• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Tabletten zu 15 mg, 30 mg und 45 mg Pioglitazon.
• -Pioglitazon-Mepha Teva ist als Therapie der 2. Wahl zur Behandlung von Diabetes mellitus vom Typ 2 (nicht-insulinpflichtiger Diabetes) bei Patienten indiziert, deren Blutzuckerspiegel durch Diät und körperliche Aktivität nur unzureichend eingestellt werden kann.
• +Pioglitazon-Mepha Teva ist als Therapie der 2. Wahl zur Behandlung von Diabetes mellitus vom Typ 2 (nicht-insulinpflichtiger Diabetes) bei Patienten indiziert, deren Blutzuckerspiegel durch Diät und körperliche Aktivität nur unzureichend eingestellt werden kann.
• -·mit Metformin nur bei Patienten angewendet werden, die trotz einer Monotherapie mit maximal verträglichen Dosen von Metformin unzureichend eingestellt sind.
• -·mit einem Sulfonylharnstoff nur bei Patienten angewendet werden, die eine Metformin-Unverträglichkeit aufweisen oder bei denen Metformin kontraindiziert ist, und die trotz einer Monotherapie mit maximal verträglichen Dosen eines Sulfonylharnstoffes unzureichend eingestellt sind.
• +mit Metformin nur bei Patienten angewendet werden, die trotz einer Monotherapie mit maximal verträglichen Dosen von Metformin unzureichend eingestellt sind.
• +mit einem Sulfonylharnstoff nur bei Patienten angewendet werden, die eine Metformin-Unverträglichkeit aufweisen oder bei denen Metformin kontraindiziert ist, und die trotz einer Monotherapie mit maximal verträglichen Dosen eines Sulfonylharnstoffes unzureichend eingestellt sind.
• -Drei bis sechs Monate nach Beginn einer Pioglitazon-Behandlung sollten Patienten nochmals untersucht werden um zu beurteilen, ob diese angemessen auf die Therapie ansprechen (z.B. Senkung des HbA1c). Bei Patienten, die nicht adäquat auf die Therapie ansprechen, sollte Pioglitazon abgesetzt werden. Im Hinblick auf die potentiellen Risiken bei verlängerter Therapie sollten die verschreibenden Ärzte bei den nachfolgenden Routine-Untersuchungen bestätigen, dass der Nutzen von Pioglitazon weiterhin fortbesteht (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Drei bis sechs Monate nach Beginn einer Pioglitazon-Behandlung sollten Patienten nochmals untersucht werden um zu beurteilen, ob diese angemessen auf die Therapie ansprechen (z.B. Senkung des HbA1c). Bei Patienten, die nicht adäquat auf die Therapie ansprechen, sollte Pioglitazon abgesetzt werden. Im Hinblick auf die potentiellen Risiken bei verlängerter Therapie sollten die verschreibenden Ärzte bei den nachfolgenden Routine-Untersuchungen bestätigen, dass der Nutzen von Pioglitazon weiterhin fortbesteht (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die empfohlene Dosis von Pioglitazon-Mepha Teva beträgt 15 mg oder 30 mg einmal täglich und kann mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden. Wenn die therapeutische Wirkung nicht ausreicht, kann die Dosis schrittweise auf 45 mg einmal täglich erhöht werden.
• +Die empfohlene Dosis von Pioglitazon-Mepha Teva beträgt 15 mg oder 30 mg einmal täglich und kann mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden. Wenn die therapeutische Wirkung nicht ausreicht, kann die Dosis schrittweise auf 45 mg einmal täglich erhöht werden.
• -Die Clearance von Pioglitazon kann bei leberkranken Patienten verringert sein. Bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz sollte die Anfangsdosis 15 mg betragen und sollte nur vorsichtig gesteigert werden.
• -Aufgrund des veränderten pharmakokinetischen Profils soll Pioglitazon bei Patienten mit mittlerer und schwerer Leberinsuffizienz nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Die Clearance von Pioglitazon kann bei leberkranken Patienten verringert sein. Bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz sollte die Anfangsdosis 15 mg betragen und sollte nur vorsichtig gesteigert werden.
