ZusammensetzungWirkstoffe
Amivantamab.
Amivantamab ist ein auf Immunglobulin-G1 [IgG1] basierender bispezifischer Antikörper, produziert in Chinese Hamster Ovary [CHO]-Zellen unter Verwendung von rekombinanter DNA-Technologie.
Hilfsstoffe
Rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20), Natriumacetat-Trihydrat, Essigsäure, Methionin, Polysorbat 80, Natriumedetat, Saccharose, Wasser für Injektionszwecke.
Gesamtnatriumgehalt: 6,2 mg pro 10 ml respektive 8,7 mg pro 14 ml.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro EinheitInjektionslösung zur subkutanen Anwendung. Die Lösung ist farblos bis hellgelb.
Durchstechflaschen mit 1'600 mg/10 ml und 2'240 mg/14 ml (160 mg/ml) Amivantamab.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenRYBREVANT SC ist indiziert
in Kombination mit Lazertinib zur Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit Exon-19-Deletionen oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Eigenschaften und Wirkungen" ).
als Monotherapie zur Behandlung von Patienten mit metastasierendem oder nicht- resezierbarem NSCLC mit aktivierenden EGFR-Exon-20-Insertionsmutationen, bei denen die Krankheit während oder nach einer platinhaltigen Chemotherapie fortgeschritten ist.
Dosierung/AnwendungAllgemein
RYBREVANT SC nicht intravenös verabreichen.
RYBREVANT SC ist ausschliesslich zur subkutanen Anwendung vorgesehen. Für RYBREVANT SC gelten andere Anweisungen zur Dosierung/Anwendung als für intravenöses Amivantamab.
RYBREVANT SC darf nur von medizinischem Fachpersonal verabreicht werden.
Um Medikationsfehler zu vermeiden, ist es wichtig, das Etikett der Durchstechflasche zu überprüfen, um sicherzustellen, dass es sich bei dem Arzneimittel, das zubereitet und verabreicht wird, um RYBREVANT SC zur subkutanen Injektion und nicht um RYBREVANT i.v. handelt.
Bei Patienten, die derzeit intravenöses Amivantamab erhalten, kann RYBREVANT SC ab der nächsten geplanten Dosis als Alternative zur intravenösen Amivantamab-Darreichungsform verwendet werden. Es liegen keine Daten vor zum Wechsel von der subkutanen zur i.v. Verabreichung von Amivantamab.
RYBREVANT SC sollte von medizinischem Fachpersonal mit Zugang zu angemessenen medizinischen Notfallmassnahmen zur Behandlung von möglicherweise auftretenden infusionsbedingten Reaktionen (IRRs) verabreicht werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Vor der Verabreichung jeder RYBREVANT SC-Dosis ist eine Prämedikation gemäss den Empfehlungen zu verabreichen (siehe "Dosierung/Anwendung – Prämedikation" ). Für weitere Hinweise zur Verabreichung siehe auch "sonstige Hinweise – Anwendung" .
Es wird empfohlen, die Behandlung mit RYBREVANT SC bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität fortzusetzen.
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Patientenauswahl
Vor der Einleitung einer Behandlung mit RYBREVANT SC muss der EGFR-Mutationsstatus im Tumorgewebe oder in Plasmaproben mit einem validierten Test nachgewiesen werden. Die Tests können zu einem beliebigen Zeitpunkt zwischen der Erstdiagnose und dem Beginn der Therapie durchgeführt werden. Sobald der EGFR-Mutationsstatus nachgewiesen wurde, muss der Test nicht mehr wiederholt werden (siehe "Klinische Wirksamkeit" ). Wenn der Mutationsstatus mittels eines plasmabasierten Tests negativ ausfällt, soll eine Tumorgewebeprobe für den Test entnommen werden.
Übliche Dosierung – Erwachsene (≥18 Jahre)
Monotherapie oder Kombination mit Lazertinib
Die empfohlene Dosierung von RYBREVANT SC als Monotherapie oder in Kombination mit Lazertinib, auf Basis des Körpergewichts vor Behandlungsbeginn, ist in Tabelle 1 angegeben.
Tabelle 1: Empfohlene Dosis und 2-Wochen-Dosierungsschema für RYBREVANT SC
Körpergewicht des Patienten – Empfohlene Dosis Dosierungsschema
Ausgangswert a
Unter 80 kg 1'600 mg Wöchentlich (insgesamt 4 Dosen) von
Woche 1 bis 4
Alle 2 Wochen ab Woche 5
80 kg oder mehr 2'240 mg Wöchentlich (insgesamt 4 Dosen) von
Woche 1 bis 4
Alle 2 Wochen ab Woche 5
a Bei Veränderungen des Körpergewichts nach Behandlungsbeginn sind keine Dosierungsanpassungen erforderlich.
Bei Anwendung in Kombination mit Lazertinib kann die Verabreichung von RYBREVANT SC zu einem beliebigen Zeitpunkt nach der Einnahme von Lazertinib vorgenommen werden, wenn diese am selben Tag erfolgt. Siehe Fachinformation von Lazertinib für Informationen zur empfohlenen Dosierung von Lazertinib.
In der pivotalen Studie (PALOMA-3) für die subkutane Verabreichungsform wurde RYBREVANT SC nur in Kombination mit Lazertinib bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit Exon-19-Deletionen oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) untersucht (siehe "Klinische Wirksamkeit" ). Für RYBREVANT SC als Monotherapie liegen pharmakokinetische Daten vor (siehe Pharmakokinetik).
Begleitmedikation
Wenn die Behandlung mit RYBREVANT SC in Kombination mit Lazertinib initiiert wird, ist während der ersten vier Monate der Behandlung eine Antikoagulationsprophylaxe zur Verhinderung von venösen thromboembolischen Ereignissen (VTE) zu verabreichen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Wenn während der ersten vier Monate der Behandlung keine Anzeichen oder Symptome von VTE-Ereignissen auftreten, kann nach Ermessen des Arztes ein Absetzen der Antikoagulationsprophylaxe in Erwägung gezogen werden.
Prämedikation
Um das Risiko von IRRs zu reduzieren sind vor der ersten Injektion von RYBREVANT SC (Woche 1, Tag 1) Antihistaminika, Antipyretika und Glukokortikoide zu geben (siehe Tabelle 2). Bei den nachfolgenden Dosen von RYBREVANT SC sind Antihistaminika und Antipyretika als Prämedikation zu verabreichen. Bei Bedarf können zusätzlich Glukokortikoide verabreicht werden.
Tabelle 2: Prämedikation
Prämedikation Dosis Art der Anwendung Dosierungsfenster
vor der Injektion
von RYBREVANT SC
Antihistaminika* Diphenhydramin(25 Intravenös 15 bis 30 Minuten
bis 50 mg) oder
äquivalenter Wirksto
ff
Oral 30 bis 60 Minuten
Antipyretika* Paracetamol/Acetamin Intravenös 15 bis 30 Minuten
ophen(650 bis 1'000
mg) oder äquivalente
r Wirkstoff
Oral 30 bis 60 Minuten
Glukokortikoide‡ Dexamethason (20 Intravenös 45 bis 60 Minuten
mg) oder äquivalente
r Wirkstoff
Oral Mindestens 60
Minuten
Glukokortikoide+ Dexamethason (10 Intravenös 45 bis 60 Minuten
mg) oder äquivalente
r Wirkstoff
Oral 60 bis 90 Minuten
* Bei jeder Dosis erforderlich. ‡
Bei der ersten Dosis (Woche 1,
Tag 1) erforderlich, oder bei der
folgenden Verabreichung, wenn
eine infusionsbedingte Reaktion
aufgetreten ist. + Bei
nachfolgenden Dosen optional.
