Zusammensetzung

Wirkstoffe
Remibrutinib.
Hilfsstoffe
Tablettenkern: Mannitol, mikrokristalline Cellulose, Copovidon, Croscarmellose-Natrium, Natriumstearylfumarat, Natriumlaurylsulfat.
Tablettenüberzug: Polyvinylalkohol, Macrogol 4000, Talkum, Titandioxid (E171), gelbes Eisenoxid (E172), rotes Eisenoxid (E172).
Eine Filmtablette enthält maximal 0.84 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Jede Filmtablette enthält 25 mg Remibrutinib.
Hellgelbe, runde, abgerundete Filmtablette mit einem Durchmesser von 7 mm und mit der Prägung "LV" auf der einen und dem "Novartis" -Logo auf der anderen Seite.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Chronische spontane Urtikaria (CSU)
Rhapsido ist indiziert als Zusatztherapie für die Behandlung einer chronischen spontanen Urtikaria (CSU) bei erwachsenen Patienten, die trotz einer H1-Antihistaminbehandlung symptomatisch bleiben.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung
Die empfohlene Dosierung von Rhapsido beträgt 25 mg oral zweimal täglich.
Wenn ein Patient die Einnahme einer oder mehrerer Dosen von Rhapsido versäumt, soll der Patient angewiesen werden, die nächste Dosis zum regulär geplanten Zeitpunkt einzunehmen. Zusätzliche Dosen von Rhapsido sollen nicht eingenommen werden, um die versäumte Dosis oder die versäumten Dosen auszugleichen.
Unterbrechung der Behandlung
Abhängig von der Art des Eingriffs und dem Blutungsrisiko sollte erwogen werden, die Einnahme von Rhapsido 3 bis 7 Tage vor und 3 bis 7 Tage nach einer Operation zu unterbrechen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" und "Interaktionen" ).
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Rhapsido erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung liegen nur sehr begrenzte Daten vor (siehe "Pharmakokinetik" ).
Patienten mit Leberfunktionsstörung
Rhapsido wird für die Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe "Pharmakokinetik" ).
Pädiatrische Patienten (unter 18 Jahren)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rhapsido bei pädiatrischen Patienten sind nicht erwiesen.
Ältere Patienten (65 Jahre oder älter)
Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) wurden keine relevanten pharmakokinetischen Unterschiede im Vergleich zur Gesamtpopulation beobachtet. Daher ist bei Patienten im Alter von 65 Jahren und darüber keine Dosisanpassung erforderlich (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
Art der Anwendung
Rhapsido wird oral angewendet. Rhapsido kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die Patienten sind anzuweisen, die Tablette im Ganzen mit Wasser zu schlucken. Rhapsido darf nicht zerteilt, zerdrückt oder gekaut werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Blutungsrisiko
Bei mit Remibrutinib behandelten Patienten traten leichte bis mittelschwere mukokutane Blutungsereignisse auf. Die am häufigsten berichteten Ereignisse standen im Zusammenhang mit Blutergüssen, wie Petechien und Kontusionen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
Patienten, die Antithrombotika zusammen mit Remibrutinib erhalten, können ein erhöhtes Blutungsrisiko haben. Nutzen und Risiken einer gleichzeitigen Anwendung von Antithrombotika und Remibrutinib müssen sorgfältig abgewogen werden (siehe "Interaktionen" ).
Patienten sollten angewiesen werden, medizinischen Rat einzuholen, wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die auf eine schwerwiegende Blutung hindeuten. Bei Verdacht auf eine schwerwiegende Blutung sollte die Behandlung mit Remibrutinib unterbrochen werden. Nach dem Abklingen der Blutung kann die Behandlung wieder aufgenommen werden, sofern der erwartete Nutzen das Risiko überwiegt.
Eine Unterbrechung der Behandlung mit Remibrutinib sollte für 3 bis 7 Tage vor einer Operation sowie für 3 bis 7 Tage nach einer Operation in Erwägung gezogen werden, abhängig von der Art des Eingriffs und dem Blutungsrisiko (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
Lebendimpfstoffe
Die Sicherheit von Rhapsido bei der Anwendung von Lebendimpfstoffen oder abgeschwächten Lebendimpfstoffen wurde nicht untersucht. Eine Impfung mit Lebendimpfstoffen oder abgeschwächten Lebendimpfstoffen wird daher während der Behandlung mit Rhapsido nicht empfohlen (siehe "Interaktionen" ).

