• -Filmüberzug: Polyvinylalkohol (partiell hydrolysiert), Titandioxid, Macrogol/PEG, Talk, Eisenoxidgelb.
• +Filmüberzug: Polyvinylalkohol (partiell hydrolysiert), Titandioxid, Macrogol/PEG, Talk, Eisenoxidgelb (für 25 mg und 50 mg Filmtabletten).
• -Filmtablette zu 50 mg Dolutegravir (als Dolutegravir Natrium).
• +Filmtablette zu 10 mg, 25 mg oder 50 mg Dolutegravir (als Dolutegravir Natrium).
• -Behandlung der Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV-1) in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen bei Erwachsenen und Jugendlichen.
• +Behandlung der Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV-1) in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen bei Erwachsenen und Kindern mit einem Körpergewicht von mindestens 30 kg Körpergewicht.
• -Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 (dokumentiert oder klinisch vermutet): Die empfohlene Dosis von Tivicay beträgt 50 mg zweimal täglich. Bei der Entscheidung, bei diesen Patienten Tivicay einzusetzen, sollte das Integrase-Inhibitor-Resistenzmuster berücksichtigt werden (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 (dokumentiert oder klinisch vermutet): Die empfohlene Dosis von Tivicay beträgt 50 mg zweimal täglich. Bei der Entscheidung, bei diesen Patienten Tivicay einzusetzen, sollte das Integrase-Inhibitor-Resistenzmuster berücksichtigt werden (siehe «Klinische Studien»).
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Empfehlungen zur Dosierung von Tivicay bei Kindern (unter 12 Jahren) bzw. mit einem Gewicht unter 40 kg können aufgrund der unzureichenden Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten nicht abgegeben werden.
• +Bei Kindern mit einem Körpergewicht von mindestens 30 kg Körpergewicht ohne Integrase-Inhibitor-resistente HIV-1 richtet sich die empfohlene Dosis Dolutegravir nach dem Gewicht des Kindes. Die gewichtsabhängigen Dosierungsempfehlungen sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt.
• +Tabelle 1: Dosierungsempfehlungen bei pädiatrischen Patienten
• +Körpergewicht (kg) Dosis
• +30 bis unter 40 35 mg einmal täglich (eine Tablette zu 25 mg und eine Tablette zu 10 mg)*
• +40 oder mehr 50 mg einmal täglich*
• +
• +* Bei pädiatrischen Patienten sollte die oben gezeigte 1x tägliche Dosis 2x täglich verabreicht werden bei Ko-Administration mit einem der folgenden Induktoren: Efavirenz, Nevirapin, Tipranavir/Ritonavir, Carbamazepin, Rifampicin, Etravirin verabreicht ohne geboosteten Proteaseinhibitor.
• +Derzeit liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Tivicay bei pädiatrischen Patienten vor.
• +Die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass die Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten mit einer hohen Viruslast (>100'000 Kopien/ml) tiefer sein könnte. Bei solchen Patienten sollte Tivicay deshalb mit Vorsicht angewendet werden.
• +Empfehlungen zur Dosierung von Tivicay bei Kindern mit einem Gewicht unter 30 kg können aufgrund der unzureichenden Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten nicht abgegeben werden.
• +Empfehlungen zur Dosierung von Tivicay bei Kindern mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 können aufgrund der unzureichenden Datenlage nicht abgegeben werden.
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +
• -Bei Patienten mit leichter, mittelgradiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min, nicht unter Dialyse) ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Zu Dialysepatienten liegen keine Daten vor; Abweichungen bezüglich Pharmakokinetik sind bei dieser Patientengruppe jedoch nicht zu erwarten (siehe «Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Bei Patienten mit leichter, mittelgradiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min, nicht unter Dialyse) ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Zu Dialysepatienten liegen keine Daten vor; Abweichungen bezüglich Pharmakokinetik sind bei dieser Patientengruppe jedoch nicht zu erwarten (siehe „Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen“).
• -Dolutegravir hemmte in vitro den renalen organischen Kationentransporter 2 (OCT2) (IC50 = 1.93 µM), die multidrug and toxin extrusion Transporter (MATE) 1 (IC50 = 6.34 µM) und MATE2-K (IC50 = 24.8 µM). Angesichts seiner in vivo Exposition hat Dolutegravir ein tiefes Potenzial, den Transport von MATE2-K-Substraten in vivo zu beeinträchtigen. In vivo kann Dolutegravir eine Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln mit OCT2 oder MATE-1-abhängiger Ausscheidung bewirken (Dofetilid, Pilsicainid oder Metformin) (siehe Tabelle 1).
• +Dolutegravir hemmte in vitro den renalen organischen Kationentransporter 2 (OCT2) (IC50 = 1.93 µM), die multidrug and toxin extrusion Transporter (MATE) 1 (IC50 = 6.34 µM) und MATE2-K (IC50 = 24.8 µM). Angesichts seiner in vivo Exposition hat Dolutegravir ein tiefes Potenzial, den Transport von MATE2-K-Substraten in vivo zu beeinträchtigen. In vivo kann Dolutegravir eine Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln mit OCT2 oder MATE-1-abhängiger Ausscheidung bewirken (Dofetilid, Pilsicainid oder Metformin) (siehe Tabelle 2).