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen
Die empfohlenen Dosisreduktionen aufgrund unerwünschter Wirkungen sind in Tabelle 3 aufgelistet.
Tabelle 3: Dosisreduktionen von RYBREVANT SC bei unerwünschten Wirkungen
Dosis, bei der die unerwünschte 1. Dosisreduktion 2. Dosisreduktion 3. Dosisanpassung
Wirkung auftrat*
1'600 mg 1'050 mg* 700 mg† RYBREVANT SC absetze
n
2'240 mg 1'600 mg‡ 1'050 mg*
* Bei einer Dosis von 1'050 mg
sollte das Dosisvolumen 6,6 ml
betragen. † Bei einer Dosis von
700 mg sollte das Dosisvolumen
4,4 ml betragen. ‡ Bei einer
Dosis von 1'600 mg sollte das
Dosisvolumen 10 ml betragen.
Die empfohlenen Dosisanpassungen aufgrund unerwünschter Wirkungen sind in Tabelle 4 aufgeführt.
Tabelle 4: Dosisanpassungen von RYBREVANT SC aufgrund unerwünschter Wirkungen
Unerwünschte Wirkung Schweregrad Dosisanpassung
Infusionsbedingte Grad 1 bis 3 -Die Injektion beim ersten Anzeichen einer IRR
Reaktionen (IRR) unterbrechen. -Falls klinisch erforderlich
(siehe "Warnhinweise zusätzlich unterstützende Medikamente verabreichen
und Vorsichtsmassna (z.B. zusätzliche Glukokortikoide,
hmen" ) Antihistaminika, Antipyretika und Antiemetika).
-Nach dem Abklingen der Symptome die Verabreichung
von RYBREVANT SC fortsetzen. -Vor der nächsten
Dosis eine Prämedikation mit Kortikosteroid
verabreichen (siehe Tabelle 2).
Rezidivierend Grad Behandlung dauerhaft
3 oder Grad 4 absetzen.
(lebensbedrohlich)
Interstitielle Verdacht auf ILD/Pneumoni Behandlung unterbrechen.
Lungenerkrankung tis
(ILD)/Pneumonitis(si
ehe "Warnhinweise
und Vorsichtsmassnah
men" )
Bestätigte ILD/Pneum Behandlung dauerhaft
onitis absetzen.
Venöse thromboemboli Ereignisse mit klinischer RYBREVANT SC und Lazertinib absetzen, bis der
sche Ereignisse Instabilität (z.B. Patient klinisch stabil ist. Danach können beide
(VTE) (gilt für die respiratorisches Arzneimittel nach Ermessen des behandelnden Arztes
Kombination mit Versagen oder kardiale in der gleichen Dosis wieder aufgenommen werden.
Lazertinib, siehe Dysfunktion)
"Warnhinweise und
Vorsichtsmassnahmen"
)
Rezidivierende Die Kombination von
VTE-Ereignisse RYBREVANT SC und
trotz therapeutische Lazertinib sollte
r Antikoagulation dauerhaft abgesetzt
werden.
Haut- und Nagelreakt Grad 1 -Unterstützende Massnahmen einleiten. -Nach 2
ionen (siehe "Warnhi Wochen neu bewerten.
nweise und Vorsichts
massnahmen" )
Grad 2 -Unterstützende Massnahme
n einleiten. -Wenn nach
2 Wochen keine Verbesseru
ng eintritt, eine
Dosisreduktion in
Betracht ziehen (siehe
Tabelle 3).
Grad 3 -Unterstützende Massnahme
n einleiten. -Unterbruch
der Behandlung bis sich
die unerwünschte Wirkung
auf ≤ Grad 2 verbessert
hat. -Wiederaufnahme der
Behandlung in reduzierter
Dosis (siehe Tabelle 3).
Grad 4 (inklusive Behandlung dauerhaft
schweren bullösen, absetzen.
blasenbildenden
oder schuppenden
Hauterkrankungen
(einschliesslich
toxischer epidermale
r Nekrolyse (TEN)))
Andere unerwünschte Grad 3-4 -Unterbruch der Behandlung bis sich die
Wirkungen (siehe unerwünschte Wirkung auf ≤ Grad 1 verbessert oder
"Unerwünschte bis zur Wiederherstellung des Zustands zu Beginn
Wirkungen" ) der Behandlung. -Wiederaufnahme der Behandlung mit
reduzierter Dosis -Dauerhaft absetzen, wenn
innerhalb von 4 Wochen keine Erholung erfolgt.
Empfohlene Dosisanpassungen bei unerwünschten Wirkungen von RYBREVANT SC in Kombination mit Lazertinib
Wenn bei der Verabreichung von RYBREVANT SC in Kombination mit Lazertinib eine unerwünschte Wirkung auftritt, die nach Absetzen der Behandlung und Abklingen der unerwünschten Wirkung eine Dosisreduktion erfordert, soll zuerst die Dosis von RYBREVANT SC reduziert werden.
Siehe Fachinformation von Lazertinib für Informationen zur Dosisanpassung von Lazertinib.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Es wurden keine formalen Studien mit Amivantamab bei Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt. Ausgehend von populationspharmakokinetischen Analysen sind bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassungen erforderlich. Zu Patienten mit mittelstark oder stark beeinträchtigter Leberfunktion liegen keine Daten vor (siehe "Pharmakokinetik" ).
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Es wurden keine formalen Studien mit Amivantamab bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung durchgeführt. Ausgehend von populationspharmakokinetischen Analysen sind bei Patienten mit leichter oder mittelstarker Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassungen erforderlich. Zu Patienten mit stark beeinträchtigter Nierenfunktion liegen keine Daten vor (siehe "Pharmakokinetik" ).
Ältere Patienten
Von den 331 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC, die mit RYBREVANT SC in Kombination mit Lazertinib in den Studien PALOMA-2 und PALOMA-3 behandelt wurden, waren 34 % 65 Jahre alt oder älter und 10 % waren 75 Jahre alt oder älter. Es wurden insgesamt keine Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen und jüngeren Patienten festgestellt. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Kinder und Jugendliche (im Alter von 17 Jahren und jünger)
RYBREVANT SC ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen.
Verspätete Dosisgabe
Bei einem Dosierungsschema alle 2 Wochen:
-Wenn zwischen Woche 1 und Woche 4 eine Dosis von RYBREVANT SC nicht verabreicht wurde, soll diese innerhalb der folgenden 24 Stunden verabreicht werden.
-Wenn ab Woche 5 eine Dosis von RYBREVANT SC nicht verabreicht wurde, soll diese innerhalb der folgenden 7 Tage verabreicht werden.
Andernfalls soll die versäumte Dosis nicht mehr verabreicht werden. Die nächste Dosis sollte dann gemäss dem üblichen Dosierungsschema verabreicht werden.
Verabreichung von RYBREVANT SC
-Wenn nur eine Dosierspritze erforderlich ist, sollte das erforderliche Volumen von RYBREVANT SC über einen Zeitraum von ca. 5 Minuten in das Unterhautgewebe des Abdomens injiziert werden. Zur Durchführung der Injektion an anderen Körperstellen liegen keine Daten vor.
-Falls der Patient Schmerzen verspürt, ist die Injektion zu unterbrechen oder die Injektionsgeschwindigkeit zu reduzieren. Lassen sich Schmerzen durch Unterbruch oder Verlangsamung der Injektion nicht beheben, kann für die Verabreichung der Restdosis eine zweite Injektionsstelle auf der gegenüberliegenden Seite des Abdomens gewählt werden.