• +Aufgrund des veränderten pharmakokinetischen Profils soll Pioglitazon bei Patienten mit mittlerer und schwerer Leberinsuffizienz nicht angewendet werden (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance >4 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Dialysepatienten liegen keine Angaben vor.
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance >4 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Dialysepatienten liegen keine Angaben vor.
• -Wenn Pioglitazon bei älteren Patienten angewendet wird, sollten Ärzte mit der niedrigsten zur Verfügung stehenden Dosierung beginnen und diese schrittweise erhöhen, insbesondere bei der Kombination mit Insulin (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», unter «Flüssigkeitsretention und Herzinsuffizienz»).
• +Wenn Pioglitazon bei älteren Patienten angewendet wird, sollten Ärzte mit der niedrigsten zur Verfügung stehenden Dosierung beginnen und diese schrittweise erhöhen, insbesondere bei der Kombination mit Insulin (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , unter "Flüssigkeitsretention und Herzinsuffizienz" ).
• -·Überempfindlichkeit gegen Pioglitazon, andere Thiazolidindione oder einen der Hilfsstoffe.
• -·Diabetes mellitus vom Typ 1.
• -·Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA III und IV, aufgrund des Risikos einer Flüssigkeitsretention.
• -·Mittlere bis schwere Leberinsuffizienz.
• -·Diabetische Ketoazidose.
• -·Schwangerschaft und Stillzeit.
• -·Bestehender Blasenkrebs oder Blasenkrebs in der Vergangenheit.
• -·Ungeklärte Hämaturie.
• +-Überempfindlichkeit gegen Pioglitazon, andere Thiazolidindione oder einen der Hilfsstoffe.
• +-Diabetes mellitus vom Typ 1.
• +-Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA III und IV, aufgrund des Risikos einer Flüssigkeitsretention.
• +-Mittlere bis schwere Leberinsuffizienz.
• +-Diabetische Ketoazidose.
• +-Schwangerschaft und Stillzeit.
• +-Bestehender Blasenkrebs oder Blasenkrebs in der Vergangenheit.
• +-Ungeklärte Hämaturie.
• -Pioglitazon kann eine Flüssigkeitsretention hervorrufen, die zu einem Auftreten oder zu einer Verschlechterung einer Herzinsuffizienz führen kann. Die Patienten sollten auf Symptome einer Herzinsuffizienz, Ödeme und Gewichtszunahme hin beobachtet werden, besonders jene mit reduzierter kardialer Reserve. Nach Markteinführung wurde über Fälle von Herzinsuffizienz berichtet, insbesondere wenn Pioglitazon in Kombination mit Insulin angewendet wurde oder bei Patienten, die eine Herzinsuffizienz in der Anamnese aufwiesen. In einer Outcome-Studie bei Patienten mit Diabetes mellitus vom Typ 2 und vorbestehender makrovaskulärer Erkrankung wurde unter Pioglitazon vermehrt über Herzinsuffizienz berichtet. Dies führte jedoch nicht zu einer erhöhten Mortalität.
• -Wenn Patienten mit Herzinsuffizienz der Klasse I und II NYHA (New York Heart Association) oder ältere Patienten mit Pioglitazon behandelt werden, sollte der potentielle Nutzen gegenüber dem möglichen Risiko sorgfältig abgewogen werden. Bei diesen Patienten muss mit der kleinsten verfügbaren Dosis begonnen werden. Bei einer Verschlechterung der Herzfunktion muss Pioglitazon abgesetzt werden.
