• -Panobinostatum (ut panobinostatii lactas anhydrous).
• +Panobinostatum (utpanobinostatiilactasanhydrous).
• -Mannitolum, Cellulosum microcristallinum, Amylum pregelificatum, Magnesii stearas, Gelatinum, Titanii dioxidum (E171), Lacca, Ferrum oxidum nigrum (E 172), Ammoniae solutio 28 per centum, alcohol isopropylicus, alcohol butylicus, propylenglycolum.
• -10mg Hartkapsel zusätzlich in der Kapselhülle: Ferrum oxidum flavum (E 172), Brillantblau FCF (E133, CI 42090).
• -15 mg Hartkapsel zusätzlich in der Kapselhülle: Ferrum oxidum flavum (E 172), Ferrum oxidum rubrum (E 172).
• -20mg Hartkapsel zusätzlich in der Kapselhülle: Ferrum oxidum rubrum (E 172).
• +Mannitolum, Cellulosummicrocristallinum, Amylum pregelificatum, Magnesiistearas, Gelatinum, Titaniidioxidum (E171), Lacca, Ferrum oxidumnigrum (E 172), Ammoniaesolutio 28 per centum, alcoholisopropylicus, alcoholbutylicus, propylenglycolum.
• +10mg Hartkapselzusätzlich in der Kapselhülle: Ferrum oxidumflavum (E 172), Brillantblau FCF (E133, CI 42090).
• +15 mg Hartkapsel zusätzlich in der Kapselhülle: Ferrum oxidumflavum (E 172), Ferrum oxidumrubrum (E 172).
• +20mg Hartkapsel zusätzlich in der Kapselhülle: Ferrum oxidumrubrum (E 172).
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Hartkapseln
• +10 mg Hartkapsel: Jede Hartkapsel enthält 10 mg Panobinostat als freie Base entsprechend 12.576 mg Panobinostat-Laktat wasserfrei (hellgrüne Hartkapsel mit der Aufschrift „LBH 10 mg“).
• +15 mg Hartkapsel: Jede Hartkapsel enthält 15 mg Panobinostat als freie Base entsprechend 18.864 mg Panobinostat-Laktat wasserfrei (orange Hartkapsel mit der Aufschrift „LBH 15 mg“).
• +20 mg Hartkapsel: Jede Hartkapsel enthält 20 mg Panobinostat als freie Base entsprechend 25.152 mg Panobinostat-Laktat wasserfrei (rote Hartkapsel mit der Aufschrift „LBH 20 mg“).
• -Die empfohlene Anfangsdosis von Farydak beträgt 20 mg einmal täglich oral an Tag 1, 3, 5, 8, 10 und 12 eines 21-tägigen Zyklus. Die Patienten sollten zunächst 8 Behandlungszyklen erhalten. Wenn sich ein klinischer Nutzen zeigt, sollte die Behandlung über weitere acht Zyklen fortgesetzt werden. Die Gesamtbehandlungsdauer beträgt bis zu 16 Zyklen (48 Wochen).
• +Die empfohlene Anfangsdosis von Farydak beträgt 20 mg einmal täglich oral an Tag 1, 3, 5, 8, 10 und 12 eines 21-tägigen Zyklus. Die Patienten sollten zunächst 8 Behandlungszyklen erhalten. Wenn sich ein klinischer Nutzen zeigt, sollte die Behandlung über weitere acht Zyklen fortgesetzt werden. Die Gesamtbehandlungsdauer beträgt bis zu 16 Zyklen (48 Wochen).
• -Die empfohlene Bortezomibdosis beträgt 1.3 mg/m2 per Injektion. Die empfohlene Dexamethasondosis beträgt 20 mg oral mit oder ohne Nahrung.
• -Tabelle 1 Empfohlener Dosierungsplan von Farydak in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason (Zyklus 1-8)
• -Zyklen 1-8 (3-Wochen-Zyklen) Woche 1 Tag Woche 2 Tag Woche 3
• -Farydak 1 3 5 8 10 12 Pause
• -Bortezomib 1 4 8 11 Pause
• -Dexamethason 1 2 4 5 8 9 11 12 Pause
• +Die empfohlene Bortezomibdosis beträgt 1.3 mg/m2 per Injektion. Die empfohlene Dexamethasondosis beträgt 20 mg oral mit oder ohne Nahrung.
• + 
• +Tabelle 1 Empfohlener Dosierungsplan von Farydak in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason (Zyklus 1-8)
• +Zyklen 1-8(3-Wochen-Zyklen) Woche 1Tag Woche 2Tag Woche 3
• +Farydak 1 3 5 8 10 12 Pause
• +Bortezomib 1 4 8 11 Pause
• +Dexamethason 1 2 4 5 8 9 11 12 Pause
• -Tabelle 2 Empfohlener Dosierungsplan von Farydak in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason (Zyklus 9-16)
• -Zyklen 9-16 (3-Wochen-Zyklen) Woche 1 Tag Woche 2 Tag Woche 3
• -Farydak 1 3 5 8 10 12 Pause
• -Bortezomib 1 8 Pause
• -Dexamethason 1 2 8 9 Pause
• + 
• +Tabelle 2 Empfohlener Dosierungsplan von Farydak in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason (Zyklus 9-16)
• +Zyklen 9-16(3-Wochen-Zyklen) Woche 1Tag Woche 2Tag Woche 3
• +Farydak 1 3 5 8 10 12 Pause
• +Bortezomib 1 8 Pause
• +Dexamethason 1 2 8 9 Pause
• + 
• +
• -Blutzellzahlen: Vor Beginn der Behandlung mit Farydak ist ein grosses Blutbild zu erstellen. Zu Beginn der Behandlung sollte der Thrombozytenwert ≥100x109/l und der Neutrophilenwert (ANC) ≥1.5x109/l betragen. Das grosse Blutbild sollte während der Behandlung häufig kontrolliert werden, insbesondere im Hinblick auf eine Thrombozytopenie (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Vor Beginn eines jeden Therapiezyklus mit Farydak in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason sollte der Thrombozytenwert bei mindestens ≥100x109/l liegen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -EKG: Farydak kann das QTc-Intervall verlängern (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Daher sollte vor Beginn der Therapie und regelmässig wie klinisch indiziert ein EKG aufgezeichnet werden. Der QTcF-Wert sollte vor Beginn der Behandlung mit Farydak bei <480 ms liegen (s. Dosisanpassungen nachstehend sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Blutelektrolyte: Blutelektrolyte, vor allem Kalium, Magnesium und Phosphor, sind zu Beginn der Therapie zu bestimmen und regelmässig zu kontrollieren. Auffällige Werte sollten je nach klinischer Indikation korrigiert werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Blutzellzahlen: Vor Beginn der Behandlung mit Farydak ist ein grosses Blutbild zu erstellen. Zu Beginn der Behandlung sollte der Thrombozytenwert ≥100x109/l und der Neutrophilenwert (ANC) ≥1.5x109/l betragen. Das grosse Blutbild sollte während der Behandlung häufig kontrolliert werden, insbesondere im Hinblick auf eine Thrombozytopenie (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Vor Beginn eines jeden Therapiezyklus mit Farydak in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason sollte der Thrombozytenwert bei mindestens ≥100x109/l liegen (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +EKG:Farydak kann das QTc-Intervall verlängern (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Daher sollte vor Beginn der Therapie und regelmässig wie klinisch indiziert ein EKG aufgezeichnet werden. Der QTcF-Wert sollte vor Beginn der Behandlung mit Farydak bei <480 ms liegen (s. Dosisanpassungen nachstehend sowie "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Blutelektrolyte: Blutelektrolyte, vor allem Kalium, Magnesium und Phosphor, sind zu Beginn der Therapie zu bestimmen und regelmässig zu kontrollieren. Auffällige Werte sollten je nach klinischer Indikation korrigiert werden (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Falls eine Reduzierung der Farydak-Dosis erforderlich ist, sollte diese schrittweise um jeweils 5 mg erfolgen (d. h. von 20 mg auf 15 mg bzw. von 15 mg auf 10 mg). Die Dosis sollte nicht bis auf unter 10 mg pro Tag reduziert werden. Der Behandlungsplan sollte beibehalten werden (dreiwöchiger Behandlungszyklus).
• +Falls eine Reduzierung der Farydak-Dosis erforderlich ist, sollte diese schrittweise um jeweils 5 mg erfolgen (d. h. von 20 mg auf 15 mg bzw. von 15 mg auf 10 mg). Die Dosis sollte nicht bis auf unter 10 mg pro Tag reduziert werden. Der Behandlungsplan sollte beibehalten werden (dreiwöchiger Behandlungszyklus).
• -Die Thrombozytenzahl sollte vor jeder Gabe von Bortezomib kontrolliert werden (d.h. an den Tagen 1, 4, 8 und 11 der Zyklen 1 bis 8 und an den Tagen 1 und 8 der Zyklen 9 bis 16, s. Tabellen 1 und 2).
• -Bei Auftreten einer Thrombozytopenie muss die Anwendung von Farydak gegebenenfalls vorübergehend unterbrochen werden. Anschliessend ist gegebenenfalls eine Dosisreduzierung erforderlich. Bei Patienten mit Thrombozytopenie Grad 3 (<50x109/l - 25x109/l mit Blutungskomplikation) oder Grad 4 (<25x109/l) nach den Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (CTC) ist die Farydak-Therapie zu unterbrechen und sollte erst bei Erholung bis mindestens Grad 2 (≥50x109/l) (s. Tabelle 3) in einer geringeren Dosis fortgesetzt werden. Je nach klinischer Indikation können Thrombozytentransfusionen nötig sein (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Ein Abbruch der Behandlung kann in Erwägung gezogen werden, falls sich die Thrombozytopenie trotz der oben beschriebenen Behandlungsmodifikationen nicht verbessert und/oder wenn der Patient wiederholte Thrombozytentransfusionen benötigt. Zusätzlich können Dosisanpassungen von Bortezomib in Betracht gezogen werden (s. Fachinformation Bortezomib und Tabelle 3).
