Zusammensetzung

Wirkstoffe
Clesrovimab (vollständig humaner monoklonaler Antikörper vom Typ Immunglobulin G1 kappa (lgG1K), hergestellt in rekombinanten Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen)).
Hilfsstoffe
Saccharose, L-Argininhydrochlorid, L-Histidinmonohydrochlorid-Monohydrat, L-Histidin, Polysorbat 80 (E433) und Wasser für Injektionszwecke.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung in einer Fertigspritze zur intramuskulären Anwendung.
Klare bis leicht opaleszente, farblose bis leicht gelbe Lösung.
Jede Fertigspritze enthält 105 mg Clesrovimab in 0,7 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Enflonsia wird angewendet zur Prophylaxe von Erkrankungen der unteren Atemwege, die durch das Respiratorische Synzytial-Virus (RSV) verursacht werden, bei Neugeborenen und Säuglingen, die vor oder während ihrer ersten RSV-Saison geboren werden.
Enflonsia sollte gemäss den offiziellen Empfehlungen angewendet werden.

Dosierung/Anwendung

Dosierung
Neugeborene und Säuglinge: Erste RSV-Saison
Die empfohlene Dosis beträgt 105 mg verabreicht als einmalige intramuskuläre (i.m.) Injektion von 0,7 ml.
Neugeborenen und Säuglingen, die während der RSV-Saison geboren werden, ist Enflonsia ab der Geburt zu verabreichen.
Säuglingen, die ausserhalb der RSV-Saison geboren werden, ist Enflonsia vor Beginn ihrer ersten RSV-Saison einmalig, unter Berücksichtigung der durch Enflonsia vermittelten Schutzdauer zu verabreichen (siehe Rubrik "Eigenschaften/Wirkungen" ).
Die Dosierung bei Säuglingen mit einem Körpergewicht von < 1,1 kg und mit einem postmenstruellen Alter (Gestationsalter (GA) bei der Geburt plus chronologisches Alter) von weniger als 31 Wochen basiert auf Extrapolation, es sind keine klinischen Daten verfügbar.
Es liegen begrenzte Daten bei extrem frühgeborenen Säuglingen vor (Gestationsalter <29 Wochen), deren chronologisches Alter unter 8 Wochen liegt.
Bei Säuglingen < 1,1 kg ist mit höheren Expositionen zu rechnen als bei Säuglingen mit einem höheren Gewicht. Der Nutzen und die Risiken der Anwendung von Clesrovimab bei Säuglingen <1,1 kg sollten sorgfältig abgewogen werden.
Säuglinge, die einer Herzoperation mit kardiopulmonalem Bypass unterzogen werden
Für Säuglinge, die während der ersten RSV-Saison einer Herzoperation mit kardiopulmonalem Bypass unterzogen werden, wird eine zusätzliche Dosis von 105 mg empfohlen, sobald der Säugling nach der Operation stabil ist, um ausreichende Clesrovimab-Serumspiegel sicherzustellen.
Pädiatrische Population
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Enflonsia bei Kindern über 12 Monaten sind nicht nachgewiesen.
Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Art der Anwendung
Nur zur intramuskulären Anwendung.
Das Arzneimittel ist von einer medizinischen Fachperson intramuskulär in den anterolateralen Bereich des Oberschenkels zu verabreichen. Es sollte nicht in den Gesässbereich oder an Stellen injiziert werden, an denen sich ein grosser Nervenstamm und/oder ein Blutgefäss befinden könnte/n.
Hinweise zur Handhabung und Anwendung, siehe Rubrik "Sonstige Hinweise" .

Kontraindikationen

Enflonsia ist kontraindiziert bei Säuglingen mit einer Vorgeschichte schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, gegenüber jeglichem Bestandteil von Enflonsia (siehe Rubriken "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , "Zusammensetzung" ).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeit einschliesslich Anaphylaxie
Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, wurden bei anderen humanen monoklonalen Immunglobulin G1(IgG1)-Antikörpern beobachtet. Bei Auftreten von Anzeichen und Symptomen einer klinisch signifikanten Überempfindlichkeitsreaktion oder Anaphylaxie, ist eine angemessene Medikation und/oder eine unterstützende Therapie einzuleiten.
Anwendung bei Personen mit klinisch relevanten Blutgerinnungsstörungen
Wie alle i. m. Injektionen sollte Enflonsia bei Säuglingen mit Thrombozytopenie, jeglicher Form von Gerinnungsstörung oder bei Säuglingen unter Antikoagulationstherapie mit Vorsicht angewendet werden.
Schutzwirkung
Enflonsia kann nicht jeden, der diesen monoklonalen Antikörper erhält, vor einer durch das respiratorische Synzytial-Virus verursachten Erkrankung der unteren Atemwege schützen.