• +Pioglitazon kann eine Flüssigkeitsretention hervorrufen, die zu einem Auftreten oder zu einer Verschlechterung einer Herzinsuffizienz führen kann. Die Patienten sollten auf Symptome einer Herzinsuffizienz, Ödeme und Gewichtszunahme hin beobachtet werden, besonders jene mit reduzierter kardialer Reserve. Nach Markteinführung wurde über Fälle von Herzinsuffizienz berichtet, insbesondere wenn Pioglitazon in Kombination mit Insulin angewendet wurde oder bei Patienten, die eine Herzinsuffizienz in der Anamnese aufwiesen. In einer Outcome-Studie bei Patienten mit Diabetes mellitus vom Typ 2 und vorbestehender makrovaskulärer Erkrankung wurde unter Pioglitazon vermehrt über Herzinsuffizienz berichtet. Dies führte jedoch nicht zu einer erhöhten Mortalität.
• +Wenn Patienten mit Herzinsuffizienz der Klasse I und II NYHA (New York Heart Association) oder ältere Patienten mit Pioglitazon behandelt werden, sollte der potentielle Nutzen gegenüber dem möglichen Risiko sorgfältig abgewogen werden. Bei diesen Patienten muss mit der kleinsten verfügbaren Dosis begonnen werden. Bei einer Verschlechterung der Herzfunktion muss Pioglitazon abgesetzt werden.
• -In kontrollierten Studien betrug die mittlere Gewichtszunahme innerhalb eines Jahres unter Pioglitazon als Monotherapie 2–3 kg. Dies ist vergleichbar mit der Gewichtszunahme, die in der Vergleichsgruppe unter Sulfonylharnstoff beobachtet wurde. In Kombinationsstudien führte die Gabe von Pioglitazon zusätzlich zu Metformin zu einer mittleren Gewichtszunahme von 1,5 kg und von Pioglitazon zusätzlich zu Sulfonylharnstoff zu einer Gewichtszunahme von 2,8 kg innerhalb eines Jahres. In Vergleichsgruppen, in denen Sulfonylharnstoff zusätzlich zu Metformin gegeben wurde, betrug die mittlere Gewichtszunahme 1,3 kg. Bei Gabe von Metformin zusätzlich zu Sulfonylharnstoff zeigte sich eine Gewichtsreduktion um 1,0 kg.
• +In kontrollierten Studien betrug die mittlere Gewichtszunahme innerhalb eines Jahres unter Pioglitazon als Monotherapie 2–3 kg. Dies ist vergleichbar mit der Gewichtszunahme, die in der Vergleichsgruppe unter Sulfonylharnstoff beobachtet wurde. In Kombinationsstudien führte die Gabe von Pioglitazon zusätzlich zu Metformin zu einer mittleren Gewichtszunahme von 1,5 kg und von Pioglitazon zusätzlich zu Sulfonylharnstoff zu einer Gewichtszunahme von 2,8 kg innerhalb eines Jahres. In Vergleichsgruppen, in denen Sulfonylharnstoff zusätzlich zu Metformin gegeben wurde, betrug die mittlere Gewichtszunahme 1,3 kg. Bei Gabe von Metformin zusätzlich zu Sulfonylharnstoff zeigte sich eine Gewichtsreduktion um 1,0 kg.
• -Bei einer Analyse von Berichten zu unerwünschten Ereignissen aus randomisierten, kontrollierten Doppelblindstudien mit Pioglitazon (8'100 Patienten unter Pioglitazon und 7'400 Patienten unter Vergleichsbehandlung bei einer Behandlungsdauer von bis zu 3,5 Jahren) wurde eine erhöhte Inzidenz von Knochenfrakturen bei Frauen beobachtet.
• +Bei einer Analyse von Berichten zu unerwünschten Ereignissen aus randomisierten, kontrollierten Doppelblindstudien mit Pioglitazon (8'100 Patienten unter Pioglitazon und 7'400 Patienten unter Vergleichsbehandlung bei einer Behandlungsdauer von bis zu 3,5 Jahren) wurde eine erhöhte Inzidenz von Knochenfrakturen bei Frauen beobachtet.
