• -Einleitungsphase:
• -Dosierung bis Woche 12 Dosis
• + Dosierung bis Woche 12 (Einleitungsphase) Dosis
• +Dosierung ab Woche 16 (Erhaltungsphase) Dosis
• +Alle 4 Wochen (+/- 3 Tage) 6 mg/kg
• - 
• -Erhaltungsphase/Dosierung ab Woche 16:
• -Alle 4 Wochen (+/- 3 Tage) gemäss der folgenden Tabelle:
• -Bitte beachten Sie Farbe der Faltschachtel und Etikette der Durchstechflasche, Packungscode und die der Packung beigelegte Fachinformation, Abschnitt "Dosierung/Anwendung" für die korrekte Erhaltungsdosis:
• -Farbe Packung/Etiket Herstellprozess Packungscode (EAN-13 bzw. Erhaltungsdosis
• -te Product-Code (PC))
• -Gelb Neuer Prozess 1 Durchstechflasche: 7680 61521 6 mg/kg
• - 003 7 2 Durchstechflaschen: 7680
• - 61521 004 4
• -Weiss Bisheriger Prozess 1 Durchstechflasche: 7680 61521 5 mg/kg
• - 001 3 2 Durchstechflaschen: 7680
• - 61521 002 0
• -
• - 
• -Für die Umstellung von einem CNI-basierten auf ein NULOJIX-basiertes Erhaltungstherapieschema bei Patienten mindestens 6 Monate nach der Transplantation wird eine Dosis entsprechend der Erhaltungsdosis in der Tabelle oben alle 2 Wochen für die ersten 8 Wochen empfohlen, danach eine Dosis entsprechend der Erhaltungsdosis in der Tabelle oben alle 4 Wochen. Nach Beginn der Therapie mit NULOJIX sollte der CNI in abnehmender Dosierung während mindestens 4 Wochen nach der Infusion der initialen Dosis von NULOJIX fortgesetzt werden (siehe Abschnitt "Eigenschaften/Wirkungen - Umstellung von einem Calcineurin-Inhibitor (CNI)-basierten auf ein Belatacept-basiertes Regime" ). Für die Umstellung innerhalb der ersten 6 Monate nach der Transplantation und für Patienten mit einem höheren immunologischen Risiko liegen nur begrenzte Daten vor. Eine häufige Überwachung auf akute Abstossung wird für mindestens 6 Monate nach der Umstellung auf NULOJIX empfohlen (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Umstellung von einem CNI-basierten Erhaltungstherapieschema" ).
• +Für die Umstellung von einem CNI-basierten auf ein NULOJIX-basiertes Erhaltungstherapieschema bei Patienten mindestens 6 Monate nach der Transplantation wird eine Dosis von 6 mg/kg NULOJIX alle 2 Wochen für die ersten 8 Wochen empfohlen, danach 6 mg/kg NULOJIX alle 4 Wochen. Nach Beginn der Therapie mit NULOJIX sollte der CNI in abnehmender Dosierung während mindestens 4 Wochen nach der Infusion der initialen Dosis von NULOJIX fortgesetzt werden (siehe Abschnitt "Eigenschaften/Wirkungen - Umstellung von einem Calcineurin-Inhibitor (CNI)-basierten auf ein Belatacept-basiertes Regime" ). Für die Umstellung innerhalb der ersten 6 Monate nach der Transplantation und für Patienten mit einem höheren immunologischen Risiko liegen nur begrenzte Daten vor. Eine häufige Überwachung auf akute Abstossung wird für mindestens 6 Monate nach der Umstellung auf NULOJIX empfohlen (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Umstellung von einem CNI-basierten Erhaltungstherapieschema" ).