• -Tabelle 3 Empfohlene Dosisanpassungen bei Thrombozytopenie
• -Thrombozytopenie-Grad am Tag der Behandlung Modifizierung der Panobinostat Anfangsdosis Panobinostat Dosis bei Erholung der Thrombozytopenie ≥50x 109/l (Grad 2) Modifizierung der Bortezomib Anfangsdosis Bortezomib Dosis bei Erholung der Thrombo-zytopenie ≥50x109/l (Grad 2)
• -1 Dosis aus-gelassen Mehr als 1 Dosis ausgelassen
• -Grad 3 mit Blutung Thrombozyten <50x109/l - 25x109/l Dosis auslassen In reduzierter Dosis fortsetzen Dosis auslassen In der selben Dosis fortsetzen In reduzierter Dosis fortsetzen
• -Grad 4 Thrombozyten <25x109/l Dosis auslassen In reduzierter Dosis fortsetzen Dosis auslassen In der selben Dosis fortsetzen In reduzierter Dosis fortsetzen
• +Die Thrombozytenzahl sollte vor jeder Gabe von Bortezomib kontrolliert werden (d.h. an den Tagen 1, 4, 8 und 11 der Zyklen 1 bis 8 und an den Tagen 1 und 8 der Zyklen 9 bis 16, s. Tabellen 1 und 2).
• +Bei Auftreten einer Thrombozytopenie muss die Anwendung von Farydak gegebenenfalls vorübergehend unterbrochen werden. Anschliessend ist gegebenenfalls eine Dosisreduzierung erforderlich. Bei Patienten mit Thrombozytopenie Grad 3 (<50x109/l - 25x109/l mit Blutungskomplikation) oder Grad 4 (<25x109/l) nach den Common TerminologyCriteriafor Adverse Events Version 4.0 (CTC) ist die Farydak-Therapie zu unterbrechen und sollte erst bei Erholung bis mindestens Grad 2 (≥50x109/l) (s. Tabelle 3) in einer geringeren Dosis fortgesetzt werden. Je nach klinischer Indikation können Thrombozytentransfusionen nötig sein (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Ein Abbruch der Behandlung kann in Erwägung gezogen werden, falls sich die Thrombozytopenie trotz der oben beschriebenen Behandlungsmodifikationen nicht verbessert und/oder wenn der Patient wiederholte Thrombozytentransfusionen benötigt. Zusätzlich können Dosisanpassungen von Bortezomib in Betracht gezogen werden (s. Fachinformation Bortezomib und Tabelle 3).
• +Tabelle 3 Empfohlene Dosisanpassungen bei Thrombozytopenie
• +Thrombozytopenie-Gra Modifizierung der Panobinostat Dosis Modifizierung der Bortezomib Dosis
• +d am Tag der Behandl Panobinostat Anfangs bei Erholung der Bortezomib Anfangsdo bei Erholung der
• +ung dosis Thrombo-zytopenie sis Thrombo-zytopenie
• + ≥50x 109/l (Grad 2) ≥50x109/l (Grad 2)
• +1 Dosis aus-gelassen Mehr als 1 Dosis
• + ausgelassen
• +Grad 3 mit Blutung Dosis auslassen In reduzierter Dosis auslassen In der selben Dosis In reduzierter
• +Thrombozyten <50x109 Dosis fortsetzen fortsetzen Dosis fortsetzen
• +/l - 25x109/l
• +Grad 4 Thrombozyten Dosis auslassen In reduzierter Dosis auslassen In der selben Dosis In reduzierter
• +<25x109/l Dosis fortsetzen fortsetzen Dosis fortsetzen
• + 
• +
• -Tabelle 4 Empfohlene Dosisanpassungen bei Diarrhö
• -Unerwünschte Arzneimittelwirkung Grad am Tag der Behandlung Modifizierung der Panobinostat Anfangsdosis Panobinostat Dosis nach Erholung auf ≤Grad 1 Modifizierung der Bortezomib Anfangsdosis Bortezomib Dosis nach Erholung auf ≤Grad 1
• -Diarrhö Grad 2 trotz Antidiarrhoika Dosis auslassen In der selben Dosis fortsetzen Dosis auslassen Wiederaufnahme mit reduzierter Dosis oder Anpassung auf einmal wöchentlich
• -Grad 3 trotz Antidiarrhoika Dosis auslassen In reduzierter Dosis fortsetzen Dosis auslassen Wiederaufnahme mit reduzierter Dosis, oder mit gleicher Dosis bei einmal wöchentlicher Verabreichung
• -Grad 4 trotz Antidiarrhoika Dauerhaft absetzen Dauerhaft absetzen
• +Tabelle 4 Empfohlene Dosisanpassungen bei Diarrhö
• +Unerwünschte Arzneim Grad am Tag der Modifizierung der Panobinostat Dosis Modifizierung der Bortezomib Dosis
• +ittelwirkung Behandlung Panobinostat Anfangs nach Erholung auf Bortezomib Anfangsdo nach Erholung auf
• + dosis ≤Grad 1 sis ≤Grad 1
• +Diarrhö Grad 2 trotz Antidia Dosis auslassen In der selben Dosis Dosis auslassen Wiederaufnahme mit
• + rrhoika fortsetzen reduzierter Dosis
• + oder Anpassung auf
• + einmal wöchentlich
• +Grad 3 trotz Antidia Dosis auslassen In reduzierter Dosis auslassen Wiederaufnahme mit
• +rrhoika Dosis fortsetzen reduzierter Dosis,
• + oder mit gleicher
• + Dosis bei einmal
• + wöchentlicher
• + Verabreichung
• +Grad 4 trotz Antidia Dauerhaft absetzen Dauerhaft absetzen
• +rrhoika
• + 
• -Nach Ermessen des Arztes und entsprechend der vor Ort üblichen ärztlichen Praxis sollten prophylaktisch Antiemetika verabreicht werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nach Ermessen des Arztes und entsprechend der vor Ort üblichen ärztlichen Praxis sollten prophylaktisch Antiemetika verabreicht werden (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Tabelle 5 Empfohlene Dosisanpassungen bei Neutropenie
• -Neutropenie-Grad am Tag der Behandlung Modifizierung der Panobinostat Anfangsdosis Panobinostat Dosis bei Erholung bis auf ANC >1.0x109/l (Grad 2) Modifizierung der Bortezomib Anfangsdosis Bortezomib Dosis bei Erholung bis auf ANC >1.0x109/l (Grad 2)
• -1 Dosis ausgelassen Mehr als 1 Dosis ausgelassen
• -Grad 3 Neutropenie (0.75–1.0x109/l) Dosis beibehalten NA Dosis beibehalten NA NA
• -Grad 3 Neutropenie (0.5–0.75x109/l) Dosis auslassen Mit gleicher Dosis fortsetzen Dosis beibehalten NA NA
• -Grad 4 Neutropenie (<0.5x109/l) oder febrile Neutropenie (<1.0x109/l und Fieber ≥38.5°C) Dosis auslassen In reduzierter Dosis fortsetzen Dosis auslassen In der selben Dosis fortsetzen In reduzierter Dosis fortsetzen
• +Tabelle 5 Empfohlene Dosisanpassungen bei Neutropenie 
• +Neutropenie-Grad am Modifizierung der Panobinostat Dosis Modifizierung der Bortezomib Dosis
• +Tag der Behandlung Panobinostat Anfangs bei Erholung bis Bortezomib Anfangsdo bei Erholung bis
• + dosis auf ANC >1.0x109/l sis auf ANC >1.0x109/l
• + (Grad 2) (Grad 2)
• +1 Dosis ausgelassen Mehr als 1 Dosis
• + ausgelassen
• +Grad 3 Neutropenie Dosis beibehalten NA Dosis beibehalten NA NA
• +(0.75–1.0x109/l)
• +Grad 3 Neutropenie Dosis auslassen Mit gleicher Dosis Dosis beibehalten NA NA
• +(0.5–0.75x109/l) fortsetzen
• +Grad 4 Neutropenie Dosis auslassen In reduzierter Dosis auslassen In der selben Dosis In reduzierter
• +(<0.5x109/l) oder Dosis fortsetzen fortsetzen Dosis fortsetzen
• +febrile Neutropenie(
• +<1.0x109/l und
• +Fieber ≥38.5°C)
• + 
• +
• -Ist das QT-Intervall vor Beginn der Dosierung mit Farydak verlängert (QTcF ≥480 ms zum Baseline-Zeitpunkt), sollte der Behandlungsbeginn aufgeschoben werden, bis der QTcF-Durchschnittswert vor Dosisgabe wieder bei <480 ms liegt. Darüber hinaus sollten anomale Elektrolyt-Serumwerte vor Beginn der Farydak-Therapie korrigiert werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Auftreten einer QT-Verlängerung während der Behandlung:
• -·Die Dosis sollte ausgelassen werden, wenn der QTcF-Wert ≥480 ms beträgt oder sich gegenüber dem Ausgangswert um mehr als 60 ms erhöht hat.
• -·Wenn sich das verlängerte QT-Intervall innerhalb von 7 Tagen normalisiert, kann die Behandlung anschliessend in der vorgängigen Dosierung (bei erstmaligem Auftreten der QT-Verlängerung) bzw. in einer reduzierten Dosierung (bei wiederholtem Auftreten von QT-Verlängerungen) fortgesetzt werden.
• -·Tritt innerhalb von 7 Tagen keine Normalisierung des QT-Intervalls ein, sollte die Behandlung beendet werden.
• -·Bei einem QTcF-Wert über 500 ms sollte die Farydak-Therapie dauerhaft beendet werden.
• +Ist das QT-Intervall vor Beginn der Dosierung mit Farydak verlängert (QTcF ≥480 ms zum Baseline-Zeitpunkt), sollte der Behandlungsbeginn aufgeschoben werden, bis der QTcF-Durchschnittswert vor Dosisgabe wieder bei <480 ms liegt. Darüber hinaus sollten anomale Elektrolyt-Serumwerte vor Beginn der Farydak-Therapie korrigiert werden (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Bei Auftreten einer QT-Verlängerung während der Behandlung:
• +-Die Dosis sollte ausgelassen werden, wenn der QTcF-Wert ≥480 ms beträgt oder sich gegenüber dem Ausgangswert um mehr als 60 ms erhöht hat.
• +-Wenn sich das verlängerte QT-Intervall innerhalb von 7 Tagen normalisiert, kann die Behandlung anschliessend in der vorgängigen Dosierung (bei erstmaligem Auftreten der QT-Verlängerung) bzw. in einer reduzierten Dosierung (bei wiederholtem Auftreten von QT-Verlängerungen) fortgesetzt werden.
• +-Tritt innerhalb von 7 Tagen keine Normalisierung des QT-Intervalls ein, sollte die Behandlung beendet werden.
• +-Bei einem QTcF-Wert über 500 ms sollte die Farydak-Therapie dauerhaft beendet werden.
• -·Bei wiederholtem Auftreten einer Toxizität vom CTC-Schweregrad 2 oder bei CTC-Schweregrad 3 und 4 sollte bis zum Abklingen auf CTC-Schweregrad ≤1 auf eine Dosisgabe verzichtet und die Behandlung anschliessend in einer niedrigeren Dosis fortgesetzt werden.