-Bei Verabreichung mit einem subkutanen Infusionsset ist sicherzustellen, dass die gesamte Dosis durch das Infusionsset verabreicht wird. Der Rest des Arzneimittels kann mithilfe einer 0,9%-igen Natriumchloridlösung durch den Schlauch gespült werden.
-Nicht in Tätowierungen oder Narben oder in Bereiche, in denen die Haut gerötet, gequetscht, empfindlich, verhärtet oder nicht intakt ist, injizieren. Nicht in einem Abstand von weniger als 5 cm um den Nabel herum injizieren.
KontraindikationenÜberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen Hilfsstoff gemäss Zusammensetzung.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenInfusionsbedingte Reaktionen (IRRs)
Infusionsbedingte Reaktionen können bei mit RYBREVANT SC behandelten Patienten auftreten.
Zu den häufigsten Anzeichen und Symptomen gehören Schüttelfrost, Dyspnoe, Hautrötung (Flush), Fieber, und Brustkorbbeschwerden (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
Um das Risiko von IRRs zu reduzieren sind vor der ersten Injektion (Woche 1, Tag 1) von RYBREVANT SC, Antihistaminika, Antipyretika und Glukokortikoide zu verabreichen. Vor den nachfolgenden Injektionen sollen Antihistaminika und Antipyretika gegeben werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
Die Behandlung von Patienten mit RYBREVANT SC sollte in einer Umgebung stattfinden, in der eine angemessene medizinische Unterstützung zur Behandlung von IRRs zur Verfügung steht. Bei den ersten Anzeichen einer IRR ist die Injektion von RYBREVANT SC zu unterbrechen, wenn diese noch nicht beendet ist, und, falls klinisch erforderlich, sind unterstützende Massnahmen einzuleiten. Nach dem Abklingen der Symptome kann die Verabreichung von RYBREVANT SC wieder aufgenommen werden. Bei wiederkehrenden IRRs vom Grad 3 oder Grad 4 ist RYBREVANT SC dauerhaft abzusetzen (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
Interstitielle Lungenerkrankung (ILD/ Pneumonitis)
In klinischen Studien mit RYBREVANT SC wurden Fälle von interstitiellen Lungenerkrankungen (ILD) oder ILD-ähnlichen unerwünschten Wirkungen (z.B. Pneumonitis) beobachtet, darunter auch tödliche Fälle (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
Die Patienten sind auf Symptome zu überwachen, die auf eine ILD/Pneumonitis hinweisen (z.B. Atemnot, Husten, Fieber). Beim Auftreten von Symptomen ist die Behandlung mit RYBREVANT SC zu unterbrechen, bis diese Symptome abgeklärt worden sind. ILD-Verdachtsfälle sind abzuklären und ggf. entsprechend zu behandeln. Bei Patienten mit bestätigter ILD muss RYBREVANT SC abgesetzt werden (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
Venöse thromboembolische Ereignisse (VTE)
Bei Patienten, die RYBREVANT SC in Kombination mit Lazertinib erhielten, wurden venöse thromboembolische Ereignisse einschliesslich tiefer Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
Es wird empfohlen, in den ersten vier Monaten der Behandlung prophylaktisch Antikoagulanzien einzusetzen. Der Einsatz von Antikoagulanzien sollte sich an den klinischen Leitlinien orientieren; die Anwendung von Vitamin-K-Antagonisten wird nicht empfohlen.
Patienten sind auf Anzeichen und Symptome von VTE-Ereignissen zu überwachen und medizinisch angemessen zu behandeln.
Bei VTE-Ereignissen, die mit klinischer Instabilität einhergehen, sollte die Behandlung so lange unterbrochen werden, bis der Patient klinisch stabil ist. Danach kann die Gabe beider Medikamente nach dem Ermessen des behandelnden Arztes in der gleichen Dosis wieder aufgenommen werden.
Sollte es trotz adäquater Antikoagulation zu einem Wiederauftreten kommen, sind RYBREVANT SC und Lazertinib abzusetzen.
Haut- und Nagelreaktionen
Haut- und Nagelreaktionen können bei mit RYBREVANT SC behandelten Patienten auftreten.
Wenn eine toxische epidermale Nekrolyse (TEN) bestätigt wird, ist RYBREVANT SC dauerhaft abzusetzen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
Die Patienten sind anzuweisen, sich während der Therapie mit RYBREVANT SC und in den 2 Monaten danach vor Sonnenlicht zu schützen. Zu diesem Zweck empfiehlt sich schützende Kleidung und das Auftragen eines Sonnenschutzmittels. Für trockene Hautstellen während der Behandlung mit RYBREVANT SC werden alkoholfreie Emollentien in Cremeform empfohlen. Beim Auftreten von Haut- und Nagelreaktionen soll eine Behandlung mit topischen Kortikosteroiden und topischen und/oder oralen Antibiotika eingeleitet werden. Bei Ereignissen vom Grad 3 ist die Behandlung durch orale Steroide zu ergänzen. Eventuell ist konsiliarisch ein Dermatologe hinzuzuziehen. Patienten mit starkem Ausschlag, atypischem Erscheinungsbild oder Verteilung oder bei denen innerhalb von 2 Wochen keine Besserung eintritt, sind umgehend an einen Dermatologen zu überweisen. RYBREVANT SC und Lazertinib sollen je nach Schweregrad unterbrochen, in der Dosis reduziert oder dauerhaft abgesetzt werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
Augenerkrankungen
Bei Patienten unter Behandlung mit RYBREVANT SC traten Augenerkrankungen, einschliesslich Keratitis, auf (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Andere unerwünschte Wirkungen waren Blepharitis, trockenes Auge, Bindehauthyperämie, verschwommenes Sehen, Sehverschlechterungen, Augenjucken, anomales Wimpernwachstum und Augenhyperämie. Patienten, bei denen Augensymptome neu auftreten oder bei denen sich die Augensymptome verstärken, sind umgehend an einen Ophthalmologen zu überweisen. Es ist anzuraten, bis zur Abklärung der Symptome auf das Tragen von Kontaktlinsen zu verzichten.
Hilfsstoffe
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
InteraktionenEs wurden keine Studien zur Erfassung von Arzneimittelinteraktionen durchgeführt.
Schwangerschaft, StillzeitFrauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Frauen und Männern
Da das Risiko besteht, dass RYBREVANT SC bei schwangeren Frauen eine Schädigung des ungeborenen Kindes verursachen kann, sollte Patientinnen im gebärfähigen Alter angeraten werden, während der Behandlung und bis 3 Monate nach der letzten RYBREVANT SC-Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden. Männer müssen während der Behandlung mit RYBREVANT SC und bis 3 Monate nach Abschluss der Behandlung mit RYBREVANT SC zu zuverlässigen Verhütungsmassnahmen greifen, kein Kind zeugen (stets ein Kondom benutzen bei sexuellen Kontakten) und dürfen in diesem Zeitraum kein Sperma spenden oder für eine spätere Verwendung konservieren lassen.
Schwangerschaft
Es liegen weder Daten vom Menschen noch tierexperimentelle Daten zur Beurteilung des Risikos von RYBREVANT SC während einer Schwangerschaft vor. Die Verabreichung anderer EGFR- und MET-Inhibitormoleküle an trächtigen Tieren führte zu einer erhöhten Inzidenz von Störungen der embryo-fötalen Entwicklung, Embryoletalität und Abort. Aufgrund seines Wirkmechanismus und den Ergebnissen bei Tiermodellen könnte RYBREVANT SC bei Anwendung während der Schwangerschaft zu Schädigungen des ungeborenen Kindes führen.
