Interaktionen

Wirkungen anderer Arzneimittel auf ORPATHYS
Basierend auf in vitro Lebermikrosomen, Hepatozyten und S9-Inkubationen wird Savolitinib überwiegend durch CYP450-Enzyme (CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4) sowie durch Nicht-CYP450-Enzyme (Aldehydoxidase) metabolisiert (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ).
In vitro wurde gezeigt, dass Savolitinib ein Substrat sowohl von P-Glykoprotein (Pgp) als auch vom Brustkrebs-Resistenzproteins (BCRP) ist, jedoch nicht als Substrat der organischen Anionentransporter-Polypeptide (OATP) 1B1 und 1B3. Eine klinisch relevante Arzneimittelinteraktion mit Inhibitoren von P-gp und BCRP ist unwahrscheinlich.
Tabelle 3. Arzneimittelinteraktionen mit ORPATHYS, die Savolitinib beeinflussen

                  Starke CYP3A4-Indukt
oren
Klinische Auswirkung  -Starke CYP3A4-Induktoren können die Exposition von ORPATHYS reduzieren, was
                      den klinischen Nutzen mindern kann.
Prävention oder       -Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4-Induktoren vermeiden.
Management            
Daten                 -Es wurde eine Studie an gesunden Probanden durchgeführt, um die
                      Pharmakokinetik von Savolitinib bei alleiniger Verabreichung und in
                      Kombination mit Rifampicin zu beurteilen. Das Verhältnis der geometrischen
                      Mittelwerte (GMR) (90%-KI) für Savolitinib in Kombination mit Rifampicin im
                      Vergleich zu Savolitinib allein betrug 0,45 (0,41, 0,50) bzw. 0,39 (0,34,
                      0,43) für die Cmax und AUC von Savolitinib. -Die PBPK-Modellierung deutet
                      darauf hin, dass moderate CYP3A-Induktoren die Savolitinib-Exposition bei
                      gleichzeitiger Verabreichung nicht verändern.
Starke CYP1A2-Inhibi
toren
Klinische Auswirkung  -ORPATHYS ist ein Substrat von CYP1A2. Starke CYP1A2-Inhibitoren erhöhen die
                      Exposition von Savolitinib, was das Risiko für Nebenwirkungen durch ORPATHYS
                      erhöhen kann.
Prävention oder       -Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP1A2-Inhibitoren vermeiden. -Wenn sich
Management            eine gleichzeitige Anwendung nicht vermeiden lässt, ist die Dosis von
                      ORPATHYS auf 100 mg zweimal täglich zu reduzieren und die Patienten sind auf
                      Nebenwirkungen zu überwachen.
Daten                 -Es wurde eine Studie an gesunden Probanden durchgeführt, um die
                      Pharmakokinetik von Savolitinib bei alleiniger Verabreichung und in
                      Kombination mit Fluvoxamin zu beurteilen. Das GMR (90%-KI) von Cmax und
                      AUCinf für Savolitinib in Kombination mit Fluvoxamin im Vergleich zu
                      Savolitinib allein betrug 1,95 (1,67, 2,28) bzw. 3,25 (2,87, 3,68).
Moderate CYP1A2-Inhi
bitoren
Klinische Auswirkung  -ORPATHYS ist ein Substrat von CYP1A2. Moderate CYP1A2-Inhibitoren erhöhen
                      die Exposition von Savolitinib, was das Risiko für Nebenwirkungen durch
                      ORPATHYS erhöhen kann.
Prävention oder       -Gleichzeitige Anwendung mit moderaten CYP1A2-Inhibitoren vermeiden. -Wenn
Management            sich eine gleichzeitige Anwendung nicht vermeiden lässt, ist die Dosis von
                      ORPATHYS auf 200 mg zweimal täglich zu reduzieren und die Patienten sind auf
                      Nebenwirkungen zu überwachen.
Daten                 -Die PBPK-Modellierung prognostizierte ein GMR (90%-KI) von Cmax und AUCinf
                      für Savolitinib in Kombination mit Ciprofloxacin im Vergleich zu Savolitinib
                      allein von 1,31 (1,29, 1,34) bzw. 1,57 (1,54, 1,61).
Starke CYP3A4-Inhibi
toren
Daten                 -Es wurde eine Studie an gesunden Probanden durchgeführt, um die
                      Pharmakokinetik von Savolitinib bei alleiniger Verabreichung und in
                      Kombination mit Itraconazol zu beurteilen. Das GMR (90%-KI) von Cmax und AUC
                      für Savolitinib in Kombination mit Itraconazol im Vergleich zu Savolitinib
                      allein betrug 1,05 (0,88, 1,26) bzw. 1,08 (0,96, 1,22). Diese
                      Studienergebnisse zeigen, dass der starke CYP3A4-Inhibitor Itraconazol keinen
                      Effekt auf die Savolitinib-Exposition hatte.
Moderate CYP1A2-Indu
ktoren
Daten                 -Die populationspharmakokinetische Analyse ergab keinen signifikanten
                      Einfluss des Raucherstatus auf die Pharmakokinetik von Savolitinib. Die
                      dosisnormalisierte AUCss war bei ehemaligen und aktuellen Rauchern im
                      Vergleich zu Nichtrauchern um 6 % bzw. 7 % reduziert.
Magensäure-pH-veränd
ernde Wirkstoffe
Daten                 -Es wurde eine Studie an gesunden Probanden durchgeführt, um die
                      Pharmakokinetik von Savolitinib bei alleiniger Verabreichung und in
                      Kombination mit Famotidin 40 mg (2 Stunden zuvor verabreicht) zu beurteilen.
                      Das GMR (90%-KI) für Savolitinib in Kombination mit Famotidin 40 mg (2
                      Stunden vorher) im Vergleich zu Savolitinib allein betrug 0,79 (0,68, 0,92)
                      bzw. 0,87 (0,81, 0,94) was auf keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die
                      Pharmakokinetik von Savolitinib hindeutet.

