Eigenschaften/WirkungenATC-Code
B06AC09
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Hämatologika, Mittel zur Behandlung des Hereditären Angioödems.
Wirkungsmechanismus
Donidalorsen ist ein 2'-O-Methoxyethyl-modifiziertes Antisense-Oligonukleotid (ASO), das mit einer Triantennär-N-Acetylgalactosamin-(GalNAc3-) Einheit konjugiert ist. Durch selektive Bindung an die Präkallikrein-(PKK-)mRNA bewirkt Donidalorsen einen Ribonuklease-H1-(RNase-H1-)vermittelten Abbau der PKK-mRNA, was zu einer verringerten Produktion des PKK-Proteins führt. PKK ist ein Pro-Enzym für Plasmakallikrein, welches in der Folge zur Freisetzung von Bradykinin führt, einem starken Vasodilatator, der bei HAE-Schwellungen und Schmerzen verursacht. Bei Patienten mit HAE führt ein Mangel oder eine Funktionsstörung des C1-Inhibitors (C1-INH) zu einer übermässigen Plasmakallikrein-Aktivität, zur Bildung von Bradykinin und zu Angioödem-Attacken. Donidalorsen senkt die PKK-Konzentration und verhindert so die übermässige Bradykinin-Produktion bei Patienten mit HAE.
Pharmakodynamik
In Studie 1 bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten (≥ 12 Jahre) mit HAE 1 oder HAE 2 (siehe klinische Wirksamkeit unten) wurde bei der ersten Untersuchung 4 Wochen nach der Behandlung mit Dawnzera 80 mg ein Rückgang der PKK-Konzentrationen im Plasma beobachtet. Die mittlere prozentuale Veränderung der PKK-Talkonzentration im Plasma von Baseline bis Woche 24 zeigte eine Reduktion von 73 % bzw. 47 % nach der Behandlung mit Dawnzera 80 mg alle 4 Wochen bzw. alle 8 Wochen, während in der Placebogruppe ein leichter Anstieg (2 %) beobachtet wurde.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Dawnzera zur Vorbeugung von Angioödem-Attacken bei Patienten mit HAE aufgrund von C1-INH-Mangel Typ 1 (HAE 1) oder HAE aufgrund von abweichender C1-INH-Funktionalität Typ 2 (HAE 2) wurde in einer 24wöchigen multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (Studie 1) und einer 16wöchigen multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (Studie 3) gezeigt.
Studie 1 – "OASIS-HAE" , ISIS 721744-CS5
Studie 1 umfasste 90 erwachsene und pädiatrische Patienten (≥ 12 Jahre) mit mindestens zwei vom Prüfarzt bestätigten HAE-Attacken während der 8wöchigen Einleitungsphase, die mindestens 1 Dosis der Studienbehandlung erhalten hatten. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 in eine von zwei Gruppen randomisiert, die entweder einmal alle 4 Wochen (q4w-Gruppe) oder einmal alle 8 Wochen (q8w-Gruppe) die Studienbehandlung erhielten. Innerhalb jeder Gruppe wurden die Patienten in einem Verhältnis von 3:1 randomisiert und erhielten entweder Dawnzera 80 mg oder eine entsprechende Menge Placebo. Die 2 mit Placebo behandelten Gruppen wurden für die Analyse zusammengefasst. Die Patienten mussten andere prophylaktische HAE-Behandlungen absetzen, bevor sie an der Studie teilnehmen durften; alle Patienten durften jedoch Bedarfsmedikamente zur Behandlung von HAE-Attacken verwenden.
Insgesamt hatten 93 % der Patienten HAE 1. Bei 52 % der Patienten waren in der Vergangenheit laryngeale Angioödem-Attacken aufgetreten, und 18 % der Patienten hatten zuvor eine prophylaktische Therapie erhalten. Die mediane HAE-Attackenrate während der prospektiven Einleitungsphase (Baseline-Attackenrate) lag bei 2,85 Attacken/4 Wochen; eine Attackenrate von > 2 Attacken/4 Wochen wurde insgesamt bei 69 % der Patienten beobachtet.