Interaktionen

Da Clesrovimab durch Katabolismus eliminiert wird, sind keine metabolischen Arzneimittelinteraktionen zu erwarten.
Es wurden jedoch keine formalen Studien zu Arzneimittelinteraktionen durchgeführt.
Interferenz mit RT-PCR-Tests oder Antigen-Schnelltests zur RSV-Diagnose
Enflonsia kann mit einigen immunologisch basierten RSV-Diagnosetests (d.h. Antigen-Schnelltests) interferieren, wie in Laborstudien beobachtet wurde. Eine Bestätigung mittels eines Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktions-(RT-PCR)-Tests wird empfohlen wenn die Ergebnisse im Antigen Schnelltest negativ ausfallen und die klinischen Beobachtungen mit einer RSV-Infektion übereinstimmen. Enflonsia interferiert nicht mit RT-PCR-Diagnosetests.
Gleichzeitige Anwendung mit Impfstoffen und Immunglobulinprodukten für Kinder
Enflonsia kann gleichzeitig mit Impfstoffen für Kinder verabreicht werden. Da es sich bei Enflonsia um einen monoklonalen Antikörper zur passiven Immunisierung spezifisch gegen RSV handelt, ist nicht zu erwarten, dass es die aktive Immunantwort auf gleichzeitig verabreichte Impfstoffe beeinträchtigt.
In klinischen Studien, in denen Enflonsia gleichzeitig mit Routineimpfstoffen für Kinder verabreicht wurde, war das Sicherheitsprofil bei gleichzeitiger Anwendung generell vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil bei alleiniger Gabe von Enflonsia bzw. der Impfstoffe für Kinder.
Wenn Enflonsia gleichzeitig mit injizierbaren Impfstoffen verabreicht wird, sollte die Injektion mit einer separaten Spritze und an einer anderen Injektionsstelle erfolgen. Das Arzneimittel sollte nicht mit anderen Impfstoffen oder Arzneimitteln in derselben Spritze oder Durchstechflasche gemischt werden (siehe Rubrik "Inkompatibilitäten" ).
Es liegen keine Daten zur Substitution von Palivizumab durch Clesrovimab vor, wenn die prophylaktische Behandlung für die RSV-Saison mit Palivizumab begonnen hat.

Schwangerschaft, Stillzeit

SchwangerschaftNicht zutreffend.
StillzeitNicht zutreffend.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Nicht zutreffend.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren Erythem an der Injektionsstelle (4,4 %) und Schwellung an der Injektionsstelle (3,2 %), welche täglich innerhalb von 5 Tagen nach der Dosisgabe erhoben wurden. Darüber hinaus wurde bei 2,3 % der Teilnehmenden innerhalb von 14 Tagen nach Dosisgabe über einen Ausschlag berichtet. Die meisten (> 96 %) unerwünschten Wirkungen waren leicht oder mittelschwer.
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die Sicherheit wurde bei 2'854 Säuglingen untersucht, die Enflonsia in klinischen Studien der Phase 2b/3 und der Phase 3 (Prüfplan 004 bzw. Prüfplan 007) erhielten (siehe Rubrik "Eigenschaften/Wirkungen" ).
Neugeborene und Säuglinge, die in ihre erste RSV-Saison eintreten (Prüfplan 004)
Tabelle 1 zeigt die unerwünschten Wirkungen, die bei 2'409 Frühgeborenen und Termingeborenen (Gestationsalter (GA) ≥29 Wochen) berichtet wurden, die Enflonsia erhielten.
Unerwünschte Wirkungen, die nach Anwendung von Enflonsia gemeldet wurden, sind nach MedDRA-Systemorganklassen und absteigender Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Tabelle 1: Unerwünschte Wirkungen

Systemorganklasse                               Unerwünschte Wirkung            Häufigkeit
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes  Ausschlag*                      Häufig
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am      Erythem an der Injektionsstell  Häufig
Verabreichungsort                               e†                              
Schwellung an der Injektionsstelle†             Häufig