Interaktionen

Remibrutinib ist ein Substrat des Cytochrom-P450-Enzyms 3A4 (CYP3A4), weshalb ein Potenzial für Interaktionen mit anderen gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln besteht, die über CYP3A4 metabolisiert werden oder die Aktivität von CYP3A4 modulieren (siehe "Interaktionen" ).
Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren erhöht die Remibrutinib-Exposition und kann folglich das Risiko für unerwünschte Wirkungen unter Remibrutinib steigern. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren ist zu vermeiden (siehe "Interaktionen" ).
Die gleichzeitige Anwendung von mässig starken oder starken CYP3A4-Induktoren vermindert die Remibrutinib-Exposition und kann folglich die Wirksamkeit von Remibrutinib herabsetzen. Die gleichzeitige Anwendung von mässig starken oder starken CYP3A4-Induktoren ist zu vermeiden (siehe "Interaktionen" ).
Nicht untersuchte Populationen
Potenzielle Risikopopulationen wurden aus den klinischen Studien mit Remibrutinib ausgeschlossen und sollten daher mit Vorsicht behandelt werden, da unerwünschte pharmakologische Wirkungen, die von anderen in der Onkologie eingesetzten Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (BTK-Inhibitoren) bekannt sind, nicht ausgeschlossen werden können (siehe "Beschreibung ausgewählter unerwünschter Arzneimittelwirkungen" ):
-Patienten mit signifikantem Blutungsrisiko oder Gerinnungsstörungen, mit gastrointestinalen Blutungen in der Anamnese oder einem INR > 1.5, mit Thrombozytenaggregationshemmung (ausser Acetylsalicylsäure bis zu 100 mg/Tag oder Clopidogrel bis zu 75 mg/Tag), mit dualer Thrombozytenaggregationshemmung (z.B. Acetylsalicylsäure + Clopidogrel), oder mit antikoagulanter Medikation (z.B. Warfarin oder andere Vitamin K-Antagonisten sowie neue orale Antikoagulanzien).
-Patienten mit klinisch signifikanten kardiovaskulären Erkrankungen (z.B. Zustand nach Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, NYHA Class III/IV links ventrikuläre Insuffizienz, Arrythmien und unkontrollierter Hypertension).
-Patienten mit folgenden hämatologischen Parametern (Zytopenien): Hämoglobin: < 10 g/dl, Thrombozyten: < 100'000/mm3, Leukozyten: < 3000/mm3, Neutrophile: < 1500/mm3.
-Patienten mit Immundefinzienz.
-Patienten mit anamnestischer oder aktueller Lebererkrankung, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf akute oder chronische Hepatitis, Leberzirrhose oder Leberversagen oder Aspartat-Aminotransferase (AST)/Alanin-Aminotransferase (ALT)-Werte von mehr als dem 1.5-Fachen der Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder eine International Normalized Ratio (INR) von mehr als 1.5.
-Patienten mit einer Nierenerkrankung in der Anamnese, einem Kreatinin-Wert > 1.5-Fache des oberen Normalwerts (ULN) oder einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) < 45 ml/min (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel) beim Screening.
-Patienten mit malignen Erkrankungen (ausser lokalisiertem Basalzellkarzinom der Haut oder Zervixkarzinom in situ) innerhalb der letzten 5 Jahre.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
Interaktionen
Wirkung anderer Arzneimittel auf Remibrutinib
CYP3A4-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von Remibrutinib mit starken CYP3A4-Inhibitoren ist nicht empfohlen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir, einem starken CYP3A4-/P-gp-Inhibitor, führte zu einem 4.27-fachen Anstieg der Fläche unter der Kurve (AUC) und zu einem 3.32-fachen Anstieg der Cmax von Remibrutinib.
Bei gleichzeitiger Anwendung von milden und mässigen CYP3A4-Inhibitoren während der Behandlung mit Remibrutinib wird keine klinisch relevante Wirkung erwartet. Grapefruitsaft, ein mässiger bis starker Inhibitor von CYP3A4 im Darm, führte zu einer Erhöhung der AUC von Remibrutinib um das 1.29-Fache und zu einer Erhöhung der Cmax um das 1.24-Fache.
CYP3A4-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung von Remibrutinib mit starken oder mässigen CYP3A4-Induktoren ist zu vermeiden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin (starker bis mässiger CYP3A4-Induktor) reduzierte die Remibrutinib-Blutexposition um das 0.26-Fache für Cmax und um das 0.23-Fache der AUC.
In vitro-Untersuchung des Arzneimittelinteraktionspotentials
In vitro-Daten zeigten, dass Remibrutinib ein P-gp-Substrat ist. Der CYP-Metabolismus in vitro läuft vorwiegend über CYP3A4 ab. Remibrutinib ist kein Substrat von OATP1B1 und 1B3, oder BCRP.
Wirkungen von Remibrutinib auf andere Arzneimittel
P-gp- oder BCRP-Substrate
Vorsicht ist geboten bei Anwendung von Remibrutinib mit P-gp-Substraten mit niedrigem therapeutischem Index wie Digoxin, da dies zu einem 1.45-fachen Anstieg der AUC und einem 2.08-fachen Anstieg der Cmax von Digoxin führte.
Bei der Anwendung von Remibrutinib mit Substraten des Brustkrebs-Resistenz-Proteins (BCRP) mit niedrigem therapeutischem Index ist Vorsicht geboten. Die gleichzeitige Anwendung von Rosuvastatin (einem BCRP-Substrat ohne niedrigen therapeutischen Index) und Remibrutinib führte zu einem 1.65-fachen Anstieg der AUC und einem 1.56-fachen Anstieg der Cmax von Rosuvastatin.
CYP3A4-Substrate
Die gleichzeitige Gabe des CYP3A4-Substrats Midazolam mit Remibrutinib 100 mg zweimal täglich erhöhte die Cmax und AUC von Midazolam um das 1.27-Fache bzw. 1.43-Fache. Bei einer Remibrutinib-Dosis von 25 mg zweimal täglich wird erwartet, dass der Anstieg der Cmax und AUC von Midazolam kleiner wird und dass kein Risiko für Arzneimittelinteraktion für CYP3A4-Substraten besteht.
Orale Kontrazeptiva
Es wird nicht erwartet, dass die gleichzeitige Anwendung von Remibrutinib die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva, die Ethinylestradiol und Levonorgestrel (CYP3A4-Substrate) enthalten, negativ beeinflusst, da ihre Exposition bei Vorhandensein von Remibrutinib nicht vermindert war (1.28-fache bzw. 1.36-fache Erhöhung der Cmax und 1.16-fache bzw. 1.39-fache Erhöhung der AUC).
Immunantwort auf Impfstoffe
Es liegen keine Daten über die Wirkungen von Lebendimpfstoffen oder abgeschwächten Lebendimpfstoffen bei Patienten vor, die Remibrutinib erhalten, und diese Impfstoffe sollten nicht gleichzeitig mit Remibrutinib angewendet werden.
Die Immunantwort auf Totimpfstoffe kann unter gleichzeitiger Behandlung mit Remibrutinib vermindert sein. Daher sollte die Anwendung von Totimpfstoffen zusammen mit Remibrutinib im Einzelfall abgewogen werden.
Antithrombotika
Es liegen keine Daten zur gleichzeitigen Anwendung von Remibrutinib mit Antikoagulanzien vor. Die gleichzeitige Anwendung von Remibrutinib mit Antikoagulanzien war in klinischen Studien nicht zulässig. Die Anwendung einzelner Thrombozytenaggregationshemmer wie Acetylsalicylsäure (bis zu 100 mg täglich) oder Clopidogrel (bis zu 75 mg täglich) war in den klinischen Studien mit Remibrutinib zulässig, eine duale Thrombozytenaggregationshemmung (Acetylsalicylsäure und Clopidogrel) war jedoch nicht zulässig. Es sind die Risiken und Vorteile einer gleichzeitigen Gabe von Antithrombotika mit Remibrutinib zu berücksichtigen (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
In vitro-Untersuchung des Arzneimittelinteraktionspotentials
In vitro, zeigte Remibrutinib bei physiologisch relevanten Konzentrationen, wie sie mit 25 mg Remibrutinib zweimal täglich (BID) erreicht werden, keine Inhibition von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 und keine Induktion von CYP1A2, CYP2B6 und CYP2C9. Darüber hinaus zeigte Remibrutinib keine Inhibition von BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 und MATE2-K.