• -·Bei wiederholtem Auftreten einer Toxizität vom CTC-Schweregrad 3 oder 4 sollte nach Abklingen der unerwünschten Ereignisse auf CTC-Schweregrad ≤1 eine weitere Dosisreduktion erwogen werden.
• +-Bei wiederholtem Auftreten einer Toxizität vom CTC-Schweregrad 2 oder bei CTC-Schweregrad 3 und 4 sollte bis zum Abklingen auf CTC-Schweregrad ≤1 auf eine Dosisgabe verzichtet und die Behandlung anschliessend in einer niedrigeren Dosis fortgesetzt werden.
• +-Bei wiederholtem Auftreten einer Toxizität vom CTC-Schweregrad 3 oder 4 sollte nach Abklingen der unerwünschten Ereignisse auf CTC-Schweregrad ≤1 eine weitere Dosisreduktion erwogen werden.
• -Bei Krebspatienten mit leichter bis starker Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist die Plasmaexposition von Panobinostat nicht verändert. Daher sind keine Anpassungen der Anfangsdosis erforderlich. Panobinostat wurde nicht bei Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) oder bei Dialysepatienten untersucht (s. «Pharmakokinetik» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Krebspatienten mit leichter bis starker Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist die Plasmaexposition von Panobinostat nicht verändert. Daher sind keine Anpassungen der Anfangsdosis erforderlich. Panobinostat wurde nicht bei Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) oder bei Dialysepatienten untersucht (s. "Pharmakokinetik" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -In einer klinischen Studie erhöhte sich die Panobinostat-Plasmaexposition bei Patienten mit leichter oder mittelstarker Beeinträchtigung der Leberfunktion um 43% (1.4-fach) bzw. um 105% (2-fach). Die Anfangsdosis von Farydak sollte bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung auf 15 mg und bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung auf 10 mg reduziert werden (s. Tabelle 6). Auch eine Anpassung der Bortezomib-Dosis sollte in Erwägung gezogen werden. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollten aufgrund mangelnder Erfahrungen und dem Fehlen von Sicherheitsdaten in Bezug auf diese Patientengruppe kein Panobinostat erhalten.
• -Tabelle 6 Empfohlene Anpassung der Anfangsdosis bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Grad der Leberfunktionsstörung* Bilirubinspiegel SGOT (AST)- Spiegel Anpassung der Panobinostat-Anfangsdosis Anpassung der Bortezomib-Anfangsdosis
• -Leicht ≤1.0 x ULN >ULN Panobinostat-Dosis im ersten Behandlungszyklus auf 15 mg reduzieren.
• ->1.0 x ULN und ≤1.5 x ULN beliebig
• -Mittelschwer >1.5 x ULN und ≤3.0 x ULN beliebig Panobinostat-Dosis im ersten Behandlungszyklus auf 10 mg reduzieren. Bortezomib-Dosis im ersten Behandlungszyklus auf 0.7 mg/m² reduzieren.
• -SGOT = Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase AST = Aspartat-Aminotransferase ULN = obere Grenze des Normbereichs (upper limit of the normal range) *Basierend auf NCI-CTEP-Klassifikation
• +In einer klinischen Studie erhöhte sich die Panobinostat-Plasmaexposition bei Patienten mit leichter oder mittelstarker Beeinträchtigung der Leberfunktion um 43% (1.4-fach) bzw. um 105% (2-fach). Die Anfangsdosis von Farydak sollte bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung auf 15 mg und bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung auf 10 mg reduziert werden (s. Tabelle 6). Auch eine Anpassung der Bortezomib-Dosis sollte in Erwägung gezogen werden. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollten aufgrund mangelnder Erfahrungen und dem Fehlen von Sicherheitsdaten in Bezug auf diese Patientengruppe kein Panobinostat erhalten.
• +Tabelle 6 Empfohlene Anpassung der Anfangsdosis bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Grad der Leberfunkti Bilirubin-spiegel SGOT (AST)- Spiegel Anpassung der Anpassung der
• +onsstörung* Panobinostat-Anfangs Bortezomib-Anfangsdo
• + dosis sis
• +Leicht ≤1.0 x ULN >ULN Panobinostat-Dosis
• + im ersten Behandlung
• + szyklus auf 15 mg
• + reduzieren.
• +>1.0 x ULN und ≤1.5 beliebig
• +x ULN
• +Mittelschwer >1.5 x ULN und ≤3.0 beliebig Panobinostat-Dosis Bortezomib-Dosis im
• + x ULN im ersten Behandlung ersten Behandlungszy
• + szyklus auf 10 mg klus auf 0.7 mg/m²
• + reduzieren. reduzieren.
• +SGOT = Serum-Glutama
• +t-Oxalacetat-Transam
• +inaseAST = Aspartat-
• +AminotransferaseULN
• += obere Grenze des
• +Normbereichs (upper
• +limit of the normal
• +range)*Basierend
• +auf NCI-CTEP-Klassif
• +ikation
• + 
• +
• -Es sind keine einschlägigen Studien durchgeführt worden, und es gibt keine relevante Anwendung von Farydak bei pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren in der Indikation multiples Myelom (s. «Pharmakokinetik»).
• +Es sind keine einschlägigen Studien durchgeführt worden, und es gibt keine relevante Anwendung von Farydak bei pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren in der Indikation multiples Myelom (s. "Pharmakokinetik" ).
• -In der klinischen Phase-III-Studie waren mehr als 40% der Patienten ≥65 Jahre alt. Es wurde ein einheitlicher Nutzen festgestellt, jedoch traten bestimmte unerwünschte Ereignisse bei Patienten über 65 Jahren häufiger auf und es kam häufiger zu einem Behandlungsabbruch aufgrund von unerwünschten Ereignissen. Es wird empfohlen, Patienten über 65 Jahre häufiger zu kontrollieren, insbesondere auf Thrombozytopenie und gastrointestinale Toxizitäten (für weitere Einzelheiten s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Für Patienten im Alter von >75 Jahren kann je nach Allgemeinzustand und Begleiterkrankungen eine Anpassung der Anfangsdosis oder des Verabreichungsplans der Kombinationstherapie in Erwägung gezogen werden. Die Behandlung mit Panobinostat kann mit einer Dosis von 15 mg dreimal wöchentlich begonnen werden und, falls diese im ersten Zyklus vertragen wird, im zweiten Zyklus auf 20 mg erhöht werden. Bortezomib kann mit einer Dosis von 1.3 mg/m² einmal wöchentlich an den Tagen 1 und 8 begonnen werden, und Dexamethason mit einer Dosis von 20 mg an den Tagen 1 und 8.
• +In der klinischen Phase-III-Studie waren mehr als 40% der Patienten ≥65 Jahre alt. Es wurde ein einheitlicher Nutzen festgestellt, jedoch traten bestimmte unerwünschte Ereignisse bei Patienten über 65 Jahren häufiger auf und es kam häufiger zu einem Behandlungsabbruch aufgrund von unerwünschten Ereignissen. Es wird empfohlen, Patienten über 65 Jahre häufiger zu kontrollieren, insbesondere auf Thrombozytopenie und gastrointestinale Toxizitäten (für weitere Einzelheiten s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Für Patienten im Alter von >75 Jahren kann je nach Allgemeinzustand und Begleiterkrankungen eine Anpassung der Anfangsdosis oder des Verabreichungsplans der Kombinationstherapie in Erwägung gezogen werden. Die Behandlung mit Panobinostat kann mit einer Dosis von 15 mg dreimal wöchentlich begonnen werden und, falls diese im ersten Zyklus vertragen wird, im zweiten Zyklus auf 20 mg erhöht werden. Bortezomib kann mit einer Dosis von 1.3 mg/m² einmal wöchentlich an den Tagen 1 und 8 begonnen werden, und Dexamethason mit einer Dosis von 20 mg an den Tagen 1 und 8.
• -Schwangerschaft und Stillzeit (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -
• +Schwangerschaft und Stillzeit (s. "Schwangerschaft/Stillzeit" ).
• + 
• +
• -Vor Beginn der Behandlung sollte der Thrombozytenwert bei ≥100x109/l und der absolute Neutrophilenwert bei ≥1.5x109/l liegen. Auch vor Beginn eines Behandlungszyklus sollte der Thrombozytenwert ≥100x109/l betragen (s. «Dosierung/Anwendung»).
• -In der Phase-III-Studie klang die Thrombozytopenie bis zum Beginn des nächsten 21-Tage-Zyklus normalerweise wieder bis auf den Ausgangswert ab. Die mediane Dauer bis zum Auftreten betrug einen Monat und die mediane Dauer bis zur Normalisierung 12 Tage. Bei Patienten mit Thrombozytopenie vom CTC-Schweregrad 3 (Thrombozytenwert <50x109/l - 25x109/l mit Blutung) muss die Anwendung von Farydak gegebenenfalls vorübergehend unterbrochen und/oder die Anschlussdosierung reduziert werden. Je nach klinischer Indikation können auch Thrombozytentransfusionen nötig sein (s. «Dosierung/Anwendung» sowie «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Vor Beginn der Behandlung sollte der Thrombozytenwert bei ≥100x109/l und der absolute Neutrophilenwert bei ≥1.5x109/l liegen. Auch vor Beginn eines Behandlungszyklus sollte der Thrombozytenwert ≥100x109/l betragen (s. "Dosierung/Anwendung" ).
• +In der Phase-III-Studie klang die Thrombozytopenie bis zum Beginn des nächsten 21-Tage-Zyklus normalerweise wieder bis auf den Ausgangswert ab. Die mediane Dauer bis zum Auftreten betrug einen Monat und die mediane Dauer bis zur Normalisierung 12 Tage. Bei Patienten mit Thrombozytopenie vom CTC-Schweregrad 3 (Thrombozytenwert <50x109/l - 25x109/l mit Blutung) muss die Anwendung von Farydak gegebenenfalls vorübergehend unterbrochen und/oder die Anschlussdosierung reduziert werden. Je nach klinischer Indikation können auch Thrombozytentransfusionen nötig sein (s. "Dosierung/Anwendung" sowie "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Bei Patienten, die Farydak eingenommen haben, sind lokalisierte und systemische Infektionen wie Pneumonie, andere bakterielle Infektionen, invasive Pilzinfektionen wie Aspergillose oder Candidiasis und virale Infektionen einschliesslich mit dem Hepatitis-B-Virus und dem Herpes-simplex-Virus, beschrieben worden. In einigen Fällen waren diese Infektionen (z.B. Pneumonie) gravierend (z.B. führten sie zu Sepsis, respiratorischem Versagen oder Multiorganversagen) und verliefen tödlich (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Während Neutropenien vom Grad 3 und 4 bei 28% bzw. 7% der Patienten auftraten, entwickelte 1% der Patienten eine febrile Neutropenie (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Ärzte und Patienten sollten über das erhöhte Infektionsrisiko während einer Therapie mit Farydak informiert sein.