Das alle 4 oder 8 Wochen verabreichte Dawnzera führte im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten Verringerung der HAE-Attackenrate (Anzahl der vom Prüfarzt bestätigten HAE-Attacken pro 4 Wochen), womit der primäre Endpunkt dieser Studie erreicht wurde. Während des gesamten Behandlungszeitraums wurde in den Dawnzera-Behandlungsgruppen ein anhaltendes Ansprechen auf Dawnzera mit einem mittleren Rückgang der HAE-Attackenrate gegenüber Baseline beobachtet (siehe Abbildung 1). Alle sekundären Endpunktanalysen für die q4w-Gruppe und alle ausser 2 sekundären Endpunktanalysen für die q8w-Gruppe waren im Vergleich zu Placebo statistisch oder nominal signifikant, wie in Tabelle 3 dargestellt und weiter unten erläutert.
Abbildung 1: Prozentuale Veränderung (LSM ± SEM) der Rate der vom Prüfarzt bestätigten HAE- Attacken/4 Wochen gegenüber Baseline in Studie 1
HAE = hereditäres Angioödem; LSM = Mittelwert nach der Methode der kleinsten Quadrate (Least Square Mean); q4w = alle 4 Wochen; q8w = alle 8 Wochen; s.c. = subkutan; SEM = Standardfehler des Mittelwertes.
Tabelle 3: Ergebnisse der primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte (Full-Analysis-Set)
Endpunktstatistiken Placebo (n = 22) DAWNZERA 80 mg q4w DAWNZERA 80 mg q8w
(n = 45) (n = 23)
HAE-Attackenrate pro 4 Wochen von
Baseline bis Woche 24*
LS-Mittelwert (95-%-KI) der 2,26(1,66, 3,09) 0,44(0,27, 0,73) 1,02(0,65, 1,59)
Attackenrate
% Reduktion (95-%-KI) im −81(−89, −65) −55(−74, −22)
Vergleich zu Placebo
p-Wert gemäss Chi-Quadrat, < 0,001† 0,004†
Wald-Test
HAE-Attackenrate pro 4 Wochen von
Woche 4 bis Woche 24
LS-Mittelwert (95-%-KI) der 2,25(1,59, 3,18) 0,30(0,15, 0,58) 0,90(0,53, 1,52)
Attackenrate ab der zweiten Dosis
(Woche 4)
% Reduktion (95-%-KI) im −87(−94, −72) −60(−79, −25)
Vergleich zu Placebo ab der
zweiten Dosis (Woche 4)
p-Wert gemäss Chi-Quadrat, < 0,001† 0,004†
Wald-Test
Rate mittelschwerer oder schwerer
HAE-Attacken pro 4 Wochen von
Woche 4 bis Woche 24
LS-Mittelwert (95-%-KI) der Rate 1,15(0,72, 1,83) 0,12(0,04, 0,35) 0,68(0,37, 1,23)
mittelschwerer oder schwerer
Attacken ab der zweiten Dosis
(Woche 4)
% Reduktion (95-%-KI) im −89(−97, −66) −41(−72, 26)
Vergleich zu Placebo ab der
zweiten Dosis (Woche 4)
p-Wert gemäss Chi-Quadrat, < 0,001† NS
Wald-Test
HAE-Attacken, die eine
Akuttherapie erfordern, pro 4
Wochen von Woche 4 bis Woche 24
LS-Mittelwert (95-%-KI) der 1,80(1,23, 2,62) 0,15(0,06, 0,39) 0,59(0,31, 1,15)
HAE-Attacken, die eine
Akuttherapie erfordern, ab der
zweiten Dosis (Woche°4)
% Reduktion (95-%-KI) im −92(−97, −77) −67(−85, −29)
Vergleich zu Placebo ab der
zweiten Dosis (Woche 4)
p-Wert , gemäss Chi-Quadrat, < 0,001† 0,004‡
Wald-Test
KI = Konfidenzintervall; HAE = hereditäres Angioödem; LS = Methode der kleinsten Quadrate (Least Squares); N = Anzahl der Patienten in der jeweiligen Behandlungsgruppe; NS = nicht signifikant; q4w = alle 4 Wochen; q8w = alle 8 Wochen.
