Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik (PK) von KISUNLA wurde anhand von Daten nach Einmal- und Mehrfachgabe charakterisiert. Bei Anwendung alle 4 Wochen erfolgt eine Akkumulation <1.3-fach; die Steady-state-Expositionen werden nach einer Einmalgabe erreicht. Bei Einmalgaben zwischen 350 mg bis 2800 mg (dem ~2-Fachen der empfohlenen Dosis von 1400 mg für ein Körpergewicht von 70 kg) und Mehrfachgaben von 350 und 1400 mg stiegen die Expositionen (Cmax und AUC) proportional. Eine ähnliche Exposition wurde bei einem Dosierungsschema von 350/700/1050 mg und dann 1400 mg alle 4 Wochen beobachtet, verglichen mit dem Dosierungsschema, das in den Studien zur klinischen Wirksamkeit verwendet wurde (700 mg für die ersten drei Infusionen, dann 1400 mg alle 4 Wochen).
Das empfohlene Titrationsschema aus der TRAILBLAZER-ALZ-6-Studie und das in der pivotalen Phase 3 TRAILBLAZER-ALZ-2-Studie untersuchte Titrationsschema stützen sich auf PK/PD Bridging-Daten. Die in der TRAILBLAZER-ALZ-6-Studie beobachteten kumulativen Dosierungen (Woche 0 bis 12), kumulativen AUC (Woche 0-12) und durchschnittlichen Konzentrationen im Steady-state (Cav,ss) für das empfohlene Titrationsschema und das in der Zulassungsstudie Phase 3 untersuchte Titrationsschemata waren ähnlich und überlappten. Für die Exposition (Cav,ss) wurde die Nicht-Unterlegenheit gezeigt, definiert als eine Untergrenze des 90% Konfidenzintervalls der geometrischen mittleren Ratio ≥0.8 für das empfohlene Titrationsschema im Vergleich zum in der Zulassungsstudie Phase 3 untersuchtem Titrationsschema. Unterstützende Daten zeigten eine ähnliche beobachtete PD (Amyloid-Plaque-Reduktion) in den Wochen 24 und 52.
Absorption
Donanemab wird nur intravenös angewendet.
Distribution
Nach intravenöser Anwendung wird Donanemab zweiphasig eliminiert. Das zentrale Verteilungsvolumen beträgt 3.36 l mit 18.7% inter-individueller Variabilität. Das periphere Verteilungsvolumen beträgt 4.83 l mit 93.9% inter-individueller Variabilität.
Metabolismus
Donanemab ist ein monoklonaler Antikörper. Es wird erwartet, dass es über katabole Wege in gleicher Weise wie endogenes IgG in kleine Peptide und Aminosäuren abgebaut wird. Daher gibt es keine metabolische Hemmung oder Induktion enzymatischer Wege. Es ist nicht davon auszugehen, dass Donanemab durch die Cytochrom-P450 Enzyme, die für den Metabolismus und die Eliminierung kleiner Moleküle verantwortlich sind, metabolisiert wird. Aktive Metabolite werden daher nicht erwartet.
Elimination
Die Halbwertszeit von Donanemab beträgt etwa 12.1 Tage. Die Clearance von Donanemab beträgt 0.0255 l/h (24.9% inter-individuelle Variabilität).
Kinetik spezieller Patientengruppen
Alter, Geschlecht und Körpergewicht
Populationspharmakokinetische Analysen zeigten, dass Alter, Geschlecht oder Herkunft keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Donanemab hatten. Während das Körpergewicht Einfluss auf Clearance und Verteilungsvolumen hatte, lassen die daraus resultierenden Veränderungen nicht darauf schliessen, dass eine Dosisanpassung erforderlich ist.
Eingeschränkte Nieren- und Leberfunktion
Populationspharmakokinetische Analysen zeigten, dass eine eingeschränkte Nieren- und Leberfunktion keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Donanemab hatte.