• +Bei Patienten, die Farydak eingenommen haben, sind lokalisierte und systemische Infektionen wie Pneumonie, andere bakterielle Infektionen, invasive Pilzinfektionen wie Aspergillose oder Candidiasis und virale Infektionen einschliesslich mit dem Hepatitis-B-Virus und dem Herpes-simplex-Virus, beschrieben worden. In einigen Fällen waren diese Infektionen (z.B. Pneumonie) gravierend (z.B. führten sie zu Sepsis, respiratorischem Versagen oder Multiorganversagen) und verliefen tödlich (s. "Unerwünschte Wirkungen" ). Während Neutropenien vom Grad 3 und 4 bei 28% bzw. 7% der Patienten auftraten, entwickelte 1% der Patienten eine febrile Neutropenie (s. "Unerwünschte Wirkungen" ). Ärzte und Patienten sollten über das erhöhte Infektionsrisiko während einer Therapie mit Farydak informiert sein.
• -Bei mit Farydak behandelten Patienten wurde über schwere Übelkeit, Diarrhö, Obstipation und Erbrechen berichtet, die gelegentlich die Anwendung von Antiemetika und Antidiarrhoika erforderlich machten (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Während der Therapie sollten regelmässige Kontrollen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts (insbesondere von Kalium, Magnesium und Phosphat) durchgeführt und die Werte gegebenenfalls je nach klinischer Indikation korrigiert werden, um eine mögliche Dehydrierung und Elektrolytstörungen zu verhindern (s. «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei mit Farydak behandelten Patienten wurde über schwere Übelkeit, Diarrhö, Obstipation und Erbrechen berichtet, die gelegentlich die Anwendung von Antiemetika und Antidiarrhoika erforderlich machten (s. "Unerwünschte Wirkungen" ). Während der Therapie sollten regelmässige Kontrollen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts (insbesondere von Kalium, Magnesium und Phosphat) durchgeführt und die Werte gegebenenfalls je nach klinischer Indikation korrigiert werden, um eine mögliche Dehydrierung und Elektrolytstörungen zu verhindern (s. "Dosierung/Anwendung" ).
• -Panobinostat kann die kardiale ventrikuläre Repolarisation (QT-Intervall) verlängern (s. «Präklinische Daten»).
• -Unter Anwendung von Farydak in der Dosis zu 20 mg in der klinischen Phase-III-Studie in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason wurden bei 39.6% der Patienten unter Farydak und bei 18.3% der Patienten der Kontrollgruppe unter Bortezomib und Dexamethason Veränderungen der T-Wellen berichtet. ST-Segment Senkungen wurden bei 21.8% der Patienten unter Farydak und bei 3.4% der Patienten der Kontrollgruppe berichtet. In dieser Phase-III-Studie sind keine Episoden einer QTcF-Verlängerung >500 ms beschrieben worden. Die gepoolten klinischen Daten von mehr als 500 Patienten mit verschiedenen Indikationen, die Panobinostat als Monotherapie in verschiedenen Dosisstufen erhielten, zeigen, dass die Häufigkeit von QTc-Verlängerungen des CTC-Schweregrads 3 (QTcF >500 ms) insgesamt ca. 1% und bei einer Dosis von 60 mg oder höher mindestens 5% betrug; es wurden keine Episoden von Torsades-de-Pointes-Tachykardien beobachtet.
• +Panobinostat kann die kardiale ventrikuläre Repolarisation (QT-Intervall) verlängern (s. "Präklinische Daten" ).
• +Unter Anwendung von Farydak in der Dosis zu 20 mg in der klinischen Phase-III-Studie in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason wurden bei 39.6% der Patienten unter Farydak und bei 18.3% der Patienten der Kontrollgruppe unter Bortezomib und Dexamethason Veränderungen der T-Wellen berichtet. ST-Segment Senkungen wurden bei 21.8% der Patienten unter Farydak und bei 3.4% der Patienten der Kontrollgruppe berichtet. In dieser Phase-III-Studie sind keine Episoden einer QTcF-Verlängerung >500 ms beschrieben worden. Die gepoolten klinischen Daten von mehr als 500 Patienten mit verschiedenen Indikationen, die Panobinostat als Monotherapie in verschiedenen Dosisstufen erhielten, zeigen, dass die Häufigkeit von QTc-Verlängerungen des CTC-Schweregrads 3 (QTcF >500 ms) insgesamt ca. 1% und bei einer Dosis von 60 mg oder höher mindestens 5% betrug; es wurden keine Episoden von Torsades-de-Pointes-Tachykardien beobachtet.
• -Die QTcF-Zeit sollte vor Behandlungsbeginn mit Farydak <480 ms betragen.
• -Eine angemessene Überwachung der Elektrolyte (z.B. Kalium, Magnesium, Phosphor) sowie des EKG sollte zu Beginn und periodisch während der Behandlung durchgeführt werden, insbesondere bei Patienten mit gravierenden gastrointestinalen Nebenwirkungen (s. «Dosierung/Anwendung»).
• +Die QTcF-Zeit sollte vor Behandlungsbeginn mit Farydak <480 ms betragen.
• +Eine angemessene Überwachung der Elektrolyte (z.B. Kalium, Magnesium, Phosphor) sowie des EKG sollte zu Beginn und periodisch während der Behandlung durchgeführt werden, insbesondere bei Patienten mit gravierenden gastrointestinalen Nebenwirkungen (s. "Dosierung/Anwendung" ).
• -·Mit einem Long-QT-Syndrom.
• -·Mit unkontrollierten oder signifikanten Herzerkrankungen, inklusive kürzlich erlittenem Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, instabiler Angina pectoris oder klinisch signifikanter Bradykardie.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die bekanntermassen eine QTc-Verlängerung verursachen, wird nicht empfohlen (s. «Interaktionen»).
• +-Mit einem Long-QT-Syndrom.
• +-Mit unkontrollierten oder signifikanten Herzerkrankungen, inklusive kürzlich erlittenem Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, instabiler Angina pectoris oder klinisch signifikanter Bradykardie.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die bekanntermassen eine QTc-Verlängerung verursachen, wird nicht empfohlen (s. "Interaktionen" ).
• -Vor und regelmässig während der Behandlung sollte die Leberfunktion überwacht werden. Bei auffälligen Leberfunktionswerten sollte gegebenenfalls eine Dosisanpassung erwogen und der Patient kontrolliert werden, bis sich die Werte wieder normalisiert haben bzw. auf die vor der Behandlung gemessenen Werte zurückgegangen sind (s. «Dosierung/Anwendung»).
• +Vor und regelmässig während der Behandlung sollte die Leberfunktion überwacht werden. Bei auffälligen Leberfunktionswerten sollte gegebenenfalls eine Dosisanpassung erwogen und der Patient kontrolliert werden, bis sich die Werte wieder normalisiert haben bzw. auf die vor der Behandlung gemessenen Werte zurückgegangen sind (s. "Dosierung/Anwendung" ).
• -Es wird empfohlen, Patienten im Alter von >65 Jahren häufiger zu überwachen, vor allem in Bezug auf Thrombozytopenie und gastrointestinale Toxizität (s. «Dosierung/Anwendung»).
• -Für Patienten im Alter von >75 Jahren kann je nach Allgemeinzustand und Begleiterkrankungen eine Anpassung der Anfangsdosis oder des Verabreichungsplans der Kombinationstherapie in Erwägung gezogen werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
• +Es wird empfohlen, Patienten im Alter von >65 Jahren häufiger zu überwachen, vor allem in Bezug auf Thrombozytopenie und gastrointestinale Toxizität (s. "Dosierung/Anwendung" ).
• +Für Patienten im Alter von >75 Jahren kann je nach Allgemeinzustand und Begleiterkrankungen eine Anpassung der Anfangsdosis oder des Verabreichungsplans der Kombinationstherapie in Erwägung gezogen werden (s. "Dosierung/Anwendung" ).
• -Bei Patienten, die Begleitmedikamente nehmen, die starke CYP3A-Inhibitoren sind, beispielsweise unter anderem Itraconazol, Voriconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Posaconazol und Nefazodon, sollte die Panobinostat-Dosis auf 10 mg reduziert werden. Starke CYP3A-Hemmer sollten nicht bei Patienten eingesetzt werden, bei denen die Panobinostat-Dosis aufgrund von unerwünschten Ereignissen bereits reduziert wurde. Falls dies unvermeidbar ist, sollten die Patienten engmaschig überwacht werden. Falls klinisch indiziert, sollte eine weitere Dosisreduktion oder ein Absetzen des Arzneimittels in Betracht gezogen werden.
• +Bei Patienten, die Begleitmedikamente nehmen, die starke CYP3A-Inhibitoren sind, beispielsweise unter anderem Itraconazol, Voriconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Posaconazol und Nefazodon, sollte die Panobinostat-Dosis auf 10 mg reduziert werden. Starke CYP3A-Hemmer sollten nicht bei Patienten eingesetzt werden, bei denen die Panobinostat-Dosis aufgrund von unerwünschten Ereignissen bereits reduziert wurde. Falls dies unvermeidbar ist, sollten die Patienten engmaschig überwacht werden. Falls klinisch indiziert, sollte eine weitere Dosisreduktion oder ein Absetzen des Arzneimittels in Betracht gezogen werden.
• -Basierend auf präklinischen und klinischen Daten besitzt Panobinostat das Potential zur Verlängerung des QT Intervalls. Die gleichzeitige Verabreichung mit Antiarrhythmika (z.B. Amiodaron, Disopyramid, Procainamid, Chinidin und Sotalol) und anderen Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie das QT Intervall verlängern (z.B. Chloroquin, Halofantrin, Clarithromycin, Methadon, Moxifloxacin, Bepridil und Pimozid), wird nicht empfohlen. Bei der Anwendung von Antiemetika mit bekannter etwaiger QT-verlängernder Wirkung, z.B. Dolasetron, Ondansetron und Tropisetron, ist Vorsicht geboten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Basierend auf präklinischen und klinischen Daten besitzt Panobinostat das Potential zur Verlängerung des QT Intervalls. Die gleichzeitige Verabreichung mit Antiarrhythmika (z.B. Amiodaron, Disopyramid, Procainamid, Chinidin und Sotalol) und anderen Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie das QT Intervall verlängern (z.B. Chloroquin, Halofantrin, Clarithromycin, Methadon, Moxifloxacin, Bepridil und Pimozid), wird nicht empfohlen. Bei der Anwendung von Antiemetika mit bekannter etwaiger QT-verlängernder Wirkung, z.B. Dolasetron, Ondansetron und Tropisetron, ist Vorsicht geboten (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Basierend auf präklinischen Befunden kann die männliche Fruchtbarkeit bei einer Behandlung mit Farydak vermindert sein (s. «Präklinische Daten»).