• - Studie 2: Spender Studie 3: Spender
• + Studie 2: Spender Studie 3: Spender
• - 
• -Der Anteil der Patienten, die mit einem funktionierenden Transplantat überlebten, war in der Belatacept-Umstellungsgruppe (98,2%; 219/223) und der CNI-Fortsetzungsgruppe (97,3%; 217/223) nach Monat 24 ähnlich. Vier Patienten (1,8%) in jeder Gruppe waren gestorben und zwei (0,9%) in der CNI-Fortsetzungsgruppe hatten ein Transplantat verloren. Im Monat 12 wurde BPAR bei 18/223 Patienten (8,1%) in der Belatacept-Umstellungsgruppe und bei 4/223 Patienten (1,8%) in der CNI-Fortsetzungsgruppe berichtet. Im Monat 24 gab es keine weiteren Fälle von BPAR in der Belatacept-Umstellungsgruppe, aber 5 zusätzliche Fälle wurden in der CNI-Fortsetzungsgruppe berichtet (insgesamt 9/223 (4%) im Monat 24). Die Mehrzahl der BPAR-Fälle, die in der Belatacept-Umstellungsgruppe berichtet wurden, traten während der ersten 6 Monate auf; alle wurden erfolgreich behandelt, ohne dass es zu einem nachfolgenden Transplantatverlust kam. Der Gesamtschweregrad der BPAR-Ereignisse war nach der Umstellung auf Belatacept höher als in der CNI-Fortsetzungsgruppe. Bei der Analyse der adjustierten mittleren cGFR (berechneten GFR) im Monat 24 (mit Imputation auf Null für Tod und Transplantatverlust) betrugen die Werte 55,5 ml/min/1,73 m2 in der Belatacept-Konversionsgruppe bzw. 48,5 ml/min/1,73 m2 in der CNI-Fortsetzungsgruppe. Die entsprechenden bereinigten Änderungen der cGFR-Werte gegenüber dem Ausgangswert betrugen +5,2 bzw. -1,9 ml/min/1,73 m2.
• -Umstellungsstudie NCT00402168 (Phase 2):
• +Der Anteil der Patienten, die mit einem funktionierenden Transplantat überlebten, war in der Belatacept-Umstellungsgruppe (98,2%; 219/223) und der CNI-Fortsetzungsgruppe (97,3%; 217/223) nach Monat 24 ähnlich. Vier Patienten (1,8%) in jeder Gruppe waren gestorben und zwei (0,9%) in der CNI-Fortsetzungsgruppe hatten ein Transplantat verloren. Im Monat 12 wurde BPAR bei 18/223 Patienten (8,1%) in der Belatacept-Umstellungsgruppe und bei 4/223 Patienten (1,8%) in der CNI-Fortsetzungsgruppe berichtet. Im Monat 24 gab es keine weiteren Fälle von BPAR in der Belatacept-Umstellungsgruppe, aber 5 zusätzliche Fälle wurden in der CNI-Fortsetzungsgruppe berichtet (insgesamt 9/223 (4%) im Monat 24). Die Mehrzahl der BPAR-Fälle, die in der Belatacept-Umstellungsgruppe berichtet wurden, traten während der ersten 6 Monate auf; alle wurden erfolgreich behandelt, ohne dass es zu einem nachfolgenden Transplantatverlust kam. Der Gesamtschweregrad der BPAR-Ereignisse war nach der Umstellung auf Belatacept höher als in der CNI-Fortsetzungsgruppe. Bei der Analyse der adjustierten mittleren cGFR (berechneten GFR) im Monat 24 (mit Imputation auf Null für Tod und Transplantatverlust) betrugen die Werte 55,5 ml/min/1,73 m2 in der Belatacept-Konversionsgruppe bzw. 48,5 ml/min/1,73 m2 in der CNI-Fortsetzungsgruppe. Die entsprechenden bereinigten Änderungen der cGFR-Werte gegenüber dem Ausgangswert betrugen +5,2 bzw. -1,9 ml/min/1,73 m2.