Schwangerschaft, Stillzeit

Behandlung von Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption
Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Rhapsido und für mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis die Anwendung einer zuverlässigen Verhütungsmethode in Erwägung ziehen.
Schwangerschaft
Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Rhapsido bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Toxizität der embryo-fetalen Entwicklung bei hohen Expositionen gezeigt (siehe "Präklinische Daten" ). Rhapsido ist während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Kontrazeption verwenden, nicht empfohlen. Die Patientin sollte darauf hingewiesen werden, dass Remibrutinib möglicherweise dem Fötus schaden kann, wenn Rhapsido während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin schwanger wird, während sie Rhapsido einnimmt.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Rhapsido oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Es liegen keine Daten über die Auswirkungen von Remibrutinib oder seinen Metaboliten auf das gestillte Kind oder auf die Milchproduktion vor. Wegen der Möglichkeit unerwünschter Arzneimittelwirkungen bei gestillten Kindern ist den Frauen anzuraten, während der Behandlung mit Rhapsido und für 1 Woche nach der letzten Dosis nicht zu stillen.
Fertilität
Es liegen keine Daten über den Einfluss von Rhapsido auf die Fertilität beim Menschen vor. Tierexperimentelle Studien haben keine Beeinträchtigung der männlichen oder weiblichen Fertilität gezeigt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Sicherheitsprofil von Rhapsido basiert auf dem kombinierten Datensatz (N = 912) von zwei Phase-III-Studien, REMIX-1 (NCT05030311) und REMIX-2 (NCT05032157) bei erwachsenen Patienten mit CSU. Die Patienten wurden während der doppelblinden Behandlungsphase 24 Wochen lang mit 25 mg Rhapsido zweimal täglich (N = 606) oder Placebo (N = 306) behandelt und setzten die Behandlung in einer 28-wöchigen offenen Behandlungsphase fort, in der alle Patienten zweimal täglich 25 mg Rhapsido erhielten.
Während des doppelblinden placebokontrollierten Zeitraums der Phase-III-Studien bei erwachsenen Patienten mit CSU waren Infektionen der oberen Atemwege (14.7%) und Blutungen (7.8%) die am häufigsten berichtete unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) bei Anwendung von Rhapsido (mit einer Häufigkeit von ≥5%). Alle unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren leicht bis mittelschwer. Es wurden keine schweren unerwünschten Arzneimittelwirkungen berichtet.
Tabellarische Zusammenfassung unerwünschter Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien (Tabelle 1) sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen zuerst genannt werden. Darüber hinaus basiert die jeweilige Häufigkeitskategorie für jede unerwünschte Arzneimittelwirkung auf der folgenden Konvention (CIOMS III): sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1000); sehr selten (< 1/10'000).
Tabelle 1 Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Patienten mit CSU in Woche 24 (N = 912) in den kombinierten klinischen Studien REMIX-1 und REMIX-2

                        Unerwünschte Arzneimittelwirkungen  Rhapsido N = 606 n    Placebo N = 306 n     Häufigkeitskategorie
                                    (%) 25 mg zweimal     (%)                   
                                    täglich                                     
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Infektionen der oberen Atemwege1    89 (14.7%)            36 (11.8%)            Sehr häufig
Herpesvirus-Infektion2              6 (1%)                1 (0.3%)              Häufig
Erkrankungen des Nervensystems
Kopfschmerzen                       41 (6.8%)             19 (6.2%)             Häufig
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewebes
Petechien                           23 (3.8%)             1 (0.3%)              Häufig
Kontusion3                          14 (2.3%)             2 (0.7%)              Häufig
Ekchymose                           9 (1.5%)              1 (0.3%)              Häufig
Purpura                             5 (0.8%)              0 (0.0%)              Gelegentlich
Gefässerkrankungen
Hämaturie                           6 (1.0%)              1 (0.3%)              Häufig
Epistaxis                           5 (0.8%)              1 (0.3%)              Gelegentlich
Bindehautblutung                    2 (0.3%)              0 (0.0%)              Gelegentlich
Zahnfleischbluten                   1 (0.2%)              0 (0.0%)              Gelegentlich
Erkrankungen des Gastrointestinalt
rakts
Übelkeit                            18 (3.0%)             5 (1.6%)              Häufig
Abdominalschmerz                    6 (1.0%)              3 (1.0%)              Häufig
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-
und Knochenerkrankungen
Rückenschmerzen                     13 (2.1%)             2 (0.7%)              Häufig
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am Verabreichungsort
Fieber                              12 (2.0%)             4 (1.3%)              Häufig
1 Umfasst Infektion der oberen
Atemwege, akute Sinusitis,
bakterielle Tonsillitis,
bakterielle Infektion der oberen
Atemwege, chronische Sinusitis,
H1N1-Influenza, Influenza,
Laryngitis, Nasopharyngitis,
Pharyngitis, Pharyngitis durch
Streptokokken, Pharyngotonsillitis
, Rhinitis, Sinusitis,
Tonsillitis, virale Infektion der
oberen Atemwege.2 Umfasst Herpes
simplex, Herpes zoster, oraler
Herpes 3 Umfasst Kontusion,
Hämatom, verstärkte Neigung zu
Blutergüssen