RYBREVANT SC darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit RYBREVANT SC aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist. Falls die Patientin während der Anwendung dieses Arzneimittels schwanger wird, muss sie über das mögliche Risiko für das ungeborene Kind aufgeklärt werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob RYBREVANT SC beim Menschen oder bei Tieren in die Muttermilch übergeht oder die Milchbildung beeinträchtigt.
Wegen des Potenzials schwerwiegender unerwünschter Wirkungen von RYBREVANT SC bei dem gestillten Kind ist den Frauen anzuraten, während der Behandlung mit RYBREVANT SC und 3 Monate lang nach der letzten Dosis von RYBREVANT SC nicht zu stillen.
Fertilität
Es liegen keine Daten vor, um die potenziellen Auswirkungen von RYBREVANT SC auf die Fertilität bei Männern oder Frauen festzustellen. In tierexperimentellen Studien wurden die Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität nicht untersucht.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenRYBREVANT SC kann einen mässigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben (siehe "Unerwünschte Wirkungen" (z.B. Schwindelgefühl, Ermüdung/Fatigue, Sehverschlechterung)). Wenn bei Patienten behandlungsbedingte Symptome, einschliesslich unerwünschter Wirkungen in Bezug auf die Sehkraft, auftreten, die ihre Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit beeinträchtigen, wird von Fahren und Bedienen von Maschinen bis zum Abklingen der unerwünschten Wirkungen abgeraten.
Unerwünschte WirkungenInsgesamt entsprach das Sicherheitsprofil von RYBREVANT SC dem Sicherheitsprofil von intravenös verabreichtem Amivantamab, wobei die Inzidenz der infusionsbedingten Reaktionen (IRR) (13 % vs. 66 %) und der VTE-Ereignisse (9 % vs. 13 %) bei RYBREVANT SC niedriger war als die, die bei der Anwendung von intravenösem Amivantamab in der Studie PALOMA-3 festgestellt wurde. Die nachstehenden Sicherheitsdaten zeigen die Exposition gegenüber intravenösem Amivantamab und RYBREVANT SC. Die Daten spiegeln die Exposition gegenüber RYBREVANT SC bei 369 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC wider, darunter 125 Patienten, welche RYBREVANT SC in Kombination mit Lazertinib in den PALOMA-2 Kohorten 1 und 6 erhielten, 206 Patienten, welche RYBREVANT SC in Kombination mit Lazertinib in PALOMA-3 erhielten, sowie 38 Patienten, welche RYBREVANT SC als Monotherapie in PALOMA erhielten.
Die Daten spiegeln ebenfalls die Exposition gegenüber intravenösem Amivantamab bei 1'292 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC wider, darunter 380 Patienten welche intravenöses Amivantamab als Monotherapie in CHRYSALIS erhielten, 151 Patienten, welche intravenöses Amivantamab in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed in PAPILLON erhielten, 130 Patienten, welche intravenöses Amivantamab in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed in MARIPOSA-2 erhielten, 421 Patienten, welche intravenöses Amivantamab in Kombination mit Lazertinib in MARIPOSA erhielten, sowie 210 Patienten, welche intravenöses Amivantamab in Kombination mit Lazertinib in PALOMA-3 erhielten.
Die Patienten erhielten intravenöses Amivantamab oder RYBREVANT SC bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression oder bis zu inakzeptabler Toxizität.
Bei Anwendung von intravenösem Amivantamab oder RYBREVANT SC waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen aller Grade (bei ≥20 % der Patienten) Ausschlag (82 %), IRR (nur bei i.v., 62 %), Nageltoxizität (58 %), Neutropenie (nur bei i.v.+Chemo, 58 %), Thrombozytopenie (nur bei i.v.+Chemo, 40 %), Hypalbuminämie (40 %), Stomatitis (37 %), Ödeme (36 %), Ermüdung (Fatigue) (35 %), venöse Thromboembolien (nur bei i.v., 29 %), Obstipation (27 %), Übelkeit (27 %), erhöhte Alaninaminotransferase (26 %), verminderter Appetit (23 %), erhöhte Aspartataminotransferase (22 %), trockene Haut (21 %), und Diarrhö (20 %). Bei 15 % der Patienten, die intravenöses Amivantamab oder RYBREVANT SC erhielten, wurden schwerwiegende unerwünschte Wirkungen gemeldet, dazu gehörten VTE-Ereignisse (8,4 % für i.v., 2,7 % für s.c.), ILD (2,8 %), Thrombozytopenie (nur bei i.v.+Chemo, 2,5 %) und Ausschlag (1,6 %). Bei 10 % der Patienten wurde intravenöses Amivantamab oder RYBREVANT SC aufgrund von unerwünschten Wirkungen abgesetzt. Bei Patienten, die mit intravenösem Amivantamab oder RYBREVANT SC behandelt wurden, waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen aller Grade (bei ≥1 % der Patienten), die zu einem Behandlungsabbruch führten, IRR (nur bei i.v., 2,7 %), ILD (2,5 %), Ausschlag (2,3 %), VTE-Ereignisse (nur bei i.v., 2,2 %) und Nageltoxizität (1,4 %).
In Tabelle 5 sind die unerwünschten Wirkungen von allen mit intravenösem Amivantamab und RYBREVANT SC behandelten Patienten in den Studien CHRYSALIS, PAPILLON, MARIPOSA-2, MARIPOSA, PALOMA, PALOMA-2 und PALOMA-3 aufgeführt.
Unerwünschte Wirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000) und nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angeordnet.
