Interaktionen

Remibrutinib ist ein Substrat des Cytochrom-P450-Enzyms 3A4 (CYP3A4), weshalb ein Potenzial für Interaktionen mit anderen gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln besteht, die über CYP3A4 metabolisiert werden oder die Aktivität von CYP3A4 modulieren (siehe "Interaktionen" ).
Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren erhöht die Remibrutinib-Exposition und kann folglich das Risiko für unerwünschte Wirkungen unter Remibrutinib steigern. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren ist zu vermeiden (siehe "Interaktionen" ).
Die gleichzeitige Anwendung von mässig starken oder starken CYP3A4-Induktoren vermindert die Remibrutinib-Exposition und kann folglich die Wirksamkeit von Remibrutinib herabsetzen. Die gleichzeitige Anwendung von mässig starken oder starken CYP3A4-Induktoren ist zu vermeiden (siehe "Interaktionen" ).
Nicht untersuchte Populationen
Potenzielle Risikopopulationen wurden aus den klinischen Studien mit Remibrutinib ausgeschlossen und sollten daher mit Vorsicht behandelt werden, da unerwünschte pharmakologische Wirkungen, die von anderen in der Onkologie eingesetzten Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (BTK-Inhibitoren) bekannt sind, nicht ausgeschlossen werden können (siehe "Beschreibung ausgewählter unerwünschter Arzneimittelwirkungen" ):
-Patienten mit signifikantem Blutungsrisiko oder Gerinnungsstörungen, mit gastrointestinalen Blutungen in der Anamnese oder einem INR > 1.5, mit Thrombozytenaggregationshemmung (ausser Acetylsalicylsäure bis zu 100 mg/Tag oder Clopidogrel bis zu 75 mg/Tag), mit dualer Thrombozytenaggregationshemmung (z.B. Acetylsalicylsäure + Clopidogrel), oder mit antikoagulanter Medikation (z.B. Warfarin oder andere Vitamin K-Antagonisten sowie neue orale Antikoagulanzien).
-Patienten mit klinisch signifikanten kardiovaskulären Erkrankungen (z.B. Zustand nach Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, NYHA Class III/IV links ventrikuläre Insuffizienz, Arrythmien und unkontrollierter Hypertension).
-Patienten mit folgenden hämatologischen Parametern (Zytopenien): Hämoglobin: < 10 g/dl, Thrombozyten: < 100'000/mm3, Leukozyten: < 3000/mm3, Neutrophile: < 1500/mm3.
-Patienten mit Immundefinzienz.
-Patienten mit anamnestischer oder aktueller Lebererkrankung, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf akute oder chronische Hepatitis, Leberzirrhose oder Leberversagen oder Aspartat-Aminotransferase (AST)/Alanin-Aminotransferase (ALT)-Werte von mehr als dem 1.5-Fachen der Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder eine International Normalized Ratio (INR) von mehr als 1.5.
-Patienten mit einer Nierenerkrankung in der Anamnese, einem Kreatinin-Wert > 1.5-Fache des oberen Normalwerts (ULN) oder einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) < 45 ml/min (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel) beim Screening.
-Patienten mit malignen Erkrankungen (ausser lokalisiertem Basalzellkarzinom der Haut oder Zervixkarzinom in situ) innerhalb der letzten 5 Jahre.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
Interaktionen
Wirkung anderer Arzneimittel auf Remibrutinib
CYP3A4-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von Remibrutinib mit starken CYP3A4-Inhibitoren ist nicht empfohlen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir, einem starken CYP3A4-/P-gp-Inhibitor, führte zu einem 4.27-fachen Anstieg der Fläche unter der Kurve (AUC) und zu einem 3.32-fachen Anstieg der Cmax von Remibrutinib.
Bei gleichzeitiger Anwendung von milden und mässigen CYP3A4-Inhibitoren während der Behandlung mit Remibrutinib wird keine klinisch relevante Wirkung erwartet. Grapefruitsaft, ein mässiger bis starker Inhibitor von CYP3A4 im Darm, führte zu einer Erhöhung der AUC von Remibrutinib um das 1.29-Fache und zu einer Erhöhung der Cmax um das 1.24-Fache.