* Primärer Wirksamkeitsendpunkt = Vergleich der zeitnormalisierten Anzahl der vom Prüfarzt bestätigten HAE-Attacken pro 4 Wochen von Baseline bis Woche 24 zwischen der Gruppe Dawnzera 80 mg q4w und der Placebogruppe.
† Statistische Signifikanz erreicht (p-Wert < 0,05).
‡ Nominale Signifikanz erreicht (p-Wert < 0,05).
Zu den weiteren vordefinierten sekundären Endpunkten der Studie gehörten der Anteil der Patienten, die auf das Prüfpräparat ansprachen, und der prozentuale Anteil der Patienten, deren Angioödem-Aktivität gut unter Kontrolle war. Der Anteil der Patienten, bei denen die HAE-Attackenrate von Woche 4 bis Woche 24 gegenüber Baseline um ≥ 50 %, ≥ 70 %, ≥ 90 % bzw. 100 % (Attacken frei) reduziert werden konnte, betrug in der 80mgq4w-Gruppe 93 %, 82 %, 62 % bzw. 53 % und in der 80mgq8w-Gruppe 83 %, 65 %, 48 % bzw. 35 %, verglichen mit 27 %, 18 %, 9 % bzw. 9 % in der Placebogruppe. Die Anzahl der Patienten in der Dawnzera-Behandlungsgruppe, deren Erkrankung in Woche 24 auf der Grundlage des Angioödem-Kontrolltests (AECT) mit einem Score von ≥ 10 gut unter Kontrolle war, betrug in der 80mgq4w-Gruppe 41 (91 %) (p-Wert < 0,001) und in der 80mgq8w-Gruppe 17 (74 %) (p-Wert 0,028), verglichen mit 9 (41 %) in der Placebogruppe.
Gesundheitsbezogene Lebensqualität
In den Dawnzera-Behandlungsgruppen wurde im Vergleich zu Placebo eine Verbesserung des Gesamt-Scores im Fragebogen zur Lebensqualität bei Angioödemen (Angioedema Quality of Life Questionnaire, AE-QoL) beobachtet. Ein Rückgang um 6 Punkte gilt als klinisch bedeutsame Verbesserung. Mit Blick auf den AE-QoL-Gesamtscore in Woche 24 betrug die nach der Methode der kleinsten Quadrate ermittelte mittlere Veränderung gegenüber Baseline in der Dawnzera-Behandlungsgruppe −24,8 für die 80mgq4w-Gruppe bzw. −19,9 für die 80mgq8w-Gruppe, verglichen mit −6,2 in der Placebogruppe (p < 0,001 bzw. p = 0,010).
Studie 2 – "OASISplus" , ISIS 721744-CS7
In einer unverblindeten Verlängerungsstudie (Studie 2) bis zu 3 Jahre erhielten insgesamt 147 erwachsene und pädiatrische Patienten (≥ 12 Jahre) mit HAE 1 oder HAE 2 mindestens 1 Dosis Dawnzera. Von diesen 147 Patienten wurden 83 Patienten zuvor in Studie 1 mit Dawnzera oder Placebo behandelt und in die unverblindete Verlängerungs-Rollover-Gruppe dieser Studie aufgenommen. Die anderen 64 Patienten hatten vor der Einleitungsphase von Studie 2 mindestens 12 Wochen lang andere prophylaktische HAE-Therapien (Berotralstat, C1-Esterase-Inhibitoren oder Lanadelumab) erhalten und wurden in die Nicht-Rollover-Gruppe dieser Studie aufgenommen, da sie zuvor nicht an einer Dawnzera-Studie teilgenommen hatten.