Das Sicherheitsprofil von Rhapsido bei Patienten, die bis zu 52 Wochen lang behandelt wurden, entsprach dem, das bis zu 24 Wochen in den kombinierten Studien REMIX-1 und REMIX-2 beobachtet wurde.
Die Erfahrung mit Remibrutinib-Behandlungen in CSU Patienten länger als 1 Jahr sind sehr limitiert.
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Arzneimittelwirkungen
Mukokutane Blutungsereignisse
In der 24-wöchigen placebokontrollierten doppelblinden Behandlungsphase der kombinierten Phase-III-Studien REMIX-1 und REMIX-2 traten mukokutane Blutungsereignisse (aufgelistet in Tabelle 1 unter "Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes" und "Gefässerkrankungen" ) bei 7.8% der mit Rhapsido behandelten Patienten (expositionsbereinigte Inzidenzrate [EAIR] 18.8 pro 100 Patientenjahre) auf, verglichen mit 1.6% (EAIR 3.8 pro 100 Patientenjahre) in der Placebogruppe. Bei Patienten, die mit Rhapsido behandelt wurden, waren 92.0% dieser Ereignisse leicht und 8.0% waren mittelschwer, verglichen mit 80.0% und 20.0% in der Placebogruppe; es traten keine schweren Ereignisse auf. Es wurde kein Zusammenhang zwischen mukokutanen Blutungsereignissen und niedrigen Thrombozytenzahlen beobachtet. Bei mit Rhapsido behandelten Patienten traten bei 0.5% (3/606) mukokutane Blutungsereignisse auf, die zum Abbruch der Behandlung mit Rhapsido führten, und bei 1% (6/606) Ereignisse, die eine Unterbrechung der Behandlung erforderlich machten. In der Placebogruppe traten keine dieser Ereignisse auf (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Interaktionen" ).
Während des gesamten Studienzeitraums von bis zu 52 Wochen traten mukokutane Blutungen bei 8.3% der mit Rhapsido behandelten Patienten auf (EAIR 9.7 pro 100 Patientenjahre). Die mukokutanen Blutungsereignisse bis zu 52 Wochen waren leicht bis mittelschwer; es gab keine schweren Ereignisse. Während der Anwendung von Rhapsido wurden keine zusätzlichen Behandlungsunterbrechungen und nur ein Behandlungsabbruch gemeldet.
Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko waren aus den klinischen Studien mit Remibrutinib in CSU ausgeschlossen. Zu beachten sind auch die "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Blutungsrisiko" bzw. "Nicht untersuchte Populationen" .
Folgende, teils schwere oder schwerwiegende inklusive fatale Nebenwirkungen wurden mit anderen BTK-Inhibitoren bei Behandlung onkologischer Erkrankungen beobachtet. Patienten, die aufgrund einer vorbestehenden Erkrankung, ein erhöhtes Risiko für diese Nebenwirkungen hatten, wurden aus den klinischen Studien ausgeschlossen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Nicht untersuchte Populationen" ):
-Infektionen sowie Reaktivierungen des Hepatitis-B-Virus und opportunistische Infektionen.In den klinischen Studien mit Remibrutinib bei CSU traten Infektionen auf, die meist leicht bis mittelschwer waren. Es wurden keine Fälle von Hepatitis-B-Virus-Reaktivierung oder opportunistischen Infektionen beobachtet.
-Zytopenien inklusive Neutropenien, Anämien oder Thrombozytopenien vom Schweregrad 3 und 4.In den klinischen Studien mit Remibrutinib bei CSU wiesen etwas mehr mit Remibrutinib als mit Placebo behandelte Patienten Zytopenien auf (3.6% vs. 2.0%, bis Woche 24). Dieser Unterschied wurde vor allem durch mehr Leukopenien inklusive Neutropenien bzw. verringerte Neutrophilenzahlen unter Remibrutinib getrieben. Bei den Thrombozytopenien lag der Unterschied bei 0.5% versus 0.3%.
-Arterielle Hypertonie.In einer einarmigen Phase-III-Studie (A2305) mit 24-Stunden-Blutdruckmessung zeigte die Behandlung mit Remibrutinib 25 mg zweimal täglich bei CSU in Woche 4 (Steady State) keinen klinisch relevanten Effekt auf den Blutdruck (siehe "Pharmakodynamik" ). In klinischen Studien mit Remibrutinib bei CSU wies eine geringfügig höhere Anzahl an mit Remibrutinib behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo (bis Woche 24: 1.5% vs. 0.7%, und bis Woche 52 zusätzliche 7 versus 1 Patienten) leichte bis mittelschwere transiente Blutdruckerhöhungen auf.
-Herzrhythmusstörungen (wie Vorhofflimmern oder ventrikuläre Tachyarrhythmien) und Herzinsuffizienz.Remibrutinib ist ein hERG-Inhibitor (human Ether-à-go-go-Related Gene). Basierend auf einer 192-fachen Sicherheitsmarge wird das Auftreten einer QTc-Verlängerung bei pharmakologischer Exposition als unwahrscheinlich erachtet. In den klinischen Studien mit Remibrutinib bei CSU wurden weder Herzrhythmusstörungen oder Herzinsuffizienz berichtet, noch ergaben EKG-Auswertungen oder eine QTc-Studie bedeutende Sicherheitsbedenken (z.B. bezüglich QTc-Verlängerungen).
-Maligne Erkrankungen, insbesondere Zweitmalignome, inklusive des nicht-melanozytären Hautkrebses, aber auch Melanome und solide Tumoren.In den klinischen Studien mit Remibrutinib bei CSU traten bei Patienten, die mit Remibrutinib behandelt wurden, vereinzelt verschiedene maligne und benigne Neubildungen auf. Ein Kausalzusammenhang ist nicht beweisen.
-Hepatotoxizität, inklusive arzneimittelinduzierter Leberschädigung (drug-induced liver injury, DILI).In den klinischen Studien mit Remibrutinib bei CSU wurden keine Fälle von arzneimittelinduzierter Leberschädigung (drug-induced liver injury, DILI) berichtet. Neu auftretende Erhöhungen der Alanin-Aminotransferase (ALT) > 5-Faches des oberen Normalwerts (ULN) traten insgesamt selten, aber bei etwas mehr Patienten unter Remibrutinib als unter Placebo auf (n = 2 vs 0, 0,3% vs 0%). Remibrutinib bindet kovalent an Proteine in der Leber und stellt daher ein theoretisches Risiko für eine DILI dar.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es liegen keine Erfahrungen mit einer Überdosierung aus den zulassungsrelevanten klinischen Phase-III-Studien mit Rhapsido vor. Dosierungen von bis zu 600 mg pro Tag wurden in den klinischen Studien der Phase I gut vertragen, ohne dass es Anzeichen für dosislimitierende unerwünschte Ereignisse gab.
Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient symptomatisch behandelt werden, und es sind gegebenenfalls unterstützende Massnahmen einzuleiten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L04AA60
Pharmakotherapeutische Gruppe: Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren.
Wirkungsmechanismus
Die Bruton-Tyrosinkinase (BTK) ist ein intrazelluläres Protein, das selektiv in Mastzellen, Basophilen, B-Zellen, Makrophagen und Thrombozyten exprimiert wird. Die BTK nimmt eine Schlüsselrolle im intrazellulären Signalweg über den Fc-Epsilon-Rezeptor-1 (FcεRI), Fc-Gamma-Rezeptoren (FcγR) und den B-Zell-Antigenrezeptor (BCR) ein.
Remibrutinib ist ein oraler, hochselektiver BTK-Inhibitor, der eine kovalente Bindung mit einem Cysteinrest im aktiven Zentrum der BTK eingeht und dadurch zu einer dauerhaften Inaktivierung der BTK führt. Es hemmt Mastzellen und die Degranulation von Basophilen durch pathogenes IgE oder IgG, das gegen FcεRI oder IgE gerichtet ist. Es blockiert die IgE- und IgG-vermittelte FcεRI-Aktivierung von Mastzellen und Basophilen. Bei Patienten mit CSU verhindert Remibrutinib die Freisetzung von Histamin und anderen proinflammatorischen Mediatoren, die Juckreiz, Nesselsucht oder Angioödeme verursachen.
Pharmakodynamik
Die Inhibition von Mastzellen und Basophilen durch Remibrutinib führt zu einer reduzierten Sekretion von Mastzellmediatoren wie Histamin sowie zu einer Reduktion der basophilen Oberflächenmarkern CD63 und CD203c, welche in die Degranulation involviert sind, im Blut. Darüber hinaus hemmt Remibrutinib die Aktivierung autoreaktiver B-Zellen über den BCR und reduziert Antigen-Präsentationsmarker wie CD69 und CD86.
Basierend auf klinischen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen (PK/PD) Daten wurde die Bindung an BTK im Blut auf ≥96% geschätzt, was mit Remibrutinib 25 mg zweimal täglich über den gesamten Tag hinweg aufrechterhalten wurde. Ein exploratorisches translationales PK/PD-Modell zeigte, dass mit Remibrutinib 25 mg zweimal täglich geschätzt ein Talwert für die Bindung an BTK von ≥80% in peripheren Zielgeweben erreicht wird.
Immunglobuline
In der 24-wöchigen doppelblinden, placebokontrollierten Behandlungsphase der kombinierten Phase-III-Studien REMIX-1 und REMIX-2 betrug die mittlere Veränderung der IgG-Spiegel unter Remibrutinib zwischen Baseline und dem kleinsten Wert nach Baseline -0.80 unter Remibrutinib und -0.59 unter Placebo; die mittlere Veränderung der IgM-Spiegel zwischen Baseline und dem kleinsten Wert nach Baseline betrug -0.22 unter Remibrutinib und 0.08 unter Placebo während des kontrollierten Zeitraums. Die Mittelwerte für IgG und IgM blieben während der gesamten 52 Wochen in beiden Armen innerhalb des normalen Referenzbereichs.
Kardiale Elektrophysiologie
Die Auswirkungen von Remibrutinib auf die Verlängerung des QTc-Intervalls wurden anhand einer Konzentrations-QTc-Analyse vorhergesagt. Die Obergrenze des 90%-Konfidenzintervalls für die vorhergesagte mittlere Änderung des QTcF-Intervalls lag bei der erwarteten Cmax bei supratherapeutischen Expositionen unter 10 ms. Daher ist bei therapeutischer Dosierung von Remibrutinib keine klinisch signifikante Verlängerung des QTcF-Intervalls zu erwarten.
Auswirkung auf den Blutdruck
Die Auswirkung der Behandlung mit Remibrutinib auf den Blutdruck wurde bei Patienten mit CSU- anhand einer 24-Stunden-Blutdruckmessung mittels ambulanter Blutdrucküberwachung (ambulatory blood pressure monitoring, ABPM) im Steady-State (Woche 4) im Vergleich zur Baseline in einer multizentrischen, offenen Phase-III-Studie (A2305) untersucht. In die Phase-III-Studie wurden 144 Patienten mit CSU aufgenommen, die mit einem H1-Antihistaminikum der zweiten Generation nicht ausreichend eingestellt waren und die Remibrutinib 25 mg BID erhielten. Die Obergrenze des 95%-KI betrug -0.3 mmHg, was unter der vorab definierten Obergrenze eines Anstiegs um 3 mmHg lag. In Woche 4 wurde im Baseline-Vergleich keine klinisch relevante Auswirkung auf den systolischen Blutdruck (geschätzte mittlere Veränderung -1.3 mmHg (95%-KI: -2.3, -0.3)) oder den diastolischen Blutdruck (geschätzte mittlere Veränderung -0.1 (95%-KI: -0.8, 0.6)) über 24 Stunden beobachtet. Darüber hinaus gab es keine klinisch relevante Auswirkung auf die Herzfrequenz.
Bei der Interpretation sollte das Studiendesign (fehlende Kontrollgruppe, Anzahl exponierte Patienten (n = 143), und relativ kurze Beobachtungsdauer (bis Woche 4)), angesichts der relativ langen durchschnittlichen Erkrankungs- und erwarteten Behandlungsdauer der CSU, berücksichtigt werden.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Rhapsido wurden in zwei identischen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien (REMIX-1 und REMIX-2) bei erwachsenen Patienten mit CSU untersucht, die trotz Behandlung mit H1-Antihistaminika der zweiten Generation symptomatisch blieben.
In den Studien REMIX-1 und REMIX-2 wurden die Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten während der doppelblinden Behandlungsphase 24 Wochen lang entweder 25 mg Rhapsido oder Placebo zweimal täglich oral. Anschliessend folgte eine 28-wöchige offene Behandlungsphase, in der alle Patienten zweimal täglich 25 mg Rhapsido erhielten.
In REMIX-1 (NCT05030311) und REMIX-2 (NCT05032157) wurden insgesamt 925 erwachsene Patienten mit CSU aufgenommen, die trotz der Behandlung mit H1-Antihistaminika der zweiten Generation nicht ausreichend eingestellt waren (definiert durch das Vorhandensein von Juckreiz und Nesselsucht für ≥6 aufeinander folgende Wochen). Alle Patienten mussten in den 7 Tagen vor der Randomisierung einen Wochenscore für die Urtikaria-Aktivität (UAS7) von ≥16 (Bereich 0 bis 42), einen Wochenscore für den Schweregrad des Juckreizes (ISS7) von ≥6 (Bereich 0 bis 21) und einen Wochenscore für die Schweregrad der Nesselsucht (Anzahl der Quaddeln) (HSS7) von ≥6 (Bereich 0 bis 21) aufweisen.
Der UAS7 Wochenscore ist die Summe aus den HSS7 und ISS7 Wochenscores (siehe unten). Er hat einen Bereich von 0-42, wobei höhere Werte eine höhere Krankheitsaktivität anzeigen. Nach Stull et al. 2017, werden folgende 5 UAS7 Wochenscore-Kategorien unterschieden: 0 (Urtikaria-frei); 1-6 (gut kontrollierte Urtikaria-Aktivität), 7-15 (leichte Urtikaria-Aktivität), 16-27 (mittelschwere Urtikaria-Aktivität ), und 28-42 (schwere Urtikaria-Aktivität).
Der HSS7 Wochenscore wurde ermittelt, indem zweimal täglich der Schweregrad der Quaddeln in einem elektronischen Tagebuch festgehalten wurde und schliesslich die durchschnittlichen Tageswerte über 7 Tage addiert wurden. Er hat einen Bereich von 0 und 21, wobei höhere Werte eine höhere Anzahl Quaddeln anzeigen. Folgende 4 HSS7 Wochenscore-Kategorien wurden unterschieden: 0 (Quaddel-frei), 1 (1-6 Quaddeln/12 Stunden), 2 (7-12 Quaddeln/12 Stunden), 3 (>12 Quaddeln/12 Stunden).
Der ISS7 Wochenscore wurde ermittelt, indem zweimal täglich der Schweregrad des Juckreizes in einem elektronischen Tagebuch festgehalten wurde und schliesslich die durchschnittlichen Tageswerte über 7 Tage addiert wurden. Er hat einen Bereich von 0 und 21, wobei höhere Werte einen stärkeren Juckreiz anzeigen. Folgende 4 ISS7 Wochenscore-Kategorien wurden unterschieden: 0 (Juckreiz-frei), 1 (leichter Juckreiz, minimal wahrgenommen, leicht toleriert), 2 (mittelschwere Juckreiz, definitiv wahrgenommen, störend, aber tolerabel), 3 (schwerer Juckreiz, schwer zu tolerieren).
Die demografischen Daten und die Merkmale zur Baseline waren im Allgemeinen zwischen allen Gruppen ausgewogen (siehe Tabelle 2). In den Studien REMIX-1 und REMIX-2 hatten die Patienten einen mittleren UAS7 von 30.28 bzw. 29.99, einen mittleren ISS7 von 14.59 bzw. 14.15 und einen mittleren HSS7 von 15.69 bzw. 15.84. Zur Baseline hatten 63.4% bzw. 59.1% der Patienten eine schwere Erkrankung (UAS7 ≥28) und 35.1% und 38.7% hatten eine mittelschwere Erkrankung (UAS7 16 und < 28). 51.7% und 46.6% der Patienten in REMIX-1 bzw. REMIX-2 hatten vorgängig ein Angioödem. 68.1% und 69.2% der Patienten in REMIX-1 bzw. REMIX-2 hatten vorgängig noch kein Anti-IgE-Biologikum erhalten.
Die mittlere Dauer der CSU bei Aufnahme in die Studie betrug in allen Behandlungsgruppen 6.6 bzw. 5.2 Jahre in REMIX-1 bzw. REMIX-2, wobei bei 39.4% bzw. 29.5% der Patienten die Dauer der CSU > 5 Jahre betrug.
Tabelle 2 Demographische Daten und Krankheitsmerkmale zur Baseline in REMIX-1 und REMIX-2

