Pharmakokinetik

Absorption
Remibrutinib wird schnell absorbiert und erreicht bei allen untersuchten Dosen (0.5 mg bis 600 mg) etwa 1 Stunde nach Dosisgabe die Cmax im Blut. Die absolute orale Bioverfügbarkeit beträgt 33.8% (50 mg einmal täglich). Bei 25 mg zweimal täglich ist die Akkumulation unbedeutend.
Einfluss von Nahrungsmitteln
Bei Einnahme von Remibrutinib (25 mg zweimal täglich) mit einer fettreichen Mahlzeit im Vergleich zum Nüchternzustand erhöhte sich die AUC von Remibrutinib um 33% und die Cmax verringerte sich um 5%.
Distribution
Remibrutinib wird schnell in Blutzellen verteilt und weist ein Blut-zu-Plasma-Verhältnis von 0.813 auf. Die Plasmaproteinbindung beträgt 95.4% ohne Konzentrationsabhängigkeit. Basierend auf kombinierten Daten aus populationspharmakokinetischen Analysen betrug das Verteilungsvolumen im Steady-State 58 Liter (zentrales Kompartiment) bzw. 1180 Liter (peripheres Kompartiment).
Metabolismus
Remibrutinib wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert, was zur Bildung von 18 inaktiven Metaboliten führt, die alle in geringen Mengen im Blutkreislauf vorhanden sind. Remibrutinib war die am häufigsten vorkommende Substanz im Blut (16.7%).
Elimination
Die mittlere effektive Eliminationshalbwertszeit von Remibrutinib lag im Steady-State zwischen 1 und 2 Stunden. Nach intravenöser Gabe von 100 mg [14C]-Remibrutinib betrug die Ausscheidung von Radioaktivität (Remibrutinib und Metabolite) etwa 70% der verabreichten Dosis in den Fäzes und 30% im Urin. Die renale Ausscheidung von unverändertem Remibrutinib nach oraler Gabe betrug weniger als 1% der Dosis.
Linearität/Nichtlinearität
Die PK von Remibrutinib im Steady-State war im gesamten täglichen Dosisbereich von 10 bis 200 mg ungefähr linear.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Eine PK-Populationsanalyse (Pop-PK) wurde auf der Grundlage von Remibrutinib-Daten von 1'152 Patienten durchgeführt. Die Analyse zeigte, dass Alter (18 bis 80 Jahre), Geschlecht (63.5% Frauen, 36.5% Männer), Ethnie (59.3% Nicht-Asiaten, 8.8% Festlandchinesen, 12.2% Japaner, 19.7% sonstige Asiaten) und Körpergewicht (39 bis 162 kg) keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik (PK) von Remibrutinib hatten.
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Die Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Remibrutinib wurden in keiner speziellen klinischen Studie untersucht. In einer Pop-PK-Analyse zeigte sich kein klinisch bedeutsamer Zusammenhang zwischen Nierenfunktionstests und der Clearance von Remibrutinib bei Patienten mit leichter (n = 222), mittelschwerer (n = 25) und schwerer Nierenfunktionsstörung (n = 1) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (n = 904).
Patienten mit Leberfunktionsstörung
Die Cmax und der AUC-Wert von Remibrutinib im Steady-State erhöhten sich bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A, n = 8) um das 1.85- bzw. das 2.15-Fache, bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B, n = 7) um das 1.65-Fache bzw. das 2.07-Fache und bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C, n = 7) um das 1.99-Fache bzw. das 3.12-Fache im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion (n = 15) nach einer oralen Dosis von 25 mg Remibrutinib zweimal täglich. Die Proteinbindung von Remibrutinib war bei Patienten mit Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion nicht verändert (siehe "Dosierung/Anwendung" ).