Unverblindete Verlängerungs-Rollover-Gruppe (Rollover-Patienten aus Studie 1):
Rollover-Patienten aus Studie 1 wurden in Studie 2 in denselben Behandlungsgruppen mit Dawnzera 80 mg q4w oder q8w weiterbehandelt; allerdings erhielten Patienten aus der q8w-Gruppe, die in Woche 16 bis 24 in Studie 1 nicht ≥ 8 Wochen Attacken frei gewesen waren, in Studie 2 alle 4 Wochen Dawnzera 80 mg. Patienten, die in Studie 1 Placebo erhalten hatten, erhielten in Studie 2 alle 4 bzw. 8 Wochen Dawnzera 80 mg. Die mittlere HAE-Attackenrate lag für alle Rollover-Patienten in Studie 2 bei 0,22 Attacken pro 4 Wochen, was einer anhaltenden mittleren Reduktion der HAE-Attackenrate nach 76 Behandlungswochen um 93 % im Vergleich zur Baseline-Attackenrate von 3,42 Attacken pro 4 Wochen in Studie 1 entspricht. Basierend auf den AECT-Scores (Score ≥ 10) war die Erkrankung in der Dawnzera-80mgq4w-Gruppe bei Baseline bei 13/64 (20 %) und in Woche 24 bei 42/46 (91 %) gut unter Kontrolle; in der Dawnzera-80mgq8w-Gruppe lag dieser Wert bei Baseline bei 5/12 (42 %) und in Woche 24 bei 9/9 (100 %).
Gesundheitsbezogene Lebensqualität
Der mittlere AE-QoL-Gesamtscore sank in der q4w-Gruppe von 46,3 (SD 16,6) (n = 69) bei Baseline auf 21,0 (SD 16,1) (n = 47) in Woche 25 und in der q8w-Gruppe von 41,8 (SD 18,4) (n = 14) auf 12,4 (SD 9,0) (n = 9), was einer mittleren Veränderung von -27,6 (95-%-KI: -32,2, -23,1) bzw. -23,9 (95-%-KI: -37,9, -9,8) entspricht.
Nicht-Rollover-Gruppe (Patienten, die zuvor andere prophylaktische HAE-Langzeitmedikamente erhalten hatten):
Alle Nicht-Rollover-Patienten erhielten in Studie 2 Dawnzera 80 mg alle 4 Wochen (n = 64). Die Patienten sollten ihre andere prophylaktische HAE-Behandlung während der Einleitungsphase gemäss den jeweiligen empfohlenen Therapieschemata basierend auf der Halbwertszeit der einzelnen Arzneimittel fortsetzen (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ). Die mittlere HAE-Attackenrate von Woche 0 bis Woche 52 für alle Nicht-Rollover-Patienten lag bei 0,30 Attacken/4 Wochen, was einer anhaltenden mittleren Reduktion der HAE-Attackenrate um 66 % im Vergleich zur Baseline-Rate von 0,85 Attacken/4 Wochen entspricht. In den Untergruppen betrug die prozentuale Veränderung in der Gruppe mit vorheriger Lanadelumab-Anwendung -51 %, in der Gruppe mit vorheriger Berotralstat-Anwendung -76 % und in der Gruppe mit vorheriger Anwendung von C1-Esterase-Inhibitoren -78 %. Insgesamt wurde während der Umstellung von anderen prophylaktischen HAE-Arzneimitteln auf Dawnzera kein Anstieg der HAE-Attackenrate beobachtet. Die Wirksamkeitsdaten bis Woche 52 und die verfügbaren Daten zur Krankheitskontrolle (bis Woche 16), gemessen am AECT-Score, sind in Tabelle 4 aufgeführt.
Gesundheitsbezogene Lebensqualität
Die verfügbaren Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (bis Woche 16), gemessen am AE-QoL-Score, sind in Tabelle 4 aufgeführt.
Tabelle 4: Wirksamkeits-, AECT- und AE-QoL-Daten der Nicht-Rollover-Gruppe.