                                 Parameter             REMIX-1               REMIX-2
Rhapsido (N = 313)    Placebo (N = 157)     Gesamt (N = 470)      Rhapsido (N = 300)    Placebo (N = 155)     Gesamt (N = 455)
Alter (Jahre) n (%)
18-65 Jahre           282 (90.1)            143 (91.1)            425 (90.4)            276 (92.0)            144 (92.9)            420 (92.3)
> 65 Jahre            31 (9.9)              14 (8.9)              45 (9.6)              24 (8.0)              11 (7.1)              35 (7.7)
Geschlecht n (%)
Weiblich n (%)        212 (67.7)            109 (69.4)            321 (68.3)            197 (65.7)            100 (64.5)            297 (65.3)
Ethnie n (%)
Weiss                 188 (60.1)            89 (56.7)             277 (58.9)            159 (53.0)            79 (51.0)             238 (52.3)
Schwarz oder afroame  12 (3.8)              3 (1.9)               15 (3.2)              7 (2.3)               3 (1.9)               10 (2.2)
rikanisch                                                                                                                           
Asiatisch             94 (30.0)             46 (29.3)             140 (29.8)            130 (43.3)            72 (46.5)             202 (44.4)
Hispano-/Lateinameri  76 (24.3)             44 (28.0)             120 (25.5)            16 (5.3)              5 (3.2)               21 (4.6)
kaner                                                                                                                               
Nicht-Hispano-/Latei  237 (75.7)            113 (72.0)            350 (74.5)            284 (94.7)            149 (96.1)            433 (95.2)
namerikaner                                                                                                                         
Krankheitsmerkmale
Moderate Aktivität:   104 (33.2)            61 (38.9)             165 (35.1)            112 (37.3)            64 (41.3)             176 (38.7)
UAS7 16 -< 28 n (%)                                                                                                                 
Hohe Aktivität:       205 (65.5)            93 (59.2)             298 (63.4)            181 (60.3)            88 (56.8)             269 (59.1)
UAS7 28-42 n (%)                                                                                                                    
Mittlerer UAS7-Score  30.63                 29.58                 30.28                 30.23                 29.52                 29.99
Mittlerer HSS7-Score  15.89                 15.29                 15.69                 15.93                 15.67                 15.84
Mittlerer ISS7-Score  14.74                 14.29                 14.59                 14.31                 13.85                 14.15
Mittlerer DLQI-Score  14.21                 13.52                 13.98                 14.00                 13.58                 13.86
Vorheriges Auftreten  173 (55.3)            70 (44.6)             243 (51.7)            143 (47.7)            69 (44.5)             212 (46.6)
 von Angioödem n (%)                                                                                                                
Vorherige Exposition  98 (31.3)             52 (33.1)             150 (31.9)            90 (30.0)             50 (32.3)             140 (30.8)
 gegenüber Anti-IgE-                                                                                                                
Biologika (%)                                                                                                                       
Dauer der CSU
(Jahre) n (%)
Mittlere Dauer der    6.907                 6.128                 6.647                 5.511                 4.638                 5.214
CSU (Jahre)                                                                                                                         
≤5 Jahre              191 (61)              94 (59.9)             285 (60.6)            209 (69.7)            112 (72.3)            321 (70.5)
> 5 Jahre             122 (39.0)            63 (40.1)             185 (39.4)            91 (30.3)             43 (27.7)             134 (29.5)
CU-Index n (%)*
Positiv (≥10)         90 (28.8)             37 (23.6)             127 (27.0)            77 (25.7)             48 (31.0)             125 (27.5)
Negativ (< 10)        215 (68.7)            114 (72.6)            329 (70.0)            166 (55.3)            76 (49.0)             242 (53.2)
IgE-Spiegel, gesamt
n (%)
Normal/Hoch (> 43     225 (71.9)            110 (70.1)            335 (71.3)            224 (74.7)            107 (69.0)            331 (72.7)
IE/ml)                                                                                                                              
Niedrig (≤43 IE/ml)   81 (25.9)             43 (27.4)             124 (26.4)            71 (23.7)             45 (29.0)             116 (25.5)
CSU: chronische
spontane Urtikaria,
UAS7: Wochenscore
für die Urtikaria-Ak
tivität, HSS7:
Wochenscore für den
Schweregrad der
Nesselsucht, ISS7:
Wochenscore für den
Schweregrad des
Juckreizes, DLQI:
Dermatologischer
Lebensqualitätsindex
, CU-Index: Index
für chronische
Urtikaria, IgE:
Immunglobulin E. *
Werte für die
fehlende Kategorie
sind nicht gezeigt.

