Eigenschaften/WirkungenATC-Code
L04AA60
Pharmakotherapeutische Gruppe: Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren.
Wirkungsmechanismus
Die Bruton-Tyrosinkinase (BTK) ist ein intrazelluläres Protein, das selektiv in Mastzellen, Basophilen, B-Zellen, Makrophagen und Thrombozyten exprimiert wird. Die BTK nimmt eine Schlüsselrolle im intrazellulären Signalweg über den Fc-Epsilon-Rezeptor-1 (FcεRI), Fc-Gamma-Rezeptoren (FcγR) und den B-Zell-Antigenrezeptor (BCR) ein.
Remibrutinib ist ein oraler, hochselektiver BTK-Inhibitor, der eine kovalente Bindung mit einem Cysteinrest im aktiven Zentrum der BTK eingeht und dadurch zu einer dauerhaften Inaktivierung der BTK führt. Es hemmt Mastzellen und die Degranulation von Basophilen durch pathogenes IgE oder IgG, das gegen FcεRI oder IgE gerichtet ist. Es blockiert die IgE- und IgG-vermittelte FcεRI-Aktivierung von Mastzellen und Basophilen. Bei Patienten mit CSU verhindert Remibrutinib die Freisetzung von Histamin und anderen proinflammatorischen Mediatoren, die Juckreiz, Nesselsucht oder Angioödeme verursachen.
Pharmakodynamik
Die Inhibition von Mastzellen und Basophilen durch Remibrutinib führt zu einer reduzierten Sekretion von Mastzellmediatoren wie Histamin sowie zu einer Reduktion der basophilen Oberflächenmarkern CD63 und CD203c, welche in die Degranulation involviert sind, im Blut. Darüber hinaus hemmt Remibrutinib die Aktivierung autoreaktiver B-Zellen über den BCR und reduziert Antigen-Präsentationsmarker wie CD69 und CD86.
Basierend auf klinischen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen (PK/PD) Daten wurde die Bindung an BTK im Blut auf ≥96% geschätzt, was mit Remibrutinib 25 mg zweimal täglich über den gesamten Tag hinweg aufrechterhalten wurde. Ein exploratorisches translationales PK/PD-Modell zeigte, dass mit Remibrutinib 25 mg zweimal täglich geschätzt ein Talwert für die Bindung an BTK von ≥80% in peripheren Zielgeweben erreicht wird.
Immunglobuline
In der 24-wöchigen doppelblinden, placebokontrollierten Behandlungsphase der kombinierten Phase-III-Studien REMIX-1 und REMIX-2 betrug die mittlere Veränderung der IgG-Spiegel unter Remibrutinib zwischen Baseline und dem kleinsten Wert nach Baseline -0.80 unter Remibrutinib und -0.59 unter Placebo; die mittlere Veränderung der IgM-Spiegel zwischen Baseline und dem kleinsten Wert nach Baseline betrug -0.22 unter Remibrutinib und 0.08 unter Placebo während des kontrollierten Zeitraums. Die Mittelwerte für IgG und IgM blieben während der gesamten 52 Wochen in beiden Armen innerhalb des normalen Referenzbereichs.
Kardiale Elektrophysiologie
Die Auswirkungen von Remibrutinib auf die Verlängerung des QTc-Intervalls wurden anhand einer Konzentrations-QTc-Analyse vorhergesagt. Die Obergrenze des 90%-Konfidenzintervalls für die vorhergesagte mittlere Änderung des QTcF-Intervalls lag bei der erwarteten Cmax bei supratherapeutischen Expositionen unter 10 ms. Daher ist bei therapeutischer Dosierung von Remibrutinib keine klinisch signifikante Verlängerung des QTcF-Intervalls zu erwarten.
Auswirkung auf den Blutdruck
Die Auswirkung der Behandlung mit Remibrutinib auf den Blutdruck wurde bei Patienten mit CSU- anhand einer 24-Stunden-Blutdruckmessung mittels ambulanter Blutdrucküberwachung (ambulatory blood pressure monitoring, ABPM) im Steady-State (Woche 4) im Vergleich zur Baseline in einer multizentrischen, offenen Phase-III-Studie (A2305) untersucht. In die Phase-III-Studie wurden 144 Patienten mit CSU aufgenommen, die mit einem H1-Antihistaminikum der zweiten Generation nicht ausreichend eingestellt waren und die Remibrutinib 25 mg BID erhielten. Die Obergrenze des 95%-KI betrug -0.3 mmHg, was unter der vorab definierten Obergrenze eines Anstiegs um 3 mmHg lag. In Woche 4 wurde im Baseline-Vergleich keine klinisch relevante Auswirkung auf den systolischen Blutdruck (geschätzte mittlere Veränderung -1.3 mmHg (95%-KI: -2.3, -0.3)) oder den diastolischen Blutdruck (geschätzte mittlere Veränderung -0.1 (95%-KI: -0.8, 0.6)) über 24 Stunden beobachtet. Darüber hinaus gab es keine klinisch relevante Auswirkung auf die Herzfrequenz.