Lanadelumab n = Berotralstat n C1-Esterase-Inhibito Umgestellte Patiente
31 = 11 r n = 22 n Gesamt n = 64
Zeitnormalisierte
Attackenrate (pro 4
Wochen) von Woche 0
bis Woche 52
Baseline Mittelwert 0,69 (0,29, 1,09) 1,80 (0,51, 3,09) 0,61 (0,19, 1,04) 0,85 (0,53, 1,17)
(95-%-KI) (n = 31) (n = 11) (n = 22) (n = 64)
Woche 0–52 Mittelwer 0,27 (0,15, 0,39) 0,35 (0,13, 0,58) 0,33 (0,04, 0,62) 0,30 (0,19, 0,42)
t (95-%-KI) (n = 31) (n = 11) (n = 22) (n = 64)
% Veränderung -51,05 (-78,77, -76,47 (-93,38, -78,20 (-97,31, -66,12 (-79,69,
zwischen Baseline -23,32) (n = 15) -59,56) (n = 9) -59,09) (n = 11) -52,55) (n = 35)
und der Phase von
Woche 0 bis Woche
52 Mittelwert
(95-%-KI)
Zeitnormalisierte
Attackenrate (pro 4
Wochen) von Woche 4
bis Woche 52
Baseline Mittelwert 0,69 (0,29, 1,09) 1,80 (0,51, 3,09) 0,61 (0,19, 1,04) 0,85 (0,53, 1,17)
(95-%-KI) (n = 31) (n = 11) (n = 22) (n = 64)
Woche 4–52 Mittelwer 0,28 (0,16, 0,41) 0,21 (0,05, 0,38) 0,29 (0,00, 0,59) 0,27 (0,16, 0,39)
t (95-%-KI) (n = 30) (n = 11) (n = 22) (n = 63)
% Veränderung -52,82 (-79,89, -87,04 (-100,33, -78,30 (-97,24, -69,63 (-83,01,
zwischen Baseline -25,74) (n = 15) -73,76) (n = 9) -59,37) (n = 11) -56,25) (n = 35)
und der Phase von
Woche 4 bis Woche
52 Mittelwert
(95-%-KI)
Zeitnormalisierte
Rate mittelschwerer
oder schwerer
Attacken (pro 4
Wochen) von Woche 4
bis Woche 52
Baseline Mittelwert 0,51 (0,16, 0,85) 0,94 (0,12, 1,76) 0,38 (0,01, 0,74) 0,54 (0,30, 0,78)
(95-%-KI) (n = 31) (n = 11) (n = 22) (n = 64)
Woche 4–52 Mittelwer 0,20 (0,10, 0,30) 0,09 (0, 0,19) (n 0,16 (-0,06, 0,37) 0,17 (0,08, 0,25)
t (95-%-KI) (n = 30) = 11) (n = 22) (n = 63)
% Veränderung -65,55 (-92,24, -98,25 (-101,11, -95,09 (-108,72, -81,92 (-95,60,
zwischen Baseline -38,85) (n = 11) -95,38) (n = 7) -81,45) (n = 5) -68,24) (n = 23)
und der Phase von
Woche 4 bis Woche
52 Mittelwert
(95-%-KI)
Zeitnormalisierte
Rate von Attacken
(pro 4 Wochen), die
eine HAE-Akuttherapi
e erforderten, von
Woche 4 bis Woche 52
Baseline Mittelwert 0,46 (0,12, 0,80) 1,66 (0,30, 3,01) 0,55 (0,13, 0,97) 0,69 (0,38, 1,01)
(95-%-KI) (n = 31) (n = 11) (n = 22) (n = 64)
Woche 4–52 Mittelwer 0,24 (0,13, 0,36) 0,18 (0,01, 0,34) 0,29 (-0,01, 0,58) 0,25 (0,13, 0,36)
t (95-%-KI) (n = 30) (n = 11) (n = 22) (n = 63)
% Veränderung -44,95 (-79,56, -91,56 (-99,39, -77,25 (-98,00, -68,99 (-84,33,
zwischen Baseline -10,33) (n = 10) -83,72) (n = 7) -56,49) (n = 10) -53,65) (n = 27)
und der Phase von
Woche 4 bis Woche
52 Mittelwert
(95-%-KI)
AECT-Score von
Woche 0 bis Woche 16
Baseline Mittelwert 12,0 (10,8, 13,2) 8,7 (5,3, 12,1) (n 11,7 (10,2, 13,3) 11,3 (10,4, 12,3)
(95-%-KI) (n = 31) = 11) (n = 22) (n = 64)
Woche 16 Mittelwert 13,9 (13,0, 14,8) 13,4 (11,7, 15,1) 14,2 (13,3, 15,1) 13,9 (13,4, 14,5)
(95-%-KI) (n = 27) (n = 10) (n = 20) (n = 57)
% Veränderung von 25,98 (10,63, 65,71 (11,20, 33,93 (10,92, 35,21 (21,89,
Baseline bis Woche 41,33) (n = 27) 120,23) (n = 9) 56,95) (n = 20) 48,53) (n = 56)
16 Mittelwert
(95-%-KI)
AE-QoL-Gesamtscore
von Woche 0 bis
Woche 16
