Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J06BD10
Wirkungsmechanismus
Clesrovimab ist ein rekombinanter, RSV neutralisierender, humaner monoklonaler Antikörper vom Typ Immunglobulin G1 kappa (IgG1κ) mit einer dreifachen Aminosäuresubstitution (YTE) in der Fc-Region, welche die Bindung an den neonatalen Fc-Rezeptor erhöht, was zu einer verlängerten Serumhalbwertszeit führt. Clesrovimab vermittelt passive Immunität, indem es auf das Fusionsprotein (F) an der äusseren Membran von RSV abzielt, um das Eindringen des Virus in die Zellen zu verhindern.
Clesrovimab bindet an ein konserviertes Epitop an der Antigenstelle IV des Fusionsproteins F. Clesrovimab bindet an das Präfusions-Glykoprotein F und an das Postfusions-Glykoprotein F von RSV mit Gleichgewichtsdissoziationskonstanten (KD) von 71 pM bzw. 480 pM.
Pharmakodynamik
Der Titer der RSV-neutralisierenden Antikörper im Serum korreliert mit der Clesrovimab-Serumkonzentration. Nach i.m. Gabe von Clesrovimab an Säuglinge, wurden die Titer der RSV-neutralisierenden Antikörper im Serum bei einem Säugling mit einem Gewicht von 5 kg, 4 Stunden nach der Clesrovimab-Dosisgabe auf etwa 7-mal höher als der Ausgangswert geschätzt, und die maximalen Titer wurden nach etwa 7 Tagen erreicht.
Antivirale Aktivität
Anhand eines In-vitro-Infektionsneutralisationstests wurde die Wirksamkeit von Clesrovimab gegen die RSV-Stämme A und B unter Verwendung von HEp-2-Zellen bestimmt. Im Labor neutralisierte Clesrovimab die RSV-Stämme A und B mit einem IC50 ± SD von 6,0 ± 4,3 bzw. 3,0 ± 2,0 ng/ml. Clesrovimab wurde auf seine Fähigkeit zur Neutralisation von 47 klinischen RSV-Isolaten unter Verwendung eines ähnlichen In-vitro-Tests untersucht, wobei die IC50-Werte im Bereich von 0,18 ng/ml bis 11,11 ng/ml für RSV A und von 0,58 ng/ml bis 29,65 ng/ml für RSV B lagen. Das Panel klinischer Isolate bestand aus einem breiten Spektrum klinischer RSV, die zwischen 1987 und 2016 isoliert wurden. Neuere klinische Isolate (RSV A und RSV B) aus den Jahren 2016 bis 2021 wurden im Vergleich zu den RSV-Referenzstämmen durch Clesrovimab gleich wirksam neutralisiert.
Antivirale Resistenz
In Zellkultur
Nach Infektionsreihen von Zellkulturen mit RSV A oder RSV B wurden monoklonale-Antikörper-resistente Virusmutanten (MARMs) identifiziert. Nach 6 Passagen wurden vier MARMs von RSV-Stamm A für Clesrovimab erzeugt. Die 4 MARM-Viren wurden weiteren 3 Passagen unterzogen, bevor sie zur Charakterisierung verarbeitet wurden. Die vier RSV-A-MARMs wurden sequenziert, und es wurde festgestellt, dass sie Mutationen in der für Clesrovimab berichteten Bindungsepitopregion aufweisen (G446E, S443P und K445N, S443P und G446E, oder S443P). Ein In-vitro-Test bestätigte, dass Clesrovimab nicht in der Lage war, die 4 MARMs zu neutralisieren. Eine RSV-B-MARM wurde nach 9 Passagen einer Infektionsreihe identifiziert. Es wurde festgestellt, dass die RSV-B-MARM eine Mutation in der für Clesrovimab berichteten Bindungsepitopregion aufwies, S443P.
In Überwachungsstudien
In den Sequenzen in der GenBank-Datenbank war das RSV-Bindungsepitop für Clesrovimab hoch konserviert (99,8 %). Es wurden dreizehn (13) Clesrovimab-Epitopvarianten identifiziert, darunter die häufigste Variante, I432T, die in 5 RSV-A-Proben und in 1 RSV-B-Probe (0,04 %) vorhanden war, welche die Neutralisationsaktivität von Clesrovimab um das 4-Fache (RSV A) und das 1,6-Fache (RSV B) reduzierte. Es wurden zwei RSV-A-MARMs mit einer Mutation an Position 446 (G446E) identifiziert. Diese Mutation wurde in 3 Sequenzvarianten von RSV A F (0,02 %) in der GenBank-Datenbank gefunden.