Bei der Interpretation sollte das Studiendesign (fehlende Kontrollgruppe, Anzahl exponierte Patienten (n = 143), und relativ kurze Beobachtungsdauer (bis Woche 4)), angesichts der relativ langen durchschnittlichen Erkrankungs- und erwarteten Behandlungsdauer der CSU, berücksichtigt werden.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Rhapsido wurden in zwei identischen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien (REMIX-1 und REMIX-2) bei erwachsenen Patienten mit CSU untersucht, die trotz Behandlung mit H1-Antihistaminika der zweiten Generation symptomatisch blieben.
In den Studien REMIX-1 und REMIX-2 wurden die Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten während der doppelblinden Behandlungsphase 24 Wochen lang entweder 25 mg Rhapsido oder Placebo zweimal täglich oral. Anschliessend folgte eine 28-wöchige offene Behandlungsphase, in der alle Patienten zweimal täglich 25 mg Rhapsido erhielten.
In REMIX-1 (NCT05030311) und REMIX-2 (NCT05032157) wurden insgesamt 925 erwachsene Patienten mit CSU aufgenommen, die trotz der Behandlung mit H1-Antihistaminika der zweiten Generation nicht ausreichend eingestellt waren (definiert durch das Vorhandensein von Juckreiz und Nesselsucht für ≥6 aufeinander folgende Wochen). Alle Patienten mussten in den 7 Tagen vor der Randomisierung einen Wochenscore für die Urtikaria-Aktivität (UAS7) von ≥16 (Bereich 0 bis 42), einen Wochenscore für den Schweregrad des Juckreizes (ISS7) von ≥6 (Bereich 0 bis 21) und einen Wochenscore für die Schweregrad der Nesselsucht (Anzahl der Quaddeln) (HSS7) von ≥6 (Bereich 0 bis 21) aufweisen.
Der UAS7 Wochenscore ist die Summe aus den HSS7 und ISS7 Wochenscores (siehe unten). Er hat einen Bereich von 0-42, wobei höhere Werte eine höhere Krankheitsaktivität anzeigen. Nach Stull et al. 2017, werden folgende 5 UAS7 Wochenscore-Kategorien unterschieden: 0 (Urtikaria-frei); 1-6 (gut kontrollierte Urtikaria-Aktivität), 7-15 (leichte Urtikaria-Aktivität), 16-27 (mittelschwere Urtikaria-Aktivität ), und 28-42 (schwere Urtikaria-Aktivität).
Der HSS7 Wochenscore wurde ermittelt, indem zweimal täglich der Schweregrad der Quaddeln in einem elektronischen Tagebuch festgehalten wurde und schliesslich die durchschnittlichen Tageswerte über 7 Tage addiert wurden. Er hat einen Bereich von 0 und 21, wobei höhere Werte eine höhere Anzahl Quaddeln anzeigen. Folgende 4 HSS7 Wochenscore-Kategorien wurden unterschieden: 0 (Quaddel-frei), 1 (1-6 Quaddeln/12 Stunden), 2 (7-12 Quaddeln/12 Stunden), 3 (>12 Quaddeln/12 Stunden).
Der ISS7 Wochenscore wurde ermittelt, indem zweimal täglich der Schweregrad des Juckreizes in einem elektronischen Tagebuch festgehalten wurde und schliesslich die durchschnittlichen Tageswerte über 7 Tage addiert wurden. Er hat einen Bereich von 0 und 21, wobei höhere Werte einen stärkeren Juckreiz anzeigen. Folgende 4 ISS7 Wochenscore-Kategorien wurden unterschieden: 0 (Juckreiz-frei), 1 (leichter Juckreiz, minimal wahrgenommen, leicht toleriert), 2 (mittelschwere Juckreiz, definitiv wahrgenommen, störend, aber tolerabel), 3 (schwerer Juckreiz, schwer zu tolerieren).
