Präklinische Daten

In einer 13-wöchigen Studien zur allgemeinen Toxikologie mit wiederholter oraler Verabreichung bei einer Dosis von 50 mg/kg/Tag an Ratten, induzierte Lazertinib eine Nierentoxizität, die durch papilläre Nekrose, erhöhtem Harnstoff-Stickstoff und Degeneration/Regeneration der Tubuli gekennzeichnet war (Exposition ungefähr dem 4- (männlich) bis 5.2- (weiblich)fachen der menschlichen Exposition bei der empfohlenen Dosis). In der 13-wöchigen oralen Studie an Hunden wurde an einem Tier bei einer Dosis von 8 mg/kg/Tag (etwa das Doppelte der menschlichen Exposition bei der empfohlenen Dosis) ein Nierenzellkarzinom beobachtet. Ein anderer Befund umfasste Degeneration/Regeneration der Tubuli.
In der 4-wöchigen oralen Studie an Hunden korrelierten mikroskopische Befunde am Herzen (Degeneration/Nekrose des Myokards, Degeneration/Nekrose von Gefässen, Gefässentzündung, gemischtzellige Entzündung, Fibrose, Thrombus und Blutung) bei zwei männlichen Tieren, denen 20 mg/kg/Tag verabreicht worden waren, darunter ein frühzeitig eingeschläfertes Männchen, mit dem makroskopischen Befund einer Rotfärbung am Herzen des anderen betroffenen Männchens und einer deutlich erhöhten kardialen Troponin-1-Konzentration. Diese Effekte wurden bei einer Exposition ungefähr dem 2-fachen der menschlichen Exposition bei der empfohlenen Dosis beobachtet.
Kanzerogenität und Mutagenität
Bei In-vitro-bakteriellen Mutagenitätstests (Ames), , In-vitro-Chromosomenaberrationstests und In-vivo-Mikronukleustests an Ratten wurden keine Hinweise auf Genotoxizität festgestellt. Es wurden keine Langzeitstudien bei Tieren zur Bewertung des karzinogenen Potenzials von Lazertinib durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
In einer Studie zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung bei männlichen und weiblichen Ratten induzierte Lazertinib Embryoletalität und eine geringere Anzahl lebendiger Feten bei 30 mg/kg/Tag bei einer Exposition 1.7-fach der klinischen Exposition. In Studien zur embryofötalen Entwicklung wurde bei Ratten bei einer Dosis von 60 mg/kg/Tag eine Abnahme des fötalen Körpergewichts in Verbindung mit maternaler Toxizität beobachtet. Die maternale Exposition war dabei etwa viermal höher als die klinische Exposition . Bei Kaninchen wurden bei einer Dosis von 45 mg/kg/Tag keine Auswirkungen auf die embryofötale Entwicklung festgestellt. Diese Dosis entspricht einer maternalen Exposition, die ungefähr mit der klinischen Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 240 mg übereinstimmt.
In Studien zur allgemeinen Toxizität bei wiederholter Verabreichung an Ratten mit einer Dauer von bis zu 13 Wochen wurde eine tubuläre Degeneration in den Hoden, Degeneration/Nekrose und reduzierte Spermienzahl in den Nebenhoden, verringerte Corpora lutea in den Eierstöcken und Atrophie in Gebärmutter und Vagina bei Expositionen, die bei männlichen Tieren in etwa dem 6-fachen menschlichen Exposition bei der empfohlenen Dosis und bei weiblichen Tieren in etwa dem 2.5-fachen beobachtet. Die Befunde bei den weiblichen Fortpflanzungsorganen waren reversibel, während die Befunde bei den männlichen Fortpflanzungsorganen nicht vollständig reversible waren. In der 4-wöchigen Studie an Hunden wurde bei einer Dosierung von ≥5 mg/kg/Tag eine tubuläre Degeneration der Hoden festgestellt. Die Befunde wurde bei einer Exposition 0,9-fache der menschlichen Exposition beobachtet).