 
*Ausschlag war als Gruppenbezeichnung für die folgenden bevorzugten Begriffe (Preferred Terms) definiert: Ausschlag, erythematöser Hautausschlag, papulöser Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, blasiger Hautausschlag, allergische Dermatitis und Medikamentenausschlag
†Erhoben an Tag 1 bis Tag 5 nach Dosisgabe
Säuglinge mit erhöhtem Risiko für eine schwere RSV-Erkrankung, die in ihre erste RSV-Saison eintreten (Prüfplan 007)
Die Sicherheit wurde bei 895 Säuglingen mit erhöhtem Risiko für eine schwere RSV-Erkrankung untersucht. Die Teilnehmenden erhielten Enflonsia (N = 445) oder Palivizumab (N = 450). Von den 445 Teilnehmenden, die Enflonsia erhielten, hatten 175 eine chronische Lungenerkrankung (CLD) des Frühgeborenen oder einen hämodynamisch relevanten angeborenen Herzfehler (CHD) und 270 waren sehr oder mässig Frühgeborene (GA ≤35 Wochen) ohne CLD des Frühgeborenen oder CHD.
Das Sicherheitsprofil von Enflonsia bei Säuglingen mit erhöhtem Risiko für eine schwere RSV-Erkrankung, die in ihre erste RSV-Saison eintreten, ist im Allgemeinen vergleichbar mit dem von Palivizumab und stimmt mit dem Sicherheitsprofil von Enflonsia bei Säuglingen in Prüfplan 004 überein.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit einer Überdosierung von Enflonsia vor. Es gibt keine spezifische Behandlung für eine Überdosierung von Enflonsia. Im Falle einer Überdosierung sollte die Person auf das Auftreten von unerwünschten Wirkungen überwacht und gegebenenfalls symptomatisch behandelt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J06BD10
Wirkungsmechanismus
Clesrovimab ist ein rekombinanter, RSV neutralisierender, humaner monoklonaler Antikörper vom Typ Immunglobulin G1 kappa (IgG1κ) mit einer dreifachen Aminosäuresubstitution (YTE) in der Fc-Region, welche die Bindung an den neonatalen Fc-Rezeptor erhöht, was zu einer verlängerten Serumhalbwertszeit führt. Clesrovimab vermittelt passive Immunität, indem es auf das Fusionsprotein (F) an der äusseren Membran von RSV abzielt, um das Eindringen des Virus in die Zellen zu verhindern.
Clesrovimab bindet an ein konserviertes Epitop an der Antigenstelle IV des Fusionsproteins F. Clesrovimab bindet an das Präfusions-Glykoprotein F und an das Postfusions-Glykoprotein F von RSV mit Gleichgewichtsdissoziationskonstanten (KD) von 71 pM bzw. 480 pM.
Pharmakodynamik
Der Titer der RSV-neutralisierenden Antikörper im Serum korreliert mit der Clesrovimab-Serumkonzentration. Nach i.m. Gabe von Clesrovimab an Säuglinge, wurden die Titer der RSV-neutralisierenden Antikörper im Serum bei einem Säugling mit einem Gewicht von 5 kg, 4 Stunden nach der Clesrovimab-Dosisgabe auf etwa 7-mal höher als der Ausgangswert geschätzt, und die maximalen Titer wurden nach etwa 7 Tagen erreicht.
Antivirale Aktivität
Anhand eines In-vitro-Infektionsneutralisationstests wurde die Wirksamkeit von Clesrovimab gegen die RSV-Stämme A und B unter Verwendung von HEp-2-Zellen bestimmt. Im Labor neutralisierte Clesrovimab die RSV-Stämme A und B mit einem IC50 ± SD von 6,0 ± 4,3 bzw. 3,0 ± 2,0 ng/ml. Clesrovimab wurde auf seine Fähigkeit zur Neutralisation von 47 klinischen RSV-Isolaten unter Verwendung eines ähnlichen In-vitro-Tests untersucht, wobei die IC50-Werte im Bereich von 0,18 ng/ml bis 11,11 ng/ml für RSV A und von 0,58 ng/ml bis 29,65 ng/ml für RSV B lagen. Das Panel klinischer Isolate bestand aus einem breiten Spektrum klinischer RSV, die zwischen 1987 und 2016 isoliert wurden. Neuere klinische Isolate (RSV A und RSV B) aus den Jahren 2016 bis 2021 wurden im Vergleich zu den RSV-Referenzstämmen durch Clesrovimab gleich wirksam neutralisiert.
Antivirale Resistenz
In Zellkultur