Der primäre Endpunkt der zulassungsrelevanten Studien war:
absolute Veränderung des UAS7 gegenüber Baseline in Woche 12
Die sekundären Endpunkte für die zulassungsrelevanten Studien waren:
absolute Veränderung des ISS7 und HSS7 gegenüber Baseline in Woche 12
-Anteil der Patienten mit gut kontrollierter Erkrankung (UAS7 ≤6) in Woche 2 und 12
-Anteil der Patienten mit vollständigem Fehlen von Juckreiz und Nesselsucht (UAS7 = 0) in Woche 12
-Anteil der Patienten mit einem dermatologischen Lebensqualitätsindex (DLQI) von 0-1 (ja/nein) in Woche 12
-Anzahl von Wochen mit anhaltender Kontrolle der Krankheitsaktivität (UAS7 ≤6) bis Woche 12
-Anzahl der Angioödem-freien Wochen (Wochenscore für die Angioödem-Aktivität [AAS7] = 0) bis Woche 12.
Klinisches Ansprechen
Sowohl in REMIX-1 als auch in REMIX-2 wurden die primären und alle sekundären Endpunkte erreicht und zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung der Juckreiz- und Nesselsucht-Symptome bei Patienten, die mit Remibrutinib behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhielten. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt.
Tabelle 3 Ergebnisse zur Wirksamkeit aus den Studien REMIX-1 und REMIX-2 in Woche 12a, b