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Tivicay mit anderen Arzneimitteln, die UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 und/oder Pgp hemmen, kann zu einem Anstieg der Dolutegravir-Plasmakonzentration führen (siehe Tabelle 1).
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Tivicay mit anderen Arzneimitteln, die UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 und/oder Pgp hemmen, kann zu einem Anstieg der Dolutegravir-Plasmakonzentration führen (siehe Tabelle 2).
• -Efavirenz, Etravirin, Nevirapin, Rifampicin, Carbamazepin sowie Tipranavir in Kombination mit Ritonavir führten jeweils zu einer signifikanten Reduktion der Dolutegravir-Plasmakonzentrationen; in diesen Fällen ist daher eine Anpassung der Tivicay-Dosis auf 50 mg zweimal täglich erforderlich. Der Effekt von Etravirin wurde durch Koadministration der CYP3A4-Hemmer Lopinavir/Ritonavir und Darunavir/Ritonavir abgeschwächt, was auch für die entsprechende Koadministration mit Atazanavir/Ritonavir zu erwarten ist. Aus diesem Grund ist bei der gleichzeitigen Verabreichung mit Etravirin und entweder Lopinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir oder Atazanavir/Ritonavir keine Anpassung der Tivicay-Dosis erforderlich. Ein weiterer Induktor – Fosamprenavir in Kombination mit Ritonavir – senkte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir, erfordert jedoch keine Anpassung der Dolutegravir-Dosis (siehe Tabelle 1). Eine Interaktionsstudie mit dem UGT1A1-Hemmer Atazanavir führte zu einem Anstieg (+ 90% AUC) der Plasmakonzentrationen von Dolutegravir, der jedoch voraussichtlich keine Dosisanpassung erfordert. Tenofovir, Lopinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir, Rilpivirin, Boceprevir, Telaprevir, Prednison, Rifabutin, Daclatasvir und Omeprazol hatten keinen oder nur einen minimalen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir; bei der gleichzeitigen Verabreichung mit diesen Arzneimitteln ist daher keine Anpassung der Tivicay-Dosis erforderlich.
• -Ausgewählte Interaktionen mit anderen Arzneimitteln sind in Tabelle 1 dargestellt. Die Empfehlungen basieren auf Interaktionsstudien oder auf Interaktionsvorhersagen aufgrund der erwarteten Grössenordnung der Interaktion und dem Potenzial für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse oder Wirksamkeitsverlust.
• -Tabelle 1: Interaktionen mit anderen Arzneimitteln
• +Efavirenz, Etravirin, Nevirapin, Rifampicin, Carbamazepin sowie Tipranavir in Kombination mit Ritonavir führten jeweils zu einer signifikanten Reduktion der Dolutegravir-Plasmakonzentrationen; in diesen Fällen ist daher eine Anpassung der Tivicay-Dosis auf 50 mg zweimal täglich erforderlich. Der Effekt von Etravirin wurde durch Koadministration der CYP3A4-Hemmer Lopinavir/Ritonavir und Darunavir/Ritonavir abgeschwächt, was auch für die entsprechende Koadministration mit Atazanavir/Ritonavir zu erwarten ist. Aus diesem Grund ist bei der gleichzeitigen Verabreichung mit Etravirin und entweder Lopinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir oder Atazanavir/Ritonavir keine Anpassung der Tivicay-Dosis erforderlich. Ein weiterer Induktor – Fosamprenavir in Kombination mit Ritonavir – senkte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir, erfordert jedoch keine Anpassung der Dolutegravir-Dosis (siehe Tabelle 2). Eine Interaktionsstudie mit dem UGT1A1-Hemmer Atazanavir führte zu einem Anstieg (+ 90% AUC) der Plasmakonzentrationen von Dolutegravir, der jedoch voraussichtlich keine Dosisanpassung erfordert. Tenofovir, Lopinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir, Rilpivirin, Boceprevir, Telaprevir, Prednison, Rifabutin, Daclatasvir und Omeprazol hatten keinen oder nur einen minimalen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir; bei der gleichzeitigen Verabreichung mit diesen Arzneimitteln ist daher keine Anpassung der Tivicay-Dosis erforderlich.
• +Ausgewählte Interaktionen mit anderen Arzneimitteln sind in Tabelle 2 dargestellt. Die Empfehlungen basieren auf Interaktionsstudien oder auf Interaktionsvorhersagen aufgrund der erwarteten Grössenordnung der Interaktion und dem Potenzial für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse oder Wirksamkeitsverlust.
• +Tabelle 2: Interaktionen mit anderen Arzneimitteln
• -NNRTI: Etravirin (ETR) ohne geboostete Protease-Inhibitoren Dolutegravir ↓ AUC ↓ 71% Cmax ↓ 52% Cτ ↓ 88% ETR ↔ Etravirin ohne geboostete Protease-Inhibitoren senkte die Plasmakonzentration von Dolutegravir. Bei Koadministration mit Etravirin ohne geboostete Protease-Inhibitoren beträgt die empfohlene Dosis von Tivicay 50 mg 2× täglich. Tivicay darf gleichzeitig mit Etravirin bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 nur bei Koadministration von Atazanavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir oder Lopinavir/Ritonavir angewendet werden.
