelw Pädiatrische Studie Studie mit Erwachsen
ert (SD) en und Jugendlichen
1 bis < 6 Jahre N = 6 bis < 12 Jahre N 12 bis < 18 Jahre N Erwachsene N = 134
18 = 18 = 25
AUC0-tau, I.E.*h/dl 6800 (1120)b 7190 (1450) 8350 (1550) 9850 (2010)a
t1/2z, h 38,0 (3,72) 42,4 (3,70) 44,6 (4,99) 48,2 (9,31)
CL, ml/h/kg 0,742 (0,121) 0,681 (0,139) 0,582 (0,115) 0,493 (0,121)a
Vss, ml/kg 36,6 (5,59) 38,1 (6,80) 34,9 (7,38) 31,0 (7,32)a
MRT, h 49,6 (5,45) 56,3 (5,10) 60,0 (5,54) 63,9 (10,2)a
Cmax, I.E./dl 143 (57,8) 113 (22,7) 118 (24,9) 133 (33,8)
Inkrementelle 2, 81 (1,1) 2,24 (0,437) 2,34 (0,490) 2,64 (0,665)
Recovery,I.E. x
h/dl je I.E./kg
a Berechnung auf Grundlage von 128 Profilen.
b N=17
AUC0-tau = Fläche unter der Aktivitäts-/Zeit-Kurve über das Dosierungsintervall hinweg, CL = Clearance, MRT = mittlere Verweildauer (Mean Residence Time), SD = Standardabweichung (Standard Deviation), t1/2z = terminale Halbwertszeit, Vss = Distributionsvolumen im Steady-State, Cmax = maximale Aktivität.
ALTUVOCT führte bei einmal wöchentlicher Prophylaxe bei Erwachsenen im Steady-State zu einer normalen bis nahezu normalen (> 40 I.E./dl) Faktor-VIII-Aktivität für eine mittlere (SD) Dauer von 4,1 (0,7) Tagen. Die Faktor-VIII-Aktivität über 10 I.E./dl wurde bei 83,5 % der Erwachsenen und Jugendlichen während der gesamten Studie beibehalten. Bei Kindern < 12 Jahren führte wöchentlich verabreichtes ALTUVOCT im Steady-State zu einer normalen bis nahezu normalen (> 40 I.E./dl) Faktor-VIII-Aktivität für 2 bis 3 Tage und zu einer Faktor-VIII-Aktivität > 10 I.E./dl für circa 6 bis 7 Tage (siehe Tabelle 7).
Tabelle 7: Pharmakokinetische Parameter von ALTUVOCT im Steady-State nach Alter(einstufiger Gerinnungstest)
PK-Parameter Mittelw Pädiatrische Studiea Studie mit Erwachsen
ert (SD) en und Jugendlichena
1 bis < 6 Jahre 6 bis < 12 Jahre 12 bis < 18 Jahre Erwachsene
N = 37 N = 36 N = 24 N = 125
Spitzenspiegel, 136 (48,9) (N=35) 131 (36,1) (N=35) 124 (31,2) 150 (35,0) (N=124)
I.E./dl
IR, kg*I.E./dl pro 2,22 (0,83) (N=35) 2,10 (0,73) (N=35) 2,25 (0,61) (N=22) 2,64 (0,61)(N=120)
I.E.
Zeit bis 40 I.E./dl, 68,0 (10,5)b 80,6 (12,3)b 81,5 (12,1)c 98,1 (20,1)c
h
Zeit bis 20 I.E./dl, 109 (14,0)b 127 (14,5)b 130 (15,7)c 150 (27,7)c
h
Zeit bis 10 I.E./dl, 150 (18,2) 173 (17,1)b 179 (20,2)c 201 (35,7)c
h
Talspiegel, I.E./dl 10,9 (19,7) (N=36) 16,5 (23,7) 9,23 (4,77) (N=22) 18,0 (16,6) (N=123)
a Steady-State-Spitzenspiegel, -Talspiegel und -IR wurden anhand der verfügbaren Messungen in Woche 52 / Termin am Studienende mit Entnahme von PK-Proben berechnet.
b Die Zeit bis zur Faktor-VIII-Aktivität (entsprechend der Zeitdauer, in der die Faktor-VIII-Aktivität oberhalb des angegebenen Wertes liegt) wurde anhand eines populationspharmakokinetischen Modells für pädiatrische Patienten vorhergesagt.
c Die Zeit bis zur Faktor-VIII-Aktivität (entsprechend der Zeitdauer, in der die Faktor-VIII-Aktivität oberhalb des angegebenen Wertes liegt) wurde anhand eines populationspharmakokinetischen Modells für erwachsene Patienten vorhergesagt.
Spitzenspiegel = 15 Minuten nach der Dosis im Steady-State, IR = inkrementelle Recovery, Talspiegel = Faktor-VIII-Aktivität vor der Dosis im Steady-State, SD = Standardabweichung.
Besondere Bevölkerungsgruppen
Die folgenden Faktoren haben keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Pharmakokinetik von ALTUVOCT: Alter (1,4 bis 72 Jahre), Geschlecht, Ethnie (Weiss, Asiatisch), vWF-Antigen-Aktivität (40 bis 339 I.E./dl), Hämatokritwert (28 % bis 57 %), Blutgruppe, HCV-Status oder HIV-Status. Es wird davon ausgegangen, dass das Körpergewicht (12,5 bis 133 kg) die gewichtsbereinigte Clearance (dl/h/kg) um 79 % bis -18 % im Vergleich zu einem klassischen Patienten verändert.
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