Nach Infektionsreihen von Zellkulturen mit RSV A oder RSV B wurden monoklonale-Antikörper-resistente Virusmutanten (MARMs) identifiziert. Nach 6 Passagen wurden vier MARMs von RSV-Stamm A für Clesrovimab erzeugt. Die 4 MARM-Viren wurden weiteren 3 Passagen unterzogen, bevor sie zur Charakterisierung verarbeitet wurden. Die vier RSV-A-MARMs wurden sequenziert, und es wurde festgestellt, dass sie Mutationen in der für Clesrovimab berichteten Bindungsepitopregion aufweisen (G446E, S443P und K445N, S443P und G446E, oder S443P). Ein In-vitro-Test bestätigte, dass Clesrovimab nicht in der Lage war, die 4 MARMs zu neutralisieren. Eine RSV-B-MARM wurde nach 9 Passagen einer Infektionsreihe identifiziert. Es wurde festgestellt, dass die RSV-B-MARM eine Mutation in der für Clesrovimab berichteten Bindungsepitopregion aufwies, S443P.
In Überwachungsstudien
In den Sequenzen in der GenBank-Datenbank war das RSV-Bindungsepitop für Clesrovimab hoch konserviert (99,8 %). Es wurden dreizehn (13) Clesrovimab-Epitopvarianten identifiziert, darunter die häufigste Variante, I432T, die in 5 RSV-A-Proben und in 1 RSV-B-Probe (0,04 %) vorhanden war, welche die Neutralisationsaktivität von Clesrovimab um das 4-Fache (RSV A) und das 1,6-Fache (RSV B) reduzierte. Es wurden zwei RSV-A-MARMs mit einer Mutation an Position 446 (G446E) identifiziert. Diese Mutation wurde in 3 Sequenzvarianten von RSV A F (0,02 %) in der GenBank-Datenbank gefunden.
Die virale Wachstumskinetik wurde an HEp-2-Zellen für die RSV-A-Variante mit der G446E-Resistenz-assoziierten Substitution bewertet, und die Daten deuten auf eine langsamere in-vitro-Wachstumskinetik im Vergleich zum Wildtyp-RSV-A-Laborstamm hin.
In einer globalen Überwachungsstudie, die zwischen 2019 und 2023 in 8 Ländern der nördlichen und südlichen Hemisphäre durchgeführt wurde, war die Clesrovimab-Bindungsstelle hochkonserviert (100 %) in 555 RSV-positiven, sequenzierten klinischen Proben: 300 RSV A (54 %) und 255 RSV B (46 %) von Personen unterschiedlichen Alters.
In klinischen Studien
Die Analyse des Virusphänotyps in RSV-positiven Nasenabstrichen zeigte, dass die Mehrzahl der Substitutionen an der Clesrovimab-Bindungsstelle (IV) den Rest G446 betraf, was zu den folgenden Substitutionen führte: G446E, G446R oder G446W (RSV A) und G446E oder G446R (RSV B). Bei einer Variantenallelfrequenz (VAF) von ≥10 % wurden in Prüfplan 004 die Substitutionen G446E, G446R und G446W in der Clesrovimab-Gruppe und 1 Substitution (K433T) in der Placebo-Gruppe festgestellt. Alle oben genannten Substitutionen traten mit einer Populationshäufigkeit von <1 % auf. In Prüfplan 007 wurden die folgenden Substitutionen bei ≥10 % VAF festgestellt: G446W (RSV A) sowie G446E und G446R (RSV B) in der Clesrovimab-Gruppe. Drei resistenzassoziierte Substitutionen wurden während des 180-tägigen Wirksamkeitszeitraums festgestellt: G446E und G446W führen zu einem >2,941-fachen (RSV A) bzw. >1,299-fachen (RSV B) Verlust der Empfindlichkeit gegenüber Clesrovimab, und G446R führt zu einem >1,563-fachen (RSV A) Verlust der Empfindlichkeit gegenüber Clesrovimab (RSV B nicht bewertet).
In Prüfplan 004 gab es einen Fall von RSV-assoziierter Hospitalisierung (RSV A) mit der G446W-Substitution, und in Prüfplan 007 gab es einen Fall von RSV-assoziierter schwerer MALRI (RSV B) und Hospitalisierung mit der G446R-Substitution während der 150-tägigen Wirksamkeitsperiode.
Kreuzresistenz
Es wurde keine Kreuzresistenz für RSV-Varianten beobachtet, die Palivizumab oder Nirsevimab Resistenz-assoziierte Substitutionen enthalten, die in Zellkultur-Neutralisationstests identifiziert wurden.