• -Durch die verbesserte Insulinwirkung kann die Behandlung mit Pioglitazon bei Patientinnen mit polyzystischem Ovarialsyndrom zum Wiedereinsetzen der Ovulation führen. Bei diesen Patientinnen besteht die Möglichkeit einer Schwangerschaft. Die Patientinnen sind entsprechend zu informieren. Falls eine Patientin eine Schwangerschaft wünscht oder diese eintritt, ist die Behandlung abzusetzen (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• +Durch die verbesserte Insulinwirkung kann die Behandlung mit Pioglitazon bei Patientinnen mit polyzystischem Ovarialsyndrom zum Wiedereinsetzen der Ovulation führen. Bei diesen Patientinnen besteht die Möglichkeit einer Schwangerschaft. Die Patientinnen sind entsprechend zu informieren. Falls eine Patientin eine Schwangerschaft wünscht oder diese eintritt, ist die Behandlung abzusetzen (siehe "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
• -Tierstudien haben unerwünschte Effekte auf den Föten gezeigt (verzögertes Wachstum), aber es existieren keine kontrollierten Humanstudien. Das verzögerte Wachstum des Föten ist darauf zurückzuführen, dass Pioglitazon die Hyperinsulinämie der Mutter verringerte und die in der Schwangerschaft erhöhte Insulinresistenz erniedrigte, wodurch sich die Verfügbarkeit der metabolischen Substrate für das fötale Wachstum verringerte. Die Bedeutung dieses Wirkmechanismus für Frauen mit nicht-insulinpflichtigem Diabetes mellitus ist noch unklar. Pioglitazon soll in der Schwangerschaft nicht eingenommen werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Tierstudien haben unerwünschte Effekte auf den Föten gezeigt (verzögertes Wachstum), aber es existieren keine kontrollierten Humanstudien. Das verzögerte Wachstum des Föten ist darauf zurückzuführen, dass Pioglitazon die Hyperinsulinämie der Mutter verringerte und die in der Schwangerschaft erhöhte Insulinresistenz erniedrigte, wodurch sich die Verfügbarkeit der metabolischen Substrate für das fötale Wachstum verringerte. Die Bedeutung dieses Wirkmechanismus für Frauen mit nicht-insulinpflichtigem Diabetes mellitus ist noch unklar. Pioglitazon soll in der Schwangerschaft nicht eingenommen werden (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Sehr selten: Erhöhung der Transaminasen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Sehr selten: Erhöhung der Transaminasen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Über das Auftreten von Makulaödem wurde berichtet. Die Häufigkeit von Makulaödem lässt sich aufgrund der vorhandenen Daten jedoch nicht bestimmen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei retrospektiven Analysen von klinischen Studien wurde ein erhöhtes Frakturrisiko bei Frauen festgestellt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Über das Auftreten von Makulaödem wurde berichtet. Die Häufigkeit von Makulaödem lässt sich aufgrund der vorhandenen Daten jedoch nicht bestimmen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Bei retrospektiven Analysen von klinischen Studien wurde ein erhöhtes Frakturrisiko bei Frauen festgestellt (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die maximal untersuchte Dosis ist 60 mg. Eine maximal tolerierte Dosis wurde nicht etabliert.
• +Die maximal untersuchte Dosis ist 60 mg. Eine maximal tolerierte Dosis wurde nicht etabliert.
• -Pioglitazon gehört zur Gruppe der Thiazolidindione und scheint über eine Aktivierung spezifischer Kernrezeptoren (Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor γ, PPAR γ) zu wirken, was zu einer erhöhten Insulinsensitivität von Leber-, Fett- und Skelettmuskelzellen führt. Es konnte gezeigt werden, dass Pioglitazon die Fähigkeit von Insulin zur Unterdrückung der Glucoseproduktion der Leber und zur Erhöhung des peripheren Glucoseverbrauchs im Fall einer Insulinresistenz wiederherstellt.