• +NNRTI: Etravirin (ETR) ohne geboostete Protease-Inhibitoren Dolutegravir ↓ AUC ↓ 71% Cmax ↓ 52% Cτ ↓ 88% ETR ↔ Etravirin ohne geboostete Protease-Inhibitoren senkte die Plasmakonzentration von Dolutegravir. Bei Koadministration mit Etravirin ohne geboostete Protease-Inhibitoren beträgt die empfohlene Dosis von Tivicay bei Erwachsenen 50 mg 2× täglich. Tivicay darf gleichzeitig mit Etravirin bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 nur bei Koadministration von Atazanavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir oder Lopinavir/Ritonavir angewendet werden. Für pädiatrische Dosierungsempfehlungen s. Tabelle 1.
• -NNRTI: Efavirenz (EFV) Dolutegravir ↓ AUC ↓ 57% Cmax ↓ 39% Cτ ↓ 75% EFV ↔ Efavirenz senkte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Efavirenz beträgt die empfohlene Tivicay-Dosis 50 mg 2× täglich. Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 sollten wenn möglich alternative Kombinationen verwendet werden.
• -NNRTI: Nevirapin Dolutegravir ↓ Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Nevirapin muss aufgrund der Enzyminduktion mit einer Verminderung der Dolutegravir-Plasmakonzentrationen gerechnet werden; dies wurde jedoch nicht untersucht. Der Einfluss von Nevirapin auf die Dolutegravir-Exposition dürfte ähnlich oder geringer ausfallen als derjenige von Efavirenz. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Nevirapin beträgt die empfohlene Tivicay-Dosis 50 mg 2× täglich. Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 sollten wenn möglich alternative Kombinationen verwendet werden.
• +NNRTI: Efavirenz (EFV) Dolutegravir ↓ AUC ↓ 57% Cmax ↓ 39% Cτ ↓ 75% EFV ↔ Efavirenz senkte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Efavirenz beträgt die empfohlene Tivicay-Dosis bei Erwachsenen 50 mg 2× täglich. Für pädiatrische Dosierungsempfehlungen s. Tabelle 1. Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 sollten wenn möglich alternative Kombinationen verwendet werden.
• +NNRTI: Nevirapin Dolutegravir ↓ Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Nevirapin muss aufgrund der Enzyminduktion mit einer Verminderung der Dolutegravir-Plasmakonzentrationen gerechnet werden; dies wurde jedoch nicht untersucht. Der Einfluss von Nevirapin auf die Dolutegravir-Exposition dürfte ähnlich oder geringer ausfallen als derjenige von Efavirenz. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Nevirapin beträgt die empfohlene Tivicay-Dosis bei Erwachsenen 50 mg 2× täglich. Für pädiatrische Dosierungsempfehlungen s. Tabelle 1. Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 sollten wenn möglich alternative Kombinationen verwendet werden.
• -PI: Tipranavir/Ritonavir (TPV/RTV) Dolutegravir ↓ AUC ↓ 59% Cmax ↓ 47% Cτ ↓ 76% TPV ↔ RTV ↔ Tipranavir/Ritonavir senkt die Dolutegravir-Konzentrationen. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Tipranavir/Ritonavir beträgt die empfohlene Tivicay-Dosis 50 mg 2× täglich. Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 sollte diese Kombination vermieden werden.
• +PI: Tipranavir/Ritonavir (TPV/RTV) Dolutegravir ↓ AUC ↓ 59% Cmax ↓ 47% Cτ ↓ 76% TPV ↔ RTV ↔ Tipranavir/Ritonavir senkt die Dolutegravir-Konzentrationen. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Tipranavir/Ritonavir beträgt die empfohlene Tivicay-Dosis bei Erwachsenen 50 mg 2× täglich. Für pädiatrische Dosierungsempfehlungen s. Tabelle 1. Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 sollte diese Kombination vermieden werden.
• -PI: Lopinavir/Ritonavir (LPV/RTV) Dolutegravir ↔ AUC ↓4% Cmax ↔ Cτ ↓ 6% LPV ↔ RTV ↔ Lopinavir/Ritonavir hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• +PI: Lopinavir/Ritonavir (LPV/RTV) Dolutegravir ↔ AUC ↓4% Cmax ↔ Cτ ↓6% LPV ↔ RTV ↔ Lopinavir/Ritonavir hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• -Carbamazepin Dolutegravir ↓ AUC ↓ 49% Cmax ↓ 33% Cτ ↓ 73% Carbamazepin senkte die Dolutegravir Plasmakonzentration. Bei Koadministration mit Carbamazepin beträgt die empfohlene Tivicay-Dosis 50 mg 2× täglich. Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 sollten wenn möglich Alternativen zu Carbamazepin verwendet werden.
• +Carbamazepin Dolutegravir ↓ AUC ↓ 49% Cmax ↓ 33% Cτ ↓ 73% Carbamazepin senkte die Dolutegravir Plasmakonzentration. Bei Koadministration mit Carbamazepin beträgt die empfohlene Tivicay-Dosis 50 mg bei Erwachsenen 2× täglich. Für pädiatrische Dosierungsempfehlungen s. Tabelle 1. Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor- resistenten HIV-1 sollten wenn möglich Alternativen zu Carbamazepin verwendet werden.