• +Basierend auf präklinischen Befunden kann die männliche Fruchtbarkeit bei einer Behandlung mit Farydak vermindert sein (s. "Präklinische Daten" ).
• -Es liegen keine klinischen Studien zur Anwendung von Farydak bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien fanden sich Reproduktionstoxizität und embryo-fetale Toxizität (s. «Präklinische Daten»). Das Risiko für den Fötus/die Mutter ist nicht bekannt.
• +Es liegen keine klinischen Studien zur Anwendung von Farydak bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien fanden sich Reproduktionstoxizität und embryo-fetale Toxizität (s. "Präklinische Daten" ). Das Risiko für den Fötus/die Mutter ist nicht bekannt.
• -Es ist nicht bekannt, ob Panobinostat in der menschlichen Muttermilch ausgeschieden wird. Aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender unerwünschter Wirkungen von Farydak auf Wachstum und Entwicklung gestillter Neugeborene/Säuglinge darf während der Behandlung mit Farydak nicht gestillt werden (s. «Kontraindikationen»).
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• +Es ist nicht bekannt, ob Panobinostat in der menschlichen Muttermilch ausgeschieden wird. Aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender unerwünschter Wirkungen von Farydak auf Wachstum und Entwicklung gestillter Neugeborene/Säuglinge darf während der Behandlung mit Farydak nicht gestillt werden (s. "Kontraindikationen" ).
• + 
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• -Die nachstehend angegebenen Sicherheitsdaten stammen aus der klinischen Phase-III-Studie bei Patienten mit multiplem Myelom, die dreimal wöchentlich im Rahmen eines Dosierungsplans mit Dosierung über 2 Wochen und anschliessender 1-wöchiger Behandlungspause („2 weeks on, 1 week off“) einmal täglich mit 20 mg Panobinostat in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason behandelt worden waren.
• +Die nachstehend angegebenen Sicherheitsdaten stammen aus der klinischen Phase-III-Studie bei Patienten mit multiplem Myelom, die dreimal wöchentlich im Rahmen eines Dosierungsplans mit Dosierung über 2 Wochen und anschliessender 1-wöchiger Behandlungspause („2 weeks on, 1 week off“) einmal täglich mit 20 mg Panobinostat in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason behandelt worden waren.
• -Unter der Behandlung aufgetretene hämatologische Toxizitäten umfassten Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie und Lymphopenie (s. Tabelle 7).
• -Eine QTcF-Zeit >480 <500 ms wurde bei 1.3% und eine Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von >60 ms wurde bei 0.8% der Patienten beobachtet. Bei keinem Patienten trat eine absolute QTcF-Zeit >500 ms auf.
• +Unter der Behandlung aufgetretene hämatologische Toxizitäten umfassten Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie und Lymphopenie (s. Tabelle 7).
• +Eine QTcF-Zeit >480 <500 ms wurde bei 1.3% und eine Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von >60 ms wurde bei 0.8% der Patienten beobachtet. Bei keinem Patienten trat eine absolute QTcF-Zeit >500 ms auf.
• -Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Sehr häufig Infektion der oberen Atemwege, Pneumonie
• -Häufig Septischer Schock, Harnwegsinfektion, Virusinfektion, orale Herpesinfektion, Clostridium-difficile-Kolitis, Otitis media, Zellulitis, Sepsis, Gastroenteritis, Infektion der unteren Atemwege, Candidiasis
• -Gelegentlich Pneumonie durch Pilze, Hepatitis B, Aspergillose
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystemsa Sehr häufig Panzytopenie, Thrombozytopenie, Anämie, Leukopenie, Neutropenie, Lymphopenie
• -Endokrine Erkrankungen Häufig Hypothyreose
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr häufig Verminderter Appetit, Hypophosphatämiea, Hyponatriämiea, Hypokaliämiea
• -Häufig Hyperglykämie, Dehydration, Hypalbuminämie, Flüssigkeitsretention, Hyperurikämie, Hypokalzämie, Hypomagnesiämie
• -Psychiatrische Erkrankungen Sehr häufig Insomnie
• -Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Schwindel, Kopfschmerzen
• -Häufig Intrakranielle Blutung, Synkope, Tremor, Geschmacksstörung
• -Augenerkrankungen Häufig Bindehautblutung
• -Herzerkrankungen Häufig Bradykardie, Vorhofflimmern, Sinustachykardie, Tachykardie, Palpitation
• -Gelegentlich Myokardinfarkt
• -Gefässerkrankungen Sehr häufig Hypotonie
• -Häufig Hypertonie, Hämatom, orthostatische Hypotonie
• -Gelegentlich Hämorrhagischer Schock
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Sehr häufig Husten, Dyspnoe
• -Häufig Respiratorische Insuffizienz, Lungenrasseln, Giemen, Epistaxis
• -Gelegentlich Lungenblutung, Hämoptyse
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerz, Dyspepsie
• -Häufig Gastrointestinalblutung, Hämatochezie, Gastritis, Cheilitis, aufgeblähter Bauch, Mundtrockenheit, Flatulenz
• -Gelegentlich Kolitis, Hämatemesis, gastrointestinale Schmerzen
• -Leber- und Gallenerkrankungen Häufig Anomale Leberfunktion, Hyperbilirubinämiea
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig Hautläsionen, Ausschlag, Erythem
• -Gelegentlich Petechien
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Häufig Gelenkschwellung
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege Häufig Nierenversagen, Hämaturie, Harninkontinenz
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig Ermüdung, peripheres Ödem, Fieber, Asthenie
• -Häufig Schüttelfrost, Unwohlsein
• -Untersuchungen Sehr häufig Gewichtsverlust, erhöhte SGPT Alanin-Transaminase (ALT)a, erhöhte SGOT Aspartat-Transaminase (AST)a
• -Häufig Erhöhter Blutharnstoff, verminderte glomeruläre Filtrationsrate, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm, erhöhtes Kreatinin im Bluta
• +Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung
• +Infektionen und Sehr häufig Infektion der oberen
• +parasitäre Erkrankun Atemwege, Pneumonie
• +gen
• +Häufig Septischer Schock, Harnwegsinfektion,
• + Virusinfektion, orale Herpesinfektion,
• + Clostridium-difficile-Kolitis, Otitis media,
• + Zellulitis, Sepsis, Gastroenteritis, Infektion
• + der unteren Atemwege, Candidiasis
• +Gelegentlich Pneumonie durch Pilze, Hepatitis B, Aspergillose
• +Erkrankungen des Sehr häufig Panzytopenie, Thrombozytop
• +Blutes und des enie, Anämie, Leukopenie,
• +Lymphsystemsa Neutropenie, Lymphopenie
• +Endokrine Erkrankung Häufig Hypothyreose
• +en
• +Stoffwechsel- und Sehr häufig Verminderter Appetit,
• +Ernährungsstörungen Hypophosphatämiea,
• + Hyponatriämiea, Hypokaliäm
• + iea
• +Häufig Hyperglykämie, Dehydration, Hypalbuminämie,
• + Flüssigkeitsretention, Hyperurikämie,
• + Hypokalzämie, Hypomagnesiämie
• +Psychiatrische Sehr häufig Insomnie
• +Erkrankungen
• +Erkrankungen des Sehr häufig Schwindel, Kopfschmerzen
• +Nervensystems
• +Häufig Intrakranielle Blutung, Synkope, Tremor,
• + Geschmacksstörung
• +Augenerkrankungen Häufig Bindehautblutung
• +Herzerkrankungen Häufig Bradykardie, Vorhofflimmer
• + n, Sinustachykardie,
• + Tachykardie, Palpitation
• +Gelegentlich Myokardinfarkt
• +Gefässerkrankungen Sehr häufig Hypotonie
• +Häufig Hypertonie, Hämatom, orthostatische Hypotonie
• +Gelegentlich Hämorrhagischer Schock
• +Erkrankungen der Sehr häufig Husten, Dyspnoe
• +Atemwege, des
• +Brustraums und
• +Mediastinums
• +Häufig Respiratorische Insuffizienz, Lungenrasseln,
• + Giemen, Epistaxis
• +Gelegentlich Lungenblutung, Hämoptyse
• +Erkrankungen des Sehr häufig Diarrhoe, Übelkeit,
• +Gastrointestinaltrak Erbrechen, Abdominalschmer
• +ts z, Dyspepsie
• +Häufig Gastrointestinalblutung, Hämatochezie, Gastritis,
• + Cheilitis, aufgeblähter Bauch, Mundtrockenheit,
• + Flatulenz
• +Gelegentlich Kolitis, Hämatemesis, gastrointestinale Schmerzen
• +Leber- und Gallenerk Häufig Anomale Leberfunktion,
• +rankungen Hyperbilirubinämiea
• +Erkrankungen der Häufig Hautläsionen, Ausschlag,
• +Haut und des Unterha Erythem
• +utzellgewebes
• +Gelegentlich Petechien
• +Skelettmuskulatur-, Häufig Gelenkschwellung
• +Bindegewebs- und
• +Knochenerkrankungen
• +Erkrankungen der Häufig Nierenversagen, Hämaturie,
• +Nieren und Harnwege Harninkontinenz
• +Allgemeine Erkrankun Sehr häufig Ermüdung, peripheres
• +gen und Beschwerden Ödem, Fieber, Asthenie
• +am Verabreichungsort
• +Häufig Schüttelfrost, Unwohlsein
• +Untersuchungen Sehr häufig Gewichtsverlust, erhöhte
• + SGPT Alanin-Transaminase
• + (ALT)a, erhöhte SGOT
• + Aspartat-Transaminase
• + (AST)a
• +Häufig Erhöhter Blutharnstoff, verminderte glomeruläre
• + Filtrationsrate, erhöhte alkalische Phosphatase
• + im Blut, QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm,
• + erhöhtes Kreatinin im Bluta
• + 
• +
• -Es wurden QT-Verlängerungen festgestellt, die meistens von leichter Ausprägung waren: bei 10.8% der Patienten wurde eine QTcF-Zeit >450 ms und ≤480 ms berichtet, bei 14.5% der Patienten lag der höchste Anstieg gegenüber dem Ausgangswert bei >30 ms und ≤60 ms. Bei keinem Patienten war die QTcF-Zeit >500 ms. Bei 39.6% bzw. 21.7% der Patienten wurden im EKG-Monitoring Veränderungen der T-Wellen bzw. eine ST-Senkung berichtet. Diese Veränderungen waren im Allgemeinen nicht mit klinischen Symptomen assoziiert und ihre klinische Signifikanz ist daher nicht bekannt.