Clesrovimab verlor keine Aktivität gegen RSV A oder RSV B klinische Isolate mit Palivizumab-Resistenz-assoziierter Substitution N262Y, oder gegen rekombinantes RSV B mit Nirsevimab-Resistenz-assoziierten Substitutionen N208S, I64T+K68E, oder I64T+K68E+I206M+Q209R, die in klinischen Studien mit Nirsevimab beobachtet wurden. Nicht alle mit Nirsevimab-Resistenz assoziierten Substitutionen sind auf Kreuzresistenz mit Clesrovimab untersucht worden.
Sowohl Nirsevimab als auch Palivizumab neutralisierten RSV-A- und RSV-B-Varianten, die die mit Clesrovimab-Resistenz assoziierten Substitutionen G446E oder G446W in Zellkulturen aufwiesen.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enflonsia wurden bei Frühgeborenen und Termingeborenen in zwei klinischen Studien, Prüfplan 004 und Prüfplan 007, untersucht.
Wirksamkeit gegen RSV-assoziierte MALRI undHospitalisierung bei Neugeborenen und Säuglingen mit GA ≥29 Wochen, die in ihre erste RSV-Saison eintreten (Prüfplan 004)
Prüfplan 004 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie der Phase 2b/3 an mehreren Prüfzentren in 22 Ländern der nördlichen und südlichen Hemisphäre zur Untersuchung der Wirksamkeit von Enflonsia bei sehr und mässig Frühgeborenen (GA ≥29 bis < 35 Wochen) und bei späten Frühgeborenen und Termingeborenen (GA ≥35 Wochen). In der Studie wurde die Wirksamkeit von Enflonsia bei der Prävention von RSV-assoziierten Erkrankungen untersucht. Die Teilnehmenden wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten eine Dosis von 105 mg Enflonsia (n=2 412, einschliesslich 422 sehr und mässig Frühgeborene) oder Kochsalzlösung als Placebo (n=1 202, einschliesslich 209 sehr und mässig Frühgeborene) durch i.m. Injektion.
Bei den Teilnehmenden, die Enflonsia oder Kochsalzlösung als Placebo erhielten, betrug das mediane Alter der Säuglinge 3,1 Monate (Bereich: 0 bis 12 Monate); 79,9 % waren weniger als 6 Monate alt; 15,9 % waren mindestens 6 bis weniger als 9 Monate alt; 4,2 % waren mindestens 9 Monate alt; und 51,1 % waren männlich. Von diesen Teilnehmenden hatten 17,5 % ein GA von mindestens 29 Wochen und weniger als 35 Wochen und 82,5 % ein GA von mindestens 35 Wochen. Die ethnische Verteilung war wie folgt: 45,2 % waren weiss; 26,6 % waren asiatisch; 13,8 % waren schwarz oder Afroamerikaner; 12,2 % waren multiethnisch und 1,9 % waren Ureinwohner Amerikas oder Alaskas; 28,1 % waren hispanischer oder lateinamerikanischer Abstammung.
Der primäre Endpunkt war die Inzidenz einer RSV-assoziierten medizinisch behandelten Infektion der unteren Atemwege (MALRI), charakterisiert durch Husten oder Schwierigkeiten beim Atmen und die ≥1 Indikator für Infektion der unteren Atemwege (LRI) (Giemen, Lungenrasseln/Knistern) oder Schweregrad (Brustwandeinziehungen/-Retraktionen, Hypoxämie, Tachypnoe, Dehydratation aufgrund von Atemwegssymptomen) bis 150 Tage nach der Verabreichung erforderte. "Medizinisch behandelt" (MA) umfasst alle Besuche bei einer medizinischen Fachperson in Umgebungen wie etwa einer ambulanten Klinik, dem klinischem Prüfzentrum, einer Notaufnahme, einem Notfallzentrum und/oder einem Spital. Als statistisches Kriterium für einen Erfolg war eine Untergrenze des 95 %-KI der Wirksamkeit grösser als 25 % erforderlich.
RSV-assoziierte Hospitalisierungen bis 150 Tage nach Dosisgabe wurden als sekundäre Endpunkte untersucht. Für RSV-assoziierte Hospitalisierungen bis 150 Tage war als statistisches Kriterium für einen Erfolg eine Untergrenze des 95 %-KI der Wirksamkeit grösser als 0 % erforderlich.
Für die Wirksamkeitsendpunkte war eine RSV-positive RT-PCR-Nasopharynxprobe (NP) erforderlich.
Tabelle 2 zeigt die Wirksamkeitsergebnisse für RSV-assoziierte Erkrankungen bei Frühgeborenen und Termingeborenen von Tag 1 bis Tag 150 nach Dosisgabe.
Tabelle 2: Inzidenz von RSV-assoziierten Erkrankungen bei Frühgeborenen und Termingeborenen von Tag 1 bis Tag 150 nach Dosisgabe (Prüfplan 004)