Wirkungen von ORPATHYS auf andere Arzneimittel
In vitro wurde das Potenzial von Savolitinib zur Hemmung arzneimittelmetabolisierender CYP-Enzyme bis zu einer Konzentration von 300 µM untersucht. Unter diesen Bedingungen ist Savolitinib ein in vitro Inhibitor von CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 und CYP3A4. Es ist kein Inhibitor (IC50-Werte >300 µM) von CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C19 oder CYP2E1. Der Hauptmetabolit von Savolitinib (M8) ist ein in vitro Inhibitor von CYP2C8 und CYP2D6, jedoch kein Inhibitor aller getesteten CYPs. In vitro ist M44 (ein zirkulierender Hauptmetabolit von Savolitinib) kein Inhibitor der getesteten CYPs.
Klinische Daten zeigen, dass Savolitinib CYP3A4 nicht hemmt, und ein CYP3A4-Substrat kann gemeinsam verabreicht werden (Tabelle 4). Es liegen keine klinischen Daten zur durch Savolitinib vermittelten potenziellen Hemmung anderer getesteter Enzyme vor; die gleichzeitige Gabe von CYP2C8-, CYP2C9- und CYP2D6-Substraten sollte vermieden werden.
In vitro wurde das Potenzial von Savolitinib zur Hemmung von UGT1A1, UGT1A4, UGT1A9, UGT2B7 und UGT2B15 bis zu einer Konzentration von 300 µM untersucht. Unter diesen Bedingungen ist Savolitinib ein schwacher Inhibitor von UGT1A1 und UGT2B15. Eine klinisch relevante Arzneimittelwechselwirkung mit UGT1A1- und UGT2B15-Substraten ist unwahrscheinlich. M8 ist kein Inhibitor von UGT1A1 oder UGT2B7, andere UGTs wurden nicht untersucht. Das Potential zur Hemmung von UGT durch M44 wurde nicht untersucht.
Savolitinib ist ein in vitro-Induktor der mRNA von CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4 in humanen Hepatozyten. Das in vitro CYP-Induktionspotenzial von M8 und M44 wurde nicht getestet. Es liegen keine klinischen Daten zur durch Savolitinib vermittelten CYP-Induktion vor.
Savolitinib ist ein in vitro Inhibitor von Pgp, BCRP, OATPB1, OATPB3, MATE1 und MATE2-K, jedoch kein Inhibitor von OAT1, OAT3, BSEP und OCT2 bei klinisch relevanten Konzentrationen. M8 ist ein in vitro Inhibitor von MATE1 und OCT2, jedoch nicht von Pgp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, MATE2-K, OAT1 und OAT3 bei klinisch relevanten Konzentrationen. M44 ist kein in vitro Inhibitor von Pgp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3 und OCT2 bei klinisch relevanten Konzentrationen.
Basierend auf in vitro Daten können klinisch relevante Wechselwirkungen mit Substraten, deren Disposition von Pgp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 und MATE2-K abhängt, nicht ausgeschlossen werden (Tabelle 4).
Es wurden keine Interaktionsstudien mit oralen Kontrazeptiva durchgeführt (siehe Abschnitt "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
Tabelle 4 Arzneimittelinteraktionen mit ORPATHYS, die andere Arzneimittel beeinflussen können