• -Rifampicin Dolutegravir ↓ AUC ↓ 54% Cmax ↓ 43% Cτ ↓ 72% Rifampicin senkte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Rifampicin beträgt die empfohlene Tivicay-Dosis 50 mg 2× täglich. Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 sollte diese Kombination vermieden werden.
• +Rifampicin Dolutegravir ↓ AUC ↓ 54% Cmax ↓ 43% Cτ ↓ 72% Rifampicin senkte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Rifampicin beträgt die empfohlene Tivicay-Dosis bei Erwachsenen 50 mg 2× täglich. Für pädiatrische Dosierungsempfehlungen s. Tabelle 1. Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 sollte diese Kombination vermieden werden.
• -Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen
• +Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen
• -Den begrenzten verfügbaren Daten zufolge traten bei Jugendlichen (12 bis 18 Jahre) keine zusätzlichen unerwünschten Wirkungen auf verglichen mit den bei Erwachsenen beobachteten Nebenwirkungen.
• +Den begrenzten verfügbaren Daten zufolge traten bei Kindern und Jugendlichen mit mindestens 30 kg Körpergewicht keine zusätzlichen unerwünschten Wirkungen auf verglichen mit den bei Erwachsenen beobachteten Nebenwirkungen.
• -Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen in der Post-Marketing-Phase
• +Tabelle 4: Unerwünschte Wirkungen in der Post-Marketing-Phase
• -In Studien mit Therapie-naiven Patienten (SPRING-1, SPRING-2, SINGLE, FLAMINGO) wurden unter Dolutegravir 50 mg einmal täglich keine Stämme mit INI-Resistenz-Mutationen oder behandlungsbedingten Resistenzen gegen die NRTI-Basistherapie isoliert. In der SAILING-Studie an vorbehandelten (und Integrase-Inhibitor-naiven) Patienten (n = 354 im Dolutegravir-Arm), wurden bei 4 von 17 Teilnehmern mit virologischem Versagen unter Dolutegravir behandlungsbedingte Integrase-Substitutionen beobachtet. Von diesen 4 Patienten wiesen zwei eine spezifische R263K-Integrase-Substitution auf, mit einem maximalen FC von 1,93 (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Ein Patient wies eine polymorphe V151V/I Integrase-Substitution auf, mit einem maximalen FC von 0.92 und ein Patient hatte eine vorbestehende Integrase Mutation, wobei davon ausgegangen wird, dass er Integrase-Inhibitor vorbehandelt war oder mit einem Integrase-Inhibitor-resistenten Virus infiziert worden war (s. «Klinische Wirksamkeit»).
• +In Studien mit Therapie-naiven Patienten (SPRING-1, SPRING-2, SINGLE, FLAMINGO) wurden unter Dolutegravir 50 mg einmal täglich keine Stämme mit INI-Resistenz-Mutationen oder behandlungsbedingten Resistenzen gegen die NRTI-Basistherapie isoliert. In der SAILING-Studie an vorbehandelten (und Integrase-Inhibitor-naiven) Patienten (n = 354 im Dolutegravir-Arm), wurden bei 4 von 17 Teilnehmern mit virologischem Versagen unter Dolutegravir behandlungsbedingte Integrase-Substitutionen beobachtet. Von diesen 4 Patienten wiesen zwei eine spezifische R263K-Integrase-Substitution auf, mit einem maximalen FC von 1,93 (siehe «Klinische Studien»). Ein Patient wies eine polymorphe V151V/I Integrase-Substitution auf, mit einem maximalen FC von 0.92 und ein Patient hatte eine vorbestehende Integrase Mutation, wobei davon ausgegangen wird, dass er Integrase-Inhibitor vorbehandelt war oder mit einem Integrase-Inhibitor-resistenten Virus infiziert worden war (s. «Klinische Studien»).