Die virale Wachstumskinetik wurde an HEp-2-Zellen für die RSV-A-Variante mit der G446E-Resistenz-assoziierten Substitution bewertet, und die Daten deuten auf eine langsamere in-vitro-Wachstumskinetik im Vergleich zum Wildtyp-RSV-A-Laborstamm hin.
In einer globalen Überwachungsstudie, die zwischen 2019 und 2023 in 8 Ländern der nördlichen und südlichen Hemisphäre durchgeführt wurde, war die Clesrovimab-Bindungsstelle hochkonserviert (100 %) in 555 RSV-positiven, sequenzierten klinischen Proben: 300 RSV A (54 %) und 255 RSV B (46 %) von Personen unterschiedlichen Alters.
In klinischen Studien
Die Analyse des Virusphänotyps in RSV-positiven Nasenabstrichen zeigte, dass die Mehrzahl der Substitutionen an der Clesrovimab-Bindungsstelle (IV) den Rest G446 betraf, was zu den folgenden Substitutionen führte: G446E, G446R oder G446W (RSV A) und G446E oder G446R (RSV B). Bei einer Variantenallelfrequenz (VAF) von ≥10 % wurden in Prüfplan 004 die Substitutionen G446E, G446R und G446W in der Clesrovimab-Gruppe und 1 Substitution (K433T) in der Placebo-Gruppe festgestellt. Alle oben genannten Substitutionen traten mit einer Populationshäufigkeit von <1 % auf. In Prüfplan 007 wurden die folgenden Substitutionen bei ≥10 % VAF festgestellt: G446W (RSV A) sowie G446E und G446R (RSV B) in der Clesrovimab-Gruppe. Drei resistenzassoziierte Substitutionen wurden während des 180-tägigen Wirksamkeitszeitraums festgestellt: G446E und G446W führen zu einem >2,941-fachen (RSV A) bzw. >1,299-fachen (RSV B) Verlust der Empfindlichkeit gegenüber Clesrovimab, und G446R führt zu einem >1,563-fachen (RSV A) Verlust der Empfindlichkeit gegenüber Clesrovimab (RSV B nicht bewertet).
In Prüfplan 004 gab es einen Fall von RSV-assoziierter Hospitalisierung (RSV A) mit der G446W-Substitution, und in Prüfplan 007 gab es einen Fall von RSV-assoziierter schwerer MALRI (RSV B) und Hospitalisierung mit der G446R-Substitution während der 150-tägigen Wirksamkeitsperiode.
Kreuzresistenz
Es wurde keine Kreuzresistenz für RSV-Varianten beobachtet, die Palivizumab oder Nirsevimab Resistenz-assoziierte Substitutionen enthalten, die in Zellkultur-Neutralisationstests identifiziert wurden.
Clesrovimab verlor keine Aktivität gegen RSV A oder RSV B klinische Isolate mit Palivizumab-Resistenz-assoziierter Substitution N262Y, oder gegen rekombinantes RSV B mit Nirsevimab-Resistenz-assoziierten Substitutionen N208S, I64T+K68E, oder I64T+K68E+I206M+Q209R, die in klinischen Studien mit Nirsevimab beobachtet wurden. Nicht alle mit Nirsevimab-Resistenz assoziierten Substitutionen sind auf Kreuzresistenz mit Clesrovimab untersucht worden.
Sowohl Nirsevimab als auch Palivizumab neutralisierten RSV-A- und RSV-B-Varianten, die die mit Clesrovimab-Resistenz assoziierten Substitutionen G446E oder G446W in Zellkulturen aufwiesen.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enflonsia wurden bei Frühgeborenen und Termingeborenen in zwei klinischen Studien, Prüfplan 004 und Prüfplan 007, untersucht.
Wirksamkeit gegen RSV-assoziierte MALRI undHospitalisierung bei Neugeborenen und Säuglingen mit GA ≥29 Wochen, die in ihre erste RSV-Saison eintreten (Prüfplan 004)
Prüfplan 004 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie der Phase 2b/3 an mehreren Prüfzentren in 22 Ländern der nördlichen und südlichen Hemisphäre zur Untersuchung der Wirksamkeit von Enflonsia bei sehr und mässig Frühgeborenen (GA ≥29 bis < 35 Wochen) und bei späten Frühgeborenen und Termingeborenen (GA ≥35 Wochen). In der Studie wurde die Wirksamkeit von Enflonsia bei der Prävention von RSV-assoziierten Erkrankungen untersucht. Die Teilnehmenden wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten eine Dosis von 105 mg Enflonsia (n=2 412, einschliesslich 422 sehr und mässig Frühgeborene) oder Kochsalzlösung als Placebo (n=1 202, einschliesslich 209 sehr und mässig Frühgeborene) durch i.m. Injektion.