• +Umstellungsstudie NCT00402168 (Phase 2):
• -Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Belatacept waren linear und die Exposition stieg bei gesunden Probanden nach einer einzigen intravenösen Infusion von 1 bis 20 mg/kg proportional an. Die geometrischen Mittelwerte (CV%) der pharmakokinetischen Parameter von Belatacept nach mehreren i.v.-Infusionen mit Dosen von 6 mg/kg bei Empfängern von Nierentransplantaten (simuliert vom Populations-Pharmakokinetik-Modell) waren: Cmax, 164 (23) μg/ml; AUC(TAU), 10100 (22) μg
• +Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Belatacept waren linear und die Exposition stieg bei gesunden Probanden nach einer einzigen intravenösen Infusion von 1 bis 20 mg/kg proportional an. Die geometrischen Mittelwerte (CV%) der pharmakokinetischen Parameter von Belatacept nach mehreren i.v.-Infusionen mit Dosen von 6 mg/kg bei Empfängern von Nierentransplantaten (simuliert vom Populations-Pharmakokinetik-Modell) waren: Cmax, 164 (23) μg/ml; AUC(TAU), 10100 (22) μg●h/ml. In den Monaten 1, 4 und 6 nach Transplantation lagen die geometrischen Mittelwerte (CV%) der prognostizierten Trough-Konzentrationen von Belatacept bei 24 (31), 5,3 (50) und 3,1 (49) μg/ml.
• +Distribution
• +Verteilungsvolumen im Steady State: 0,15 (21) l/kg. In der empfohlenen Dosierung erreichte die Serumkonzentration in der Regel in der Anfangsphase nach Transplantation bis Woche 8 und während der Erhaltungsphase bis Monat 6 den Steady State.
• +Metabolismus
• +Belatacept wird wie alle Proteine in der Leber verstoffwechselt.
• +Elimination
• +Eliminationshalbwertszeit 9,6 (27) Tage; systemische Clearance 0,59 (22) ml/h/kg.
• +Populationspharmakokinetische Analysen der Daten von Nierentransplantatempfängern zeigten einen Trend zu einer höheren Belatacept-Clearance mit steigendem Körpergewicht.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Nierenfunktion (gemessen anhand der berechneten GFR), Leberfunktion (gemessen anhand des Albuminwerts), Diabetes und begleitende Dialyse hatten keinen Einfluss auf die Belatacept-Clearance.
• +Präklinische Daten
• +Belatacept zeigte bei Nagern eine geringere Aktivität als Abatacept, ein Fusionsprotein, das sich von Belatacept durch zwei Aminosäuren in den CD80/86-Bindungsdomänen unterscheidet. Aufgrund der Ähnlichkeit von Abatacept und Belatacept in Struktur und Wirkmechanismus und seiner höheren Aktivität bei Nagern wurde Abatacept bei Nagern als aktiveres Homolog für Belatacept eingesetzt. Neben den Studien mit Belatacept wurden daher auch präklinische Studien mit Abatacept genutzt, um die Sicherheit von Belatacept nachzuweisen.
• +Mutagenität
• +In einer Reihe von In-vitro-Studien mit Abatacept wurde keine Mutagenität oder Klastogenität beobachtet.
• +Kanzerogenität
• +In einer Karzinogenitätsstudie mit Mäusen kam es zu einem Anstieg der Häufigkeit von malignen Lymphomen und Mammatumoren (bei Weibchen).