Tabelle 5: Unerwünschte Wirkungen bei Anwendung von RYBREVANT i.v. und RYBREVANT SC (N = 1'661)
Systemorganklasse Häufigkeitskateg Unerwünschte Wirkung
orie
Erkrankungen des Blutes und des
Lymphsystems
Sehr häufig Neutropenie* (58 %), Thrombozytopenie* (40 %)
Stoffwechsel - und Ernährungsstöru
ngen
Sehr häufig Hypalbuminämiea (40 %), verminderter Appetit (23 %),
Hypokalzämie (15 %), Hypokaliämie (13 %)
Häufig Hypomagnesiämie
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig Schwindelgefühlb (12 %)
Augenerkrankungen
Sehr häufig Andere Augenerkrankungenc (14 %)
Häufig Sehverschlechterungd, Wimpernwachstume, Keratitis
Selten Uveitis
Gefässerkrankungen
Sehr häufig Venöse Thromboembolief (i.v. π: 29 %, s.c.¥: 10 %)
Erkrankungen der Atemwege, des
Brustraums und Mediastinums
Häufig Interstitielle Lungenerkrankungg
Erkrankungen des Gastrointestinalt
rakts
Sehr häufig Stomatitish (37 %), Obstipation (27 %), Übelkeit (27 %),
Diarrhoe (20 %), Erbrechen (16 %), Abdominalschmerzi (10 %)
Häufig Hämorrhoiden
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig Alanin-Aminotransferase erhöht (26 %),
Aspartat-Aminotransferase erhöht (22 %), alkalische
Phosphatase im Blut erhöht (10 %)
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewebes
Sehr häufig Ausschlagj (82 %), Nageltoxizitätk (58 %), Trockene Hautl (21
%), Pruritus (18 %)
Selten Toxische epidermale Nekrolyse
Nicht bekannt Hautulkus#
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-
und Knochenerkrankungen
Sehr häufig Myalgie (12 %)
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig Ödemm (36 %), Ermüdung (Fatigue)n (35 %), Fieber (12 %)
Häufig Reaktionen an der Injektionsstelleo
Verletzung, Vergiftung und durch
Eingriffe bedingte Komplikationen
Sehr häufig Infusionsbedingte Reaktion (i.v †: 62 %, SC ‡: 14 %)
* Frequenz basiert nur auf Studien mit intravenösem Amivantamab in Kombination mit Chemotherapie (N = 281)
π Frequenz basiert nur auf Studien mit intravenösem Amivantamab in Kombination mit Lazertinib (N = 631)
¥ Frequenz basiert nur auf Studien mit RYBREVANT SC in Kombination mit Lazertinib (N = 331)
# Postmarketing-Beobachtung
† Frequenz basiert nur auf Studien mit intravenösem Amivantamab (N = 1'292)
‡ Frequenz basiert nur auf Studien mit RYBREVANT SC (N = 369)
a Albumin im Blut erniedrigt, Hypalbuminämie
b Schwindelgefühl, Schwindelgefühl bei Belastung, Vertigo
c Blepharitis, Bindehauthyperämie, Konjunktivitis, Hornhautreizung, trockenes Auge, Episkleritis, Augenerkrankung, Augenjucken, Tränensekretion verstärkt, nichtinfektiöse Konjunktivitis, okuläre Hyperämie
d Sehen verschwommen, Sehschärfe vermindert, Sehverschlechterung
e Wimpernwachstum, Trichomegalie
f Thrombose der Vena axillaris, tiefe Venenthrombose, Embolie, venöse Embolie, Jugularvenenthrombose, Pfortaderthrombose, Lungenembolie, Lungeninfarkt, Sinus-Sigmoideus-Thrombose, Thrombose der Vena subclavia, Thrombose des Sinus sagittalis superior, Thrombose, Thrombose der Vena cava, Venenthrombose, Venenthrombose einer Extremität
g Interstitielle Lungenerkrankung, Pneumonitis
h Cheilitis angularis, Aphthöses Ulkus, Cheilitis, Glossitis, Lippenulzeration, Mundulzeration, Schleimhautentzündung, Stomatitis
i Abdominale Beschwerden, Abdominalschmerzen, Schmerzen Unterbauch, Schmerzen Oberbauch, Epigastrische Beschwerden, Gastrointestinale Schmerzen
j Akne, Dermatitis, Dermatitis akneiform, Erythem, Erythema multiforme, Follikulitis, Impetigo, Palmar-plantares Erythrodysaesthesiesyndrom, Perinealer Ausschlag, Periorale Dermatitis, Pustel, Ausschlag, erythematöser Ausschlag, Ausschlag follikulär, makulöser Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, juckender Ausschlag, pustulöser Ausschlag, vesikulärer Ausschlag, Exfoliation der Haut, Hautläsion
k Eingewachsener Nagel, Nagelbetterkrankung, Nagelbettinfektion, Nagelbettentzündung, Nagelhautspalte, Nagelerkrankung, Nageldystrophie, Nagelinfektion, Nagelfurchung, Nageltoxizität, Onychoklasie, Onycholyse, Onychomadesis, Paronychie
l Trockene Haut, Ekzem, Ekzem asteatotisch, Hautfissuren, Xeroderma, Xerose
m Augenödem, Augenlidödem, Gesichtsödem, generalisiertes Ödem, lokalisiertes Ödem, Ödem, Ödem peripher, Periorbitalödem, Schwellung um die Augenhöhle, periphere Schwellung, schwellendes Gesicht
n Asthenie, Ermüdung, Unwohlsein
o Trockenheit an der Injektionsstelle, Injektionsstelle Hämatom, Blutung an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Urtikaria an der Injektionsstelle
Infusionsbedingte Reaktionen (IRR)
In PALOMA-3 traten bei 13 % der mit der RYBREVANT SC in Kombination mit Lazertinib behandelten Patienten infusionsbedingte Reaktionen auf, verglichen mit 66 % bei der Behandlung mit intravenösem Amivantamab in Kombination mit Lazertinib. Die häufigsten Anzeichen und Symptome infusionsbedingter Reaktionen waren Schüttelfrost, Dyspnoe, Hautrötung (Flush), Fieber und Brustkorbbeschwerden
Interstitielle Lungenerkrankung
Interstitielle Lungenerkrankung (ILD) oder ILD-ähnliche unerwünschte Wirkungen wurden bei der Anwendung von RYBREVANT SC sowie anderen EGFR-Inhibitoren berichtet. ILD wurde bei 3,1 % der mit intravenösem Amivantamab oder RYBREVANT SC behandelten Patienten berichtet, darunter fünf tödliche Fälle (0,3 %). Patienten mit einer Krankengeschichte von ILD, einschliesslich medikamenteninduzierter ILD oder Strahlenpneumonitis, wurden von PALOMA-2 und PALOMA-3 ausgeschlossen.
Venöse thromboembolische Ereignisse (VTE)
VTE-Ereignisse, einschliesslich tiefer Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie (PE), wurden in PALOMA-2 und PALOMA-3 bei 10 % der Patienten gemeldet, die RYBREVANT SC in Kombination mit Lazertinib erhielten. Die meisten Fälle waren vom Grad 1 oder 2, wobei Ereignisse vom Grad 3 bei 0,9 % der Patienten auftraten. 269 (81 %) der 331 Patienten, die RYBREVANT SC erhielten, nahmen innerhalb der ersten vier Monate der Studienbehandlung prophylaktische Antikoagulanzien zusammen mit einem direkten oralen Antikoagulans oder niedermolekularem Heparin ein. In PALOMA-3 betrug die Häufigkeit von VTE-Ereignissen 9 % bei Patienten, die mit RYBREVANT SC in Kombination mit Lazertinib behandelt wurden, verglichen mit 13 % bei Patienten, die mit intravenösem Amivantamab in Kombination mit Lazertinib behandelt wurden, wobei die Raten der prophylaktischen Antikoagulanzien in beiden Behandlungsarmen ähnlich waren. Bei Patienten, die keine prophylaktischen Antikoagulanzien erhielten, lag die Häufigkeit von VTE-Ereignissen bei 16,7 % bei Patienten, die mit RYBREVANT SC in Kombination mit Lazertinib behandelt wurden, wobei alle VTE-Ereignisse vom Grad 1–2 waren, im Vergleich zu 25,6 % bei Patienten, die mit intravenösem Amivantamab in Kombination mit Lazertinib behandelt wurden, wobei alle bis auf ein Ereignis Grad 1 bis 3 waren.
Haut- und Nagelreaktionen
Ausschlag (einschliesslich akneiformer Dermatitis), Juckreiz und trockene Haut traten bei Patienten auf, die mit intravenösem Amivantamab oder RYBREVANT SC behandelt wurden. Bei 82 % der Patienten trat Ausschlag auf, bei 2,3 % der Patienten führten diese Ausschläge zum Absetzen von intravenösem Amivantamab oder RYBREVANT SC. Die meisten Fälle waren vom Grad 1 oder 2, wobei Ereignisse vom Grad 3 und Grad 4 bei 15 % bzw. 0,1 % der Patienten auftraten.
Augenerkrankungen
Bei Patienten, die mit intravenösem Amivantamab oder RYBREVANT SC behandelt wurden, traten Augenerkrankungen, einschliesslich Keratitis (1,0 %), auf. Andere gemeldete unerwünschte Wirkungen waren Blepharitis, trockenes Auge, Bindehauthyperämie, verschwommenes Sehen, Sehverschlechterungen, Augenjucken, anomales Wimpernwachstum und Augenhyperämie.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungAnzeichen und Symptome
Es liegen keine Angaben zur Überdosierung von RYBREVANT SC vor.