Die demografischen Daten und die Merkmale zur Baseline waren im Allgemeinen zwischen allen Gruppen ausgewogen (siehe Tabelle 2). In den Studien REMIX-1 und REMIX-2 hatten die Patienten einen mittleren UAS7 von 30.28 bzw. 29.99, einen mittleren ISS7 von 14.59 bzw. 14.15 und einen mittleren HSS7 von 15.69 bzw. 15.84. Zur Baseline hatten 63.4% bzw. 59.1% der Patienten eine schwere Erkrankung (UAS7 ≥28) und 35.1% und 38.7% hatten eine mittelschwere Erkrankung (UAS7 16 und < 28). 51.7% und 46.6% der Patienten in REMIX-1 bzw. REMIX-2 hatten vorgängig ein Angioödem. 68.1% und 69.2% der Patienten in REMIX-1 bzw. REMIX-2 hatten vorgängig noch kein Anti-IgE-Biologikum erhalten.
Die mittlere Dauer der CSU bei Aufnahme in die Studie betrug in allen Behandlungsgruppen 6.6 bzw. 5.2 Jahre in REMIX-1 bzw. REMIX-2, wobei bei 39.4% bzw. 29.5% der Patienten die Dauer der CSU > 5 Jahre betrug.
Tabelle 2 Demographische Daten und Krankheitsmerkmale zur Baseline in REMIX-1 und REMIX-2
Parameter REMIX-1 REMIX-2
Rhapsido (N = 313) Placebo (N = 157) Gesamt (N = 470) Rhapsido (N = 300) Placebo (N = 155) Gesamt (N = 455)
Alter (Jahre) n (%)
18-65 Jahre 282 (90.1) 143 (91.1) 425 (90.4) 276 (92.0) 144 (92.9) 420 (92.3)
> 65 Jahre 31 (9.9) 14 (8.9) 45 (9.6) 24 (8.0) 11 (7.1) 35 (7.7)
Geschlecht n (%)
Weiblich n (%) 212 (67.7) 109 (69.4) 321 (68.3) 197 (65.7) 100 (64.5) 297 (65.3)
Ethnie n (%)
Weiss 188 (60.1) 89 (56.7) 277 (58.9) 159 (53.0) 79 (51.0) 238 (52.3)
Schwarz oder afroame 12 (3.8) 3 (1.9) 15 (3.2) 7 (2.3) 3 (1.9) 10 (2.2)
rikanisch
Asiatisch 94 (30.0) 46 (29.3) 140 (29.8) 130 (43.3) 72 (46.5) 202 (44.4)
Hispano-/Lateinameri 76 (24.3) 44 (28.0) 120 (25.5) 16 (5.3) 5 (3.2) 21 (4.6)
kaner
Nicht-Hispano-/Latei 237 (75.7) 113 (72.0) 350 (74.5) 284 (94.7) 149 (96.1) 433 (95.2)
namerikaner
Krankheitsmerkmale
Moderate Aktivität: 104 (33.2) 61 (38.9) 165 (35.1) 112 (37.3) 64 (41.3) 176 (38.7)
UAS7 16 -< 28 n (%)
Hohe Aktivität: 205 (65.5) 93 (59.2) 298 (63.4) 181 (60.3) 88 (56.8) 269 (59.1)
UAS7 28-42 n (%)
Mittlerer UAS7-Score 30.63 29.58 30.28 30.23 29.52 29.99
Mittlerer HSS7-Score 15.89 15.29 15.69 15.93 15.67 15.84
Mittlerer ISS7-Score 14.74 14.29 14.59 14.31 13.85 14.15
Mittlerer DLQI-Score 14.21 13.52 13.98 14.00 13.58 13.86
Vorheriges Auftreten 173 (55.3) 70 (44.6) 243 (51.7) 143 (47.7) 69 (44.5) 212 (46.6)
von Angioödem n (%)
Vorherige Exposition 98 (31.3) 52 (33.1) 150 (31.9) 90 (30.0) 50 (32.3) 140 (30.8)
gegenüber Anti-IgE-
Biologika (%)
Dauer der CSU
(Jahre) n (%)
Mittlere Dauer der 6.907 6.128 6.647 5.511 4.638 5.214
CSU (Jahre)
≤5 Jahre 191 (61) 94 (59.9) 285 (60.6) 209 (69.7) 112 (72.3) 321 (70.5)
> 5 Jahre 122 (39.0) 63 (40.1) 185 (39.4) 91 (30.3) 43 (27.7) 134 (29.5)
CU-Index n (%)*
Positiv (≥10) 90 (28.8) 37 (23.6) 127 (27.0) 77 (25.7) 48 (31.0) 125 (27.5)
Negativ (< 10) 215 (68.7) 114 (72.6) 329 (70.0) 166 (55.3) 76 (49.0) 242 (53.2)
IgE-Spiegel, gesamt
n (%)
Normal/Hoch (> 43 225 (71.9) 110 (70.1) 335 (71.3) 224 (74.7) 107 (69.0) 331 (72.7)
IE/ml)
Niedrig (≤43 IE/ml) 81 (25.9) 43 (27.4) 124 (26.4) 71 (23.7) 45 (29.0) 116 (25.5)
CSU: chronische
spontane Urtikaria,
UAS7: Wochenscore
für die Urtikaria-Ak
tivität, HSS7:
Wochenscore für den
Schweregrad der
Nesselsucht, ISS7:
Wochenscore für den
Schweregrad des
Juckreizes, DLQI:
Dermatologischer
Lebensqualitätsindex
, CU-Index: Index
für chronische
Urtikaria, IgE:
Immunglobulin E. *
Werte für die
fehlende Kategorie
sind nicht gezeigt.