RSV-assoziierter      Enflonsia (n =        Placebo (n = 1'201)   Geschätzte Wirksamke
Endpunkt              2'398)                                      it (%) (95 %-KI)*
                                                                  (einseitiger p-Wert)
Anzahl der Fälle      Inzidenzrate über 5   Anzahl der Fälle      Inzidenzrate über 5
                      Monate                                      Monate
MALRI (mit ≥1         60                    0,026                 74                    0,065                 60,4 % (44,1; 71,9)
Indikator für LRI                                                                                             (p < 0,001)
oder Schweregrad)                                                                                             
Hospitalisierung      9                     0,004                 28                    0,024                 84,2 % (66,6;
                                                                                                              92,6)(p < 0,001)

 
n = Anzahl in der Full Analysis Set-Population. KI: Konfidenzintervall
* Die Wirksamkeit war definiert als 100 x (1-relatives Risiko (Enflonsia vs. Placebo)). Schätzungen der Wirksamkeit und entsprechende 95 %-KIs der Wirksamkeit wurden anhand des modifizierten Poisson-Regression Modells mit robuster Varianz berechnet. Die Modelle wurden für Hemisphäre, Gestationsaltersgruppe, und Altersgruppe bei der Randomisierung für RSV-assoziierte MALRI und Hospitalisierung angepasst.
In einer deskriptiven Analyse über 180 Tage nach Dosisgabe, lag die geschätzte Wirksamkeit gegen RSV-assoziierte MALRI (≥1 Indikator für LRI oder Schweregrad erforderlich) bei 59,5 % (95 % KI: 43,3, 71,1).
Wirksamkeit gegen RSV-assoziierte MALRI und Hospitalisierung bei Säuglingen mit erhöhtem Risiko für eine schwere RSV-Erkrankung, die in ihre erste RSV-Saison eintreten (Prüfplan 007, durch Extrapolation ermittelt, siehe auch "Pharmakokinetik" )
Bei Prüfplan 007 handelt es sich um eine randomisierte, teilweise blinde, Palivizumab-kontrollierte Phase-3-Studie an mehreren Prüfzentren in 27 Ländern der nördlichen und südlichen Hemisphäre zur Untersuchung der Wirksamkeit von Enflonsia bei sehr (GA < 29 Wochen) oder mässig Frühgeborenen (GA ≥29 bis ≤35 Wochen), und bei Säuglingen mit chronischer Lungenerkrankung des Frühgeborenen oder angeborenem Herzfehler jeglichen Gestationsalters mit einem erhöhten Risiko für eine schwere RSV-Erkrankung. Die Teilnehmenden wurden randomisiert, um Enflonsia oder Palivizumab durch i.m. Injektion zu erhalten. Teilnehmende, die in die Enflonsia-Gruppe randomisiert wurden, erhielten an Tag 1 eine Einzeldosis von 105 mg, gefolgt von einer Placebo-Dosis einen Monat später; Palivizumab wurde am Tag 1 und danach monatlich für insgesamt 3 bis 5 Dosen verabreicht.
Bei den Teilnehmenden, die Enflonsia oder Palivizumab erhielten, betrug das mediane Alter der Säuglinge 2,5 Monate (Bereich: 0 bis 12 Monate); 89,2 % waren weniger als 6 Monate alt; 9,4 % waren mindestens 6 bis weniger als 9 Monate alt; 1,5 % waren mindestens 9 Monate alt; und 49,8 % waren männlich. Von diesen Teilnehmenden hatten 27,9 % eine CLD, 11,3 % hatten einen CHD, 5,6 % hatten ein GA von weniger als 29 Wochen mit weder CLD noch CHD und 55,2 % hatten ein GA von mindestens 29 Wochen mit weder CLD noch CHD. Die ethnische Verteilung war wie folgt: 52,2 % waren weiss; 18,1 % waren asiatisch; 15,4 % waren schwarz oder Afroamerikaner; 12,2 % waren multiethnisch und 1,3 % waren Ureinwohner Amerikas oder Alaskas; 31,7 % waren hispanischer oder lateinamerikanischer Abstammung.