• +Es wurden QT-Verlängerungen festgestellt, die meistens von leichter Ausprägung waren: bei 10.8% der Patienten wurde eine QTcF-Zeit >450 ms und ≤480 ms berichtet, bei 14.5% der Patienten lag der höchste Anstieg gegenüber dem Ausgangswert bei >30 ms und ≤60 ms. Bei keinem Patienten war die QTcF-Zeit >500 ms. Bei 39.6% bzw. 21.7% der Patienten wurden im EKG-Monitoring Veränderungen der T-Wellen bzw. eine ST-Senkung berichtet. Diese Veränderungen waren im Allgemeinen nicht mit klinischen Symptomen assoziiert und ihre klinische Signifikanz ist daher nicht bekannt.
• -Unerwünschte Wirkungen, die zu einem dauerhaften Absetzen der Behandlung führten, kamen bei jeweils 30%, 44% und 47% der Patienten im Alter von <65 Jahren, 65-75 Jahren und ≥75 Jahren vor. Häufiger beobachtete Grad 3-4 Ereignisse umfassten die Folgenden (Anteile jeweils dargestellt für Patienten im Alter von <65 Jahren, 65-75 Jahren und ≥75 Jahren): Thrombozytopenie (60%, 74% und 91%), Anämie (16%, 17% und 29%), Diarrhö (21%, 27% und 47%) und Müdigkeit (18%, 28% und 47%).
• +Unerwünschte Wirkungen, die zu einem dauerhaften Absetzen der Behandlung führten, kamen bei jeweils 30%, 44% und 47% der Patienten im Alter von <65 Jahren, 65-75 Jahren und ≥75 Jahren vor. Häufiger beobachtete Grad 3-4 Ereignisse umfassten die Folgenden (Anteile jeweils dargestellt für Patienten im Alter von <65 Jahren, 65-75 Jahren und ≥75 Jahren): Thrombozytopenie (60%, 74% und 91%), Anämie (16%, 17% und 29%), Diarrhö (21%, 27% und 47%) und Müdigkeit (18%, 28% und 47%).
• -Aus klinischen Studien liegen begrenzte Erfahrungen mit Überdosierungen vor. Die auftretenden unerwünschten Wirkungen korrelierten mit dem Sicherheitsprofil, wobei es sich dabei hauptsächlich um hämatologische und gastrointestinale Störungen wie etwa Thrombozytopenie, Panzytopenie, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen und Anorexie handelte. Im Fall einer Überdosierung sollten ein kardiales Monitoring und eine Kontrolle der Elektrolyte sowie der Thrombozyten durchgeführt werden. Eine allgemein unterstützende Behandlung ist angezeigt. Es ist nicht bekannt, ob Panobinostat dialysierbar ist.
• +Aus klinischen Studien liegen begrenzte Erfahrungen mit Überdosierungen vor. Die auftretenden unerwünschten Wirkungen korrelierten mit dem Sicherheitsprofil, wobei es sich dabei hauptsächlich um hämatologische und gastrointestinale Störungen wie etwa Thrombozytopenie, Panzytopenie, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen und Anorexie handelte. Im Fall einer Überdosierung sollten ein kardiales Monitoring und eine Kontrolle der Elektrolyte sowie der Thrombozyten durchgeführt werden. Eine allgemein unterstützende Behandlung ist angezeigt. Es ist nicht bekannt, ob Panobinostatdialysierbar ist.
• -Panobinostat deacetyliert eine grosse Anzahl von Deacetylase-Enzymen, inklusive Histonproteine wie auch Nicht-Histon-Proteine, die in die Onkogenese involviert sind (z.B. die Transkriptionsfaktoren p53 und HIF-1alpha, den zytoskelettalen Faktor Alpha-Tubulin und das Chaperonprotein HSP90). Histone sind in epigenetische Modifikationen involviert, die Krebs verursachen können. Von DAC regulierte Nicht-Histon-Proteine spielen eine Rolle bei der Modulation des Wachstums und der Überlebenssignalwege von Krebszellen. Die Nicht-Histon-Proteine können in der zielgerichteten Behandlung von Krebserkrankungen eventuell von gleicher Bedeutung wie Histone sein.
• +Panobinostatdeacetyliert eine grosse Anzahl von Deacetylase-Enzymen, inklusive Histonproteine wie auch Nicht-Histon-Proteine, die in die Onkogenese involviert sind (z.B. die Transkriptionsfaktoren p53 und HIF-1alpha, den zytoskelettalen Faktor Alpha-Tubulin und das Chaperonprotein HSP90). Histone sind in epigenetische Modifikationen involviert, die Krebs verursachen können. Von DAC regulierte Nicht-Histon-Proteine spielen eine Rolle bei der Modulation des Wachstums und der Überlebenssignalwege von Krebszellen. Die Nicht-Histon-Proteine können in der zielgerichteten Behandlung von Krebserkrankungen eventuell von gleicher Bedeutung wie Histone sein.
• -Die Patienten erhielten Panobinostat (dreimal wöchentlich 20 mg einmal pro Tag oral im Rahmen eines Dosierungsplans mit Dosierung über 2 Wochen und anschliessender 1-wöchiger Behandlungspause („2 weeks on, 1 week off“)) in Kombination mit Bortezomib (1.3 mg/m2 durch intravenöse Injektion) und Dexamethason (20 mg). Die Behandlung erfolgte über maximal 16 Zyklen (s. Tabellen 1 und 2).
• -Insgesamt 768 Patienten wurden im Verhältnis 1:1 in einen mit Panobinostat, Bortezomib und Dexamethason (n=387) oder in einen mit einem Placebo, Bortezomib und Dexamethason behandelten Arm (n=381) randomisiert, stratifiziert nach Vorbehandlung mit Bortezomib [Ja (n=336 (43.8%)), Nein (n=432 (56.3%))] und Anzahl der vorangegangenen Therapielinien gegen multiples Myelom [1 vorangegangene Therapielinie (n=352 (45.8%)), 2 bis 3 vorangegangene Therapielinien (n=416 (54.2%))].
• +Die Patienten erhielten Panobinostat (dreimal wöchentlich 20 mg einmal pro Tag oral im Rahmen eines Dosierungsplans mit Dosierung über 2 Wochen und anschliessender 1-wöchiger Behandlungspause („2 weeks on, 1 week off“)) in Kombination mit Bortezomib (1.3 mg/m2 durch intravenöse Injektion) und Dexamethason (20 mg). Die Behandlung erfolgte über maximal 16 Zyklen (s. Tabellen 1 und 2).
• +Insgesamt 768 Patienten wurden im Verhältnis 1:1 in einen mit Panobinostat, Bortezomib und Dexamethason (n=387) oder in einen mit einem Placebo, Bortezomib und Dexamethason behandelten Arm (n=381) randomisiert, stratifiziert nach Vorbehandlung mit Bortezomib [Ja (n=336 (43.8%)), Nein (n=432 (56.3%))] und Anzahl der vorangegangenen Therapielinien gegen multiples Myelom [1 vorangegangene Therapielinie (n=352 (45.8%)), 2 bis 3 vorangegangene Therapielinien (n=416 (54.2%))].
• -Ein positives Nutzen Risiko-Verhältnis ist beschränkt auf eine Untergruppenanalyse von 147 Patienten, die mit mindestens zwei vorausgegangenen Therapien, inklusive Bortezomib sowie einem Immunmodulator in sequentieller Anwendung behandelt wurden und nicht refraktär auf Bortezomib waren. Bei den übrigen Studienpatienten, die diese Kriterien nicht erfüllen, wird das Nutzen Risiko von Farydak als negativ beurteilt.
• -Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (Progression Free Survival, PFS) nach den modifizierten EBMT (European Bone Marrow Transplant Group)-Kriterien und nach Beurteilung seitens des Prüfarztes. Das PFS aller randomisierten Patienten (Full Analysis Set, FAS) wies statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen auf (stratifizierter Log-Rang-Test, p<0.0001, mit einer geschätzten Risikoreduzierung von 37% in dem mit Panobinostat, Bortezomib und Dexamethason behandelten Arm verglichen mit dem mit Placebo, Bortezomib und Dexamethason behandelten Arm (Hazard-Ratio: 0.63 (95%-KI: 0.52, 0.76)). Das mediane PFS (95%-KI) betrug 12.0 Monate (10.3 – 12.9) bzw. 8.1 Monate (7.6 – 9.2).
• +Ein positives Nutzen Risiko-Verhältnis ist beschränkt auf eine Untergruppenanalyse von 147 Patienten, die mit mindestens zwei vorausgegangenen Therapien, inklusive Bortezomib sowie einem Immunmodulator in sequentieller Anwendung behandelt wurden und nicht refraktär auf Bortezomibwaren. Bei den übrigen Studienpatienten, die diese Kriterien nicht erfüllen, wird das Nutzen Risiko von Farydak als negativ beurteilt.
• +Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (Progression Free Survival, PFS) nach den modifizierten EBMT (European BoneMarrow Transplant Group)-Kriterien und nach Beurteilung seitens des Prüfarztes. Das PFS aller randomisierten Patienten (Full Analysis Set, FAS) wies statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen auf (stratifizierter Log-Rang-Test, p<0.0001, mit einer geschätzten Risikoreduzierung von 37% in dem mit Panobinostat, Bortezomib und Dexamethason behandelten Arm verglichen mit dem mit Placebo, Bortezomib und Dexamethason behandelten Arm (Hazard-Ratio: 0.63 (95%-KI: 0.52, 0.76)). Das mediane PFS (95%-KI) betrug 12.0 Monate (10.3 – 12.9) bzw. 8.1 Monate (7.6 – 9.2).
• -In einer Untergruppe von 147 Patienten aus der Gesamtpatientenpopulation, die zwei vorangegangene Regimes einschliesslich Bortezomib und ein immunmodulatorischen Wirkstoff erhalten hatten, betrug das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) (95%-CI) 12.5 Monate (7.26; 14.03) im Panobinostat + Bortezomib + Dexamethason-Arm und 4.7 Monate (3.71; 6.05) im Placebo + Bortezomib + Dexamethason-Arm [HR: 0.47 (0.31; 0.72)]. Diese Patienten hatten im Median drei vorangegangene Therapien erhalten. Des Weiteren haben 49% dieser Patienten nicht auf eine vorhergehende IMiD Therapie angesprochen. Bortezomib-refraktäre Patienten (definiert nach den IMWG-Kriterien) und Patienten mit primär refraktärem multiplem Myelom wurden sowohl aus der D2308-Studie als auch aus der Untergruppe ausgeschlossen. Die Zulassung durch Swissmedic bezieht sich auf diese Untergruppenanalyse von 147 Patienten aus der Gesamtpopulation der Studie von ursprünglich 768 Patienten.