                                                                      REMIX-1               REMIX-2
                      Rhapsido (N = 309)c   Placebo (N = 153)c    Rhapsido (N = 297)c   Placebo (N = 153)c
Veränderung des
UAS7 in Woche 12
gegenüber Baseline
LS-Mittelwert (SE)    -20.02 (0.716)        -13.79 (0.980)        -19.41 (0.702)        -11.73 (0.948)
CFB                                                                                     
Differenz des         -6.22 (1.136)         -7.68 (1.136)
LS-Mittelwerts (SE)                         
vs. Placebo                                 
95%-KI für Differenz  -8.45, -4.00          -9.91, -5.46
p-Wert                < 0.001               < 0.001
Veränderung des
ISS7 in Woche 12
gegenüber Baseline
LS-Mittelwert (SE)    -9.52 (0.343)         -6.89 (0.470)         -8.95 (0.335)         -5.72 (0.454)
CFB                                                                                     
Differenz des         -2.63 (0.544)         -3.23 (0.545)
LS-Mittelwerts (SE)                         
vs. Placebo                                 
95%-KI für Differenz  -3.70, -1.56          -4.29, -2.16
p-Wert                < 0.001               < 0.001
Veränderung des
HSS7 in Woche 12
gegenüber Baseline
LS-Mittelwert (SE)    -10.47 (0.401)        -6.86 (0.548)         -10.47 (0.394)        -6.00 (0.531)
CFB                                                                                     
Differenz des         -3.61 (0.635)         -4.47 (0.634)
LS-Mittelwerts (SE)                         
vs. Placebo                                 
95%-KI für Differenz  -4.85, -2.36          -5.71, -3.23
p-Wert                < 0.001               < 0.001
Anteil an Patienten
mit UAS7 ≤6 in
Woche 2
n (%)                 104 (33.7)            5 (3.3)               89 (30.0)             9 (5.9)
Unterschied zwischen  30.20                 24.55
 Behandlungsgruppen                         
(95%-KI)              24.30, 36.10          18.31, 30.80
p-Wert                < 0.001               < 0.001
Anteil an Patienten
mit UAS7 ≤6 in
Woche 12
n (%)                 154 (49.8)            38 (24.8)             139 (46.8)            30 (19.6)
Unterschied zwischen  25.44                 27.61
 Behandlungsgruppen                         
(95%-KI)              16.48, 34.39          19.14, 36.08
p-Wert                < 0.001               < 0.001
Anteil an Patienten
mit UAS7 = 0 in
Woche 12
n (%)                 96 (31.1)             16 (10.5)             83 (27.9)             10 (6.5)
Unterschied zwischen  20.55                 21.60
 Behandlungsgruppen                         
(95%-KI)              13.35, 27.75          15.10, 28.10
p-Wert                < 0.001               < 0.001
Anteil an Patienten
mit DLQI-Ansprechen
= 0–1 in Woche 12
n (%)                 120 (39.0)            34 (22.2)             106 (35.7)            28 (18.3)
Unterschied zwischen  17.65                 18.21
 Behandlungsgruppen                         
(95%-KI)              9.14, 26.16           9.96, 26.45
p-Wert                < 0.001               < 0.001
Kumulative Anzahl
von Wochen mit AAS7
= 0 zwischen Baselin
e und Woche 12
LS-Mittelwert (SE)    8.43 (0.274)          6.72 (0.330)          8.81 (0.308)          6.68 (0.343)
Ratenverhältnis       1.25                  1.32
(95%-KI)              (1.12, 1.41)          (1.17, 1.49)
p-Wert                < 0.001               < 0.001
Kumulative Anzahl
von Wochen mit UAS7
≤6 zwischen Baseline
 und Woche 12
LS-Mittelwert (SE)    5.17 (0.414)          1.92 (0.241)          4.50 (0.464)          1.38 (0.216)
Ratenverhältnis       2.69                  3.26
(95%-KI)              (2.01, 3.61)          (2.26, 4.71)
p-Wert                < 0.001               < 0.001
LS-Mittelwert:
Mittelwert der
kleinsten Quadrate
(Least Squares),
SE: Standardfehler,
CFB: Veränderung
gegenüber Baseline,
KI: Konfidenzinterva
ll, p-Wert: einseiti
ger p-Wert, UAS7:
Wochenscore für die
Urtikaria-Aktivität,
 ISS7: Wochenscore
für den Schweregrad
des Juckreizes,
HSS7: Wochenscore
für den Schweregrad
der Nesselsucht,
DLQI: Dermatologisch
er Lebensqualitätsin
dex, AAS7: Wochensco
re für die Angioödem
-Aktivität.a Alle
Endpunkte mit
nominalem einseitige
m p < 0.001b Ein
Endpunkt von Woche
2 (alle anderen
Endpunkte beziehen
sich auf Woche 12)
c Für fehlende
Daten wurden mehrere
 Imputationstechnike
n verwendet.

Tabelle 3 zeigt statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserungen der mittleren Veränderung des UAS7-Scores gegenüber Baseline in Woche 12 bei mit Rhapsido behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo in der Studie REMIX-2. Abbildung 1 zeigt, dass der Behandlungseffekt bereits in Woche 1 zu beobachten war und die Verbesserung, während der 52 Wochen erhalten blieb. In der Studie REMIX-1 wurden ähnliche Ergebnisse erzielt.
Abbildung 1 Mittlere Veränderung des Wochenscores für die Urtikaria-Aktivität (UAS7) gegenüber Baseline im Zeitverlauf bis Woche 52 in der Studie REMIX-2 (beobachtete Daten)a,b

a In der Studie REMIX-2 befanden sich zur Baseline 297 Patienten im Remibrutinib-Arm und 153 im Placebo-Arm.
b Placebo-Patienten wurden ab Woche 24 auf die Behandlung mit Open-Label-Remibrutinib umgestellt.
Tabelle 3 zeigt statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserungen der mittleren Veränderung des UAS7-Scores gegenüber Baseline in Woche 12 bei mit Rhapsido behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo in der Studie REMIX-1. Abbildung 2 zeigt, dass der Behandlungseffekt bereits in Woche 1 zu beobachten war und die Verbesserung während der 52 Wochen erhalten blieb.
Abbildung 2 Mittlere Veränderung des Wochenscores für die Urtikaria-Aktivität (UAS7) gegenüber Baseline im Zeitverlauf bis Woche 52 in der Studie REMIX-1 (beobachtete Daten)a,b

a In der Studie REMIX-1 befanden sich zur Baseline 309 Patienten im Remibrutinib-Arm und 153 im Placebo-Arm.
b Placebo-Patienten wurden ab Woche 24 auf die Behandlung mit Open-Label-Remibrutinib umgestellt.
Teilgruppenanalysen zeigten einen übereinstimmenden Behandlungsvorteil mit Rhapsido gegenüber Placebo über alle Teilgruppen (einschliesslich CSU-Dauer, Angioödem in der Vorgeschichte, CU-Index, vorgängige Exposition gegenüber Anti-IgE-Biologika und IgE-Gesamtspiegel) hinweg.