Der primäre Endpunkt der zulassungsrelevanten Studien war:
absolute Veränderung des UAS7 gegenüber Baseline in Woche 12
Die sekundären Endpunkte für die zulassungsrelevanten Studien waren:
absolute Veränderung des ISS7 und HSS7 gegenüber Baseline in Woche 12
-Anteil der Patienten mit gut kontrollierter Erkrankung (UAS7 ≤6) in Woche 2 und 12
-Anteil der Patienten mit vollständigem Fehlen von Juckreiz und Nesselsucht (UAS7 = 0) in Woche 12
-Anteil der Patienten mit einem dermatologischen Lebensqualitätsindex (DLQI) von 0-1 (ja/nein) in Woche 12
-Anzahl von Wochen mit anhaltender Kontrolle der Krankheitsaktivität (UAS7 ≤6) bis Woche 12
-Anzahl der Angioödem-freien Wochen (Wochenscore für die Angioödem-Aktivität [AAS7] = 0) bis Woche 12.
Klinisches Ansprechen
Sowohl in REMIX-1 als auch in REMIX-2 wurden die primären und alle sekundären Endpunkte erreicht und zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung der Juckreiz- und Nesselsucht-Symptome bei Patienten, die mit Remibrutinib behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhielten. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt.
Tabelle 3 Ergebnisse zur Wirksamkeit aus den Studien REMIX-1 und REMIX-2 in Woche 12a, b
REMIX-1 REMIX-2
Rhapsido (N = 309)c Placebo (N = 153)c Rhapsido (N = 297)c Placebo (N = 153)c
Veränderung des
UAS7 in Woche 12
gegenüber Baseline
LS-Mittelwert (SE) -20.02 (0.716) -13.79 (0.980) -19.41 (0.702) -11.73 (0.948)
CFB
Differenz des -6.22 (1.136) -7.68 (1.136)
LS-Mittelwerts (SE)
vs. Placebo
95%-KI für Differenz -8.45, -4.00 -9.91, -5.46
p-Wert < 0.001 < 0.001
Veränderung des
ISS7 in Woche 12
gegenüber Baseline
LS-Mittelwert (SE) -9.52 (0.343) -6.89 (0.470) -8.95 (0.335) -5.72 (0.454)
CFB
Differenz des -2.63 (0.544) -3.23 (0.545)
LS-Mittelwerts (SE)
vs. Placebo
95%-KI für Differenz -3.70, -1.56 -4.29, -2.16
p-Wert < 0.001 < 0.001
Veränderung des
HSS7 in Woche 12
gegenüber Baseline
LS-Mittelwert (SE) -10.47 (0.401) -6.86 (0.548) -10.47 (0.394) -6.00 (0.531)
CFB
Differenz des -3.61 (0.635) -4.47 (0.634)
LS-Mittelwerts (SE)
vs. Placebo
95%-KI für Differenz -4.85, -2.36 -5.71, -3.23
p-Wert < 0.001 < 0.001
Anteil an Patienten
mit UAS7 ≤6 in
Woche 2
n (%) 104 (33.7) 5 (3.3) 89 (30.0) 9 (5.9)
Unterschied zwischen 30.20 24.55
Behandlungsgruppen
(95%-KI) 24.30, 36.10 18.31, 30.80
p-Wert < 0.001 < 0.001
Anteil an Patienten
mit UAS7 ≤6 in
Woche 12
n (%) 154 (49.8) 38 (24.8) 139 (46.8) 30 (19.6)
Unterschied zwischen 25.44 27.61
Behandlungsgruppen
(95%-KI) 16.48, 34.39 19.14, 36.08
p-Wert < 0.001 < 0.001
Anteil an Patienten
mit UAS7 = 0 in
Woche 12
n (%) 96 (31.1) 16 (10.5) 83 (27.9) 10 (6.5)
Unterschied zwischen 20.55 21.60
Behandlungsgruppen
(95%-KI) 13.35, 27.75 15.10, 28.10
p-Wert < 0.001 < 0.001
Anteil an Patienten
mit DLQI-Ansprechen
= 0–1 in Woche 12
n (%) 120 (39.0) 34 (22.2) 106 (35.7) 28 (18.3)
Unterschied zwischen 17.65 18.21
Behandlungsgruppen
(95%-KI) 9.14, 26.16 9.96, 26.45
p-Wert < 0.001 < 0.001
Kumulative Anzahl
von Wochen mit AAS7