• +Die bei den mit Abatacept behandelten Mäusen beobachtete erhöhte Inzidenz von Lymphomen und Mammatumoren könnte mit einer verminderten Kontrolle des murinen Leukämievirus bzw. Mammatumorvirus im Rahmen der Langzeit- Immunmodulation zusammenhängen. In einer sechsmonatigen und einjährigen Toxizitätsstudie mit Javaneraffen, die mit Belatacept bzw. Abatacept behandelt wurden, konnte keine signifikante Toxizität beobachtet werden. Reversible pharmakologische Effekte umfassten eine minimale Abnahme des Serum-IgG und eine minimale bis schwere Depletion der Keimzentren in der Milz und/oder den Lymphknoten. In keiner der Studien wurden Hinweise auf Lymphome oder präneoplastische morphologische Veränderungen beobachtet. Dies war der Fall, obwohl in der Abatacept-Studie ein Virus (Lymphocryptovirus) festgestellt wurde, das bekanntermassen bei immunsupprimierten Affen im zeitlichen Rahmen dieser Studie derartige Läsionen erzeugt. In der Belatacept-Studie wurde der Virenstatus nicht ermittelt. Da dieses Virus bei Affen jedoch weit verbreitet ist, war es wahrscheinlich auch bei diesen Affen vorhanden.
• +Reproduktionstoxizität
• +Bei Ratten hatte Belatacept keine unerwünschte Wirkung auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Tieren. Belatacept zeigte sich bei Verabreichung an trächtige Ratten und Kaninchen in Dosen von bis zu 200 mg/kg bzw. 100 mg/kg pro Tag, was rund dem 16- bzw. 19-fachen der Exposition durch die für Menschen empfohlene Maximaldosis (MRHD) von 10 mg/kg auf AUC-Basis entspricht, nicht teratogen. Bei täglicher Verabreichung an weibliche Ratten während der Trächtigkeit und der Laktationsphase wurde Belatacept in allen Dosierungen (≥20 mg/kg, ≥3-fache MRHD-Exposition auf AUC-Basis) mit Infektionen bei einem kleinen Prozentsatz der Muttertiere in Verbindung gebracht und verursachte keine unerwünschten Wirkungen bei den Nachkommen bei Dosen von bis zu 200 mg/kg (entsprechend einer 19-fachen MRHD Exposition auf AUC-Basis). Bei Ratten und Kaninchen passierte Belatacept die Plazenta. Abatacept bewirkte bei Verabreichung an weibliche Ratten alle drei Tage während der Trächtigkeit und der Laktationsphase in Dosierungen von bis zu 45 mg/kg, was dem Dreifachen der MRHD-Exposition von 10 mg/kg auf AUC-Basis entspricht, keine Nebenwirkungen beim Nachwuchs. Bei 200 mg/kg, der 11-fachen MRHD-Exposition, wurden jedoch Veränderungen in der Immunfunktion beobachtet, die zu einem 9-fachen Anstieg der T-zellenabhängigen Antikörperantwort bei weiblichen Jungtieren und einer Schilddrüsenentzündung bei einem weiblichen Jungtier führten. Es ist nicht bekannt, ob aufgrund dieser Ergebnisse bei Abatacept- oder Belatacept-Exposition in utero für den Menschen das Risiko von Autoimmunstörungen besteht.
• +Weitere Daten
• +Studien an Ratten, die mit Abatacept behandelt wurden, haben Anomalien im Immunsystem gezeigt, einschliesslich einer geringen Zahl von tödlich verlaufenden Infektionen (bei juvenilen Ratten) sowie Entzündungen der Schilddrüse und der Bauchspeicheldrüse (sowohl bei juvenilen als auch bei erwachsenen Ratten). Studien an erwachsenen Mäusen und Affen zeigten keine ähnlichen Ergebnisse. Die erhöhte Anfälligkeit für opportunistische Infektionen, welche bei juvenilen Ratten beobachtet wurde, ist wahrscheinlich assoziiert mit der Abatacept Exposition vor der Entwicklung des Immungedächtnisses (memory response).
• +Sonstige Hinweise
• +Inkompatibilitäten
• +Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. NULOJIX darf nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln über denselben intravenösen Zugang verabreicht werden.
• +Um eine Aggregatbildung zu vermeiden, darf NULOJIX nicht mit silikonisierten Spritzen verwendet werden (siehe Abschnitt "Hinweise für die Handhabung" ).