CYP3A4-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung von Remibrutinib mit starken oder mässigen CYP3A4-Induktoren ist zu vermeiden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin (starker bis mässiger CYP3A4-Induktor) reduzierte die Remibrutinib-Blutexposition um das 0.26-Fache für Cmax und um das 0.23-Fache der AUC.
In vitro-Untersuchung des Arzneimittelinteraktionspotentials
In vitro-Daten zeigten, dass Remibrutinib ein P-gp-Substrat ist. Der CYP-Metabolismus in vitro läuft vorwiegend über CYP3A4 ab. Remibrutinib ist kein Substrat von OATP1B1 und 1B3, oder BCRP.
Wirkungen von Remibrutinib auf andere Arzneimittel
P-gp- oder BCRP-Substrate
Vorsicht ist geboten bei Anwendung von Remibrutinib mit P-gp-Substraten mit niedrigem therapeutischem Index wie Digoxin, da dies zu einem 1.45-fachen Anstieg der AUC und einem 2.08-fachen Anstieg der Cmax von Digoxin führte.
Bei der Anwendung von Remibrutinib mit Substraten des Brustkrebs-Resistenz-Proteins (BCRP) mit niedrigem therapeutischem Index ist Vorsicht geboten. Die gleichzeitige Anwendung von Rosuvastatin (einem BCRP-Substrat ohne niedrigen therapeutischen Index) und Remibrutinib führte zu einem 1.65-fachen Anstieg der AUC und einem 1.56-fachen Anstieg der Cmax von Rosuvastatin.
CYP3A4-Substrate
Die gleichzeitige Gabe des CYP3A4-Substrats Midazolam mit Remibrutinib 100 mg zweimal täglich erhöhte die Cmax und AUC von Midazolam um das 1.27-Fache bzw. 1.43-Fache. Bei einer Remibrutinib-Dosis von 25 mg zweimal täglich wird erwartet, dass der Anstieg der Cmax und AUC von Midazolam kleiner wird und dass kein Risiko für Arzneimittelinteraktion für CYP3A4-Substraten besteht.
Orale Kontrazeptiva
Es wird nicht erwartet, dass die gleichzeitige Anwendung von Remibrutinib die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva, die Ethinylestradiol und Levonorgestrel (CYP3A4-Substrate) enthalten, negativ beeinflusst, da ihre Exposition bei Vorhandensein von Remibrutinib nicht vermindert war (1.28-fache bzw. 1.36-fache Erhöhung der Cmax und 1.16-fache bzw. 1.39-fache Erhöhung der AUC).
Immunantwort auf Impfstoffe
Es liegen keine Daten über die Wirkungen von Lebendimpfstoffen oder abgeschwächten Lebendimpfstoffen bei Patienten vor, die Remibrutinib erhalten, und diese Impfstoffe sollten nicht gleichzeitig mit Remibrutinib angewendet werden.
Die Immunantwort auf Totimpfstoffe kann unter gleichzeitiger Behandlung mit Remibrutinib vermindert sein. Daher sollte die Anwendung von Totimpfstoffen zusammen mit Remibrutinib im Einzelfall abgewogen werden.
Antithrombotika
Es liegen keine Daten zur gleichzeitigen Anwendung von Remibrutinib mit Antikoagulanzien vor. Die gleichzeitige Anwendung von Remibrutinib mit Antikoagulanzien war in klinischen Studien nicht zulässig. Die Anwendung einzelner Thrombozytenaggregationshemmer wie Acetylsalicylsäure (bis zu 100 mg täglich) oder Clopidogrel (bis zu 75 mg täglich) war in den klinischen Studien mit Remibrutinib zulässig, eine duale Thrombozytenaggregationshemmung (Acetylsalicylsäure und Clopidogrel) war jedoch nicht zulässig. Es sind die Risiken und Vorteile einer gleichzeitigen Gabe von Antithrombotika mit Remibrutinib zu berücksichtigen (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
In vitro-Untersuchung des Arzneimittelinteraktionspotentials
In vitro, zeigte Remibrutinib bei physiologisch relevanten Konzentrationen, wie sie mit 25 mg Remibrutinib zweimal täglich (BID) erreicht werden, keine Inhibition von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 und keine Induktion von CYP1A2, CYP2B6 und CYP2C9. Darüber hinaus zeigte Remibrutinib keine Inhibition von BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 und MATE2-K.