Behandlung
Es ist kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung von RYBREVANT SC bekannt. Im Falle einer Überdosierung, die Anwendung von RYBREVANT SC beenden und allgemeine unterstützende Massnahmen ergreifen, bis die klinischen Anzeichen der Toxizität zurückgegangen oder abgeklungen sind.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
L01FX18
Wirkungsmechanismus
Amivantamab ist ein vollhumaner, bispezifischer EGFR-MET-Antikörper auf IgG1-Basis mit geringem Fucoseanteil, der eine gezielte Immunzellaktivierung bewirkt und auf Tumoren mit aktivierenden und resistenten EGFR-Mutationen und MET-Mutationen und -Amplifikationen abzielt. Amivantamab bindet an die extrazelluläre Domäne von EGFR und von MET.
Präklinische Studien zeigen, dass Amivantamab gegen Tumoren mit primären EGFR-aktivierenden Mutationen wie Exon 19-Deletionen, Exon-21-L858R-Substitutionen und Exon 20-Insertionsmutationen aktiv ist. Amivantamab unterbindet die EGFR- und MET-Signalfunktion, indem es die Ligandenbindung blockiert und den Abbau von EGFR und MET verstärkt, wodurch das Wachstum und die Progression des Tumors verhindert werden. Das Vorhandensein von EGFR und MET auf der Oberfläche von Tumorzellen ermöglicht eine gezielte Zerstörung dieser Zellen. Dies wird durch Immuneffektorzellen wie natürlichen Killerzellen und Makrophagen auf Basis antikörperabhängiger zellulärer Zytotoxizität (ADCC) bzw. Trogozytose erreicht.
Pharmakodynamik
Albumin
Amivantamab verringerte die Serumalbuminkonzentration, ein pharmakodynamischer Effekt der MET-Inhibition, der typischerweise in den ersten 8 Wochen auftritt. Danach blieb der Albuminspiegel bis zum Ende der Behandlung mit Amivantamab stabil.
Immunogenität
Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht auch bei Amivantamab die Möglichkeit von Immunogenität. Der Nachweis der Antikörperbildung hängt in hohem Masse von der Empfindlichkeit und Spezifität der Testmethode ab. Darüber hinaus kann die ermittelte Inzidenz positiver Antikörper (einschliesslich neutralisierender Antikörper) durch verschiedene Testfaktoren beeinflusst werden, darunter die Test-Methodologie, die Handhabung der Proben, der Zeitpunkt der Probenentnahme, Komedikation und Grunderkrankungen. Aus diesen Gründen kann ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern in verschiedenen Studien irreführend sein.
Von den 370 Patienten, die RYBREVANT SC als Monotherapie oder im Rahmen einer Kombinationstherapie erhielten und für eine Beurteilung der Immunogenität auswertbar waren, wurde 1 Teilnehmer (0,3 %) positiv auf therapiebedingte Antikörper gegen Amivantamab getestet. Aufgrund des geringen Risikos bei Amivantamab und der geringen Inzidenz der Immunogenität bleibt die Auswirkung der Immunogenität unbekannt.
Klinische Wirksamkeit
Intravenöse Darreichungsform
Für detaillierte Angaben zu klinischen Studien, die mit intravenösem Amivantamab durchgeführt wurden, bitte die Fachinformation von intravenösem Amivantamab konsultieren.
Klinische Erfahrung mit RYBREVANT SC
Zuvor unbehandelte Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierten NSCLC mit EGFR-Exon-19-Deletionen oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen
NSC2002 (PALOMA-2) ist eine offene Parallel-Kohortenstudie der Phase II, in der die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von RYBREVANT SC bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit EGFR-Mutationen untersucht wurde. In den Kohorten 1 und 6 wurde die Anwendung von RYBREVANT SC in Kombination mit Lazertinib als Erstlinienbehandlung bei Patienten mit EGFR-Exon-19-Deletionen oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen, die durch lokale Untersuchungen nachgewiesen wurden, untersucht.
Die Patienten erhielten RYBREVANT SC subkutan in einer Dosis von 1'600 mg (bei Patienten < 80 kg) oder 2'240 mg (bei Patienten ≥80 kg) einmal wöchentlich über einen Zeitraum von 4 Wochen und danach alle 2 Wochen ab Woche 5 bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression oder einer inakzeptablen Toxizität. Lazertinib wurde in einer Dosis von 240 mg oral einmal täglich angewendet.
Bei den 126 Patienten, die in die Studie eingeschlossen wurden, betrug das mediane Alter 59 (Spanne: 28–85) Jahre, 33 % der Patienten waren ≥65 Jahre; 60 % waren weiblich, 68 % waren Asiaten und 28 % waren Weisse. Der ECOG-Performance-Status (Eastern Cooperative Oncology Group) lag bei 0 (27 %) oder 1 (73 %); 74 % hatten nie geraucht; 30 % hatten bereits Hirnmetastasen und 91 % hatten zum Zeitpunkt der Erstdiagnose einen Tumor im Stadium IV. Bezüglich des EGFR-Mutationsstatus lagen bei 63 % Exon-19-Deletionen und bei 38 % Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen vor.
Die Wirksamkeitspopulation umfasste 135 Patienten und die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 16,6 Monate. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 6 zusammengefasst.
Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse für die Kohorten 1 und 6 der Studie NSC2002 (PALOMA-2)
RYBREVANT SC +
Lazertinib (N = 135)
Objektive Ansprechratea (Objective Response Rate, ORR; 95 %-KI) 70 % (61 %, 77 %)
Komplette Remission (CR) 1,5 %
Partielle Remission (PR) 68 %
Dauer des Ansprechensa (Duration of Response, DOR)
Median b (95 %-KI), Monate NE (14,8; NE)
Patienten mit einer DOR ≥6 Monate 87 %
a Vom Prüfarzt beurteilt. b Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen. Die
mediane DOR ist aufgrund der kurzen Nachbeobachtungszeit nicht sinnvoll
abschätzbar. NE = nicht abschätzbar (Not Estimable), KI = Konfidenzintervall.
Die Ergebnisse der Analyse der ORR auf der Grundlage einer unabhängigen zentralen Überprüfung (independent central review, ICR) stimmten mit den Ergebnissen der ORR auf der Grundlage der Beurteilung durch den Prüfarzt überein.
Nichtunterlegenheit von RYBREVANT SC gegenüber intravenösem Amivantamab (PALOMA-3)
Die Vergleichbarkeit von RYBREVANT SC mit intravenösem Amivantamab wurde in einer randomisierten, offenen Phase-III-Studie bewertet, in der die Pharmakokinetik-Nichtunterlegenheit zwischen den beiden Darreichungsformen in Kombination mit Lazertinib bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit EGFR-Mutation beurteilt wurde, deren Erkrankung während oder nach der Behandlung mit Osimertinib (oder einem anderen zugelassenen 3. Generation EGFR TKI) und einer platinbasierten Chemotherapie fortgeschritten ist. Bei den Patienten musste eine Exon-19-Deletion oder eine Exon-21-L858R-Substitutionsmutation vorliegen.