            Substrate von
MATE1/2K und OCT2
Klinische Auswirkung  ORPATHYS ist ein schwacher Inhibitor von MATE1/2K und/oder OCT2. Die
                      Exposition von Substraten von MATE1/2K und OCT2 kann sich bei gleichzeitiger
                      Verabreichung mit ORPATHYS erhöhen.
Prävention oder       Vorsicht ist geboten, wenn ORPATHYS gleichzeitig mit Substraten von MATE1/2K
Management            und OCT2 verabreicht wird.
Daten                 Die Auswirkungen von Savolitinib auf die Pharmakokinetik von Metformin
                      (Substrat von OCT2 und MATE1/2K) wurden bei gesunden Probanden als Teil eines
                      Arzneimittelcocktails untersucht. Das GMR (90%-KI) der Cmax und AUCinf von
                      Metformin in Kombination mit Savolitinib im Vergleich zu Metformin allein
                      betrug 1,58 (1,49, 1,68) bzw. 1,43 (1,35, 1,51).
Substrate von CYP3A4
Daten                 Es wurde eine Studie an gesunden Probanden durchgeführt, um die Auswirkungen
                      von einer Einzeldosis Savolitinib auf die Pharmakokinetik von oral
                      verabreichtem Midazolam (einem sensitiven CYP3A4-Testsubstrat) zu
                      untersuchen. Das GMR (90%-KI) für die Cmax und AUC bei Verabreichung in
                      Kombination mit Savolitinib oder allein betrug 0,84 (0,70, 1,01) bzw. 0,97
                      (0,92, 1,01). Dieses Studienergebnis zeigt, dass Savolitinib bei
                      gleichzeitiger Verabreichung keinen inhibierenden Effekt auf die
                      Pharmakokinetik von Midazolam (CYP3A4-Substrat) hatte.
Substrate von P-gp
Daten                 Die Auswirkungen von Savolitinib auf die Pharmakokinetik von Digoxin
                      (Substrat von P-gp) wurden bei gesunden Probanden als Teil eines
                      Arzneimittelcocktails untersucht. Das GMR (90%-KI) der Cmax und AUCinf von
                      Digoxin bei Kombination mit Savolitinib im Vergleich zu Digoxin allein betrug
                      1,23 (1,07, 1,40) bzw. 0,96 (0,89, 1,04), was darauf hindeutet, dass
                      Savolitinib bei gleichzeitiger Verabreichung keinen Effekt auf die
                      Pharmakokinetik des P-pg-Substrats (Digoxin) hatte.
Substrate von
OATP1B1/3 und BCRP
Daten                 Die Auswirkungen von Savolitinib auf die Pharmakokinetik von Rosuvastatin
                      (Substrat von OATP1B1/3 und BCRP) wurden bei gesunden Probanden als Teil
                      eines Arzneimittelcocktails untersucht. Das GMR (90%-KI) der Cmax und AUCinf
                      von Rosuvastatin bei Kombination mit Savolitinib im Vergleich zu Rosuvastatin
                      allein betrug 1,30 (1,18, 1,43) bzw. 1,25 (1,16, 1,35), was darauf hindeutet,
                      dass Savolitinib bei gleichzeitiger Verabreichung keinen Effekt auf die
                      Pharmakokinetik des OATP1B1/3- und BCRP-Substrats (Rosuvastatin) hatte.
Substrate von OAT1/3
Daten                 Die Auswirkungen von Savolitinib auf die Pharmakokinetik von Furosemid
                      (Substrat von OAT1/3) wurden bei gesunden Probanden als Teil eines
                      Arzneimittelcocktails untersucht. Das GMR (90%-KI) der Cmax und AUCinf von
                      Furosemid bei Kombination mit Savolitinib im Vergleich zu Furosemid allein
                      betrug 1,01 (0,95, 1,07) bzw. 1,04 (0,98, 1,09), was darauf hindeutet, dass
                      Savolitinib bei gleichzeitiger Verabreichung keinen Effekt auf die
                      Pharmakokinetik des OAT1/3-Substrats (Furosemid) hatte.

QT Intervall
Da Savolitinib das QT-Intervall verlängern kann, sollte die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die bekanntermassen das QT-Intervall verlängern, oder von Arzneimitteln, die Torsade-de-Pointes verursachen können, sorgfältig abgewogen werden.