• +Haltbarkeit
• +Ungeöffnete Durchstechflasche: Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Haltbarkeit nach Anbruch
• +Nach Rekonstitution: Die chemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten Lösung wurde für bis zu 24 Stunden bei Lagerung in der Durchstechflasche (nicht in der Spritze) und bei Raumtemperatur (20 bis 25°C) und Raumbeleuchtung oder gekühlt bei 2 bis 8°C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die rekonstituierte Lösung sofort verdünnt werden.
• +Nach Verdünnung: Die chemische und physikalische Stabilität für die rekonstituierte und dann verdünnte Lösung wurde bis zu 24 Stunden bei Kühlung (2 bis 8°C) oder bei Raumtemperatur (20 bis 25°C) belegt. Aus mikrobiologischer Sicht kann die Lösung für bis zu 24 Stunden bei Kühlung aufbewahrt werden.
• +Besondere Lagerungshinweise
• +Im Kühlschrank (2 bis 8 °C) lagern.
• +In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• +Lagerungshinweise für das rekonstituierte oder verdünnte Arzneimittel finden Sie im Abschnitt "Haltbarkeit" .
• +Hinweise für die Handhabung
• +Das Pulver bildet einen weissen bis cremefarbenen intakten oder fragmentierten Klumpen.
• +Rekonstitution und Verdünnung sollten unter Einhaltung der anerkannten Praktiken erfolgen, vor allem im Hinblick auf die Keimfreiheit.
• +Bestimmung der Dosis:
• +Bestimmen Sie die Dosis und die Anzahl der erforderlichen NULOJIX-Durchstechflaschen. Jede NULOJIX-Durchstechflasche enthält 250 mg Belatacept.
• +-Patientengewicht in kg x Belatacept-Dosis in mg/kg (6 oder 10 mg/kg, siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" ) = Gesamtdosis in mg.
• +-Erforderliches Volumen der rekonstituierten Lösung (ml) = Belatacept-Dosis in mg ÷ 25 (Die NULOJIX-Konzentration in der rekonstituierten Lösung liegt bei 25 mg/ml.)
• +-Bei einer Veränderung des Körpergewichts unter 10% empfiehlt sich keine Änderung der NULOJIX- Dosis.
• +Rekonstitution:
• +Rekonstituieren Sie den Inhalt jeder Durchstechflasche unter aseptischen Bedingungen mit 10,5 ml einer geeigneten Flüssigkeit (steriles Wasser für Injektionszwecke, Natriumchloridlösung 0,9% zur Injektion oder Glukoselösung 5% zur Injektion). Verwenden Sie dazu eine silikonfreie Einwegspritze (zur Vermeidung einer Aggregatbildung) und eine G18-G21-Nadel. Eine silikonfreie Spritze ist der Verpackung von NULOJIX beigelegt.
• +Entfernen Sie die Abdeckung und wischen Sie den Gummistopfen mit einem Alkoholtupfer ab. Führen Sie die Nadel der Spritze durch das Zentrum des Gummistopfens in die Flasche ein. Richten Sie den Strahl der Rekonstitutionsflüssigkeit auf die Flaschenwand und nicht auf den lyophilisierten Klumpen. Ziehen Sie die Spritze wieder heraus, nachdem Sie 10,5 ml der Rekonstitutionsflüssigkeit in die Flasche eingefüllt haben. Um die Schaumbildung so gering wie möglich zu halten, schwenken und wenden Sie die Flasche mindestens 30 Sekunden lang vorsichtig, bis sich das Pulver vollständig aufgelöst hat. NICHT SCHÜTTELN. Auch wenn auf der Oberfläche der rekonstituierten Lösung etwas Schaum zurückbleiben kann, enthält jede Flasche einen ausreichenden Überschuss an Belatacept, um den Verlust auszugleichen. Auf diese Weise können aus jeder Durchstechflasche 10 ml einer 25-mg/ml-Belatacept-Lösung entnommen werden. Die rekonstituierte Lösung sollte klar bis leicht opaleszent aussehen und farblos bis blassgelb sein. Verwenden Sie die Lösung nicht, wenn trübe Partikel, Verfärbungen oder andere Fremdstoffe zu sehen sind.