• -Die Ergebnisse für den primären Endpunkt und andere Resultate für SPRING-2 und SINGLE sind in Tabelle 4 zusammengefasst (auch nach den wichtigsten Baseline-Kovariablen aufgeschlüsselt):
• -Tabelle 4: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung in SPRING-2 und SINGLE nach 48 Wochen (Snapshot Algorithmus)
• +Die Ergebnisse für den primären Endpunkt und andere Resultate für SPRING-2 und SINGLE sind in Tabelle 5 zusammengefasst (auch nach den wichtigsten Baseline-Kovariablen aufgeschlüsselt):
• +Tabelle 5: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung in SPRING-2 und SINGLE nach 48 Wochen (Snapshot Algorithmus)
• -In der SINGLE-Studie betrug die virologische Suppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) zu Woche 48 in der Primäranalyse im Behandlungsarm mit Tivicay + ABC/3TC 88% und war damit dem EFV/TDF/FTC-Arm (81%) überlegen (p = 0,003). Die virologische Suppression blieb erhalten und war zu Woche 96 im Behandlungsarm mit Tivicay + ABC/3TC (80%) dem EFV/TDF/FTC-Arm (72%) überlegen, Behandlungsunterschied 8,0 (2,3; 13,8), p=0,006. Die adjustierte mittlere Zunahme der CD4- Zellzahl nach 48 Wochen gegenüber dem Ausgangswert betrug in SINGLE 267 Zellen/mm3 in der Gruppe mit Tivicay + ABC/3TC und 208 Zellen/mm3 im EFV/TDF/FTC-Arm. Die adjustierte Differenz und das entsprechende 95%-Konfidenzintervall betrugen 58,9 (33,4; 84,4), p <0,001 (Modell mit wiederholten Messungen, welches adjustiert für die Stratifikationsfaktoren wie HIV-1-RNA-Wert und CD4-Zellzahl zu Studienbeginn, neben anderen Faktoren). Es handelte sich hierbei um eine planmässige Analyse adjustiert für Multiplizität. Die mediane Zeit bis zur Virussuppression betrug in der SINGLE-Studie, beurteilt in Woche 48, 28 Tage in der Gruppe mit Tivicay + ABC/3TC und 84 Tage im EFV/TDF/FTC-Arm (p<0.0001). Auch hier handelte es sich um eine planmässige Analyse adjustiert für Multiplizität. In der offenen Phase blieb die virologische Suppression erhalten und war zu Woche 144 im Tivicay + ABC/3TC-Arm (71%) dem EFV/TDF/FTC-Arm (63%) überlegen, Behandlungsunterschied 8,3 (2,0; 14,6).
• +In der SINGLE-Studie betrug die virologische Suppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) zu Woche 48 in der Primäranalyse im Behandlungsarm mit Tivicay + ABC/3TC 88% und war damit dem EFV/TDF/FTC-Arm (81%) überlegen (p = 0,003). Die virologische Suppression blieb erhalten und war zu Woche 96 im Behandlungsarm mit Tivicay + ABC/3TC (80%) dem EFV/TDF/FTC-Arm (72%) überlegen, Behandlungsunterschied 8,0 (2,3; 13,8), p=0,006. Die adjustierte mittlere Zunahme der CD4- Zellzahl nach 48 Wochen gegenüber dem Ausgangswert betrug in SINGLE 267 Zellen/mm3 in der Gruppe mit Tivicay + ABC/3TC und 208 Zellen/mm3 im EFV/TDF/FTC-Arm. Die adjustierte Differenz und das entsprechende 95%-Konfidenzintervall betrugen 58,9 (33,4; 84,4), p <0,001 (Modell mit wiederholten Messungen, welches adjustiert für die Stratifikationsfaktoren wie HIV-1-RNA-Wert und CD4-Zellzahl zu Studienbeginn, neben anderen Faktoren). Es handelte sich hierbei um eine planmässige Analyse adjustiert für Multiplizität. Die mediane Zeit bis zur Virussuppression betrug in der SINGLE-Studie, beurteilt in Woche 48, 28 Tage in der Gruppe mit Tivicay + ABC/3TC und 84 Tage im EFV/TDF/FTC-Arm (p<0.0001). Auch hier handelte es sich um eine planmässige Analyse adjustiert für Multiplizität.
• +In der offenen Phase blieb die virologische Suppression erhalten und war zu Woche 144 im Tivicay + ABC/3TC-Arm (71%) dem EFV/TDF/FTC-Arm (63%) überlegen, Behandlungsunterschied 8,3 (2,0; 14,6).
• -Die 48-Wochen-Ergebnisse für die SAILING-Studie sind in Tabelle 5 zusammengefasst (auch nach den wichtigsten Baseline-Kovariablen aufgeschlüsselt):
• -Tabelle 5: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung in SAILING bei der Interimsanalyse nach 48 Wochen (Snapshot Algorithmus)
• +Die 48-Wochen-Ergebnisse für die SAILING-Studie sind in Tabelle 6 zusammengefasst (auch nach den wichtigsten Baseline-Kovariablen aufgeschlüsselt):
• +Tabelle 6: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung in SAILING bei der Interimsanalyse nach 48 Wochen (Snapshot Algorithmus)
• -Die durchschnittliche Abnahme der HIV-RNA am Tag 8 gegenüber Baseline (primärer Endpunkt) betrug 1,4 log10 (95% CI: 1,3–1,5 log10; p <0,001). Die Tabelle 6 zeigt das Ansprechen nach IN-Resistenz-Mutationsgruppe.
• -Tabelle 6: Virologisches Ansprechen (Plasma-HIV-1-RNA) am Tag 8 nach IN-Resistenz-Mutationsgruppe bei Studienbeginn (Tag 8 Virological Outcome (VO) Population)
• +Die durchschnittliche Abnahme der HIV-RNA am Tag 8 gegenüber Baseline (primärer Endpunkt) betrug 1,4 log10 (95% CI: 1,3–1,5 log10; p <0,001). Die Tabelle 7 zeigt das Ansprechen nach IN-Resistenz-Mutationsgruppe.