• -Die Ansprechrate gemäss den modifizierten Kriterien der Europäischen Vereinigung für Knochenmarktransplantationen (European Bone Marrow Transplant Group, EBMT) betrug 58.9% im Panobinostat + Bortezomib + Dexamethason-Arm und 39.2% im Placebo + Bortezomib + Dexamethason-Arm. Die Ansprechraten sind in Tabelle 8 zusammengefasst.
• -Tabelle 8: Ansprechraten bei Patienten mit multiplem Myelom bei vorheriger Behandlung mit Bortezomib und einem immunmodulatorischen Wirkstoff
• - Farydak Bortezomib und Dexamethason N = 73 Placebo Bortezomib und Dexamethason N = 74
• -Gesamtansprechen 43 (59%) 29 (39%)
• -[95% CI] (46.8, 70.3) (28, 51.2)
• -Vollständiges Ansprechen 6 (8.2%) 0
• -Nahezu vollständiges Ansprechen 10 (13.7%) 6 (8.1%)
• -Teilweises Ansprechen 27 (37.0%) 23 (31.1%)
• +In einer Untergruppe von 147 Patienten aus der Gesamtpatientenpopulation, die zwei vorangegangene Regimes einschliesslichBortezomib und ein immunmodulatorischen Wirkstoff erhalten hatten, betrug das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) (95%-CI) 12.5 Monate (7.26; 14.03) im Panobinostat + Bortezomib + Dexamethason-Arm und 4.7 Monate (3.71; 6.05) im Placebo + Bortezomib + Dexamethason-Arm [HR: 0.47 (0.31; 0.72)]. Diese Patienten hatten im Median drei vorangegangene Therapien erhalten. Des Weiteren haben 49% dieser Patienten nicht auf eine vorhergehende IMiD Therapie angesprochen. Bortezomib-refraktäre Patienten (definiert nach den IMWG-Kriterien) und Patienten mit primär refraktärem multiplem Myelom wurden sowohl aus der D2308-Studie als auch aus der Untergruppe ausgeschlossen. Die Zulassung durch Swissmedic bezieht sich auf diese Untergruppenanalyse von 147 Patienten aus der Gesamtpopulation der Studie von ursprünglich 768 Patienten.
• +Die Ansprechrate gemäss den modifizierten Kriterien der Europäischen Vereinigung für Knochenmarktransplantationen (European BoneMarrow Transplant Group, EBMT) betrug 58.9% im Panobinostat + Bortezomib + Dexamethason-Arm und 39.2% im Placebo + Bortezomib + Dexamethason-Arm. Die Ansprechraten sind in Tabelle 8 zusammengefasst.
• +Tabelle 8: Ansprechraten bei Patienten mit multiplem Myelom bei vorheriger Behandlung mit Bortezomib und einem immunmodulatorischen Wirkstoff
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• + FarydakBortezomib und PlaceboBortezomib und
• + DexamethasonN = 73 DexamethasonN = 74
• +Gesamtansprechen 43 (59%) 29 (39%)
• +[95% CI] (46.8, 70.3) (28, 51.2)
• +Vollständiges Ansprechen 6 (8.2%) 0
• +Nahezu vollständiges 10 (13.7%) 6 (8.1%)
• +Ansprechen
• +Teilweises Ansprechen 27 (37.0%) 23 (31.1%)
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• -Panobinostat wird rasch absorbiert; bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung wurde die Tmax innert 2 Stunden nach oraler Gabe erreicht. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Panobinostat betrug ungefähr 21%. Nach der oralen Verabreichung erscheint die Pharmakokinetik von Panobinostat in einem Dosisbereich von 10-30 mg linear. Die Fläche unter der Kurve steigt jedoch bei höheren Dosen unterproportional zur Dosis an.
• +Panobinostat wird rasch absorbiert; bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung wurde die Tmax innert 2 Stunden nach oraler Gabe erreicht. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Panobinostat betrug ungefähr 21%. Nach der oralen Verabreichung erscheint die Pharmakokinetik von Panobinostat in einem Dosisbereich von 10-30 mg linear. Die Fläche unter der Kurve steigt jedoch bei höheren Dosen unterproportional zur Dosis an.
• -Nach einer oralen Einzeldosis von [14C]-Panobinostat in Patienten wurden 29 bis 51% der verabreichten Radioaktivität im Urin und 44 bis 77% in den Fäzes ausgeschieden. Unverändertes Panobinostat stellte <2.5% der Dosis im Urin und <3.5% der Dosis in den Fäzes dar. Metaboliten machen den restlichen Anteil aus. Die apparente renale Clearance von Panobinostat (CLR/F) betrug zwischen 2.4 und 5.5 l/h. Panobinostat hat eine terminale Eliminationshalbwertszeit von 37 Stunden, basierend auf finalen Schätzungen von Parametern der pharmakokinetischen Populationsanalyse.
• +Nach einer oralen Einzeldosis von [14C]-Panobinostat in Patienten wurden 29 bis 51% der verabreichten Radioaktivität im Urin und 44 bis 77% in den Fäzes ausgeschieden. Unverändertes Panobinostat stellte <2.5% der Dosis im Urin und <3.5% der Dosis in den Fäzes dar. Metaboliten machen den restlichen Anteil aus. Die apparente renale Clearance von Panobinostat (CLR/F) betrug zwischen 2.4 und 5.5 l/h. Panobinostat hat eine terminale Eliminationshalbwertszeit von 37 Stunden, basierend auf finalen Schätzungen von Parametern der pharmakokinetischen Populationsanalyse.
• -In der klinischen Phase-III-Studie waren 162 von 387 Patienten mindestens 65 Jahre alt. Bei der Analyse gepoolter Daten aus den Studien mit Panobinostat als Einzelwirkstoff im Dosisbereich zwischen 10 und 80 mg war die Plasmaexposition gegenüber Panobinostat bei Patienten in der Altersgruppe von 65 Jahren oder jünger ähnlich wie bei Patienten über 65 Jahren.
• +In der klinischen Phase-III-Studie waren 162 von 387 Patienten mindestens 65 Jahre alt. Bei der Analyse gepoolter Daten aus den Studien mit Panobinostat als Einzelwirkstoff im Dosisbereich zwischen 10 und 80 mg war die Plasmaexposition gegenüber Panobinostat bei Patienten in der Altersgruppe von 65 Jahren oder jünger ähnlich wie bei Patienten über 65 Jahren.
• -Die Auswirkungen einer Leberfunktionseinschränkung auf die Pharmakokinetik von Panobinostat wurde in einer Phase-I-Studie bei 24 Krebspatienten mit eingeschränkter Leberfunktion unterschiedlichen Grades untersucht. Bei leicht und mittelstark eingeschränkter Leberfunktion nach NCI-CTEP-Klassifizierung war die Plasmaexposition gegenüber Panobinostat um 43% bzw. 105% erhöht. Dosisanpassungen bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen werden empfohlen und der Patient sollte beobachtet werden, bis die Werte auf ein normales Niveau oder ein Niveau wie vor der Behandlung zurückgehen. Es liegen keine pharmakokinetischen Daten von Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion vor. Panobinostat sollte Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nicht verabreicht werden (s. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Auswirkungen einer Leberfunktionseinschränkung auf die Pharmakokinetik von Panobinostat wurde in einer Phase-I-Studie bei 24 Krebspatienten mit eingeschränkter Leberfunktion unterschiedlichen Grades untersucht. Bei leicht und mittelstark eingeschränkter Leberfunktion nach NCI-CTEP-Klassifizierung war die Plasmaexposition gegenüber Panobinostat um 43% bzw. 105% erhöht. Dosisanpassungen bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen werden empfohlen und der Patient sollte beobachtet werden, bis die Werte auf ein normales Niveau oder ein Niveau wie vor der Behandlung zurückgehen. Es liegen keine pharmakokinetischen Daten von Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion vor. Panobinostat sollte Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nicht verabreicht werden (s. "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die Auswirkungen einer Nierenfunktionseinschränkung auf die Pharmakokinetik von Panobinostat wurde in einer Phase-I-Studie bei 37 Krebspatienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren mit Nierenfunktion unterschiedlichen Grades untersucht. Bei leichter, mittelstarker und starker Einschränkung der Nierenfunktion (entsprechend der Kreatininclearance im Urin zum Studienbeginn) war die Plasmaexposition gegenüber Panobinostat nicht erhöht. Bei Behandlung solcher Patienten mit Farydak wird keine Dosisanpassung empfohlen (s. «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Auswirkungen einer Nierenfunktionseinschränkung auf die Pharmakokinetik von Panobinostat wurde in einer Phase-I-Studie bei 37 Krebspatienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren mit Nierenfunktion unterschiedlichen Grades untersucht. Bei leichter, mittelstarker und starker Einschränkung der Nierenfunktion (entsprechend der Kreatininclearance im Urin zum Studienbeginn) war die Plasmaexposition gegenüber Panobinostat nicht erhöht. Bei Behandlung solcher Patienten mit Farydak wird keine Dosisanpassung empfohlen (s. "Dosierung/Anwendung" ).
• -Basierend auf den Tierstudien kann die Wahrscheinlichkeit, dass Farydak das Risiko sowohl eines Fruchttodes als auch von Abnormitäten der Skelettentwicklung erhöht, als hoch bezeichnet werden. Reproduktionsstudien an trächtigen Ratten führten nach oraler Gabe zu embryofötaler Letalität und zu einer Zunahme an Skelettvariationen und -anomalien (zusätzliche Wirbel und Rippen, Zunahme geringfügiger Skelettvariationen) bei Dosen, die ausserdem maternale Toxizität und ein geringeres fötales Gewicht verursachten. Die höchste Dosis ohne beobachtete unerwünschte Nebenwirkungen (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) betrug bei trächtigen Ratten 10 mg/kg/Tag und entsprach einer systemischen Exposition, die geringer war als die Exposition beim Menschen bei der therapeutischen Dosis von 20 mg (Sicherheitsfaktor <1 basierend auf AUC). Bei trächtigen Kaninchen traten embryofötale Letalität und eine Zunahme an Skelettanomalien (zusätzliche Brustbein-Segmente, zusätzliche Rippen, Zunahme geringfügiger Skelettvariationen, verzögerte Ossifikation und Variationen der Brustbein-Segmente) auf. Ausserdem wurden ein Rückgang des fötalen Körpergewichts und maternale Toxizität festgestellt. Der NOAEL in Zusammenhang mit diesen Befunden bei trächtigen Kaninchen betrug 10 mg/kg/Tag (Sicherheitsfaktor <1 basierend auf AUC).