• +Pioglitazon gehört zur Gruppe der Thiazolidindione und scheint über eine Aktivierung spezifischer Kernrezeptoren (Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor γ, PPAR γ) zu wirken, was zu einer erhöhten Insulinsensitivität von Leber-, Fett- und Skelettmuskelzellen führt. Es konnte gezeigt werden, dass Pioglitazon die Fähigkeit von Insulin zur Unterdrückung der Glucoseproduktion der Leber und zur Erhöhung des peripheren Glucoseverbrauchs im Fall einer Insulinresistenz wiederherstellt.
• -Die nüchterne und post-prandiale Blutzuckerkontrolle von Patienten mit Diabetes mellitus vom Typ 2 wird verbessert. Diese verbesserte Blutzuckerkontrolle geht mit einer Senkung der nüchternen und post-prandialen Plasmainsulinkonzentrationen einher.
• +Die nüchterne und post-prandiale Blutzuckerkontrolle von Patienten mit Diabetes mellitus vom Typ 2 wird verbessert. Diese verbesserte Blutzuckerkontrolle geht mit einer Senkung der nüchternen und post-prandialen Plasmainsulinkonzentrationen einher.
• -In klinischen Studien über 2 Jahre, in denen Pioglitazon entweder als Monotherapie oder als Zusatztherapie zu Metformin oder einem Sulfonylharnstoff im Vergleich zu Metformin oder einem Sulfonylharnstoff untersucht wurde, bewirkte Pioglitazon eine Verbesserung der glykämischen Kontrolle.
• +In klinischen Studien über 2 Jahre, in denen Pioglitazon entweder als Monotherapie oder als Zusatztherapie zu Metformin oder einem Sulfonylharnstoff im Vergleich zu Metformin oder einem Sulfonylharnstoff untersucht wurde, bewirkte Pioglitazon eine Verbesserung der glykämischen Kontrolle.
• -Nach oraler Verabreichung wird Pioglitazon schnell absorbiert, wobei maximale Plasmakonzentrationen ca. 2 Stunden nach Verabreichung erreicht werden. Proportionale Anstiege der Plasmakonzentration wurden für Dosierungen im Bereich von 2–60 mg beobachtet. Der Steady-State wird 4–7 Tage nach Beginn der Einnahme erreicht.
• +Nach oraler Verabreichung wird Pioglitazon schnell absorbiert, wobei maximale Plasmakonzentrationen ca. 2 Stunden nach Verabreichung erreicht werden. Proportionale Anstiege der Plasmakonzentration wurden für Dosierungen im Bereich von 2–60 mg beobachtet. Der Steady-State wird 4–7 Tage nach Beginn der Einnahme erreicht.
• -Das geschätzte Verteilungsvolumen beträgt 0,25 l/kg.
• +Das geschätzte Verteilungsvolumen beträgt 0,25 l/kg.
• -Pioglitazon wird in der Leber durch Hydroxylierung der aliphatischen Methylengruppen metabolisiert. Die Metabolisierung erfolgt hauptsächlich über CYP2C8 und in geringerem Umfang über CYP3A4; ebenfalls beteiligt sind verschiedene andere Isoformen einschliesslich des überwiegend extrahepatischen CYP1A1. Drei der sechs identifizierten Metaboliten sind aktiv. Die beiden aktiven Hauptmetaboliten M-IV und M-III haben eine 3-mal längere Halbwertszeit und die Plasmaspiegel überschreiten nach 8 Stunden den der Muttersubstanz. Die Plasmaproteinbindung der Metaboliten M-II, M-III und M-IV ist vergleichbar mit derjenigen der Muttersubstanz.
• +Pioglitazon wird in der Leber durch Hydroxylierung der aliphatischen Methylengruppen metabolisiert. Die Metabolisierung erfolgt hauptsächlich über CYP2C8 und in geringerem Umfang über CYP3A4; ebenfalls beteiligt sind verschiedene andere Isoformen einschliesslich des überwiegend extrahepatischen CYP1A1. Drei der sechs identifizierten Metaboliten sind aktiv. Die beiden aktiven Hauptmetaboliten M-IV und M-III haben eine 3-mal längere Halbwertszeit und die Plasmaspiegel überschreiten nach 8 Stunden den der Muttersubstanz. Die Plasmaproteinbindung der Metaboliten M-II, M-III und M-IV ist vergleichbar mit derjenigen der Muttersubstanz.