• +Tabelle 7: Virologisches Ansprechen (Plasma-HIV-1-RNA) am Tag 8 nach IN-Resistenz-Mutationsgruppe bei Studienbeginn (Tag 8 Virological Outcome (VO) Population)
• -Von den 183 Teilnehmern, die 24 Studienwochen absolvierten oder vor Beendigung des Daten-Cut-offs aus der Studie ausschieden, wiesen 126 (69%) in Woche 24 weniger als 50 Kopien/ml RNA auf (ITT-E, Snapshot Algorithmus). Wirksamkeit nach IN-Resistenz-Mutationsgruppen und OSS (Overall Susceptibility Score) der Basistherapie wurde für die VO-Population bestimmt, um Patienten auszuschliessen, die die Studie aus anderen Gründen als Wirksamkeit abgebrochen hatten. Das Gesamt-Ansprechen Woche 24 (Snapshot) für die VO-Population lag bei 120/161 (75%). In der VO-Population sprachen Patienten mit einem Q148-Virus mit zusätzlichen Q148-assoziierten Sekundärmutationen in Woche 24 schlechter an.
• -Der Gesamt-Empfindlichkeitsscore für die Basistherapie (OSS) zeigte keinen Zusammenhang mit dem Ansprechen in Woche 24.
• -Tabelle 7: Virologisches Ansprechen in Woche 24 nach IN-Resistenz-Mutationsgruppe zu Studienbeginn und OSS der OBT (HIV-1 RNA <50 Kopien/ml, Snapshot Algorithmus), Woche 24 VO-Population
• +Von den 183 Teilnehmern, die 24 Studienwochen absolvierten oder vor Beendigung des Daten-Cut-offs aus der Studie ausschieden, wiesen 126 (69%) in Woche 24 weniger als 50 Kopien/ml RNA auf (ITT-E, Snapshot Algorithmus). Wirksamkeit nach IN-Resistenz-Mutationsgruppen und OSS (Overall Susceptibility Score) der Basistherapie wurde für die VO-Population bestimmt, um Patienten auszuschliessen, die die Studie aus anderen Gründen als Wirksamkeit abgebrochen hatten. Das Gesamt-Ansprechen Woche 24 (Snapshot) für die VO-Population lag bei 120/161 (75%). In der VO-Population sprachen Patienten mit einem Q148-Virus mit zusätzlichen Q148-assoziierten Sekundärmutationen in Woche 24 schlechter an. Der Gesamt-Empfindlichkeitsscore für die Basistherapie (OSS) zeigte keinen Zusammenhang mit dem Ansprechen in Woche 24.
• +Tabelle 8: Virologisches Ansprechen in Woche 24 nach IN-Resistenz-Mutationsgruppe zu Studienbeginn und OSS der OBT (HIV-1 RNA <50 Kopien/ml, Snapshot Algorithmus), Woche 24 VO-Population
• -In der multizentrischen, doppelblinden, placebo-kontrollierten VIKING-4 Studie (ING116529) wurden 30 HIV-1 infizierte, ART-vorbehandelte Erwachsene mit aktuellem virologischem Versagen gegenüber einem Integrase-Inhibitor-enthaltendem Regime und primärer genotypischer INI Resistenz beim Screening randomisiert und erhielten für 7 Tage entweder Tivicay 50 mg zweimal täglich oder Placebo zusammen mit dem aktuell versagenden Regime, ab Tag 8 erhielten alle Patienten offen Tivicay plus OBT.
• -Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 49 Jahren, 20% waren weiblich, 58% Nicht-Kaukasier, 23% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder dem Hepatitis-C-Virus auf, die mediane CD4-Zellzahl lag bei 160 Zellen/mm3, die mediane Dauer der vorherigen ART war 13 Jahre und 63% der Patienten gehörten der CDC-Klasse C an. Die Teilnehmer zeigten zu Studienbeginn Resistenz gegen mehrere ART-Substanzklassen: 80% hatten ≥2 NRTI, 73% ≥1 NNRTI und 67% ≥2 PI Hauptmutationen; bei 83% lag ein nicht-R5 tropes Virus vor. 16 von 30 Patienten (53%) wiesen zu Studienbeginn ein Q148-Virus auf.
• -Der primäre Endpunkt Vergleich der Behandlungen zum Tag 8 zeigte, dass Tivicay 50 mg zweimal täglich Placebo überlegen war mit einer mittleren adjustierten Behandlungsdifferenz für die Veränderung gegenüber Baseline der Plasma HIV-1 RNA am Tag 8 von -1,2 log10 Kopien/ml (95% KI -1,5; -0,8 log10 Kopien/ml, p<0.001). Die Tag 8 Antworten in dieser placebo-kontrollierten Studie waren konsistent mit jenen in VIKING-3, auch für die einzelnen Baseline IN-Resistenz-Mutationsgruppen. Zu Woche 48 hatten 12 von 30 Patienten (40%) eine HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml(ITT-E; Snapshot Algorithmus).
• -In einer kombinierten Analyse von VIKING-3 und VIKING-4 (n=186, VO Population) lag der Anteil der Teilnehmer mit HIV RNA < 50 Kopien/ml zu Woche 48 bei 123/186 (66%). Der Anteil der Patienten mit HIV RNA < 50 Kopien/ml nach IN-Mutationsgruppe lag bei 96/126 (76%) für keine Q148 Mutationen, 22/41 (54%) für Q148+1 Sekundärmutation und 5/19 (26%) für Q148+ ≥ 2 Sekundärmutationen.