= 0 zwischen Baselin
e und Woche 12
LS-Mittelwert (SE) 8.43 (0.274) 6.72 (0.330) 8.81 (0.308) 6.68 (0.343)
Ratenverhältnis 1.25 1.32
(95%-KI) (1.12, 1.41) (1.17, 1.49)
p-Wert < 0.001 < 0.001
Kumulative Anzahl
von Wochen mit UAS7
≤6 zwischen Baseline
und Woche 12
LS-Mittelwert (SE) 5.17 (0.414) 1.92 (0.241) 4.50 (0.464) 1.38 (0.216)
Ratenverhältnis 2.69 3.26
(95%-KI) (2.01, 3.61) (2.26, 4.71)
p-Wert < 0.001 < 0.001
LS-Mittelwert:
Mittelwert der
kleinsten Quadrate
(Least Squares),
SE: Standardfehler,
CFB: Veränderung
gegenüber Baseline,
KI: Konfidenzinterva
ll, p-Wert: einseiti
ger p-Wert, UAS7:
Wochenscore für die
Urtikaria-Aktivität,
ISS7: Wochenscore
für den Schweregrad
des Juckreizes,
HSS7: Wochenscore
für den Schweregrad
der Nesselsucht,
DLQI: Dermatologisch
er Lebensqualitätsin
dex, AAS7: Wochensco
re für die Angioödem
-Aktivität.a Alle
Endpunkte mit
nominalem einseitige
m p < 0.001b Ein
Endpunkt von Woche
2 (alle anderen
Endpunkte beziehen
sich auf Woche 12)
c Für fehlende
Daten wurden mehrere
Imputationstechnike
n verwendet.
Tabelle 3 zeigt statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserungen der mittleren Veränderung des UAS7-Scores gegenüber Baseline in Woche 12 bei mit Rhapsido behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo in der Studie REMIX-2. Abbildung 1 zeigt, dass der Behandlungseffekt bereits in Woche 1 zu beobachten war und die Verbesserung, während der 52 Wochen erhalten blieb. In der Studie REMIX-1 wurden ähnliche Ergebnisse erzielt.
Abbildung 1 Mittlere Veränderung des Wochenscores für die Urtikaria-Aktivität (UAS7) gegenüber Baseline im Zeitverlauf bis Woche 52 in der Studie REMIX-2 (beobachtete Daten)a,b
a In der Studie REMIX-2 befanden sich zur Baseline 297 Patienten im Remibrutinib-Arm und 153 im Placebo-Arm.
b Placebo-Patienten wurden ab Woche 24 auf die Behandlung mit Open-Label-Remibrutinib umgestellt.
Tabelle 3 zeigt statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserungen der mittleren Veränderung des UAS7-Scores gegenüber Baseline in Woche 12 bei mit Rhapsido behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo in der Studie REMIX-1. Abbildung 2 zeigt, dass der Behandlungseffekt bereits in Woche 1 zu beobachten war und die Verbesserung während der 52 Wochen erhalten blieb.
Abbildung 2 Mittlere Veränderung des Wochenscores für die Urtikaria-Aktivität (UAS7) gegenüber Baseline im Zeitverlauf bis Woche 52 in der Studie REMIX-1 (beobachtete Daten)a,b
a In der Studie REMIX-1 befanden sich zur Baseline 309 Patienten im Remibrutinib-Arm und 153 im Placebo-Arm.
b Placebo-Patienten wurden ab Woche 24 auf die Behandlung mit Open-Label-Remibrutinib umgestellt.
Teilgruppenanalysen zeigten einen übereinstimmenden Behandlungsvorteil mit Rhapsido gegenüber Placebo über alle Teilgruppen (einschliesslich CSU-Dauer, Angioödem in der Vorgeschichte, CU-Index, vorgängige Exposition gegenüber Anti-IgE-Biologika und IgE-Gesamtspiegel) hinweg.
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