Bei den Teilnehmenden, die Enflonsia oder Kochsalzlösung als Placebo erhielten, betrug das mediane Alter der Säuglinge 3,1 Monate (Bereich: 0 bis 12 Monate); 79,9 % waren weniger als 6 Monate alt; 15,9 % waren mindestens 6 bis weniger als 9 Monate alt; 4,2 % waren mindestens 9 Monate alt; und 51,1 % waren männlich. Von diesen Teilnehmenden hatten 17,5 % ein GA von mindestens 29 Wochen und weniger als 35 Wochen und 82,5 % ein GA von mindestens 35 Wochen. Die ethnische Verteilung war wie folgt: 45,2 % waren weiss; 26,6 % waren asiatisch; 13,8 % waren schwarz oder Afroamerikaner; 12,2 % waren multiethnisch und 1,9 % waren Ureinwohner Amerikas oder Alaskas; 28,1 % waren hispanischer oder lateinamerikanischer Abstammung.
Der primäre Endpunkt war die Inzidenz einer RSV-assoziierten medizinisch behandelten Infektion der unteren Atemwege (MALRI), charakterisiert durch Husten oder Schwierigkeiten beim Atmen und die ≥1 Indikator für Infektion der unteren Atemwege (LRI) (Giemen, Lungenrasseln/Knistern) oder Schweregrad (Brustwandeinziehungen/-Retraktionen, Hypoxämie, Tachypnoe, Dehydratation aufgrund von Atemwegssymptomen) bis 150 Tage nach der Verabreichung erforderte. "Medizinisch behandelt" (MA) umfasst alle Besuche bei einer medizinischen Fachperson in Umgebungen wie etwa einer ambulanten Klinik, dem klinischem Prüfzentrum, einer Notaufnahme, einem Notfallzentrum und/oder einem Spital. Als statistisches Kriterium für einen Erfolg war eine Untergrenze des 95 %-KI der Wirksamkeit grösser als 25 % erforderlich.
RSV-assoziierte Hospitalisierungen bis 150 Tage nach Dosisgabe wurden als sekundäre Endpunkte untersucht. Für RSV-assoziierte Hospitalisierungen bis 150 Tage war als statistisches Kriterium für einen Erfolg eine Untergrenze des 95 %-KI der Wirksamkeit grösser als 0 % erforderlich.
Für die Wirksamkeitsendpunkte war eine RSV-positive RT-PCR-Nasopharynxprobe (NP) erforderlich.
Tabelle 2 zeigt die Wirksamkeitsergebnisse für RSV-assoziierte Erkrankungen bei Frühgeborenen und Termingeborenen von Tag 1 bis Tag 150 nach Dosisgabe.
Tabelle 2: Inzidenz von RSV-assoziierten Erkrankungen bei Frühgeborenen und Termingeborenen von Tag 1 bis Tag 150 nach Dosisgabe (Prüfplan 004)

RSV-assoziierter      Enflonsia (n =        Placebo (n = 1'201)   Geschätzte Wirksamke
Endpunkt              2'398)                                      it (%) (95 %-KI)*
                                                                  (einseitiger p-Wert)
Anzahl der Fälle      Inzidenzrate über 5   Anzahl der Fälle      Inzidenzrate über 5
                      Monate                                      Monate
MALRI (mit ≥1         60                    0,026                 74                    0,065                 60,4 % (44,1; 71,9)
Indikator für LRI                                                                                             (p < 0,001)
oder Schweregrad)                                                                                             
Hospitalisierung      9                     0,004                 28                    0,024                 84,2 % (66,6;
                                                                                                              92,6)(p < 0,001)

 
n = Anzahl in der Full Analysis Set-Population. KI: Konfidenzintervall
* Die Wirksamkeit war definiert als 100 x (1-relatives Risiko (Enflonsia vs. Placebo)). Schätzungen der Wirksamkeit und entsprechende 95 %-KIs der Wirksamkeit wurden anhand des modifizierten Poisson-Regression Modells mit robuster Varianz berechnet. Die Modelle wurden für Hemisphäre, Gestationsaltersgruppe, und Altersgruppe bei der Randomisierung für RSV-assoziierte MALRI und Hospitalisierung angepasst.
In einer deskriptiven Analyse über 180 Tage nach Dosisgabe, lag die geschätzte Wirksamkeit gegen RSV-assoziierte MALRI (≥1 Indikator für LRI oder Schweregrad erforderlich) bei 59,5 % (95 % KI: 43,3, 71,1).