Baseline Mittelwert 33,58 (25,85, 37,17 (22,13, 29,76 (21,62, 32,92 (27,86,
(95-%-KI) 41,31) (n = 30) 52,20) (n = 11) 37,91) (n = 21) 37,99) (n = 62)
Woche 16 Mittelwert 24,53 (17,11, 19,56 (10,12, 21,71 (16,01, 22,65 (18,47,
(95-%-KI) 31,95) (n = 25) 28,99) (n = 10) 27,41) (n = 17) 26,83) (n = 52)
% Veränderung von -20,08 (-56,99, -29,07 (-65,07, -23,95 (-42,09, -23,07 (-41,89,
Baseline bis Woche 16,84) (n = 25) 6,93) (n = 10) -5,80) (n = 17) -4,16) (n = 52)
16 Mittelwert
(95-%-KI)
Studie 3 – Phase-II-Studie, ISIS 721744-CS2
Studie 3 umfasste 20 erwachsene Patienten (≥ 18 Jahre) mit mindestens zwei vom Prüfarzt bestätigten Attacken während der 8wöchigen Einleitungsphase, die mindestens 1 Dosis der Studienbehandlung erhalten hatten. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 zu Dawnzera 80 mg einmal alle 4 Wochen oder Placebo einmal alle 4 Wochen randomisiert. Die Patienten mussten andere prophylaktische HAE-Behandlungen absetzen, bevor sie an der Studie teilnehmen durften; alle Patienten durften jedoch Bedarfsmedikamente zur Behandlung von HAE-Attacken verwenden.
Insgesamt hatten 90 % der Patienten HAE 1. Bei 60 % der Patienten waren in der Vergangenheit laryngeale Angioödem-Attacken aufgetreten, und keiner der Patienten hatte direkt zuvor eine prophylaktische Therapie erhalten. Die mittlere Attackenrate während der prospektiven Einleitungsphase (Baseline-Attackenrate) lag bei 2,7 Attacken/4 Wochen, und eine Attackenrate von ≥ 2 Attacken/4 Wochen wurde insgesamt bei 65 % der Patienten beobachtet. Dawnzera führte im Vergleich zu Placebo zu einer klinisch signifikanten Verringerung der HAE-Attackenrate (Anzahl der vom Prüfarzt bestätigten HAE-Attacken pro 4 Wochen), womit der primäre Endpunkt dieser Studie erreicht wurde, wie in Abbildung 2 und Tabelle 5 dargestellt.
Abbildung 2: Prozentuale Veränderung (LSM ± SEM) der Rate der vom Prüfarzt bestätigten HAE- Attacken/4 Wochen gegenüber Baseline in Studie 3
HAE = hereditäres Angioödem; LSM = Mittelwert nach der Methode der kleinsten Quadrate (Least Square Mean); q4w = alle 4 Wochen; s.c. = subkutan; SEM = Standardfehler des Mittelwertes.
Tabelle 5: Ergebnisse der primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte (ITT-Population)
Endpunktstatistiken Placebo (n = 6) DAWNZERA 80 mg q4w
(n = 14)
HAE-Attackenrate pro 4 Wochen von Baseline bis Woche
16*
LS-Mittelwert (95-%-KI) der Attackenrate 2,29(1,54, 3,41) 0,22(0,10, 0,50)
% Reduktion (95-%-KI) im Vergleich zu Placebo −90(−96, −76)
p-Wert gemäss Chi-Quadrat, Wald-Test < 0,001
HAE-Attackenrate pro 4 Wochen von Woche 4 bis Woche 16
LS-Mittelwert (95-%-KI) der Attackenrate ab der 2,13(1,13, 4,01) 0,06(0,01, 0,61)
zweiten Dosis (Woche 4)
% Reduktion (95-%-KI) im Vergleich zu Placebo ab der −97(−100, −69)
zweiten Dosis (Woche 4)
p-Wert gemäss Chi-Quadrat, Wald-Test 0,003
KI = Konfidenzintervall; HAE = hereditäres Angioödem; ITT = Intentto-Treat; LS = Methode der kleinsten Quadrate (Least Squares); N = Anzahl der Patienten in der jeweiligen Behandlungsgruppe; q4w = alle 4 Wochen.