Die Wirksamkeit von Enflonsia bei Säuglingen mit erhöhtem Risiko für eine schwere RSV-Erkrankung, einschliesslich von Frühgeborenen und Säuglingen mit chronischer Lungenerkrankung des Frühgeborenen oder angeborenem Herzfehler, wurde durch Extrapolation der Wirksamkeit von Enflonsia von Prüfplan 004 auf Prüfplan 007 auf der Grundlage einer ähnlichen pharmakokinetischen Exposition nachgewiesen (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ). Im Prüfplan 007 war die Inzidenzrate von RSV-assoziierter MALRI (die ≥1 Indikator für LRI oder Schweregrad erforderte) bis 150 Tage nach Dosisgabe im Allgemeinen zwischen Enflonsia (Inzidenzrate = 3,6 %, 95 %-CI: 2,0; 6,0) und Palivizumab (Inzidenzrate = 3,0 %, 95 %-KI: 1,6; 5,3) vergleichbar. Die Inzidenzrate von RSV-assoziierter Hospitalisierung bis 150 Tage nach Dosisgabe war im Allgemeinen zwischen Enflonsia (Inzidenzrate = 1,3 %, 95 %-KI: 0,4; 3,0) und Palivizumab (Inzidenzrate = 1,5 %, 95 %-KI: 0,6; 3,3) vergleichbar.
Immunogenität
Die beobachtete Inzidenz von Anti-Drug-Antikörpern (ADAs) hängt stark von der Sensitivität und Spezifität des Assays ab. Unterschiede in den Testmethoden schliessen einen aussagekräftigen Vergleich der Inzidenz von ADAs in den nachfolgend beschriebenen Studien mit der Inzidenz von ADAs in anderen Studien aus.
In Prüfplan 004 und Prüfplan 007 waren 12,0 % (124/1'033) bzw. 13,0 % (34/261) der Teilnehmenden bis Tag 240 ADA-positiv.
Es wurde kein Einfluss der ADAs auf die Pharmakokinetik, die Serumneutralisationsaktivität gegenüber RSV, die Wirksamkeit oder die Sicherheit von Enflonsia in der RSV-Saison 1 festgestellt.
Dauer des Schutzes
Basierend auf klinischen Daten beträgt die Dauer des Schutzes nach einer Einzeldosis von Enflonsia mindestens 5 bis 6 Monate.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik (PK) von Clesrovimab ist nach einmaliger i.m. Gabe von Dosen zwischen 20 mg und 210 mg bei Säuglingen annähernd dosisproportional. Nach Gabe der in der ersten RSV-Saison empfohlenen Dosis, waren die Clesrovimab-Serumexpositionen bei Neugeborenen und Säuglingen in Prüfplan 004, bei Frühgeborenen und Säuglingen, die mit einem GA von weniger oder gleich 35 Wochen zur Welt kamen (einschliesslich solcher mit einem GA von weniger als 29 Wochen) in Prüfplan 007, und bei Neugeborenen und Säuglingen mit CLD oder CHD in Prüfplan 007 ähnlich.
Absorption
Die geschätzte absolute Bioverfügbarkeit von Clesrovimab beträgt 77,8 % und die mediane (Bereich) Zeit bis zur maximalen Konzentration beträgt 6,5 (4,7; 11,0) Tage.
Distribution
Das geschätzte scheinbare Verteilungsvolumen von Clesrovimab bei einem typischen Säugling mit einem Gewicht von 5 kg beträgt 830 ml.
Clesrovimab war in der Nasenschleimhaut der untersuchten erwachsenen Teilnehmenden leicht nachweisbar. Die in der Epithelschichtflüssigkeit der Nasenschleimhaut gemessene Konzentration von Clesrovimab betrug 1,4 % bis 3,3 % der im Serum gemessenen Konzentration.
Elimination
Bei einem typischen Säugling mit einem Gewicht von 5 kg beträgt die terminale Halbwertszeit von Clesrovimab etwa 44,0 Tage und die geschätzte scheinbare Clearance 19,7 ml/Tag.
Metabolismus
Clesrovimab wird katabolisch zu kleinen Peptiden abgebaut.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Clesrovimab aufgrund der Ethnie oder der Anfälligkeit für eine schwere RSV-Erkrankung (d.h. CLD, CHD oder GA < 29 Wochen) beobachtet. Es wurden keine klinischen Studien durchgeführt, um die Auswirkungen einer Nieren- oder Leberfunktionsstörung zu untersuchen. Es ist kein Einfluss einer Nieren- oder Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Clesrovimab zu erwarten.