• +Basierend auf den Tierstudien kann die Wahrscheinlichkeit, dass Farydak das Risiko sowohl eines Fruchttodes als auch von Abnormitäten der Skelettentwicklung erhöht, als hoch bezeichnet werden. Reproduktionsstudien an trächtigen Ratten führten nach oraler Gabe zu embryofötaler Letalität und zu einer Zunahme an Skelettvariationen und -anomalien (zusätzliche Wirbel und Rippen, Zunahme geringfügiger Skelettvariationen) bei Dosen, die ausserdem maternale Toxizität und ein geringeres fötales Gewicht verursachten. Die höchste Dosis ohne beobachtete unerwünschte Nebenwirkungen (NoObserved Adverse Effect Level, NOAEL) betrug bei trächtigen Ratten 10 mg/kg/Tag und entsprach einer systemischen Exposition, die geringer war als die Exposition beim Menschen bei der therapeutischen Dosis von 20 mg (Sicherheitsfaktor <1 basierend auf AUC). Bei trächtigen Kaninchen traten embryofötale Letalität und eine Zunahme an Skelettanomalien (zusätzliche Brustbein-Segmente, zusätzliche Rippen, Zunahme geringfügiger Skelettvariationen, verzögerte Ossifikation und Variationen der Brustbein-Segmente) auf. Ausserdem wurden ein Rückgang des fötalen Körpergewichts und maternale Toxizität festgestellt. Der NOAEL in Zusammenhang mit diesen Befunden bei trächtigen Kaninchen betrug 10 mg/kg/Tag (Sicherheitsfaktor <1 basierend auf AUC).
• -In einer oralen Fertilitätsstudie an Ratten wurde Panobinostat in Dosen von 10, 30 und 100 mg/kg dreimal wöchentlich (an den Tagen 1, 3 und 5) für 2 Wochen vor der Paarung, während der Paarungsphase und an den Gestationstagen 0, 3 und 6 an weibliche Tiere verabreicht. Eine Zunahme an frühen Resorptionen wurde bei weiblichen Ratten bei Dosen von ≥30 mg/kg beobachtet. Eine Abnahme der mütterlichen Nahrungsaufnahme und eine Abnahme des Körpergewichts traten bei diesen Dosen ebenfalls auf und könnten zu der Wirkung beigetragen haben. Die höchste Dosis ohne beobachtete unerwünschte Nebenwirkungen auf die maternale Fertilität betrug 10 mg/kg. In derselben Studie wurden keine Auswirkungen auf die männliche Fertilität bei Verabreichung von Panobinostat während vier Wochen oral in gleicher Dosis und nach dem gleichen Regime beobachtet. In einer 4- bzw. 13-wöchigen oralen Toxizitätsstudie mit wiederholter Dosisgabe von 0.15 bis zu 1.5 mg/kg bzw. 1.5 bis 1.0 mg/kg bei Hunden (Sicherheitsfaktor <1 basierend auf AUC) wurde Prostata-Atrophie mit Verminderung der sekretorischen Granula bzw. testikuläre Degeneration, Oligospermie und vermehrter epididymaler Debris beobachtet. Diese Effekte waren auch nach einer vierwöchigen Erholungsphase nicht vollständig reversibel. Daher sollten auch männliche Patienten auf ein mögliches Fertilitätsrisiko hingewiesen werden.
• +In einer oralen Fertilitätsstudie an Ratten wurde Panobinostat in Dosen von 10, 30 und 100 mg/kg dreimal wöchentlich (an den Tagen 1, 3 und 5) für 2 Wochen vor der Paarung, während der Paarungsphase und an den Gestationstagen 0, 3 und 6 an weibliche Tiere verabreicht. Eine Zunahme an frühen Resorptionen wurde bei weiblichen Ratten bei Dosen von ≥30 mg/kg beobachtet. Eine Abnahme der mütterlichen Nahrungsaufnahme und eine Abnahme des Körpergewichts traten bei diesen Dosen ebenfalls auf und könnten zu der Wirkung beigetragen haben. Die höchste Dosis ohne beobachtete unerwünschte Nebenwirkungen auf die maternale Fertilität betrug 10 mg/kg. In derselben Studie wurden keine Auswirkungen auf die männliche Fertilität bei Verabreichung von Panobinostat während vier Wochen oral in gleicher Dosis und nach dem gleichen Regime beobachtet. In einer 4- bzw. 13-wöchigen oralen Toxizitätsstudie mit wiederholter Dosisgabe von 0.15 bis zu 1.5 mg/kg bzw. 1.5 bis 1.0 mg/kg bei Hunden (Sicherheitsfaktor <1 basierend auf AUC) wurde Prostata-Atrophie mit Verminderung der sekretorischen Granula bzw. testikuläre Degeneration, Oligospermie und vermehrter epididymalerDebris beobachtet. Diese Effekte waren auch nach einer vierwöchigen Erholungsphase nicht vollständig reversibel. Daher sollten auch männliche Patienten auf ein mögliches Fertilitätsrisiko hingewiesen werden.
• -Die primären Zielorgane der Toxizität bei Ratten und Hunden waren nach Gabe von Panobinostat das erythropoietische, myelopoietische und lymphatische System. Bei Hunden wurden bei Dosierungen zwischen 0.15 und 1.5 mg/kg Veränderungen des Gastrointestinaltrakts beobachtet, die Diarrhö, Dilatation der Dünndarmkrypten mit nekrotischem Debris und inflammatorischen Zellen sowie Einzelzellnekrosen epithelialer Zellen aus dem Bereich der Kardia umfassten. Ulzerative Läsionen des Gastrointestinaltrakts wurden nach täglicher Gabe in embryofetalen Entwicklungsstudien mit wiederholter Dosierung von ≥100 mg/kg/Tag an Ratten sowie bei Dosen von ≥80 mg/kg/Tag an Kaninchen beobachtet.
• -In 13-wöchigen oralen Studien an Ratten und Hunden kam es zu Veränderungen der Schilddrüsenhormone, u.a. zu einer Abnahme des Triiodthyronins (T3) unter Dosen von ≥10 mg/kg bei Ratten und 1.5→1.0 mg/kg bei Hunden sowie zu einer Abnahme des Tetraiodthyronins (T4) (männliche Tiere) und des thyreoideastimulierenden Hormons (TSH) (weibliche Tiere) unter Dosen von 100 mg/kg bei Ratten.
• +Die primären Zielorgane der Toxizität bei Ratten und Hunden waren nach Gabe von Panobinostat das erythropoietische, myelopoietische und lymphatische System. Bei Hunden wurden bei Dosierungen zwischen 0.15 und 1.5 mg/kg Veränderungen des Gastrointestinaltrakts beobachtet, die Diarrhö, Dilatation der Dünndarmkrypten mit nekrotischem Debris und inflammatorischen Zellen sowie Einzelzellnekrosen epithelialer Zellen aus dem Bereich der Kardia umfassten. Ulzerative Läsionen des Gastrointestinaltrakts wurden nach täglicher Gabe in embryofetalen Entwicklungsstudien mit wiederholter Dosierung von ≥100 mg/kg/Tag an Ratten sowie bei Dosen von ≥80 mg/kg/Tag an Kaninchen beobachtet.
• +In 13-wöchigen oralen Studien an Ratten und Hunden kam es zu Veränderungen der Schilddrüsenhormone, u.a. zu einer Abnahme des Triiodthyronins (T3) unter Dosen von ≥10 mg/kg bei Ratten und 1.5→1.0 mg/kg bei Hunden sowie zu einer Abnahme des Tetraiodthyronins (T4) (männliche Tiere) und des thyreoideastimulierenden Hormons (TSH) (weibliche Tiere) unter Dosen von 100 mg/kg bei Ratten.
• -Bei Ratten und Hunden wurden histopathologische und funktionelle Veränderungen der Schilddrüse festgestellt. Diese umfassten Verringerungen des follikulären Kolloids und epitheliale Vakuolenbildung in 4-wöchigen Studien bei Hunden mit oraler Gabe von ≥0.15 mg/kg sowie dosisabhängige Zunahmen von Follikelhypertrophien bei Ratten nach 26-wöchiger Gabe von Dosen ≥10 mg/kg. Bei einer Ratte wurde in der 26-wöchigen Studie unter einer Dosis von 75 mg/kg auch ein benignes follikuläres Adenom der Schilddrüse beobachtet. Das Fehlen einer signifikanten und nachhaltigen Erhöhung des TSH zusammen mit den zytostatischen/zytotoxischen Wirkungen von Panobinostat in der Schilddrüse lassen vermuten, dass das Adenom wahrscheinlich nicht durch Panobinostat verursacht wurde.
• -Bei Ratten wurde ausserdem unter einer Dosis von 100 mg/kg eine Hyperostose der Femurkavität beobachtet.
• +Bei Ratten und Hunden wurden histopathologische und funktionelle Veränderungen der Schilddrüse festgestellt. Diese umfassten Verringerungen des follikulären Kolloids und epitheliale Vakuolenbildung in 4-wöchigen Studien bei Hunden mit oraler Gabe von ≥0.15 mg/kg sowie dosisabhängige Zunahmen von Follikelhypertrophien bei Ratten nach 26-wöchiger Gabe von Dosen ≥10 mg/kg. Bei einer Ratte wurde in der 26-wöchigen Studie unter einer Dosis von 75 mg/kg auch ein benignes follikuläres Adenom der Schilddrüse beobachtet. Das Fehlen einer signifikanten und nachhaltigen Erhöhung des TSH zusammen mit den zytostatischen/zytotoxischen Wirkungen von Panobinostat in der Schilddrüse lassen vermuten, dass das Adenom wahrscheinlich nicht durch Panobinostat verursacht wurde.
• +Bei Ratten wurde ausserdem unter einer Dosis von 100 mg/kg eine Hyperostose der Femurkavität beobachtet.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
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• -Hartkapseln zu 10 mg: 6, 12, 24 [A]
• -Hartkapseln zu 15 mg: 6, 12, 24 [A]
• -Hartkapseln zu 20 mg: 6, 12, 24 [A]
• +Hartkapseln zu 10 mg: 6, 12, 24 [A]
• +Hartkapseln zu 15 mg: 6, 12, 24 [A]
• +Hartkapseln zu 20 mg: 6, 12, 24 [A]
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