* Primärer Wirksamkeitsendpunkt = Vergleich der zeitnormalisierten Anzahl der vom Prüfarzt bestätigten HAE-Attacken pro 4 Wochen von Baseline bis Woche 16 zwischen der Gruppe Dawnzera 80 mg q4w und der Placebogruppe.
Der gemäss der Methode der kleinsten Quadrate ermittelte Mittelwert der Rate mittelschwerer oder schwerer HAE-Attacken von Woche 4 bis Woche 16 betrug in der Dawnzera-Behandlungsgruppe 0,05 gegenüber 1,20 in der Placebogruppe, was einer prozentualen Verringerung von 96 % entspricht. Der Anteil der Patienten in der Dawnzera-Behandlungsgruppe, bei denen die HAE-Attackenrate von Woche 4 bis Woche 16 gegenüber Baseline um ≥ 50 %, ≥ 70 %, ≥ 90 % bzw. 100 % (Attacken frei) reduziert werden konnte, betrug 100 %, 92 %, 92 % bzw. 92 % verglichen mit 33 %, 17 %, 0 % bzw. 0 % in der Placebogruppe. Der gemäss der Methode der kleinsten Quadrate ermittelte Mittelwert der Anzahl der vom Prüfarzt bestätigten HAE-Attacken pro 4 Wochen, die eine Akuttherapie erforderten, lag in der Dawnzera-Behandlungsgruppe von Woche 4 bis Woche 16 bei 0,06 und in der Placebogruppe bei 1,16; dies entspricht einer prozentualen Verringerung von 95 %.
Gesundheitsbezogene Lebensqualität
In der Dawnzera-Behandlungsgruppe wurde im Vergleich zur Placebogruppe eine Verbesserung des AE-QoL-Gesamtscores beobachtet. Mit Blick auf den AE-QoL-Gesamtscore in Woche 16 betrug die nach der Methode der kleinsten Quadrate ermittelte mittlere Veränderung gegenüber Baseline in der Dawnzera-Behandlungsgruppe −26,9 verglichen mit −6,2 in der Placebogruppe.
Unverblindeter Arm für Patienten mit HAE mit normalem C1INH (HAEnC1INH)
Studie 3 umfasste auch einen unverblindeten Arm für Patienten mit HAE-nC1INH, in den 3 erwachsene Patienten aufgenommen wurden, die Dawnzera 80 mg alle 4 Wochen erhielten. In dieser Gruppe wurde eine Verringerung der mittleren HAE-Attackenrate von 4,23 Attacken/4 Wochen während der Einleitungsphase auf 1,52 Attacken/4 Wochen zwischen Baseline und Woche 16 beobachtet.
Studie 4 – unverblindete Phase-II-Verlängerungsstudie, ISIS 721744-CS3
Patienten, die Studie 3 abgeschlossen hatten, konnten im Anschluss an Studie 4 teilnehmen, einer unverblindeten Verlängerungsstudie bis zu 4 Jahre. In Studie 4 erhielten insgesamt 17 erwachsene Patienten mit HAE 1 oder HAE 2 mindestens 1 Dosis von Dawnzera. Die mittlere HAE-Attackenrate dieser Patienten lag in Studie 4 bei 0,06 Attacken/4 Wochen, was einer anhaltenden mittleren Reduktion der HAE-Attackenrate um 96 % im Vergleich zur Baseline-Attackenrate von 2,70 Attacken/4 Wochen in Studie 3 entspricht.
Kardiale Elektrophysiologie
Unter der empfohlenen Dosierung von Dawnzera 80 mg alle 4 Wochen oder alle 8 Wochen wurde keine klinisch signifikante Verlängerung des QTc-Intervalls beobachtet.