Präklinische Daten

Basierend auf konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe in Ratten und Gewebe-Kreuzreaktivitätsstudien mit menschlichen Geweben, darunter juvenile und neonatale Gewebe, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Da Clesrovimab ein monoklonaler Antikörper ist, wurden keine Studien zur Genotoxizität, Kanzerogenität und Reproduktionstoxizität durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern. Nicht einfrieren.
Die Fertigspritze bis zum Zeitpunkt der Anwendung im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Nicht schütteln.
Enflonsia kann bei Raumtemperatur (20–25 °C) für maximal 48 Stunden aufbewahrt werden. Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank muss es innerhalb von 48 Stunden verwendet oder verworfen werden.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Enflonsia vor der Injektion aus dem Kühlschrank nehmen und die Fertigspritze etwa 15 Minuten lang Raumtemperatur annehmen lassen. Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen geprüft werden. Enflonsia ist eine klare bis leicht opaleszente, farblose bis leicht gelbe Lösung. Dieses Arzneimittel darf nicht verwendet werden, wenn Partikel oder Verfärbungen festgestellt werden. Nicht verwenden, wenn die Fertigspritze fallen gelassen oder beschädigt wurde, das Sicherheitssiegel des Umkartons gebrochen wurde oder das Verfallsdatum überschritten ist. Siehe Abbildung 1 für die Komponenten der Fertigspritze.
Abbildung 1: Komponenten der Fertigspritze

Schritt 1: Den Spritzenzylinder mit der einen Hand festhalten und die Spritzenschutzkappe mit der anderen Hand durch Abschrauben gegen den Uhrzeigersinn entfernen. Den Luer-Lock-Adapter und die Fingerauflage nicht entfernen.
Schritt 2: Eine sterile Luer-Lock-Nadel durch Drehen im Uhrzeigersinn fest auf die Spritze aufsetzen. Aufgrund der Viskosität des Arzneimittels eine 25 Gauge oder grössere Nadel verwenden.
Schritt 3: Den gesamten Inhalt der Enflonsia Fertigspritze intramuskulär in den anterolateralen Bereich des Oberschenkels injizieren. Enflonsia sollte nicht in den Gesässbereich oder an Stellen injiziert werden, an denen sich ein grosser Nervenstamm und/oder ein Blutgefäss befinden könnte/n.
Enflonsia ist nur für die einmalige Anwendung bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den lokalen Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

70145 (Swissmedic)

Packungen

Packungen mit 1 Fertigspritze und 2 separaten Nadeln oder 10 Fertigspritzen ohne Nadeln.
0,7 ml Lösung in einer Fertigspritze (Typ I Glas) mit einem Kolbenstopfen (latexfreier Gummi) und einer Spritzenschutzkappe (synthetischer Gummi; nicht aus Naturlatex hergestellt) mit oder ohne Nadeln. [A]

Zulassungsinhaberin

MSD Merck Sharp & Dohme AG
Luzern

Stand der Information

November 2025
CCDS-MK1654-I-102024/RCN000027481-CH