• +Es wird empfohlen, die rekonstituierte Lösung sofort aus der Durchstechflasche in den Infusionsbehälter zu transferieren.
• +Vorbereitung der Infusion:
• +Nach der Rekonstitution verdünnen Sie die NULOJIX-Lösung mit Natriumchloridlösung 0,9% für Injektion oder Glukoselösung 5% für Injektion auf ein Volumen zwischen 50 ml und 250 ml (für die meisten Patienten und Dosen ist ein Infusionsvolumen von 100 ml geeignet). Die Belatacept-Konzentration in der fertigen Infusionslösung muss zwischen 2 mg/ml und 10 mg/ml liegen. Entnehmen Sie dazu aus dem Infusionsbehälter dasjenige Volumen der 0,9%-igen Natriumchlorid-Lösung bzw. 5%-igen Glukoselösung, welches dem Volumen (ml= Dosis in mg/25) der rekonstituierten NULOJIX-Lösung entspricht, welches zur Dosierung benötigt wird und verwerfen Sie diese. Die Einheiten auf den Spritzen werden in 0,5-ml-Schritten angezeigt, daher sollten Sie die berechnete Dosis auf die nächsten 0,5 ml runden. Geben Sie langsam die erforderliche Menge der rekonstituierten NULOJIX-Lösung aus den Durchstechflaschen in den Infusionsbehälter. Benutzen Sie dafür dieselbe silikonfreie Einwegspritze wie für die Rekonstitution des lyophilisierten Pulvers. Mischen Sie den Inhalt des Infusionsbehälters vorsichtig.
• +Verabreichung:
• +Wenn Rekonstitution und Verdünnung unter aseptischen Bedingungen durchgeführt werden, kann die NULOJIX-Infusionslösung sofort oder innerhalb von 24 Stunden nach Rekonstitution des lyophilisierten Pulvers verwendet werden. Die Infusionslösung kann bei Raumtemperatur (20 bis 25 °C) und Raumbeleuchtung bis 4 Stunden oder gekühlt bei 2 bis 8 °C bis 24 Stunden gelagert werden. Vor der Verabreichung sollte die NULOJIX-Infusionslösung auf sichtbare Partikel oder Verfärbungen untersucht werden. Entsorgen Sie die Lösung, wenn Sie Partikel oder Verfärbungen sehen. Die gesamte, vollständig verdünnte NULOJIX-Infusion sollte über einen Zeitraum von 30 Minuten verabreicht werden. Dazu muss ein Infusionsset und ein steriler, nichtpyrogener Filter mit geringer Proteinbindung (Porengrösse 0,2 μm bis 1,2 μm) verwendet werden. Nach der Verabreichung sollte der intravenöse Zugang mit Infusionsflüssigkeit gespült werden, um sicherzugehen, dass die vollständige Dosis verabreicht wird.
• +Nicht benutzte Reste der Infusionslösung dürfen nicht zur Wiederverwendung aufbewahrt werden.
• +Nicht verwendete Arzneimittel, verbleibende Lösungen oder Abfallmaterial sind zu verwerfen und entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
• +Zulassungsnummer
• +61521 (Swissmedic)
• +Packungen
• +NULOJIX wird als Pulver in Einweg- Durchstechflaschen und mit silikonfreien Einwegspritzen geliefert. Alle Teile der Spritze sind latexfrei. NULOJIX ist in Packungen zu 1 Durchstechflasche und zu 2 Durchstechflaschen erhältlich. (A)
• +Zulassungsinhaberin
• +Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen
• +Stand der Information
• +Mai 2024