Die Patienten erhielten RYBREVANT SC subkutan in einer Dosierung von 1'600 mg (bei Patienten < 80 kg) oder 2'240 mg (bei Patienten ≥80 kg) als subkutane Injektion oder intravenöses Amivantamab in einer Dosierung von 1'050 mg (bei Patienten < 80 kg) oder 1'400 mg (bei Patienten ≥80 kg) als intravenöse Infusion, jeweils einmal wöchentlich über einen Zeitraum von 4 Wochen und danach ab Woche 5 alle 2 Wochen bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität. In beiden Armen wurde Lazertinib in einer Dosierung von 240 mg oral einmal täglich angewendet. Die mediane Dauer der Verabreichung von RYBREVANT SC betrug ≤5 Minuten verglichen mit 5,0 Stunden bei der intravenösen Darreichungsform in Zyklus 1 Tag 1 und 2,3 Stunden in Zyklus 3, Tag 1.
Insgesamt wurden 418 Patienten randomisiert (im Verhältnis 1:1), um so lange entweder RYBREVANT SC als subkutane Injektion in Kombination mit Lazertinib (N = 206) oder intravenös verabreichtes Amivantamab in Kombination mit Lazertinib (N = 212) zu erhalten, bis eine dokumentierte klinische oder röntgenologische Krankheitsprogression eingetreten war oder andere Gründe für einen Studienabbruch wie inakzeptable Toxizität aufgetreten waren.
Die demografischen und krankheitsbezogenen Merkmale zu Studienbeginn waren in den beiden Behandlungsarmen ausgewogen. Das mediane Alter betrug 61 Jahre (Spanne: 29–82 Jahre), 40 % der Patienten waren ≥65 Jahre; 67 % waren weiblich; 61 % waren Asiaten, 37 % waren von weisser und 1 % von schwarzer Hautfarbe. Der ECOG-Performance-Status lag bei Studienbeginn bei 0 (29 %) oder 1 (72 %); 68 % hatten nie geraucht; 34 % hatten bereits Hirnmetastasen und 82 % hatten zum Zeitpunkt der Erstdiagnose einen Tumor im Stadium IV. Bezüglich des EGFR-Mutationsstatus lagen bei 65 % Exon-19-Deletionen und bei 35 % Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen vor.
Die Studie war darauf ausgelegt, die pharmakokinetische Nichtunterlegenheit der Behandlung mit RYBREVANT SC gegenüber intravenösem Amivantamab anhand der Talkonzentration CTal von Amivantamab im Steady-State und der AUCD1−D15 in Zyklus 2 zu demonstrieren (siehe "Pharmakokinetik" ). Die objektive Ansprechrate (ORR) und das progressionsfreie Überleben (PFS) wurden als wichtige sekundäre Endpunkte bewertet.
Die Ergebnisse zeigen, dass subkutan verabreichtes RYBREVANT SC gegenüber intravenös verabreichtem Amivantamab im Hinblick auf die Talkonzentration CTal von Amivantamab im Steady-State, die AUCD1−D15 im Zyklus 2 und das ORR nicht unterlegen ist (siehe "Pharmakokinetik" ).
Von den Patienten, die mit RYBREVANT SC in Kombination mit Lazertinib behandelt wurden, war bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 16,6 Monaten ein grösserer Anteil nach 6 bzw. nach 9 Monaten (83 % bzw. 75 %) noch am Leben als bei den Patienten, die mit RYBREVANT i.v. in Kombination mit Lazertinib behandelt wurden (74 % bzw. 67 %)
Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 7 angegeben.
Tabelle 7: Ergebnisse zur Wirksamkeit in der NSC3004-Studie (PALOMA-3)
RYBREVANT SC + RYBREVANT i.v. +
Lazertinib (N = 206) Lazertinib (N = 212)
Objektive Ansprechratea (Objective Response Rate, ORR; 30 % (24 %; 37 %) 30 % (24 %; 37 %)
95 %-KI)
Komplette Remission (CR) 0,5 % 0,5 %
Partielle Remission (PR) 30 % 30 %
Verhältnis der Ansprechraten (95 %-KI) 1,00 (0,74, 1,33)
Dauer des Ansprechensa (Duration of Response, DOR)
Medianb (95 %-KI), Monate 9,7 (7,2, 12,3) 9,8 (6,9, 12,2)
Patienten mit einer DOR ≥6 Monate 69 % 63 %
Progressionsfreies Überleben (PFS)
Anzahl der Ereignisse (%) 159 (77,2 %) 158 (74,5 %)
Median (95 %-KI) (Monate) 5,8 (5,0, 7,0) 5,4 (4,2, 6,8)
HR (95 %-KI); p-Wert 1,01 (0,81, 1,27);
p = 0,9178
Gesamtüberleben (overall survival, OS)
Anzahl der Ereignisse (%) 102 (49,5 %) 105 (49,5 %)
Medianc (95 %-KI), Monate 16,6 (13,0, NE) 16,6 (12,4, NE)
HR (95 %-KI) 0,90 (0,68, 1,19)
a Vom Prüfarzt beurteilt. b Basierend auf
Kaplan-Meier-Schätzungen. c Das mediane OS ist aufgrund
der kurzen Nachbeobachtungszeit nicht sinnvoll
abschätzbar. NE = nicht abschätzbar (Not Estimable), KI
= Konfidenzintervall.
PharmakokinetikDie Exposition von RYBREVANT SC steigt etwa dosisproportional bei untersuchten Dosen von 1'050 mg (1'400 mg bei einem Körpergewicht ≥80 kg) und 1'600 mg (2'240 mg bei einem Körpergewicht ≥80 kg). Die maximale Talkonzentration wird sowohl bei einer RYBREVANT SC-Monotherapie als auch bei einer Therapie mit RYBREVANT SC in Kombination mit Lazertinib typischerweise am Ende des Zeitraums der wöchentlichen Gabe beobachtet (Zyklus 2 Tag 1).
Die mittlere AUC1 Woche stieg von der ersten Gabe bis Zyklus 2 Tag 1 um das 3,5-Fache an. Die Steady-State-Konzentration von RYBREVANT SC wird etwa in Woche 13 erreicht.
In Tabelle 8 sind die festgestellten geometrischen Mittelwerte (% CV) der maximalen Talkonzentrationen (CTal für Zyklus 2 Tag 1), die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUCTag 1–15) in Zyklus 2 und CTal für Zyklus 4 Tag 1 nach Verabreichung der empfohlenen Dosis von Amivantamab alle 2 Wochen subkutan und intravenös bei Patienten mit NSCLC aufgelistet.
Tabelle 8: Zusammenfassung der PK-Parameter von Amivantamab im Serum bei Patienten mit NSCLC (PALOMA-3-Studie)
Parameter RYBREVANT SC 1'600 mg Intravenöses Amivantamab Geometrisches
(2'240 mg bei einem 1'050 mg (1'400 mg bei Mittelverhältnis
Körpergewicht ≥80 kg) einem Körpergewicht ≥80 kg) (90 % KI)
Geometrisches
Mittel (% CV)
CTal für Zyklus 2 335 (32,7 %) 293 (31,7 %) 1,15 (1,04 – 1,26)
Tag 1 (µg/ml)
AUC(D1-15) für 135'861 (30,7 %) 131'704 (24,0 %) 1,03 (0,98 – 1,09)
Zyklus 2 (µg.h/ml)
CTal für Zyklus 4 206 (39,1 %) 144 (41,5 %) 1,43 (1,27 – 1,61)
Tag 1 (µg/ml)
Absorption
Nach subkutaner Gabe beträgt das geometrische Mittel (% CV) der Bioverfügbarkeit von Amivantamab 66,6 % (14,9 %) bei einer medianen Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration von 3 Tagen.
Distribution
Das geometrische Mittel (% CV) des Gesamtverteilungsvolumens von subkutan verabreichtem Amivantamab beträgt 5,69 l (23,8 %).