• +In der multizentrischen, doppelblinden, placebo-kontrollierten VIKING-4 Studie (ING116529) wurden 30 HIV-1 infizierte, ART-vorbehandelte Erwachsene mit aktuellem virologischem Versagen gegenüber einem Integrase-Inhibitor-enthaltendem Regime und primärer genotypischer INI Resistenz beim Screening randomisiert und erhielten für 7 Tage entweder Tivicay 50 mg zweimal täglich oder Placebo zusammen mit dem aktuell versagenden Regime, ab Tag 8 erhielten alle Patienten offen Tivicay plus OBT. Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 49 Jahren, 20% waren weiblich, 58% Nicht-Kaukasier, 23% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder dem Hepatitis-C-Virus auf, die mediane CD4-Zellzahl lag bei 160 Zellen/mm3, die mediane Dauer der vorherigen ART war 13 Jahre und 63% der Patienten gehörten der CDC-Klasse C an. Die Teilnehmer zeigten zu Studienbeginn Resistenz gegen mehrere ART-Substanzklassen: 80% hatten ≥2 NRTI, 73% ≥1 NNRTI und 67% ≥2 PI Hauptmutationen; bei 83% lag ein nicht-R5 tropes Virus vor. 16 von 30 Patienten (53%) wiesen zu Studienbeginn ein Q148-Virus auf.
• +Der primäre Endpunkt Vergleich der Behandlungen zum Tag 8 zeigte, dass Tivicay 50 mg zweimal täglich Placebo überlegen war mit einer mittleren adjustierten Behandlungsdifferenz für die Veränderung gegenüber Baseline der Plasma HIV-1 RNA am Tag 8 von -1,2 log10 Kopien/ml (95% KI -1,5; -0,8 log10 Kopien/ml, p<0.001). Die Tag 8 Antworten in dieser placebo-kontrollierten Studie waren konsistent mit jenen in VIKING-3, auch für die einzelnen Baseline IN-Resistenz-Mutationsgruppen. Zu Woche 48 hatten 12 von 30 Patienten (40%) eine HIV-1 RNA <50 Kopien/ml (ITT-E; Snapshot Algorithmus).
• +In einer kombinierten Analyse von VIKING-3 und VIKING-4 (n=186, VO Population) lag der Anteil der Teilnehmer mit HIV RNA <50 Kopien/ml zu Woche 48 bei 123/186 (66%). Der Anteil der Patienten mit HIV RNA <50 Kopien/ml nach IN-Mutationsgruppe lag bei 96/126 (76%) für keine Q148 Mutationen, 22/41 (54%) für Q148+1 Sekundärmutation und 5/19 (26%) für Q148+ ≥2 Sekundärmutationen.
• -In einer 48-wöchigen, multizentrischen, offenen Phase-I/II-Studie (P1093/ING112578) wurden pharmakokinetische Parameter, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Tivicay in Kombinationsregimen bei HIV-1-infizierten Säuglingen, Kindern und Jugendlichen untersucht. Nach 24 Wochen erreichten 16 von 23 (70%) Jugendlichen (12 bis <18 Jahre) unter der Behandlung mit Tivicay einmal täglich (35 mg n = 4, 50 mg n = 19) plus OBT eine Viruslast unter 50 Kopien/ml. 20 der 23 Jugendlichen (87%) hatten einen >1 log10 Kopien/ml Abfall der HIV-1 RNA gegenüber Baseline oder eine HIV-1 RNA <400 Kopien/ml zu Woche 24. 4 Patienten zeigten ein virologisches Versagen, wobei keiner dieser Patienten INI resistente HIV zum Zeitpunkt des virologischen Versagens aufwies.