• -Die mittlere Plasmaeliminationshalbwertszeit der Muttersubstanz beträgt 5–6 Stunden, diejenige der aktiven Metaboliten liegt bei 16–23 Stunden.
• +Die mittlere Plasmaeliminationshalbwertszeit der Muttersubstanz beträgt 5–6 Stunden, diejenige der aktiven Metaboliten liegt bei 16–23 Stunden.
• -Pioglitazon zeigte in einer umfangreichen Serie von In-vivo- und In-vitro-Studien kein genotoxisches Potential. In Langzeitstudien (bis zu 2 Jahren) wurden bei der Ratte erhöhte Inzidenzen von Hyperplasien (bei männlichen und weiblichen Ratten) und Tumoren (bei männlichen Ratten) des Harnblasenepithels induziert. Die Bildung bzw. das Vorhandensein von Harnsteinen mit nachfolgender Reizung und Hyperplasie wurde als Grundlage für die beobachtete karzinogene Reaktion bei männlichen Ratten angesehen. Eine 24-monatige mechanistische Studie an männlichen Ratten zeigte, dass die Verabreichung von Pioglitazon zu einer erhöhten Inzidenz von hyperplastischen Veränderungen in der Blase führte. Eine durch Diät bei Zugabe von NH4Cl zu Pioglitazon herbeigeführte Ansäuerung des Urins verringerte die Inzidenz von Tumoren signifikant, beseitigte sie jedoch nicht. Das Vorhandensein von Mikrokristallen verschlimmerte die hyperplastische Reaktion, wurde aber nicht als primäre Ursache für die hyperplastischen Veränderungen angesehen. Eine Relevanz der karzinogenen Befunde, die bei männlichen Ratten auftraten, kann für den Menschen nicht ausgeschlossen werden. Bei Mäusen beiderlei Geschlechts traten keine Tumoren auf. Hyperplasien der Harnblase wurden bei Hunden und Affen, die bis zu 12 Monaten mit Pioglitazon behandelt wurden, nicht beobachtet.
• +Pioglitazon zeigte in einer umfangreichen Serie von In-vivo- und In-vitro-Studien kein genotoxisches Potential. In Langzeitstudien (bis zu 2 Jahren) wurden bei der Ratte erhöhte Inzidenzen von Hyperplasien (bei männlichen und weiblichen Ratten) und Tumoren (bei männlichen Ratten) des Harnblasenepithels induziert. Die Bildung bzw. das Vorhandensein von Harnsteinen mit nachfolgender Reizung und Hyperplasie wurde als Grundlage für die beobachtete karzinogene Reaktion bei männlichen Ratten angesehen. Eine 24-monatige mechanistische Studie an männlichen Ratten zeigte, dass die Verabreichung von Pioglitazon zu einer erhöhten Inzidenz von hyperplastischen Veränderungen in der Blase führte. Eine durch Diät bei Zugabe von NH4Cl zu Pioglitazon herbeigeführte Ansäuerung des Urins verringerte die Inzidenz von Tumoren signifikant, beseitigte sie jedoch nicht. Das Vorhandensein von Mikrokristallen verschlimmerte die hyperplastische Reaktion, wurde aber nicht als primäre Ursache für die hyperplastischen Veränderungen angesehen. Eine Relevanz der karzinogenen Befunde, die bei männlichen Ratten auftraten, kann für den Menschen nicht ausgeschlossen werden. Bei Mäusen beiderlei Geschlechts traten keine Tumoren auf. Hyperplasien der Harnblase wurden bei Hunden und Affen, die bis zu 12 Monaten mit Pioglitazon behandelt wurden, nicht beobachtet.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.