Pharmakokinetik

Absorption
Remibrutinib wird schnell absorbiert und erreicht bei allen untersuchten Dosen (0.5 mg bis 600 mg) etwa 1 Stunde nach Dosisgabe die Cmax im Blut. Die absolute orale Bioverfügbarkeit beträgt 33.8% (50 mg einmal täglich). Bei 25 mg zweimal täglich ist die Akkumulation unbedeutend.
Einfluss von Nahrungsmitteln
Bei Einnahme von Remibrutinib (25 mg zweimal täglich) mit einer fettreichen Mahlzeit im Vergleich zum Nüchternzustand erhöhte sich die AUC von Remibrutinib um 33% und die Cmax verringerte sich um 5%.
Distribution
Remibrutinib wird schnell in Blutzellen verteilt und weist ein Blut-zu-Plasma-Verhältnis von 0.813 auf. Die Plasmaproteinbindung beträgt 95.4% ohne Konzentrationsabhängigkeit. Basierend auf kombinierten Daten aus populationspharmakokinetischen Analysen betrug das Verteilungsvolumen im Steady-State 58 Liter (zentrales Kompartiment) bzw. 1180 Liter (peripheres Kompartiment).
Metabolismus
Remibrutinib wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert, was zur Bildung von 18 inaktiven Metaboliten führt, die alle in geringen Mengen im Blutkreislauf vorhanden sind. Remibrutinib war die am häufigsten vorkommende Substanz im Blut (16.7%).
Elimination
Die mittlere effektive Eliminationshalbwertszeit von Remibrutinib lag im Steady-State zwischen 1 und 2 Stunden. Nach intravenöser Gabe von 100 mg [14C]-Remibrutinib betrug die Ausscheidung von Radioaktivität (Remibrutinib und Metabolite) etwa 70% der verabreichten Dosis in den Fäzes und 30% im Urin. Die renale Ausscheidung von unverändertem Remibrutinib nach oraler Gabe betrug weniger als 1% der Dosis.
Linearität/Nichtlinearität
Die PK von Remibrutinib im Steady-State war im gesamten täglichen Dosisbereich von 10 bis 200 mg ungefähr linear.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Eine PK-Populationsanalyse (Pop-PK) wurde auf der Grundlage von Remibrutinib-Daten von 1'152 Patienten durchgeführt. Die Analyse zeigte, dass Alter (18 bis 80 Jahre), Geschlecht (63.5% Frauen, 36.5% Männer), Ethnie (59.3% Nicht-Asiaten, 8.8% Festlandchinesen, 12.2% Japaner, 19.7% sonstige Asiaten) und Körpergewicht (39 bis 162 kg) keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik (PK) von Remibrutinib hatten.
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Die Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Remibrutinib wurden in keiner speziellen klinischen Studie untersucht. In einer Pop-PK-Analyse zeigte sich kein klinisch bedeutsamer Zusammenhang zwischen Nierenfunktionstests und der Clearance von Remibrutinib bei Patienten mit leichter (n = 222), mittelschwerer (n = 25) und schwerer Nierenfunktionsstörung (n = 1) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (n = 904).
Patienten mit Leberfunktionsstörung
Die Cmax und der AUC-Wert von Remibrutinib im Steady-State erhöhten sich bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A, n = 8) um das 1.85- bzw. das 2.15-Fache, bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B, n = 7) um das 1.65-Fache bzw. das 2.07-Fache und bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C, n = 7) um das 1.99-Fache bzw. das 3.12-Fache im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion (n = 15) nach einer oralen Dosis von 25 mg Remibrutinib zweimal täglich. Die Proteinbindung von Remibrutinib war bei Patienten mit Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion nicht verändert (siehe "Dosierung/Anwendung" ).

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie im Bereich respiratorische- oder ZNS-Funktion, Toxizität bei wiederholter Gabe, Gentoxizität, Kanzerogenität, Fertilität, und Phototoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Die präklinischen Daten zur Sicherheit zeigten jedoch Auswirkungen auf Immunzellen (Hemmung primärer Antikörperantworten) und die Hämostase (Hemmung bestimmter Thrombozytenfunktionen).
Sicherheitspharmakologie und Toxizität bei wiederholter Gabe
Eine kardiovaskuläre sicherheitspharmakologische in vitro-Prüfung zeigte eine Hemmung von hERG mit einem IC50 von 1.4 µM (diese Konzentration ist 192-fach höher als Cmax der ungebundenen Substanz im Plasma bei einer MRHD von 25 mg zweimal täglich). Darüber hinaus induzierte Remibrutinib in einer kardiovaskulären Non-GLP-Studie bei Hunden, aber in keiner der zulassungsrelevanten Studien bei Hunden, geringfügige Verlängerungen des QTc-Intervalls bei hoher Exposition (Cmax-basierte Exposition beim 24-Fachen [Gesamtblut] bzw. 46-Fachen [ungebunden im Plasma] im Vergleich zur MRHD von 25 mg zweimal täglich).
Remibrutinib hemmte in pharmakologischen Studien an Nagern die primäre Antikörperreaktion und verlängerte bei Beurteilungen der Hämostase die Dauer von Blutungen aus dem Schwanz von Ratten. Diese Beobachtungen wurden auf die Effekte von Remibrutinib auf spezifische Funktionen der B-Zellen bzw. Blutplättchen zurückgeführt.
Kanzerogenität und Gentoxizität
In Studien zur Kanzerogenität bei Mäusen und Ratten und oralen Dosen von bis zu 1500 mg/kg/Tag (etwa das 58-Fache (Männchen) bzw. das 144-Fache (Weibchen) der MRHD von 25 mg zweimal täglich, basierend auf der AUC) und 300 mg/kg/Tag (etwa das 8-Fache (Männchen) bzw. das 98-Fache (Weibchen) der MRHD von 25 mg zweimal täglich basierend auf der AUC) liess Remibrutinib keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial erkennen.
Remibrutinib zeigte in einer Standardbatterie von Tests keinerlei genotoxisches Potenzial.
Reproduktionstoxizität
In Studien zur embryo-fetalen Entwicklung (EFD) an trächtigen Tieren wurde Remibrutinib während der Organogenese oral an Ratten in Dosen von bis zu 1000 mg/kg/Tag und an Kaninchen in Dosen von 100, 300 und 450 mg/kg/Tag verabreicht. Bei Ratten und Kaninchen betrugen der maternale und der embryo-fetale NOAEL 1000 mg/kg/Tag bzw. 100 mg/kg/Tag, was dem 126- bzw. dem 23-Fachen der MRHD von 25 mg zweimal täglich entspricht (auf Basis der AUC). Bei Kaninchen traten bei einer Dosis von 300 mg/kg/Tag (das 141-Fache der MRHD auf Basis der AUC) erhöhte fetale äusserliche Fehlbildungen (z.B. offene/eingetrübte Augen, kleiner Kiefer, Hyperflexion der Vorderbeine) und maternale Toxizität (vorübergehend reduzierte Futteraufnahme und unerwünschte klinische Anzeichen) auf. Es ist unwahrscheinlich, dass die Befunde beim Fötus auf eine maternale Toxizität zurückzuführen sind. Die Dosis von 450 mg/kg/Tag wurde von den trächtigen Kaninchen nicht vertragen.
In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung (PPND) wurde Remibrutinib trächtigen Ratten von Trächtigkeitstag 6 bis Laktationstag (LT) 21 oral in Dosen von bis zu 1000 mg/kg/Tag verabreicht. Remibrutinib verursachte bei einer Dosis von 1000 mg/kg/Tag unerwünschte Wirkungen, die sowohl die Muttertiere (Morbidität und klinische Anzeichen von Toxizität, leicht verlängerte Trächtigkeitsdauer) als auch die Nachkommen bis zum LT1 betrafen (geringfügig höhere mittlere Anzahl totgeborener, toter oder nicht mehr auffindbarer Jungtiere und kleinere mittlere Wurfgrösse). Bei den überlebenden Nachkommen, die sich bis zum Erwachsenenalter entwickelten, wurden bei Dosierungen von bis zu 1000 mg/kg/Tag keine unerwünschten Wirkungen festgestellt. Der NOAEL-Wert für trächtige Tiere und Nachkommen wurde auf Basis der AUC mit 300 mg/kg/Tag ermittelt, was dem 67-Fachen der MRHD von 25 mg zweimal täglich entspricht.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30°C lagern.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
In der Originalverpackung aufbewahren.

Zulassungsnummer

70227 (Swissmedic)

Packungen

Rhapsido 25 mg: Packungen mit 60 Filmtabletten [B]

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz

Stand der Information

Februar 2026