• +In einer 48-wöchigen, multizentrischen, offenen Phase-I/II-Studie (P1093/ING112578) wurden pharmakokinetische Parameter, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Tivicay in Kombinationsregimen bei HIV-1-infizierten Säuglingen, Kindern und Jugendlichen untersucht
• +Tabelle 9: Virologische und immunologische Wirksamkeit der Behandlung bei Teilnehmern ab 6 Jahren in P1093
• + Dolutegravir ~ 1 mg/kg einmal täglich + OBT
• +Kohorte I (12 bis <18 Jahre) (n = 23) Kohorte IIa (6 bis <12 Jahre) (n = 23)
• +HIV-1-RNA <50 Kopien/ml nach 24 Wochen, n (%) 16 (70%) 14 (61%)
• +HIV-1-RNA <50 Kopien/ml nach 48 Wochen, n (%) 14 (61%) -
• +HIV-1-RNA <400 Kopien/ml nach 24 Wochen, n (%) 19 (83%) 18 (78%)
• +HIV-1-RNA <400 Kopien/ml nach 48 Wochen, n (%) 17 (74%) -
• +Kein virologisches Ansprechen 6 3
• +CD4+ Zellzahl
• +Mediane Änderung gegenüber Ausgangswert, Zellen/mm3 84a 209b
• +Mediane Änderung (in %) gegenüber Ausgangswert 5%a 8%b
• +Anteil Patienten mit HIV-1 RNA <50 Kopien/mL nach Gewichtsklasse (Kohorte I und IIA)
• +Gewichtsklasse (kg) Woche 24 Woche 48
• +30 bis <40 7/12 (58%) 2/4 (50%)
• +≥40 17/23 (74%) 12/19 (63%)
• +Anteil Patienten mit HIV-1 RNA <50 Kopien/mL nach Baseline HIV RNA (Kohorte I und IIA)
• +Baseline HIV RNA (Kopien/ml) Woche 24 Woche 48
• +<10'000 8/11 (73%) 4/6 (67%)
• +10'000 bis <100'000 18/22 (82%) 10/15 (67%)
• +≥100'000 4/13 (31%) 0/2 (0%)
• +
• +a CD4+-Zahlen in Woche 48 lagen von 22 Teilnehmern vor
• +b CD4+-Zahlen in Woche 24 lagen von 21 Teilnehmern vor
• -20 l in HIV-1 Patienten, basierend auf einer populationskinetischen Analyse. Die Plasmaproteinbindung von Dolutegravir war konzentrationsunabhängig. Das Konzentrationsverhältnis Gesamtblut zu Plasma der Arzneistoffbezogenen Radioaktivität lag im Mittel zwischen 0,441 und 0,535, was darauf hinweist, dass die Bindung der Radioaktivität an zelluläre Blutbestandteile minimal ist. Die ungebundene Fraktion von Dolutegravir im Plasma liegt bei Gesunden bei ca. 0,2 bis 1,1%, bei Personen mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung bei ca. 0,4 bis 0,5%, bei Personen mit schwerer Nierenfunktionsstörung bei 0,8 bis 1,0% und bei HIV-1-infizierten Patienten bei 0,5%.
• +20 l in HIV-1 Patienten, basierend auf einer populationskinetischen Analyse. Die Plasmaproteinbindung von Dolutegravir war konzentrationsunabhängig. Das Konzentrationsverhältnis Gesamtblut zu Plasma der Arzneistoff-bezogenen Radioaktivität lag im Mittel zwischen 0,441 und 0,535, was darauf hinweist, dass die Bindung der Radioaktivität an zelluläre Blutbestandteile minimal ist. Die ungebundene Fraktion von Dolutegravir im Plasma liegt bei Gesunden bei ca. 0,2 bis 1,1%, bei Personen mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung bei ca. 0,4 bis 0,5%, bei Personen mit schwerer Nierenfunktionsstörung bei 0,8 bis 1,0% und bei HIV-1-infizierten Patienten bei 0,5%.
• -In einer pädiatrischen Studie, an welcher 23 antiretroviral vorbehandelte HIV-1 infizierte Jugendliche im Alter zwischen 12 und 18 Jahren teilnahmen, wurde die Pharmakokinetik von Dolutegravir bei 10 Jugendlichen untersucht. Es zeigte sich, dass Tivicay in der Dosierung 50 mg einmal täglich bei jugendlichen Patienten zu einer vergleichbaren Dolutegravir-Exposition führte wie bei Erwachsenen, die einmal täglich 50 mg Tivicay erhielten.
• +Die Pharmakokinetik von Dolutegravir wurde bei 10 Kindern und Jugendlichen im Alter zwischen 12 und 18 Jahren untersucht. Es zeigte sich, dass Tivicay in der Dosierung 50 mg einmal täglich bei jugendlichen Patienten zu einer vergleichbaren Dolutegravir-Exposition führte wie bei Erwachsenen, die einmal täglich 50 mg Tivicay erhielten.
• +Die Pharmakokinetik wurde an 11 Kindern im Alter zwischen 6 und 12 Jahren untersucht, und es zeigte sich, dass 35 mg einmal täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 30 kg zu einer Dolutegravir-Exposition führte, die derjenigen bei erwachsenen Patienten entsprach. Bei Patienten mit einem Gewicht ab 40 kg beträgt die empfohlene Dosis 50 mg einmal täglich.
• +Die Populationspharmakokinetischen Daten basierend auf einer PK Analyse nach Gewichtskategorie sind in Tabelle 10 zusammengefasst.
• +Tabelle 10: Dolutegravir Steady-State Pharmakokinetische Parameter in pädiatrischen Patienten
• +Gewicht Tivicay Dosis Dolutegravir Pharmakokinetische Parameter (Schätzungen) Geometrisches Mittel
• +Cmax (mcg/mL) AUC(0-24) (mcg.h/mL) C24 (mcg/mL)
• +≥40 kg 50 mg 1× täglich 4.18 55.8 1.32
• +≥30 bis <40 kg 35 mg 1× täglich 4.24 54.5 1.23
• +
• +
• -Die Tabletten sind nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufzubewahren.
• +10 mg Filmtabletten: Die Tabletten sind nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufzubewahren. In der Originalpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Flasche dicht verschlossen halten. Das Trocknungsmittel nicht entfernen.
• +25 mg und 50 mg Filmtabletten: Die Tabletten sind nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufzubewahren.
• +Tivicay 25 mg: 30 Filmtabletten (A)
• +Tivicay 10 mg: 30 Filmtabletten (A)
• +
• -Juli 2017.
• +September 2017.