Immunogenität
Die beobachtete Inzidenz von Anti-Drug-Antikörpern (ADA) hängt stark von der Sensitivität und Spezifität des Tests ab. Unterschiede in den Testmethoden verhindern einen aussagekräftigen Vergleich der Inzidenz von ADA in den unten beschriebenen Studien mit der Inzidenz in anderen Studien, einschliesslich der Studien zu Donidalorsen oder anderen ASO-Präparaten.
In Studie 1 mit einer Behandlungsdauer von bis zu 24 Wochen lag die Inzidenzrate von während der Behandlung aufgetretenen ADA bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten (≥ 12 Jahre) mit HAE in der Dawnzera-80mgq4w-Gruppe bei 20 % (9 von 45 Patienten) und in der Dawnzera-80mg-q8w-Gruppe bei 22 % (5 von 23 Patienten). In Studie 2, einer unverblindeten Verlängerungsstudie, setzten Rollover-Patienten aus Studie 1 die Behandlung mit Dawnzera in den Gruppen 80 mg q4w oder q8w für bis zu 3 Jahre fort (aktuelle mediane Expositionsdauer von 227 Tagen). In der Dawnzera-80mg-q4w-Gruppe lag die Inzidenzrate von während der Behandlung aufgetretenen ADA bei 36 % (25 von 69 Patienten) und in der Dawnzera-80mgq8w-Gruppe bei 21 % (3 von 14 Patienten). Bei den Dawnzera-naiven Nicht-Rollover-Patienten, die zuvor mit Berotralstat, C1-Esterase-Inhibitoren oder Lanadelumab behandelt worden waren, bevor sie in Studie 2 alle 4 Wochen Dawnzera 80 mg erhielten (aktuelle mediane Expositionsdauer von 253 Tagen), betrug die Inzidenzrate von während der Behandlung aufgetretenen ADA 42 % (27 von 64 Patienten).
Das Vorhandensein von ADA hatte keinen Einfluss auf die maximale Plasmakonzentration (Cmax)von Donidalorsen, aber es wurde eine erhöhter Talspiegel (CTal) gemessen. Es wurden keine Hinweise gefunden, dass die Entwicklung von ADA bei diesen Patienten einen Einfluss auf die Pharmakodynamik, Sicherheit oder Wirksamkeit von Dawnzera hat.
Ältere Patienten
Die Sicherheit und die Wirksamkeit von Dawnzera zur Prophylaxe von HAE-Attacken wurden in einer Untergruppe mit Patienten ab 65 Jahren untersucht. Die Anwendung von Dawnzera in dieser Patientengruppe wird durch die Evidenz aus den Studien 1 und 3 gestützt, an denen 3 geriatrische Patienten (≥ 65 Jahre) teilnahmen, ergänzt durch 2 Dawnzera-naive geriatrische Patienten aus der unverblindeten Studie 2, die zuvor andere prophylaktische HAE-Therapien erhalten hatten und nicht in Studie 1 eingeschlossen waren. Das Sicherheitsprofil und die Verringerung der HAE-Attackenrate bei diesen geriatrischen Patienten waren ähnlich wie bei jüngeren erwachsenen Patienten.
Pädiatrische Population
Die Sicherheit und die Wirksamkeit von Dawnzera zur Prävention von HAE-Attacken wurden bei pädiatrischen Patienten ab 12 Jahren untersucht. Die Anwendung von Dawnzera in dieser Patientengruppe wird durch die Evidenz aus Studie 1 unterstützt, die Erwachsene und insgesamt 7 jugendliche Patienten (12 bis 17 Jahre) umfasste, ergänzt durch 4 Dawnzera-naive jugendliche Patienten aus der unverblindeten Studie 2, die zuvor andere prophylaktische HAE-Therapien erhalten hatten und nicht in Studie 1 eingeschlossen waren. Das Sicherheitsprofil und die Verringerung der HAE-Attackenrate bei diesen Jugendlichen waren ähnlich wie bei Erwachsenen (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ).
Die Sicherheit und die Wirksamkeit von Dawnzera bei pädiatrischen Patienten unter 12 Jahren wurde nicht untersucht.
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