Metabolismus
Keine Angaben.
Elimination
Amivantamab wird nach subkutaner Gabe durch parallele lineare und nichtlineare sättigbare, zielvermittelte Clearances eliminiert. Das geschätzte geometrische Mittel (% CV) der linearen Clearance (CL) und der assoziierten terminalen Halbwertszeit beträgt 0,224 l/Tag (26,0 %) bzw. 18,8 Tage (34,3 %).
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Bei leichten Leberfunktionsstörungen [(Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST > ULN) oder (ULN < Gesamtbilirubin ≤1,5 x ULN und beliebige AST)] wurde keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Amivantamab beobachtet. Die Auswirkungen einer mittelschweren (Gesamtbilirubin 1,5–3 x ULN) und schweren (Gesamtbilirubin > 3 x ULN) Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Amivantamab sind nicht bekannt.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter (60 ≤ Kreatininclearance [CrCl] < 90 ml/min), oder mittelschwerer (29 ≤ CrCl < 60 ml/min) Nierenfunktionsstörung wurde keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Amivantamab festgestellt.
Die Auswirkungen einer schweren Nierenfunktionsstörung (15 ≤ CrCl < 29 ml/min) auf die Pharmakokinetik von Amivantamab sind nicht bekannt.
Ältere Patienten (ab 65 Jahren)
Es wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen des Alters (28 bis 85 Jahre) auf die Pharmakokinetik von Amivantamab festgestellt.
Kinder und Jugendliche (im Alter von 17 Jahren und jünger)
Die Pharmakokinetik von RYBREVANT SC bei pädiatrischen Patienten wurde nicht untersucht.
Geschlecht
Die Clearance von Amivantamab war bei Männern um 21 % höher als bei Frauen. Dieser Unterschied wurde jedoch als klinisch nicht bedeutsam bewertet.
Gewicht
Das zentrale Verteilungsvolumen und die Clearance von Amivantamab erhöhten sich mit zunehmendem Körpergewicht. Bei den empfohlenen gewichtsbezogenen Dosierungen waren die RYBREVANT SC-Expositionen zwischen Patienten, die < 80 kg wogen und 1'600 mg erhielten, und Patienten, die ≥80 kg wogen und 2'240 mg erhielten, vergleichbar.
Präklinische DatenAmivantamab
Basierend auf konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe von Amivantamab (einschliesslich sicherheitspharmakologischer Endpunkte und lokale subkutane Verträglichkeit) lassen die präklinischen Daten kein besonderes Risiko für den Menschen erkennen. Es wurden keine Studien durchgeführt, um die Genotoxizität, die Kanzerogenität und die Reproduktionstoxizität von Amivantamab zu untersuchen.
Sonstige Angaben zu Hyaluronidase (rHuPH20)
Es wurden keine Studien durchgeführt um die Genotoxizität, die Kanzerogenität und die Fertilitätstoxizität von Hyaluronidase zu untersuchen. Es wurde keine systemische Exposition gegenüber der Hyaluronidase bei Affen festgestellt, denen 220'000 IE/kg subkutan verabreicht wurden, was mindestens dem 118-Fachen der beim Menschen angewendeten Dosis entspricht. Trächtige Mäuse, denen während der Organogenese täglich 330'000 IE/kg Hyaluronidase subkutan verabreicht wurden, was mindestens dem 45-Fachen der beim Menschen angewendeten Dosis entspricht, zeigten sich keine Auswirkungen auf die embryofötale Entwicklung. Bei den Nachkommen von Mäusen, denen von der Implantation bis zur Laktation täglich 990'000 IE/kg Hyaluronidase subkutan verabreicht wurden, was mindestens dem 134-Fachen der beim Menschen angewendeten Dosis entspricht, gab es keine Auswirkungen auf die prä- und postnatale Entwicklung bis zur Geschlechtsreife.
Sonstige HinweiseInkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf nur mit den unter "Hinweise für die Handhabung" aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Ungeöffnete Durchstechflaschen: Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
Vorbereitete Spritze:
Die vorbereiteten Spritzen müssen aus mikrobiologischen Gründen sofort verabreicht werden. Wenn eine sofortige Verabreichung nicht möglich ist, können Sie die RYBREVANT SC-Lösung bis zu 24 Stunden gekühlt bei 2−8 °C und anschliessend bis zu 24 Stunden bei einer Raumtemperatur von 15−30 °C lagern. Wurde die vorbereitete Spritze länger als insgesamt 24 Stunden gelagert, ist sie zu verwerfen, ausser wenn die Vorbereitung der Spritze unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte. Wird die Lösung im Kühlschrank aufbewahrt, so muss sie vor der Verabreichung auf Raumtemperatur gebracht werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung von RYBREVANT SC
RYBREVANT SC ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt und ist gebrauchsfertig.
-RYBREVANT SC sollte vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden, soweit dies aufgrund der Beschaffenheit der Lösung und des Behältnisses möglich ist. Nicht verwenden, wenn opake Partikel, Verfärbungen oder sonstige Fremdpartikel vorhanden sind.
-Die Dosierspritze ist unter aseptischen Bedingungen vorzubereiten.
-Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
Für die Zubereitung von RYBREVANT SC ist die folgende Referenztabelle zu beachten.
Tabelle 9: Empfohlene Dosiervolumina bei 2-wöchentlicher Gabe von RYBREVANT SC
Dosierungs-schema Gesamt-dosis (mg) Dosier-volumen (ml) Empfohlene Anzahl Auswahl der Durchste
an Dosierspritzen chflasche
Anzahl der 1'600 Anzahl der 2'240
mg/10 ml Durchstech- mg/14 ml Durchstech-
flaschen flaschen
Unter 80 kg 1'600 10 1 1 0
80 kg oder mehr 2'240 14 1 0 1
RYBREVANT SC Durchstechflasche aus dem Kühlschrank (2−8 °C) nehmen.
Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank RYBREVANT SC innerhalb von mindestens 15 Minuten auf Raumtemperatur (15−30 °C) erwärmen lassen. RYBREVANT SC nicht auf andere Weise erwärmen. Sobald die gewünschte Temperatur erreicht ist, Durchstechflasche vorsichtig etwa 10 Sekunden lang schwenken, um den Inhalt zu mischen. Nicht schütteln.
Erforderliches Injektionsvolumen von RYBREVANT SC aus der Durchstechflasche mit Hilfe einer Transfernadel in eine Spritze von geeigneter Grösse aufziehen (siehe Tabelle 9). Bei kleineren Spritzen ist während der Vorbereitung und Verabreichung weniger Kraft erforderlich.
RYBREVANT SC ist kompatibel mit Injektionsnadeln aus Edelstahl, mit Spritzen aus Polypropylen und Polycarbonat sowie mit subkutanen Infusionssets aus Polyethylen, Polyurethan und Polyvinylchlorid. Bei Bedarf kann auch eine 0,9%-ige Natriumchloridlösung zum Spülen des Infusionsbestecks verwendet werden.
Transfernadel durch geeignete Hilfsmittel für den Transport bzw. die Verabreichung ersetzen. Zur leichteren Verabreichung wird die Verwendung einer 21-G- bis 23-G-Nadel oder eines Infusionssets empfohlen.
Zulassungsnummer69839 (Swissmedic).
PackungenPackungen mit 1 Durchstechflasche zu 1'600 mg/10 ml [A].
Packungen mit 1 Durchstechflasche zu 2'240 mg/14 ml [A].
ZulassungsinhaberinJanssen-Cilag AG, Zug
Stand der InformationSeptember 2025
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