Wirksamkeit gegen RSV-assoziierte MALRI und Hospitalisierung bei Säuglingen mit erhöhtem Risiko für eine schwere RSV-Erkrankung, die in ihre erste RSV-Saison eintreten (Prüfplan 007, durch Extrapolation ermittelt, siehe auch "Pharmakokinetik" )
Bei Prüfplan 007 handelt es sich um eine randomisierte, teilweise blinde, Palivizumab-kontrollierte Phase-3-Studie an mehreren Prüfzentren in 27 Ländern der nördlichen und südlichen Hemisphäre zur Untersuchung der Wirksamkeit von Enflonsia bei sehr (GA < 29 Wochen) oder mässig Frühgeborenen (GA ≥29 bis ≤35 Wochen), und bei Säuglingen mit chronischer Lungenerkrankung des Frühgeborenen oder angeborenem Herzfehler jeglichen Gestationsalters mit einem erhöhten Risiko für eine schwere RSV-Erkrankung. Die Teilnehmenden wurden randomisiert, um Enflonsia oder Palivizumab durch i.m. Injektion zu erhalten. Teilnehmende, die in die Enflonsia-Gruppe randomisiert wurden, erhielten an Tag 1 eine Einzeldosis von 105 mg, gefolgt von einer Placebo-Dosis einen Monat später; Palivizumab wurde am Tag 1 und danach monatlich für insgesamt 3 bis 5 Dosen verabreicht.
Bei den Teilnehmenden, die Enflonsia oder Palivizumab erhielten, betrug das mediane Alter der Säuglinge 2,5 Monate (Bereich: 0 bis 12 Monate); 89,2 % waren weniger als 6 Monate alt; 9,4 % waren mindestens 6 bis weniger als 9 Monate alt; 1,5 % waren mindestens 9 Monate alt; und 49,8 % waren männlich. Von diesen Teilnehmenden hatten 27,9 % eine CLD, 11,3 % hatten einen CHD, 5,6 % hatten ein GA von weniger als 29 Wochen mit weder CLD noch CHD und 55,2 % hatten ein GA von mindestens 29 Wochen mit weder CLD noch CHD. Die ethnische Verteilung war wie folgt: 52,2 % waren weiss; 18,1 % waren asiatisch; 15,4 % waren schwarz oder Afroamerikaner; 12,2 % waren multiethnisch und 1,3 % waren Ureinwohner Amerikas oder Alaskas; 31,7 % waren hispanischer oder lateinamerikanischer Abstammung.
Die Wirksamkeit von Enflonsia bei Säuglingen mit erhöhtem Risiko für eine schwere RSV-Erkrankung, einschliesslich von Frühgeborenen und Säuglingen mit chronischer Lungenerkrankung des Frühgeborenen oder angeborenem Herzfehler, wurde durch Extrapolation der Wirksamkeit von Enflonsia von Prüfplan 004 auf Prüfplan 007 auf der Grundlage einer ähnlichen pharmakokinetischen Exposition nachgewiesen (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ). Im Prüfplan 007 war die Inzidenzrate von RSV-assoziierter MALRI (die ≥1 Indikator für LRI oder Schweregrad erforderte) bis 150 Tage nach Dosisgabe im Allgemeinen zwischen Enflonsia (Inzidenzrate = 3,6 %, 95 %-CI: 2,0; 6,0) und Palivizumab (Inzidenzrate = 3,0 %, 95 %-KI: 1,6; 5,3) vergleichbar. Die Inzidenzrate von RSV-assoziierter Hospitalisierung bis 150 Tage nach Dosisgabe war im Allgemeinen zwischen Enflonsia (Inzidenzrate = 1,3 %, 95 %-KI: 0,4; 3,0) und Palivizumab (Inzidenzrate = 1,5 %, 95 %-KI: 0,6; 3,3) vergleichbar.
Immunogenität
Die beobachtete Inzidenz von Anti-Drug-Antikörpern (ADAs) hängt stark von der Sensitivität und Spezifität des Assays ab. Unterschiede in den Testmethoden schliessen einen aussagekräftigen Vergleich der Inzidenz von ADAs in den nachfolgend beschriebenen Studien mit der Inzidenz von ADAs in anderen Studien aus.
In Prüfplan 004 und Prüfplan 007 waren 12,0 % (124/1'033) bzw. 13,0 % (34/261) der Teilnehmenden bis Tag 240 ADA-positiv.
Es wurde kein Einfluss der ADAs auf die Pharmakokinetik, die Serumneutralisationsaktivität gegenüber RSV, die Wirksamkeit oder die Sicherheit von Enflonsia in der RSV-Saison 1 festgestellt.
Dauer des Schutzes
Basierend auf klinischen Daten beträgt die Dauer des Schutzes nach einer Einzeldosis von Enflonsia mindestens 5 bis 6 Monate.